专利名称：一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法
技术领域：
本发明涉及一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，特别是ー种肝素钠生产エ艺方法。
背景技术：
肝素钠是ー种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠产品的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。传统的生产エ艺方法应用过氧化氢脱色和こ醇沉淀进行精制，对DS的去除效果不理想，受肝素钠粗品质量影响较大，造成成品质量不稳定。
发明内容
本发明的目的提供一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，克服了上述常规方法存在的问题，使产品质量指标(DS)比较稳定。本发明的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。1、粗品溶解将粗品肝素钠按5_6Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；2、第一次氧化调节pH = 9. 0-10. 0，调节料液温度至15_20°C，按照0. 4-0. 6 %(v/v)比例加入浓度为30%过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时，之后，按照0. 2-0. 4%(v/v)比例加入30%过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；3、第一次沉淀调节pH = 10. 0-11. 0,按照20_30g/L比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为 5-10°C的こ醇(80-95% )，直至こ醇浓度为35-40%，停止搅拌，静置10-14小时；4、第二次氧化将3中的沉淀物用纯化水按照5_6Kg/亿单位比例充分溶解，调节pH = 9. 0-10. 0，调节料液温度至15-20°C，按照0. 4-0. 6% (v/v)比例加入30%过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小吋。之后，按照0.2-0. 4% (v/v)比例加入30%过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；5、第二次沉淀用低温饱和盐水将4中的氧化液降温至10°C以下,pH = 4. 0-5. 0,按照20-30g/L(可适当扩大范围)比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为(-15°C)-(-20°C)的丙酮(90-95%)，直至丙酮浓度为35-40%，停止搅拌，保温静置10-14小时；6、重复2和3中的操作；7、将最终所得沉淀物用纯化水按照2_3Kg/亿单位比例充分溶解后过滤，こ醇沉淀后脱水干燥即得低硫酸皮肤素含量的肝素钠。本技术方案的有益效果是经过丙酮低温沉淀并保温静置后，由于丙酮对肝素钠的沉淀能力较强，对DS沉淀能力较弱，可使DS悬浮在丙酮中而除去，可实现DS分离。经本方法精制肝素钠，有关物质指标满足中国药典2010版要求，半乳糖胺满足美国药典33版要求(彡1% )。
具体实施例方式以下实例详细说明了本发明1、粗品溶解将粗品肝素钠10Kg(100U/mg)加入50Kg纯化水充分溶解。2、第一次氧化调节pH = 9.0，调节料液温度18°C，加入浓度为30%过氧化氢O. 25L，搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入浓度为30%过氧化氢O. 15L，搅拌条件下氧化脱色8小时。3、第一次沉淀调节pH = 10.0，向料液中加入氯化钠1.5如，用温度为81乙醇(90% )沉淀，边搅拌边加入，直至乙醇浓度为38%，停止搅拌，静置10小时。4、第二次氧化将3中的沉淀物加入纯化水50Kg充分溶解，调节pH = 9. 0，调节料液温度18°C，加入30%过氧化氢O. 25L，搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入30%过氧化氢O. 15L，搅拌条件下氧化脱色8小时。5、第二次沉淀将4中的氧化液降温至8°C以下，调节pH = 4. O,向料液中加入氯化钠1. 5Kg，用温度为-20°C丙酮(90% )沉淀，边搅拌边加入，直至丙酮浓度为36%，停止搅拌，保温静置10小时。6、重复2和3中的操作。7、将最终所 得沉淀物用纯化水按照2_3Kg比例充分溶解后过滤，用乙醇沉淀后脱水干燥，取样检测，按照中国药典2010版和美国药典33版进行DS及半乳糖胺检测，均符合标准。
权利要求
1.一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，其特征是(1)、粗品溶解将粗品肝素钠按5-6Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；(2)、第一次氧化调节pH= 9. 0-10. O,调节料液温度至15-200C，按照O. 4-0. 6% (v/ V)比例加入浓度为30%过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时，之后，按照O. 2-0.4% (v/v)比例加入30%过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；(3)、第一次沉淀调节pH= 10. 0-11. O,按照20-30g/L比例向料液中加入氯化钠,搅拌条件下加入温度为5-10°C的乙醇(80-95% )，直至乙醇浓度为35-40%，停止搅拌，静置 10-14小时；(4)、第二次氧化将(3)中的沉淀物用纯化水按照5-6Kg/亿单位比例充分溶解，调节 pH = 9. 0-10. 0，调节料液温度至15-20°C，按照O. 4-0. 6% (v/v)比例加入30%过氧化氢， 搅拌条件下氧化脱色4-6小时。之后，按照O. 2-0. 4% (v/v)比例加入30%过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；(5)、第二次沉淀用低温饱和盐水将(4)中的氧化液降温至10°C以下，pH= 4. 0-5. O, 按照20-30g/L(可适当扩大范围)比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为 (-15°C)-(-20°C)的丙酮(90-95%)，直至丙酮浓度为35-40%，停止搅拌，保温静置10-14 小时；(6)、重复⑵和(3)中的操作；(7)、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg/亿单位比例充分溶解后过滤，用乙醇沉淀后脱水干燥即得低硫酸皮肤素含量的肝素钠。
2.按照权利要求书I所述的方法，其特征为(5)步骤中采用低温丙酮(-15)-(-20°C) 作为有机溶剂进行沉淀(35-40% )，并保温静置10-14小时。
3.按照权利要求书I所述的方法，其特征为氧化步骤中，肝素钠粗品或沉淀物溶解浓度为按照5-6Kg/亿单位。
全文摘要
本发明涉及一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素(DS)含量的方法。中国药典2010版要求，肝素钠应当应用高效液相色谱法检测有关物质，其中即包括硫酸皮肤素。美国药典33版也要求色谱鉴别，同时应当检测半乳糖胺含量，而半乳糖胺含量在一定程度上反映了硫酸皮肤素的含量。目前，肝素钠行业多采用过氧化氢氧化法和乙醇沉淀法精制肝素钠，但硫酸皮肤素指标不稳定，受肝素钠粗品中硫酸皮肤素含量影响较大。本发明采用丙酮低温沉淀法，可有效降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量，使产品质量更加稳定，具有很高实用价值。
文档编号C08B37/10GK103044577SQ201210549740
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月7日 优先权日2012年12月7日
发明者夏衬来, 迟培升, 刁爱芹 申请人:青岛九龙生物医药有限公司