本发明属于药物化学领域,涉及比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备。
背景技术:
比拉斯汀是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂,2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好,无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。
II
比拉斯汀的通常合成路线如下:
在专利CN 1176964A中,以2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑为原料,在无机酸水溶液中,如盐酸,硫酸条件下,水解得到比拉斯汀。
在CN 1176964A中,使用盐酸作为溶剂,收率80%,
使用硫酸作为溶剂,收率72%
本领域技术人员都知道,在强酸条件下,醚键有断裂的倾向,生成的杂质不易除去,产品较难纯化。
如果将无机酸换做有机酸,既能获得高收率(91%),又能减少后处理的困难,且基本无杂质生成,是一种合成比拉斯汀的好方法,该方法反应条件温和,操作简单,便于工业化。
技术实现要素:
本发明提供一种比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备方法,包括以下步骤:
将化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入酸的水溶液中,加热回流反应1-36小时,得到比拉斯汀。
其中所述加入的酸的水溶液包括:甲酸、三氟甲酸、乙酸、羟基乙酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和草酸,其中优选甲酸。
本发明方法的优点在于:操作简单,纯度高,收率高,反应条件温和,没有副反应的发生。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入4N甲酸溶液150ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率90.5%。
实施例2:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入4N三氟甲酸溶液150ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率92.6%。
实施例3:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入4N乙酸溶液150ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率89.7%。
实施例4:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入3N羟基乙酸溶液150ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率91.6%。
实施例5:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入3N丁二酸溶液75ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率93.5%。
实施例6:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入4N酒石酸溶液75ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率90.7%。
实施例7:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入4N苹果酸溶液75ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率92.4%。
实施例8:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入4N乳酸溶液150ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率87.6%。
实施例9:
将5g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑加入到干净三口瓶内,加入4N乳酸溶液150ml,加热回流36小时,用10%氢氧化钠水溶液调至pH=7,二氯甲烷萃取,旋出溶剂,得到白色固体,收率89.4%。