作为N型钙通道阻滞剂的吡咯并吡唑的制作方法与工艺

作为N型钙通道阻滞剂的吡咯并吡唑相关申请的交叉引用本专利申请要求2012年8月16日提交的美国临时申请系列号61/683,780的优先权。上述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文以用于所有目的。关于联邦资助的研究或开发的声明下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。

背景技术：
钙离子在生物体和细胞的生理机能和生物化学机能方面起到根本性的作用。钙通过离子通道进入细胞中，介导了多种细胞和生理响应，包括基因表达、信号转导、神经递质释放、肌肉收缩和激素分泌。离子通道按门控或开启和关闭离子通量通道的机制来分类。电压门控的离子通道根据等离子体膜上的电压梯度开启或关闭，而配体门控离子通道根据配体对通道的结合开启或关闭。电压门控钙通道的分类将它们分成三类：(i)高电压活化的通道，其包括L-、N-、P-和Q-型通道；(ii)中度电压活化的R型通道；和(iii)低电压活化的T型通道。N型钙通道主要分布于中枢和外周神经元，主要位于突触前神经末端。该通道调控自突触末端的神经递质去极化引发的释放所需的钙通量。疼痛信号自周边至中枢神经系统(CNS)的传播尤其被位于脊髓内的N-型钙通道所介导。抑制浅表背角中的N型钙通道，致使膜兴奋性和神经递质释放下降，导致疼痛缓解。此外，缺乏N型钙通道的昏迷小鼠在动物疼痛模型中表现出减弱的疼痛行为。已示出，N型钙通道介导与神经性疼痛相关联的神经元敏化进程的发展和维持，因此为止痛药的开发提供有吸引力的目标。当前允许三种N型钙通道调节剂来治疗疼痛：以商品名市售的w-芋螺毒素MVIIA(齐考诺肽)，其有效并且选择性地阻滞N型钙通道，并且指示用于严重慢性疼痛的控制；以商品名市售的加巴喷丁和以商品名市售的普瑞巴林以高亲和力与N型钙通道的2子单元相结合，并且指示用于纤维肌痛、糖尿病神经性疼痛和/或带状疱疹后神经痛的治疗。本发明的目的是提供N型钙通道阻滞剂。本发明的另一个目的提供了通过施用式(I)化合物，治疗、改善或预防疼痛的方法。本发明的又一个目标是提供可用于治疗、改善或预防疼痛的包含式(I)化合物的药物组合物。

技术实现要素：
本发明涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、2,2-二氟乙氧基、二(C1-4烷基)氨基、三氟甲氧基、氟、和三氟甲基；R2为氢；或R2可与R1以及与R1和R2二者连接的苯环一起形成2,3-二氢苯并呋喃-7-基或1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基；R3为氢、甲基、甲氧基、氯、或氟；Q选自Q1、Q2、和Q3；其中R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、氟、和氯；R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、氯、和二(C1-4烷基)氨基；G选自4-甲基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氯-喹啉-6-基、吗啉-4-基磺酰基、吗啉-4-基(C1-4烷基)氨基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、三氟甲基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、甲氧基甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基甲基-羰基、三氟甲基磺酰基氨基甲基羰基、三氟甲氧基羰基、C1-4烷基磺酰基氨基甲基-羰基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、和5-甲基异唑-3-基羰基。本发明还特别提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。本发明还特别提供了使用式(I)化合物治疗或改善受试者(包括人或其它哺乳动物)的N型钙通道调节的障碍的方法，其中所述疾病、综合症或病症受N型钙通道调节的影响，如疼痛以及导致此类疼痛的疾病。本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的方法。具体实施方式关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在超过一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基，如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。术语“烷氧基”指-O-烷基，其中术语“烷基”为如上文所定义。术语“烯基”和“炔基”是指具有2或更多个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键，并且炔基链含有至少一个三键。术语“环烷基”指具有3至14个碳原子的饱和的或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。术语“苯并稠合环烷基”是指稠合至苯环的5元至8元单环环烷基环。形成环烷基环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环或二环环系，所述环成员包含碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、和S。包括在术语杂环基中的是具有5至7个成员的其中1至2个成员为氮的非芳族环状环，或具有5至7个成员的其中0、1或2个成员为氮并且至多2个成员为氧或硫并且至少一个成员必须为氮、氧或硫的非芳族环状环；其中，所述环任选包含零至一个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键。形成杂环环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”还包括桥联而形成二环环的两个5元单环杂环烷基。这类基团不被视为完全芳族的且不称为杂芳基。当杂环为二环时，杂环的两个环均为非芳族的并且环中的至少一个含有杂原子环成员。杂环基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。术语“苯并稠合的杂环基”是指稠合至苯环的5元至7元单环杂环环。所述杂环含有碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。形成所述杂环环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环环在苯环碳原子处连接到其侧基。术语“芳基”指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环环。芳环的示例包括苯基及萘基。术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括于术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个另外的氮。在6元环的情况下，杂芳环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。术语“甲酰基”指基团–C(＝O)H。术语“氧代”是指基团(＝O)。每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时(如芳基烷基、烷基氨基)，该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳原子数目，在所述较大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子数包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如C1-6烷基将分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。一般来讲，根据贯穿本公开内容使用的标准命名原则，指定侧链的末端部分首先被描述，随后是朝向连接点的相邻官能性。因此，例如“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团：术语立构中心处的“R”表示该立构中心只具有如本领域所定义的R-构型；同样，术语“S”意指该立构中心只具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的术语“*R”或“*S”用于指明立构中心是具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心具有未知构型的立构中心。含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2个均未用立体键标号画出的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记为“*RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有未知相对立体化学的2-组分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。除非另外指明，否则旨在是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学稳定并且易于通过本领域已知技术及如本文所述的那些方法合成的化合物。术语“受试者”指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。术语“治疗有效量”指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所寻求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。术语“N型钙通道阻滞剂”旨在涵盖与N型钙通道交互作用以显著降低或消除其功能活性，从而降低通过通道的钙离子流并且降低细胞内钙浓度风险的化合物。使用术语“N型钙通道调节”表示受N型钙通道调节影响的病症，包括受N型钙通道抑制影响的病症，如疼痛、导致此类疼痛的疾病以及致使此类疼痛减弱的治疗。如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受影响的”(当指受N型钙通道抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应包括所述疾病、综合征、病症或障碍中的一种或多种症状的降低，和/或表现的频率和/或严重性的降低，和/或包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。式(I)化合物可用于治疗、改善和/或预防受N型钙通道抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式施用于受试者，所述受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。具体地，式(I)化合物可用于治疗、改善和/或预防疼痛以及造成此疼痛的疾病、综合征、病症或障碍。更具体地，式(I)化合物可用于治疗、改善和/或预防急性疼痛、炎性疼痛和/或神经性疼痛，包括向需要治疗、改善和/或预防的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物。如本文所用，急性疼痛是指快速出现的疼痛，可具有变化的强度，但是是自调节的并且具有较短的持续时间。急性疼痛的示例包括但不限于术后疼痛、手术后疼痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫/动物咬伤和蜇伤、头痛、和/或与急性创伤或伤害相关联的任何疼痛。炎性疼痛是指由炎性疾病、病症、综合征或障碍产生的疼痛，包括但不限于炎性肠病、肠易激综合征、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经源性膀胱或膀胱过动症、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、由物理创伤所致的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛是指涉及周边或中枢神经系统受损的疾病、综合征、病症和/或障碍，包括癌症疼痛、神经障碍、脊神经和周边神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、化学疗法引起的疼痛、疼痛迁延化、神经根痛、HIV疼痛、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关联的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。本发明的实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐其中a)R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、2,2-二氟乙氧基、二(C1-4烷基)氨基、和三氟甲氧基；b)R1选自乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟乙氧基、二甲氨基、和三氟甲氧基；c)R3为氢、甲基、氯、或氟；d)Q选自Q1、Q2、和Q3；其中R4为氯；R5独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、和氯；e)Q选自Q1、Q2、和Q3；其中R4为氯；R5独立地选自C1-4烷氧基和氯；f)G选自4-甲基苯基、2-氯-喹啉-6-基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、三氟甲基磺酰基、C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、甲氧基甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基甲基-羰基、C1-4烷基磺酰基氨基甲基-羰基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、吡啶基羰基、和呋喃基羰基；g)G选自甲基苯基、2-氯-喹啉-6-基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、4-C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、三氟甲基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、甲氧基甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基甲基-羰基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、和吡啶基羰基；h)G选自2-氯-喹啉-6-基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、和C1-4烷氧基羰基；以及上文实施例a)至h)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施例进行组合的组合方式排除在外。本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、2,2-二氟乙氧基、二(C1-4烷基)氨基、三氟甲氧基、氟、和三氟甲基；R2为氢；或R2可与R1以及与R1和R2二者联接的苯环一起形成2,3-二氢苯并呋喃-7-基或1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基；R3为氢、甲基、甲氧基、氯、或氟；Q选自Q1、Q2、和Q3；其中R4选自氯；R5独立地选自C1-4烷氧基和氯；G选自4-甲基苯基、2-氯-喹啉-6-基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、三氟甲基磺酰基、C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、甲氧基甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基甲基-羰基、C1-4烷基磺酰基氨基甲基-羰基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、吡啶基羰基、和呋喃基羰基。本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、2,2-二氟乙氧基、二(C1-4烷基)氨基、三氟甲氧基、氟、和三氟甲基；R2为氢；或R2可与R1以及与R1和R2二者连接的苯环一起形成2,3-二氢苯并呋喃-7-基或1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基；R3为氢、甲基、甲氧基、氯、或氟；Q选自Q1、Q2、和Q3；其中R4为氯；R5独立地选自C1-4烷氧基和氯；G选自甲基苯基、2-氯-喹啉-6-基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、4-C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、三氟甲基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、甲氧基甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基甲基-羰基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、和吡啶基羰基。本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐其中R1选自乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟乙氧基、二甲氨基、和三氟甲氧基；R2为氢；或R2可与R1以及与R1和R2二者连接的苯环一起形成2,3-二氢苯并呋喃-7-基或1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基；R3为氢、甲基、氯、或氟；Q选自Q1、Q2、和Q3；其中R4为氯；R5独立地选自C1-4烷氧基和氯；G选自2-氯-喹啉-6-基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、和C1-4烷氧基羰基。本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐其中R1选自乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟乙氧基、二甲氨基、和三氟甲氧基；R2为氢；R3为氢、甲基、氯、或氟；Q选自Q1、Q2、和Q3；其中R4为氯；R5独立地选自C1-4烷氧基和氯；G选自2-氯-喹啉-6-基、C6-10芳基(C1-4)烷基磺酰基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基磺酰基、3,5-二甲基异唑-4-基-磺酰基、C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基-磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基-磺酰基、2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、(2H)-1,3-二酮-1H-异吲哚-1-基-(C1-4)烷基-磺酰基、1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基、C1-6烷基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、4-(R6)-哌啶-1-基磺酰基，其中R6为C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基；吖庚环-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、2,6-二甲基吗啉-4-基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基-羰基、和C1-4烷氧基羰基。本发明的其它实施例涉及选自以下的式(I)化合物及其药学上可接受的盐形式：其选自：Cpd1，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯；Cpd2，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd3，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-[(三氟甲基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd4，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-(吡啶-3-基羰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd5，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-(吡啶-4-基羰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd6，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-(三氟乙酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd7，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-(吡啶-2-基羰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd8，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-(呋喃-2-基羰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd9，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-[(5-甲基异唑-3-基)羰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd10，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-5-(甲氧基乙酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd11，{2-[3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-2-氧乙基}氨基甲酸叔丁酯；Cpd12，N-{2-[3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-2-氧乙基}甲磺酰胺；Cpd13，N-{2-[3-(4-氯苯基)-2-(2-乙基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-2-氧乙基}-1,1,1-三氟甲磺酰胺；Cpd14，3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯；Cpd15，3-(4-氯苯基)-5-(甲磺酰基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd16，3-(4-氯苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd17，3-(4-氯苯基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd18，{2-[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-2-氧乙基}氨基甲酸叔丁酯；Cpd19，3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯；Cpd20，3-(4-氯苯基)-5-(甲磺酰基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd21，3-(4-氯苯基)-5-(三氟乙酰基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd22，{2-[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-2-氧乙基}氨基甲酸叔丁酯；Cpd23，3-[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]苯甲腈；Cpd24，4-[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]苯甲酸甲酯；Cpd25，4-[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]苯甲腈；Cpd26，4-[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺；Cpd27，2-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]喹啉；Cpd28，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯；Cpd29，{2-[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-2-氧乙基}氨基甲酸叔丁酯；Cpd30，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd31，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd32，3-(4-氯苯基)-5-(环丙基磺酰基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd33，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd34，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酰胺；Cpd35，3-(4-氯苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd36，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-[(2,2,2-三氟乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd37，3-(4-氯苯基)-5-(环己基磺酰基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd38，2-(2-{[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]磺酰基}乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；Cpd39，5-(苄基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd40，3-(4-氯苯基)-5-(环戊基磺酰基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd41，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基丁基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd42，1-(2-{[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]磺酰基}乙基)吡咯烷-2,5-二酮；Cpd43，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-[(2-苯氧基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd44，N-(2-{[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]磺酰基}乙基)甲磺酰胺；Cpd45，N-(2-{[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]磺酰基}乙基)丙-2-磺酰胺；Cpd46，N'-(2-{[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]磺酰基}乙基)-N,N-二甲基磺酰胺；Cpd47，3-{[3-(4-氯苯基)-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]磺酰基}丙酸甲酯；Cpd48，3-(4-氯苯基)-5-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd49，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基苯基)-5-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd50，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd51，3-(4-氯苯基)-5-(环戊基磺酰基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd52，3-(4-氯苯基)-5-(环己基磺酰基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd53，5-(苄基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd54，3-(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd55，5-(吖庚环-1-基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd56，3-(4-氯苯基)-N,N-二乙基-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd57，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd58，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]磺酰基}哌啶-4-甲酸甲酯；Cpd59，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-(吗啉-4-基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd60，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd61，3-(4-氯苯基)-5-{[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]磺酰基}-2-(2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd62，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd63，3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-2-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd64，2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd65，2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd66，3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd67，3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd68，3-(4-氯苯基)-5-(环己基磺酰基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd69，3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd70，3-(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd71，3-(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd72，3-(4-氯苯基)-5-(环己基磺酰基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd73，3-(4-氯苯基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd74，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd75，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd76，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-5-[(1-甲基丁基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd77，3-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd78，3-(4-氯苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd79，3-(4-氯苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd80，3-(4-氯苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd81，2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-3-(4-氯苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd82，2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-3-(4-氯苯基)-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd83，2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-3-(4-氯苯基)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd84，3-(4-氯苯基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd85，3-(4-氯苯基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-5-[(2-甲基丙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd86，3-(4-氯苯基)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑Cpd87，3-(4-氯苯基)-5-[(3,5-二甲基异唑-4-基)磺酰基]-2-(2-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd88，2-[3-(4-氯苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基]-N,N-二甲基苯胺；Cpd89，2-[3-(4-氯苯基)-5-(乙基磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基]-N,N-二甲基苯胺；Cpd90，3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd91，2-(2-叔丁氧基苯基)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd92，3-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd93，3-{2-(2-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}喹啉；Cpd94，2-(2-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd95，3-(4-氯苯基)-2-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-N,N-二甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；Cpd96，2-(2-甲氧基苯基)-3-[6-(1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑；Cpd97，2-(2-甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[(1-甲基乙基)磺酰基]-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑。对于在医学中的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于制备式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐。合适的式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可(例如)通过将化合物溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。因而，代表性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟基萘甲酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。可用于药学上可接受的盐制备中的代表性的酸和碱包括酸，其包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸；和以下碱，所述碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。本发明的实施例包括式(I)的化合物的前药。一般而言，此类前药将为化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了治疗或预防对具体描述的化合物或未具体描述的化合物所叙述的多种疾病、病症、综合征和障碍，但该化合物在施用于患者后在体内转化成特定的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在(例如)“DesignofProdrugs(前药设计)”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier,1985中有所描述。根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在，并且同样旨在包括在本发明中。此外，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。当用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法进行分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，诸如通过与光学活性的酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)-对映体，由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其可如下计算。本发明的另一个实施例为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(-)-对映体，由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含表示少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)-异构体，其如下计算：在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何过程中，可能有必要和/或期望保护任何所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规的保护基团实现，诸如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，第二版，J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版，JohnWiley&Sons，1999中所述的那些保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。尽管本发明实施例的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据给药途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。以举例的方式，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的一种或多种粘结剂、一种或多种润滑剂、一种或多种悬浮剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可以缓释制剂施用该化合物。可在其中施用本发明化合物的另外的口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；它们各自任选地包含矫味剂和着色剂。作为另一种选择，式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或以栓剂或阴道栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们混入霜膏中，所述霜膏包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液，由其组成和/或基本上由其组成。按霜膏的重量计，它们也可以约1％和约10％之间的浓度掺入油膏剂中，所述油膏剂包含白蜡或白软石蜡碱以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)，由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用方法包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包含合适的载体、合适的赋形剂以及合适的稀释剂中的至少一种。对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水性溶液形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。对于颊面或舌下给药，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。以另一个实例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药用混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道给药，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可用水性载体与适当添加剂如增溶剂和防腐剂一起制备。在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的服法中，治疗有效量的式(I)化合物或其药物组合物包含约0.1mg至约3000mg或其中任何特定量或范围，具体约1mg至约1000mg或其中任何特定量或范围；或更具体地约10mg至约500mg或其中任何特定量或范围的剂量范围内的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。对于口服施用，药物组合物优选以含有约0.01、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关联的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和给药时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的治疗效果。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。作为N型钙通道阻滞剂，式(I)化合物可用于治疗和/或预防受试者疾病、综合征、病症或障碍的方法，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中所述疾病、综合症、病症或障碍受N型钙通道调节的影响。这种方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。具体地，式(I)化合物用于预防或治疗疼痛如炎性疼痛或神经性疼痛，或引起此类疼痛的疾病、综合征、病症或障碍。一般合成方法本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于方案是举例说明性的，所以本发明不应被理解为受到所述方案中的化学反应和条件的限制。用于方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量为如本文所定义。用于本说明书，特别是用于所述方案和实例中的缩写为如下：ACN乙腈AcOH冰乙酸aq.水性Bn或Bzl苄基Boc叔丁氧羰基conc.浓的DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DCCN,N'-二环己基碳二亚胺DCE1,2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DIBALH氢化二异丁基铝DIEAorDIPEA二异丙基-乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EA乙酸乙酯EDCI1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺EGTA乙二醇四乙酸ESI电喷雾电离EtOAc或EA乙酸乙酯EtOH乙醇h或hr(s)一小时或几小时HEK人胚肾HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC高效液相色谱法LAH氢化铝锂LDA二异丙基氨基锂LHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基锂mCPBA间氯过氧苯甲酸MeOH甲醇MHz兆赫兹min一分钟或几分钟MS质谱Ms甲磺酰基NMMN-甲基吗啉NMR核磁共振PCC氯铬酸吡啶盐RP反相rt室温Rt保留时间Sec一秒或几秒TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基TEA或Et3N三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TIPS三异丙基甲硅烷基TLC薄层色谱法TMS四甲基硅烷方案A示出式(I)-A化合物和中间体A9的合成路线，其中Q、R1、R2和R3如本文定义，并且G为叔丁氧基羰基基团。方案A化合物A1是可商购获得的，或可通过科学文献中已知的方法制备。化合物A1可在强碱如氢化钠存在下，用炔丙基溴烷化，获得化合物A3。化合物A3可在钯催化剂、适宜配体、适宜偶联剂如碘化铜存在下，并且在叔胺碱如三乙胺存在下，与式A4芳基或杂芳基碘化物(其中Q如本文定义)交叉偶联，获得式A5化合物。式A5化合物可在适宜酰胺型偶联剂如EDC和HOBt存在下，与式A6取代的肼偶联，或与DCC偶联，获得式A7化合物。用三苯基膦和四氯化碳，或用POCl3处理式A7化合物，获得式A8化合物，其在叔胺碱如三乙胺存在下，加热至约100℃后，获得式(I)-A化合物。式(I)-A化合物的Boc官能团可通过用强酸如三氟乙酸或无机酸如盐酸处理来除去，获得式A9中间体化合物。方案B示出式(I)-B化合物的合成路线，其中Q、R1、R2、和R3如本文定义，并且G为磺酰基基团，其中RB为本发明定义的取代基，包括但不限于C1-6烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、C6-10芳氧基(C1-4)烷基、3,5-二甲基异唑-4-基、C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基、三氟甲基、C3-7环烷基、2,2,2-三氟乙基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4)烷基、C1-4烷基磺酰基氨基(C1-4)烷基、和2,5-二酮-吡咯烷-1-基-(C1-4)烷基。方案B式A9化合物可在有机胺碱如三乙胺存在下用RB-取代的磺酰氯处理，获得式(I)-B化合物。方案C示出式(I)-C化合物的合成路线，其中Q、R1、R2、和R3如本文定义，并且G为羰基基团，其中RC为本发明定义的取代基，包括但不限于甲氧基甲基、三氟甲基、C1-4烷氧基羰基氨基(C2-4)烷基、C1-4烷氧基羰基氨基甲基、C1-4烷基磺酰基氨基甲基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、和吡啶基。方案C式A9化合物可在适宜酰胺型偶联剂如聚苯乙烯负载的CDI存在下并且在偶联活化剂如HOBt存在下，与式C1的RC-取代的羧酸偶联，获得式(I)-C化合物。方案D示出式(I)-D化合物的合成路线，其中Q、R1、R2、和R3如本文定义，并且G为如本发明G所定义的杂芳环或芳环(ArD)。方案D式A9化合物可在过渡金属催化剂如钯(II)、适宜配体、和无机碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，与式D1的芳基或杂芳基(ArD)碘化物偶联，获得式(I)-D化合物。方案E示出式(I)-E化合物的合成路线，其中Q、R1、R2、和R3以及G如本文定义。方案E化合物A3可在溴化剂如溴存在下溴化，获得化合物E1。化合物E1可采用方案A中所述的方法，与式A6化合物偶联，获得式E2化合物。式E2化合物可采用本文所述方法转变成式E3化合物，并且在碱存在下加热至约100℃后，式E3化合物可环化成式E4化合物。经由本领域技术人员已知的常规方法氨基去保护后，可经由上文方案中所述的一种方法引入本发明的G基团，获得式E6化合物。式E6化合物可在过渡金属催化剂如乙酸钯(II)、适宜配体、和无机碱如碳酸钠存在下，与式E7芳基或杂芳基硼酸交叉偶联，获得式(I)-E化合物。具体实例实例1A.0℃和氩气氛下向N-Boc-甘氨酸(1a)(3.0g，17.1mmol，1.0当量)的DMF(40mL)溶液中，间隔10分钟加入2份氢化钠(60％的油分散体，2.12g，53.1mmol，3.5当量)。搅拌1.5小时后，鼓泡通入减慢，并且加入炔丙基溴(1b)(80％的甲苯溶液，3.24mL，29.1mmol，1.7当量)。使灰色溶液升至室温过夜。小心加入水，并且用1NHCl使溶液达到pH3。水相用DCM萃取，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩。经由柱层析(80g)纯化，用30至50％乙酸乙酯/己烷+0.1％HOAc洗脱，获得化合物1c(3.17g，87％)。1HNMR(氯仿-d)δ:4.06-4.28(m，4H)，2.27(t，J＝2.4Hz，1H)，1.42–1.52(m，9H)。B.rt下向化合物1c(2.83g，13.3mmol，1.0当量)的DMF(30mL)溶液中，加入三乙胺(30mL)，然后加入4-氯-1-碘苯(1d)(3.49g，14.6mmol，1.1当量)、(Ph3P)2PdCl2(467mg，0.67mmol，0.05当量)和碘化铜(253mg，1.33mmol，0.1当量)。将溶液置于氩气氛下并且加热至80℃。2小时后，浓缩溶液，溶于DCM中，依次用1NHCl和饱和NaHCO3洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由柱层析(150g)纯化，用20至40％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得化合物1e(2.65g，62％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.30-7.36(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，4.39(d，J＝30.8Hz，2H)，4.19(d，J＝25.5Hz，2H)，1.42–1.52(m，9HC.向化合物1e(1.33g，4.10mmol，1.0当量)的乙腈(30mL)溶液中，加入EDCI(1.18g，6.15mmol，1.5当量)和羟基苯并三唑水合物(831mg，6.15mmol，1.5当量)。15分钟后，加入2-乙基苯肼(1f)(976mg，7.17mmol，1.75当量)。1小时后，加入水和1NHCl，用DCM萃取水相，合并的有机相用NaHCO3洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由柱层析(115g)纯化，用10至30至40％EA/己烷洗脱，获得化合物1g(1.19g，66％)。ESI-MS(m/z)：C24H28ClN3O3计算值：464.2(M+23)；实验值：464.0。D.向化合物1g(1.19g，2.69mmol，1.0当量)的乙腈(75mL)溶液中，加入三苯基膦(2.11g，8.06mmol，3.0当量)，然后加入四氯化碳(0.78mL，8.06mmol，3.0当量)。2小时后，加入盐水，并且用EA萃取反应混合物。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(80g)纯化，用0至10％EA/己烷洗脱，获得化合物1h(718mg，58％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.74(br.s.，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.07-7.19(m，2H)，6.85-6.93(m，1H)，4.22-4.57(m，4H)，2.54(q，J＝7.6Hz，2H)，1.42-1.58(m，9H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H27Cl2N3O2计算值：482.2(M+23)；实验值：481.9。E.将化合物1h(718mg，1.56mmol，1.0当量)和三乙胺(0.87mL，6.25mmol，4.0当量)的甲苯(20mL)溶液在100℃下加热过夜。将溶液冷却，加入水，并且用EA萃取水相。合并有机相，在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(40g)纯化，用0至15％EA/己烷洗脱，获得化合物1(600mg，91％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.42(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.17-7.28(m，4H)，6.95-7.01(m，2H)，4.54-4.68(m，4H)，2.30-2.40(m，2H)，1.54(s，9H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H26ClN3O2计算值:424.2(M+1)；实验值：424.0F.向化合物1(600mg，1.42mmol，1.0当量)的DCM(20mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)。2小时后，使溶液浓缩。加入DCM，溶液用NaHCO3洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得化合物1i(396mg，86％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.35-7.41(m，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.26(m，4H)，6.95-7.01(m，2H)，4.22(s，2H)，4.14(s，2H)，2.38(q，J＝7.6Hz，2H)，0.98-1.04(m，3H)。ESI-MS(m/z)：C19H18ClN3计算值：324.1(M+1)；实验值：324.2。依照上文实例1所述的方法并且替换本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法，制备以下化合物：Cpd19:1HNMR(氯仿-d)δ:7.55(ddd，J＝10.0，7.8，1.9Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，6.98-7.06(m，2H)，4.62(s，2H)，4.57(d，J＝4.3Hz，2H)，1.53(d，J＝2.0Hz，9H)。ESI-MS(m/z)：C23H21ClF3N3O3计算值：480.1(M+1)；实验值：480.1。Cpd28:1HNMR(氯仿-d)d:7.34-7.43(m，2H)，7.23(dd，J＝8.5，6.7Hz，2H)，7.01-7.09(m，3H)，6.88-6.94(m，1H)，4.62(s，2H)，4.56(d，J＝9.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，1.53(s，9H)。ESI-MS(m/z)：C23H24ClN3O3计算值：426.2(M+1)；实验值：426.2。实例2向化合物1i(18.5mg，0.06mmol，1.0当量)的DCM(1.5mL)溶液中，加入甲磺酰氯(6.7μL，0.09mmol，1.5当量)和三乙胺(15.9μL，0.12mmol，2.0当量)。1小时后，加入DCM，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤所述溶液。有机相在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩。经由柱层析(8g)纯化，用20至40％EA/己烷洗脱，获得化合物2(12.8mg，56％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.39-7.45(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.17-7.30(m，4H)，6.93-6.99(m，2H)，4.70(s，2H)，4.63(s，2H)，2.98(s，3H)，2.35(q，J＝7.6Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C20H20ClN3O2S计算值：402.1(M+1)；实验值：402.1。依照上文实例2所述的方法并且替换本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法，制备以下化合物：Cpd3:1HNMR(氯仿-d)δ:7.39-7.46(m，1H)，7.35(d，J＝6.6Hz，1H)，7.17-7.31(m，4H)，6.92-6.98(m，2H)，4.88(s，2H)，4.82(s，2H)，2.35(q，J＝7.6Hz，2H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C20H17ClF3N3O2S计算值：456.1(M+1)；实验值：456.1。Cpd15:1HNMR(氯仿-d)δ:7.84(dd，J＝5.8，3.8Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.29(dd，J＝5.6，3.5Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，4.68(s，2H)，4.64(t，J＝1.5Hz，2H)，2.98(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C19H15ClF3N3O2S计算值：442.1(M+1)；实验值：442.1。Cpd16:1HNMR(氯仿-d)δ:7.83(dd，J＝5.6，3.8Hz，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.29(dd，J＝5.4，3.7Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，6.93-6.99(m，2H)，4.75(br.s.，2H)，4.70(s，2H)，3.40(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H19ClF3N3O2S计算值：470.1(M+1)；实验值：470.1。Cpd17:1HNMR(氯仿-d)δ:7.75-7.85(m，3H)，7.53-7.63(m，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17-7.25(m，3H)，6.87-6.95(m，2H)，4.59(s，2H)，4.56(s，2H)，2.44(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C25H19ClF3N3O2S计算值：518.1(M+1)；实验值：518.1。Cpd20:1HNMR(氯仿-d)δ:7.54(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.48(td，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.23-7.33(m，3H)，6.97-7.03(m，2H)，4.65(d，J＝4.8Hz，4H)，2.97(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C19H15ClF3N3O3S计算值：458.1(M+1)；实验值：458.1。Cpd30:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.44(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.58-4.72(m，4H)，3.53(s，3H)，2.95(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C19H18ClN3O3S计算值：404.1(M+1)；实验值：404.1。Cpd31:1HNMR(氯仿-d)δ:7.35-7.44(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，6.99-7.09(m，3H)，6.88-6.95(m，1H)，4.63-4.79(m，4H)，3.54(s，3H)，3.38(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H22ClN3O3S计算值：432.1(M+1)；实验值：432.1。Cpd32:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.89-6.95(m，1H)，4.64-4.77(m，4H)，3.54(s，3H)，2.42-2.51(m，1H)，1.26-1.32(m，2H)，0.99-1.06(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C21H20ClN3O3S计算值：430.1(M+1)；实验值：430.1。Cpd33:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，6.89-6.94(m，1H)，4.63(s，2H)，4.59(s，2H)，3.53(s，3H)，2.90(s，6H)。ESI-MS(m/z)：C20H21ClN4O3S计算值：433.1(M+1)；实验值：433.1。Cpd35:1HNMR(氯仿-d)δ:7.55(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.48(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.22-7.33(m，3H)，6.96-7.03(m，2H)，4.71(d，J＝10.6Hz，4H)，3.39(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H19ClF3N3O3S计算值：486.1(M+1)；实验值：486.1。Cpd36:1HNMR(氯仿-d)δ:7.37-7.44(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.99-7.09(m，3H)，6.89-6.95(m，1H)，4.62-4.81(m，4H)，3.88(q，J＝9.3Hz，2H)，3.53(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C20H17ClF3N3O3S计算值：472.1(M+1)；实验值：472.1。Cpd37:1HNMR(氯仿-d)δ:7.35-7.44(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，6.89-6.95(m，1H)，4.61-4.79(m，4H)，3.53(s，3H)，3.04-3.16(m，1H)，2.17-2.27(m，2H)，1.91(d，J＝12.9Hz，2H)，1.59-1.76(m，3H)，1.17-1.37(m，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H26ClN3O3S计算值：472.1(M+1)；实验值：472.1。Cpd38:1HNMR(氯仿-d)δ:7.82-7.89(m，2H)，7.68-7.76(m，2H)，7.35-7.44(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，6.98-7.09(m，3H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60-4.76(m，4H)，4.23(t，J＝6.9Hz，2H)，3.47-3.57(m，5H)。ESI-MS(m/z)：C28H23ClN4O5S计算值：563.1(M+1)；实验值：563.1。Cpd39:1HNMR(氯仿-d)δ:7.30-7.44(m，7H)，7.17-7.23(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，6.89-6.95(m，3H)，4.47(s，2H)，4.37(s，4H)，3.54(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C25H22ClN3O3S计算值：480.1(M+1)；实验值：480.1。Cpd40:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，6.89-6.95(m，1H)，4.65-4.77(m，4H)，3.59-3.70(m，1H)，3.54(s，3H)，1.98-2.20(m，4H)，1.78-1.91(m，2H)，1.59-1.73(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C23H24ClN3O3S计算值：458.1(M+1)；实验值：458.1。Cpd41:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.44(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，6.92(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，4.64-4.78(m，4H)，3.54(s，3H)，3.21(td，J＝6.7，3.5Hz，1H)，1.96-2.08(m，1H)，1.49-1.69(m，2H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.41(m，1H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C23H26ClN3O3S计算值：460.1(M+1)；实验值：460.1。Cpd42:1HNMR(氯仿-d)δ:7.37-7.44(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.01-7.08(m，3H)，6.89-6.94(m，1H)，4.60-4.75(m，4H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.73(s，4H)。ESI-MS(m/z)：C24H23ClN4O5S计算值：515.1(M+1)；实验值：515.1。Cpd43:1HNMR(氯仿-d)δ:7.37-7.45(m，2H)，7.15-7.24(m，4H)，7.03-7.10(m，1H)，6.88-6.97(m，4H)，6.71(d，J＝7.8Hz，2H)，4.68(d，J＝12.6Hz，4H)，4.44(t，J＝5.6Hz，2H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，3.56(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C26H24ClN3O4S计算值：510.1(M+1)；实验值：510.1。Cpd44:1HNMR(氯仿-d)δ:7.37-7.45(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00-7.10(m，3H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.19-5.28(m，1H)，4.61-4.75(m，4H)，3.65-3.74(m，2H)，3.54(s，3H)，3.34(dd，J＝6.6，4.8Hz，2H)，3.01(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C21H23ClN4O5S2计算值：511.1(M+1)；实验值：511.1。Cpd45:1HNMR(氯仿-d)δ:7.37-7.45(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.00-7.10(m，3H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，5.02(br.s.，1H)，4.68(d，J＝11.9Hz，4H)，3.65-3.75(m，2H)，3.54(s，3H)，3.33(dd，J＝6.6，4.8Hz，2H)，3.15-3.25(m，1H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C23H27ClN4O5S2计算值：539.1(M+1)；实验值：539.1。Cpd46:1HNMR(氯仿-d)δ:7.37-7.44(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.06(t，J＝6.4Hz，1H)，4.62-4.73(m，4H)，3.58-3.66(m，2H)，3.54(s，3H)，3.35(dd，J＝6.6，4.8Hz，2H)，2.83(s，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H26ClN5O5S2计算值：540.1(M+1)；实验值：540.1。Cpd47:1HNMR(氯仿-d)δ:7.54(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.48(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.23-7.33(m，3H)，6.97-7.03(m，2H)，4.66(d，J＝4.5Hz，4H)，3.66(s，3H)，3.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：C22H19ClF3N3O5S计算值：530.1(M+1)；实验值：530.1。Cpd48:1HNMR(氯仿-d)δ:7.52-7.57(m，1H)，7.49(td，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.42(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.24-7.34(m，3H)，6.96-7.02(m，2H)，4.65-4.79(m，4H)，4.02-4.16(m，1H)，3.47(d，J＝9.1Hz，2H)，3.36-3.45(m，1H)，3.16(dt，J＝13.4，8.0Hz，1H)，2.60-2.76(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C22H19ClF3N3O5S2计算值：562.0(M+1)；实验值：562.0。Cpd49:1HNMR(氯仿-d)δ:7.47(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00-7.10(m，3H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，4.63(br.s.，4H)，3.75(br.s.，2H)，2.96(s，3H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C20H20ClN3O3S计算值：418.1(M+1)；实验值：418.1。Cpd50:1HNMR(氯仿-d)dδ:7.47(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.84-6.89(m，1H)，4.69(br.s.，4H)，3.75(br.s.，2H)，3.39(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C22H24ClN3O3S计算值：446.1(M+1)；实验值：446.1。Cpd51:1HNMR(氯仿-d)δ:7.47(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.37(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.01-7.09(m，3H)，6.83-6.90(m，1H)，4.68(br.s.，4H)，3.59-3.91(m，3H)，1.99-2.21(m，4H)，1.78-1.92(m，2H)，1.59-1.71(m，2H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H26ClN3O3S计算值：472.1(M+1)；实验值：472.1。Cpd52:1HNMR(氯仿-d)δ:7.47(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.37(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.84-6.89(m，1H)，4.54-4.91(m，4H)，3.74(br.s.，2H)，3.11(tt，J＝12.1，3.4Hz，1H)，2.16-2.26(m，2H)，1.91(d，J＝12.9Hz，2H)，1.59-1.76(m，3H)，1.15-1.38(m，3H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C25H28ClN3O3S计算值：486.2(M+1)；实验值：486.2。Cpd53:1HNMR(氯仿-d)δ:7.46(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.29-7.42(m，6H)，7.16-7.23(m，2H)，7.06(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.90-6.97(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)，4.23-4.56(m，6H)，3.76(br.s.，2H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C26H24ClN3O3S计算值：494.1(M+1)；实验值：494.1。Cpd54:1HNMR(氯仿-d)δ:7.47(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.01-7.09(m，3H)，6.84-6.89(m，1H)，4.59(br.s.，4H)，3.74(br.s.，2H)，2.90(s，6H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C21H23ClN4O3S计算值：447.1(M+1)；实验值：447.1。Cpd55:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.00-7.07(m，3H)，6.88-6.94(m，1H)，4.48-4.65(m，4H)，3.53(s，3H)，3.40-3.47(m，4H)，1.72-1.83(m，4H)，1.62-1.70(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C24H27ClN4O3S计算值：487.2(M+1)；实验值：487.2。Cpd56:1HNMR(氯仿-d)δ:7.35-7.43(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，7.00-7.07(m，3H)，6.91(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，4.49-4.65(m，4H)，3.53(s，3H)，3.35(q，J＝7.2Hz，4H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H25ClN4O3S计算值：461.1(M+1)；实验值：461.1。Cpd57:1HNMR(氯仿-d)δ:7.35-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，6.89-6.94(m，1H)，4.52-4.68(m，4H)，3.70-3.80(m，2H)，3.53(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，1.43-1.57(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H27ClN4O3S计算值：487.2(M+1)；实验值：487.2。Cpd58:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，6.92(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，4.54-4.68(m，4H)，3.67-3.77(m，5H)，3.53(s，3H)，2.92-3.03(m，2H)，2.41-2.51(m，1H)，1.97-2.06(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)。ESI-MS(m/z)：C25H27ClN4O5S计算值：531.1(M+1)；实验值：531.1。Cpd59:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.44(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，4.57-4.72(m，4H)，3.73-3.80(m，4H)，3.53(s，3H)，3.27-3.35(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C22H23ClN4O4S计算值：475.1(M+1)；实验值：475.1。Cpd60:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，6.92(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，4.52-4.70(m，4H)，3.53(s，3H)，3.36-3.43(m，4H)，1.91-1.99(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C22H23ClN4O3S计算值：459.1(M+1)；实验值：459.1。Cpd61:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.44(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，4.53-4.70(m，4H)，3.70(ddd，J＝10.4，6.3，2.3Hz，2H)，3.50-3.58(m，5H)，2.60(dd，J＝12.1，10.6Hz，2H)，1.21(d，J＝6.3Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C24H27ClN4O4S计算值：503.2(M+1)；实验值：503.2。Cpd62:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，6.92(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)，4.53-4.69(m，4H)，3.53(s，3H)，3.24-3.33(m，4H)，1.52-1.71(m，6H)。ESI-MS(m/z)：C23H25ClN4O3S计算值：473.1(M+1)；实验值：473.1。Cpd63:1HNMR(氯仿-d)δ:7.51(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.35(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.01-7.08(m，3H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.59(br.s.，4H)，4.28(dt，J＝12.1，6.1Hz，1H)，2.91(s，6H)，0.67-1.17(m，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H25ClN4O3S计算值：461.1(M+1)；实验值：461.1。Cpd87:1HNMR(氯仿-d)δ:7.34-7.43(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，6.97-7.07(m，3H)，6.87-6.93(m，1H)，4.54-4.66(m，4H)，3.52(s，3H)，2.72(s，3H)，2.48(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C23H21ClN4O4S计算值：485.1(M+1)；实验值：485.1。Cpd88:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.43(m，1H)，7.31(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.02(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.93-6.99(m，2H)，6.84(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，4.72-4.92(m，2H)，4.62(d，J＝11.9Hz，2H)，3.39(quin，J＝6.8Hz，1H)，2.22(s，6H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H25ClN4O2S计算值：445.1(M+1)；实验值：445.1。Cpd89:1HNMR(氯仿-d)δ:7.40(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)，6.99-7.06(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.84(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，4.68-4.86(m，2H)，4.52-4.65(m，2H)，3.15(q，J＝7.4Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C21H23ClN4O2S计算值：431.1(M+1)；实验值：431.1。Cpd90:1HNMR(氯仿-d)δ:7.52(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.43(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.17-7.25(m，3H)，6.98-7.04(m，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，4.54-4.69(m，4H)，4.05(q，J＝8.2Hz，2H)，2.91(s，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H20ClF3N4O3S计算值：501.1(M+1)；实验值：501.1。Cpd91:1HNMR(氯仿-d)δ:7.58(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.33(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.16-7.24(m，3H)，6.97-7.03(m，3H)，4.59(br.s.，4H)，2.90(s，6H)，0.97-1.04(m，9H)。ESI-MS(m/z)：C23H27ClN4O3S计算值：475.2(M+1)；实验值：475.2。Cpd95:1HNMR(氯仿-d)δ:7.49(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.16(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，5.50-5.81(m，1H)，4.55-4.68(m，4H)，3.89(br.s.，2H)，2.91(s，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H21ClF2N4O3S计算值：483.1(M+1)；实验值：483.1。实例3向化合物1i(18.5mg，0.06mmol，1.0当量)的DCM(1.5mL)溶液中，加入烟酰氯-HCl(15.2mg，0.09mmol，1.5当量)和三乙胺(23.8μL，0.18mmol，3.0当量)。1小时后，加入DCM，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤所述溶液，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由柱层析(8g)纯化，用1至3％MeOH/DCM洗脱，获得化合物4(12.2mg，50％)。1HNMR(氯仿-d)δ:8.89(d，J＝2.3Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.89-7.97(m，1H)，7.31-7.48(m，3H)，7.13-7.30(m，4H)，6.97-7.06(m，1H)，6.85-6.94(m，1H)，4.99(d，J＝24.0Hz，2H)，4.73(d，J＝10.6Hz，2H)，2.29-2.41(m，2H)，1.02(td，J＝7.6，3.0Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C25H21ClN4O计算值：429.1(M+1)；实验值：429.1。实例4向2-糠酸(7mg，0.06mmol，1.5当量)和HOBt(9mg，0.07mmol，1.7当量)的DMF(0.33mL)溶液中，加入聚苯乙烯负载的(PS)-碳二亚胺(64mg，1.25mmol/g，0.08mmol，2当量)。10分钟后，加入化合物1i(13mg，0.04mmol，1.0当量)的DCM(1mL)溶液。1.5小时后，加入大孔(MP)-碳酸盐树脂(65mg)。1.5小时后，树脂经由过滤收集，用DCM洗涤，并且浓缩滤液。经由柱层析(8g)纯化，用25至45％EA/己烷洗脱，获得化合物8(12.5mg，75％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.57-7.64(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.19-7.31(m，5H)，6.98-7.06(m，2H)，6.53-6.59(m，1H)，5.19(d，J＝20.5Hz，2H)，4.89-5.02(m，2H)，2.38(q，J＝7.6Hz，2H)，0.98-1.08(m，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H20ClN3O2计算值：418.1(M+1)；实验值：418.1。依照上文实例4所述的方法并且替换本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法，制备以下化合物：Cpd5:1HNMR(氯仿-d)δ:8.72-8.83(m，2H)，7.37-7.50(m，3H)，7.31-7.37(m，1H)，7.14-7.30(m，4H)，6.97-7.04(m，1H)，6.86-6.92(m，1H)，5.00(s，1H)，4.94(s，1H)，4.65(d，J＝4.0Hz，2H)，2.29-2.41(m，2H)，1.02(td，J＝7.6，2.8Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C25H21ClN4O计算值：429.1(M+1)；实验值：429.1。Cpd6:1HNMR(氯仿-d)δ:7.39-7.46(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.95-7.01(m，2H)，4.98(d，J＝19.2Hz，2H)，4.87(d，J＝23.0Hz，2H)，2.35(q，J＝7.6Hz，2H)，1.03(td，J＝7.6，1.0Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C21H17ClF3N3O计算值：420.1(M+1)；实验值：420.1。Cpd10:1HNMR(氯仿-d)δ:7.37-7.45(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.18-7.30(m，4H)，6.95-7.02(m，2H)，4.83(d，J＝8.1Hz，2H)，4.75(d，J＝14.1Hz，2H)，4.17-4.22(m，2H)，3.49-3.55(m，3H)，2.35(q，J＝7.4Hz，2H)，1.02(td，J＝7.6，1.3Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C22H22ClN3O2计算值：396.1(M+1)；实验值：396.1。Cpd11:1HNMR(氯仿-d)δ:7.38-7.46(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，6.93-7.01(m，2H)，5.53(br.s.，1H)，4.66-4.84(m，4H)，4.05(d，J＝4.5Hz，2H)，2.35(q，J＝7.7Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C26H29ClN4O3计算值：481.2(M+1)；实验值：481.2。Cpd12:1HNMR(氯仿-d)δ:7.39-7.46(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.18-7.31(m，4H)，6.94-7.02(m，2H)，5.50(q，J＝4.5Hz，1H)，4.66-4.86(m，4H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.05(d，J＝2.5Hz，3H)，2.35(q，J＝7.6Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C22H23ClN4O3S计算值：459.1(M+1)；实验值：459.1。Cpd18:1HNMR(氯仿-d)δ:7.79-7.87(m，1H)，7.61(td，J＝4.7，1.3Hz，2H)，7.28-7.34(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，6.93-7.02(m，2H)，5.53(br.s.，1H)，4.66-4.83(m，4H)，3.99-4.10(m，2H)，1.47(s，9H)。ESI-MS(m/z)：C25H24ClF3N4O3计算值：521.2(M+1)；实验值：521.2。Cpd21:1HNMR(氯仿-d)δ:7.52-7.59(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.23-7.34(m，3H)，6.98-7.05(m，2H)，4.97(d，J＝3.8Hz，2H)，4.85(d，J＝5.6Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：C20H12ClF6N3O2计算值：476.1(M+1)；实验值：476.1。Cpd22:1HNMR(氯仿-d)δ:7.52-7.59(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.23-7.33(m，3H)，6.97-7.04(m，2H)，5.52(br.s.，1H)，4.66-4.79(m，4H)，4.04(t，J＝4.8Hz，2H)，1.47(s，9H)。ESI-MS(m/z)：C25H24ClF3N4O4计算值：537.2(M+1)；实验值：537.2。Cpd29:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36-7.44(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.92(dd，J＝8.1，5.3Hz，1H)，5.53(br.s.，1H)，4.65-4.81(m，4H)，4.00-4.07(m，2H)，3.53(d，J＝3.0Hz，3H)，1.47(s，9H)。ESI-MS(m/z)：C25H27ClN4O4计算值：483.2(M+1)；实验值：483.2。Cpd34:1HNMR(氯仿-d)δ:7.35-7.42(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.67(s，2H)，3.53(s，3H)，2.93(s，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H21ClN4O2计算值：397.1(M+1)；实验值：397.1。实例5A.根据实例1中化合物1i合成所述的方法，用2-三氟甲氧基苯肼替代步骤C中的2-乙基苯肼(1f)，制备化合物5a。B.向化合物5a(18mg，0.06mmol，1.0当量)的甲苯(1mL)溶液中，加入2-氯-6-碘喹啉(29mg，0.12mmol，2当量)、Pd2dba3(5.5mg，0.006mmol，0.1当量)、BINAP(11mg，0.018mmol，0.3当量)和碳酸铯(78mg，0.24mmol，4当量)，并且将混合物在100℃下加热3天。加入水，并且用DCM萃取反应混合物。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(8g)纯化，用15至30％EA/己烷洗脱，获得化合物27(9.0mg，28％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.45(dq，J＝15.1，7.7Hz，1H)，7.46(dq，J＝15.3，7.7Hz，1H)，7.27-7.35(m，5H)，7.06-7.14(m，2H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，4.70(d，J＝4.3Hz，4H)。ESI-MS(m/z)：C27H17Cl2F3N4O计算值：541.1(M+1)；实验值：541.1。实例6A.0℃下向KOH(3.27g，58.3mmol，7当量)的H2O(50mL)溶液中，加入溴(1.33g，8.32mmol，1当量)。15分钟后，在2分钟内滴加化合物6a(1.77g，8.32mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用浓HCl使溶液呈酸性，然后用EA萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(160g)纯化，用25至50％EA/己烷+0.1％HOAc洗脱，获得化合物6b(1207mg，47％)。1HNMR(氯仿-d)δ:4.00-4.32(m，4H)，1.35–1.52(m，9H)。B.rt和氩气氛下向化合物6b(1189mg，4.07mmol，1当量)的THF(20mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(0.47mL，4.27mmol，1.05当量)，然后加入氯甲酸异丁酯(0.56mL，4.27mmol，1.05当量)。30分钟后，加入2-甲氧基苯肼-HCl(746mg，4.27mmol，1.05当量)和N-甲基吗啉(0.47mL，4.27mmol，1.05当量)的THF(20mL)(预搅拌20分钟)溶液，并且将溶液搅拌60分钟。依序加入饱和NaHCO3水溶液和盐水，并且用EA萃取含水混合物。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(40g)纯化，用25至50％EA/己烷洗脱，获得化合物6c(1.29g，77％)。ESI-MS(m/z)：C17H22BrN3O4计算值：412.1(M+1)；实验值：412.1。C.rt下向化合物6c(1.29g，3.14mmol，1当量)的乙腈(20mL)溶液中，加入四氯化碳(0.91mL，9.41mmol，3当量)，然后加入三苯基膦(2.47g，9.41mmol，3当量)。2小时后，加入盐水，并且用EA萃取水溶液。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(40g)纯化，用3至8％EA/己烷洗脱，获得化合物6d(604mg，45％)。1HNMR(氯仿-d)δ:8.17(br.s.，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81-6.98(m，3H)，4.33-4.51(m，2H)，4.02-4.28(m，2H)，3.90(s，3H)，1.39-1.60(m，9H)。D.将化合物6d(604mg，1.4mmol，1当量)和三乙胺(0.78mL，5.6mmol，4当量)的甲苯(12mL)溶液在110℃下加热3小时。将水加入到反应混合物中，并且用DCM萃取水相。合并有机物，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩。经由柱层析纯化，用15至30％EA/己烷洗脱，获得化合物6e(411mg，74％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.43-7.50(m，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-7.10(m，2H)，4.59(s，1H)，4.53(s，1H)，4.47(s，1H)，4.44(s，1H)，3.83(s，3H)，1.52(d，J＝1.8Hz，9H)。ESI-MS(m/z)：C17H20BrN3O3计算值：394.1(M+1)；实验值：394.0。E.将化合物6e(411mg，1.04mmol，1当量)的三氟乙酸(1mL)和DCM(5mL)溶液搅拌3小时并且浓缩。将残留物溶于DCM中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，获得化合物6f(290mg，95％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.45(td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.01-7.09(m，2H)，4.11(s，2H)，4.04(s，2H)，3.83(s，3H)，2.97(br.s.，1H)。ESI-MS(m/z)：C12H12BrN3O计算值：294.0(M+1)；实验值：294.0。F.rt下向化合物6f(290mg，0.99mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中，在约18小时内加入二异丙基乙胺(0.52mL，2.96mmol，3当量)，然后加入异丙基磺酰氯(0.22mL，1.97mmol，2当量)。加入饱和NaHCO3水溶液，并且用DCM萃取所述混合物。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(24g)纯化，用20至40％EA/己烷洗脱，获得化合物6g(281mg，71％)。1HNMR(氯仿-d)δ:7.48(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.02-7.10(m，2H)，4.67(s，2H)，4.58(d，J＝1.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.37(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.44(d，J＝7.1Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C15H18BrN3O3S计算值：400.0(M+1)；实验值：400.0。G.向小瓶内化合物6g(16mg，0.04mmol，1当量)的二甲氧基乙烷(1mL)溶液和2M碳酸钠(0.25mL)中，加入2-氯-5-吡啶硼酸(19mg，0.12mmol，3当量)、乙酸钯(1mg，0.004mmol，0.1当量)和三邻甲苯基膦(1.2mg，0.004mmol，0.1当量)。将混合物在80℃下加热15分钟。将混合物冷却至rt，加入水，并且用DCM萃取水相。合并的有机相在MgSO4上干燥、过滤并且浓缩。经由柱层析(8g)纯化，用20至40至50％EA/己烷洗脱，获得化合物92(6.5mg，36％)。1HNMR(氯仿-d)δ:8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.27(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96-7.04(m，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(d，J＝14.9Hz，4H)，3.50(s，3H)，3.32(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C20H21ClN4O3S计算值：433.1(M+1)；实验值：433.1.Cpd93:1HNMR(氯仿-d)δ:8.67(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.77(m，2H)，7.51-7.59(m，1H)，7.46(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.06(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.75(s，2H)，3.50(s，3H)，3.41(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.47(d，J＝7.1Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C24H24N4O3S计算值：449.2(M+1)；实验值：449.2。Cpd96:1HNMR(氯仿-d)δ:7.96(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.22(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.04(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.6Hz，1H)，5.24(quin，J＝6.2Hz，1H)，4.71(d，J＝14.1Hz，4H)，3.60(s，3H)，3.38(quin，J＝6.9Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C23H28N4O4S计算值：457.2(M+1)；实验值：457.2。Cpd97:1HNMR(氯仿-d)δ:7.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.04(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，4.71(d，J＝12.4Hz，4H)，3.90(s，3H)，3.60(s，3H)，3.38(quin，J＝6.9Hz，1H)，1.45(d，J＝6.6Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H24N4O4S计算值：429.2(M+1)；实验值：429.2。实例7A.将5-氯-2-硝基苯甲醚(7a)(2.67g，14.2mmol)和5％Pt/C(200mg)的甲醇(60mL)悬浮液置于氢气氛下，并且搅拌3天。将悬浮液过滤通过硅藻土并且浓缩。经由柱层析(40g)纯化，用15至30％EA/己烷洗脱，获得化合物7b(1.69g，76％)。1HNMR(氯仿-d)δ:6.70-6.83(m，2H)，6.58-6.64(m，1H)，3.84(s，3H)，3.76(br.s.，2H)。ESI-MS(m/z)：C7H8ClNO计算值：158.0(M+1)；实验值：158.0。B.0℃下向化合物7b(1.69g，10.7mmol，1当量)的浓HCl(25mL)和乙酸(10mL)悬浮液中，滴加亚硝酸钠(740mg，10.7mmol，1当量)的水(10mL)溶液。将悬浮液在60℃下加热1.5小时。将溶液冷却至0℃，并且加入SnCl2(5.32g，23.6mmol，2.2当量)的浓HCl(25mL)溶液。30分钟后，经由过滤收集沉淀，获得化合物7c(2.06g，93％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:9.94(br.s.，2H)，7.72(br.s.，1H)，7.07(s，1H)，7.00(s，2H)，3.85(s，3H)。按照上面对于实例7所述的方法，并替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法制备本发明的以下化合物中间体：Cpd7d:1HNMR(游离碱，氯仿-d)δ:6.89(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，6.60-6.69(m，1H)，6.52-6.60(m，1H)，3.0–5.0(brd.s，3H)，3.82(s，3H)。Cpd7e:1HNMR(DMSO-d6)δ:9.38(br.s.，2H)，7.36(br.s.，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80-6.84(m，1H)，6.69-6.75(m，1H)，3.81(s，3H)，2.26(s，3H)。Cpd7f:1HNMR(DMSO-d6)δ:9.96(br.s.，2H)，7.82(br.s.，1H)，7.16(t，J＝9.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝13.1，2.8Hz，1H)，6.79(dt，J＝8.8，1.4Hz，1H)，3.73(s，3H)。Cpd7g:1HNMR(游离碱，氯仿-d)δ:6.78(t，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝7.8Hz，1H)，5.89(s，2H)。Cpd7h:1HNMR(DMSO-d6)δ:9.97(br.s.，2H)，7.75(br.s.，1H)，6.90(d，J＝7.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77-6.82(m，1H)，4.58(t，J＝8.7Hz，2H)，3.19(t，J＝8.8Hz，2H)。使用实例7制得的中间体以及实例1和2中所述的方法，制备以下本发明化合物：Cpd64:1HNMR(氯仿-d)δ:7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.99-7.07(m，3H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，4.70(d，J＝12.9Hz，4H)，3.53(s，3H)，3.38(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.45(d，J＝7.1Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H21Cl2N3O3S计算值：466.1(M+1)；实验值：466.1。Cpd65:1HNMR(氯仿-d)δ:7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.00-7.07(m，3H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(s，4H)，3.53(s，3H)，2.90(s，6H)。ESI-MS(m/z)：C20H20Cl2N4O3S计算值：467.1(M+1)；实验值：467.1。Cpd67:1HNMR(氯仿-d)δ:7.20-7.26(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，6.94-7.02(m，2H)，6.74-6.81(m，2H)，4.75(s，2H)，4.68(s，2H)，3.83(s，3H)，3.40(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H24ClN3O3S计算值：446.1(M+1)；实验值：446.1。Cpd68:1HNMR(氯仿-d)δ:7.20-7.25(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，6.75–6.80(m，2H)，4.74(s，2H)，4.67(s，2H)，3.83(s，3H)，3.05-3.17(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，1.96(s，3H)，1.91(d，J＝13.1Hz，2H)，1.60-1.77(m，3H)，1.19-1.38(m，4H)。ESI-MS(m/z)：C25H28ClN3O3S计算值：486.2(M+1)；实验值：486.2。Cpd69:1HNMR(氯仿-d)δ:7.20-7.26(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，6.74-6.80(m，2H)，4.66(s，2H)，4.58(s，2H)，3.83(s，3H)，2.91(s，6H)，1.96(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C21H23ClN4O3S计算值：447.1(M+1)；实验值：447.1。Cpd70:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，6.76(td，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，4.56-4.72(m，4H)，3.55(s，3H)，2.96(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C19H17ClFN3O3S计算值：422.1(M+1)；实验值：422.1。Cpd71:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，6.75(td，J＝8.2，2.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，4.61-4.80(m，4H)，3.55(s，3H)，3.38(quin，J＝6.9Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H21ClFN3O3S计算值：450.1(M+1)；实验值：450.1。Cpd72:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，6.75(td，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝10.4，2.5Hz，1H)，4.59-4.80(m，4H)，3.55(s，3H)，3.04-3.16(m，1H)，2.22(d，J＝11.6Hz，2H)，1.91(d，J＝12.9Hz，2H)，1.60-1.77(m，3H)，1.15-1.37(m，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H25ClFN3O3S计算值：490.1(M+1)；实验值：490.1。Cpd73:1HNMR(氯仿-d)δ:7.36(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71-6.78(m，1H)，6.64(dd，J＝10.1，2.5Hz，1H)，4.50-4.69(m，4H)，3.75(d，J＝12.1Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，1.42-1.55(m，1H)，1.27(qd，J＝12.3，4.0Hz，2H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H26ClFN4O3S计算值：505.1(M+1)；实验值：505.1。Cpd74:1HNMR(氯仿-d)δ:7.21-7.26(m，3H)，7.01-7.07(m，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.55-4.71(m，4H)，3.52(s，3H)，2.95(s，3H)，2.40(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C20H20ClN3O3S计算值：418.1(M+1)；实验值：418.1。Cpd75:1HNMR(氯仿-d)δ:7.24(dd，J＝8.2，5.9Hz，3H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.61-4.80(m，4H)，3.52(s，3H)，3.38(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H24ClN3O3S计算值：446.1(M+1)；实验值：446.1。Cpd76:1HNMR(氯仿-d)δ:7.20-7.26(m，3H)，7.01-7.07(m，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.63-4.77(m，4H)，3.52(s，3H)，3.16-3.26(m，1H)，2.40(s，3H)，1.96-2.07(m，1H)，1.49-1.68(m，2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31-1.40(m，1H)，0.93-1.00(m，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H28ClN3O3S计算值：474.2(M+1)；实验值：474.2。Cpd77:1HNMR(氯仿-d)δ:7.20-7.26(m，3H)，7.00-7.07(m，2H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.51-4.68(m，4H)，3.75(d，J＝12.4Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，2.40(s，3H)，1.68-1.76(m，2H)，1.49(ddd，J＝14.3，7.2，3.5Hz，1H)，1.20-1.34(m，2H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C25H29ClN4O3S计算值：501.2(M+1)；实验值：501.2。Cpd78:1HNMR(氯仿-d)δ:7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.77(ddd，J＝8.8，2.7，1.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，4.63(d，J＝4.8Hz，4H)，3.84(s，3H)，2.96(s，3H)。ESI-MS(m/z)：C19H17ClFN3O3S计算值：422.1(M+1)；实验值：422.1。Cpd79:1HNMR(氯仿-d)δ:7.34(t，J＝8.6Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.76(ddd，J＝8.8，2.7，1.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝11.6，2.5Hz，1H)，4.70(dd，J＝10.4，1.5Hz，4H)，3.84(s，3H)，3.38(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.45(d，J＝7.1Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H21ClFN3O3S计算值：450.1(M+1)；实验值：450.1。Cpd80:1HNMR(氯仿-d)δ:7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.76(ddd，J＝8.8，2.7，1.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，4.59(dd，J＝9.9，1.5Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.75(d，J＝12.1Hz，2H)，2.78-2.91(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.42-1.55(m，1H)，1.20-1.34(m，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H26ClFN4O3S计算值：505.1(M+1)；实验值：505.1。Cpd81:1HNMR(氯仿-d)δ:7.27-7.33(m，2H)，7.07-7.15(m，2H)，6.82-6.90(m，2H)，6.78-6.82(m，1H)，5.83(s，2H)，4.70(d，J＝3.5Hz，4H)，3.37(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C21H20ClN3O4S计算值：446.1(M+1)；实验值：446.1。Cpd82:1HNMR(氯仿-d)δ:7.20-7.25(m，2H)，7.01-7.07(m，2H)，6.75-6.82(m，2H)，6.73(dd，J＝6.3，3.3Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.57(d，J＝1.8Hz，4H)，2.87(d，J＝6.6Hz，2H)，2.28(dt，J＝13.3，6.8Hz，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H22ClN3O4S计算值：460.1(M+1)；实验值：460.1。Cpd83:1HNMR(氯仿-d)δ:7.27-7.32(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，6.83-6.89(m，2H)，6.77-6.83(m，1H)，5.82(s，2H)，4.59(d，J＝2.8Hz，4H)，3.74(d，J＝12.1Hz，2H)，2.84(td，J＝12.2，2.4Hz，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.42-1.57(m，1H)，1.19-1.33(m，2H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C24H25ClN4O4S计算值：501.1(M+1)；实验值：501.1。Cpd84:1HNMR(氯仿-d)δ:7.19-7.33(m，3H)，7.02-7.16(m，3H)，6.84-6.94(m，1H)，4.70(d，J＝9.1Hz，4H)，4.44(t，J＝8.7Hz，2H)，3.31-3.46(m，1H)，3.23(t，J＝8.6Hz，2H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C22H22ClN3O3S计算值：444.1(M+1)；实验值：444.1。Cpd85:1HNMR(氯仿-d)δ:7.20-7.29(m，3H)，7.03-7.12(m，3H)，6.84-6.90(m，1H)，4.64(d，J＝4.8Hz，4H)，4.44(t，J＝8.7Hz，2H)，3.23(t，J＝8.7Hz，2H)，2.94(d，J＝6.3Hz，2H)，2.35(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS(m/z)：C23H24ClN3O3S计算值：458.1(M+1)；实验值：458.1。Cpd86:1HNMR(氯仿-d)δ:7.19-7.29(m，3H)，7.02-7.13(m，3H)，6.83-6.91(m，1H)，4.59(d，J＝6.1Hz，4H)，4.44(t，J＝8.7Hz，2H)，3.74(d，J＝12.4Hz，2H)，3.23(t，J＝8.7Hz，2H)，2.83(td，J＝12.2，2.4Hz，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.41-1.57(m，1H)，1.19-1.33(m，2H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)。ESI-MS(m/z)：C25H27ClN4O3S计算值：499.2(M+1)；实验值：499.2。下文示例的表1中的化合物根据本文所述的方案和具体实例制备。表1.式(I)的化合物生物学实例体外测定实例1功能分析：N型钙通道对抗使用共表达N型钙通道子单元的α1B(Cav2.2),β3和α2δ子单元的稳定细胞系(HEK亲本)。在包含少量葡萄糖的Dulbecco’sModifiedEagle培养基中，例行使这些细胞作为单层生长，所述培养基用10％FBS、2mML-谷氨酰胺、100I.U./mL青霉素、100μg/mL链霉素、400μg/mLG418、和200μg/mLZeocin(分流比＝1:5)补充。5％CO2中使细胞保持在37℃下。如果可用，将式(I)化合物由纯化合物配制为10mM的DMSO原液。否则，使用机构内部提供的5或10mMDMSO原液溶液。通过采用HamamatsuCorporation(Bridgewater，NJ，U.S.A.)的功能性药物筛选体系(FDSS)，在BD钙分析染料(BDBiosciences，FranklinLakes，NJ，U.S.A.)存在下测定钙介导的荧光信号的强度，评定对KCl去极化的钙流响应。分析前二十四小时，将细胞以培养基中5,000个细胞每孔的密度接种于透明基底的聚-D-赖氨酸涂覆的384孔板(BDBiosciences)中，并且在5％CO2中，在37℃下生长过夜。评定当天，移除生长培养基，并且在37℃和5％CO2下用BD钙分析染料(BDBiosciences)将细胞承载35分钟，然后在室温下承载25分钟。使用FDSS，使细胞接触不同浓度的代表性式(I)化合物，并且测定细胞内钙，5分钟后加入50mMKCl，以再次进行3分钟测定。计算和配方代表性式(I)化合物的IC50值由六点浓度-响应实验测定，并且代表抑制50％最大响应所需的所述化合物浓度。由FDSS软件输出加入50mMKCl后获得的最大荧光强度(FI)，并且使用GraphPadPrism3.02(GraphPadSoftwareInc.，SanDiego，CA，U.S.A.)进一步分析。将数据相对于50mMKCl存在下对于每个条件由重复的四个孔获得的最大平均计数归一化，并且相对于缓冲剂存在下的最小平均计数归一化。使用反曲浓度-响应或反曲浓度-响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合分析生成理论曲线，并且报导经由GraphPadPrism确定的最佳拟合曲线的IC50值。所得数据示于表2中。表2.实例2自动电生理分析细胞在T175烧瓶中生长至50％-90％融合。使用时，用Detachin(Genlantis，SanDiego，CA，U.S.A.)以酶促方法处理细胞，离心、淋洗，并且重新悬浮于以25mMHEPES(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，U.S.A.)补充的293SFMII培养基(LifeTechnologies，GrandIsland，NY，U.S.A.)中，至2-3×106细胞/mL的浓度。将细胞加入到QPatch-HT(SophionBiosciences，NorthBrunswick，NJ，U.S.A.)上的自动细胞制备台，并且在温和搅拌下，在10至30分钟恢复周期后，开始实施分析方案。自动细胞制备期间，收集细胞、离心并且重新悬浮于细胞外(EC)溶液中，所述溶液包含132mMNaCl、1.8mMCaCl2、5.4mMKCl、0.8mMmgCl2、10mM葡萄糖、和10mMHEPES(pH＝7.4)，用蔗糖调节至约315m0sm。用细胞内溶液涂布QPlate，所述溶液包含135mMCsCl、10mMEGTA、4mgATP、0.3NaGTP、和20mMHEPES(pH＝7.2)，用去离子水和EC溶液调节至约290m0sm。用QPatch-HT自动移液器将细胞加入到准备好的QPlate孔中。对于确定在稳定的全细胞膜片钳中的细胞，将EC溶液替换为钡(Ba)/三乙胺(TEA)溶液，所述溶液包含140mMTEA-Cl、10mMBaCl2、0.8mMmgCl2、10mM葡萄糖、和10mMHEPES(pH＝7.4)。制得高浓度(40mM)BaCl2，用TEA-Cl(90mM)调节以保持同渗容摩。自-80mV静态电位，每30秒向细胞一次性递送一系列去极化脉冲(5Hz下15个脉冲，+20mV)，递送八个系列(共4分钟)，并且测定对照期间(无化合物)的所得电流。对于每次后续添加具有或不具有化合物的对照缓冲液(共三个周期，每个周期四个系列)，重复该方案。将每个药物浓度存在下每个周期最后系列的第1次和第15次脉冲产生的电流相对于对照周期期间相应脉冲(分别代表低频和高频刺激)下产生的电流归一化。对每个细胞分析第二和第三药物施用期间的数据。最后进行包含60–100mMCdCl2的Ba/TEA溶液的加入，以阻隔所有N型电流，并且使每个细胞的电流归零。使用QPatch-HT的“分流”特征进行所有缓冲液/化合物的加入，所述QPatch-HT在每个记录周期开始时加入三份重复的5μL溶液。为检验闭态失活，使细胞经历-80至+10mV的通道活化50ms去极化步骤脉冲，然后经历5s非活化步骤，电压以10mV增量在-130至-60mV范围内，接着经历50ms的-80至+10mV的步骤，以评定剩余电流。将来自激发电压脉冲的电流相对于-130mV步骤后测试脉冲的峰值归一化，并且拟合Boltzman公式，获得V1/2。将Roscovitine(Sigma-Aldrich)配制成100mM的二甲基亚砜原液，并且稀释至指定的工作浓度。将Tetrandrine(Sigma-Aldrich)配制成4mM的酸性水原液(pH＝2.0)，然后在外部溶液中稀释至工作浓度。将ω-ConotoxinMVIIA(Sigma-Aldrich)配制成具有0.1％牛血清白蛋白V(LifeTechnologies)的0.3mg/mL的水原液。首先将式(I)化合物稀释到二甲基亚砜中，然后稀释到10％pluronicF-127的水溶液(LifeTechnologies)中，超声1分钟，并且稀释到EC缓冲液中。在所有实验中，进行载体对照物的平行测定。除非另外指明，电生理结果之间比较的统计值采用单向方差分析，两两相比采用费希尔最小二乘法判定测试。所得结果示于下表3和4中。表3.表4.尽管上述说明书提出了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型、改变和/或修改。