一种聚n-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，将N-乙烯基吡咯烷酮、乙二醇二甲基丙烯酸酯和水溶性引发剂分散于水溶液，在无氧条件下进行共聚反应，对反应产物进行提纯处理即得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。该制备方法简单、成本低廉。本发明还公开了由该制备方法制备得到的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，该聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶具有优异的生物相容性和水溶液稳定性。将聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶作为药物载体，应用于装载药物（尤其是异烟肼）并将其缓慢释放，提高了生物体对药物的利用率。
【专利说明】一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物相容性的高分子材料领域，具体涉及一种具有生物相容性和水溶液稳定性的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]微凝胶(microgel)是一种具有分子内交联结构的聚合物粒子,尺寸在I~1000nm之间，具有水凝胶和胶束粒子的双重性能，在良溶剂中溶胀而不溶解，具有强膨胀-收缩性。
[0003]最早开始研究的是聚N-异丙基丙烯酰胺微凝胶，在低临界共溶温度(LCST)以上，通过无皂乳液聚合的方法可以获得单分散的温敏性聚N-异丙基丙烯酰胺微凝胶(参见文献:Pelton R H, Chibante P.Colloids and Surfaces, 1986，20:247-256)。此后，很多研究报道了具有环境响应性(如温度、pH、外应力、离子强度响应性)的微凝胶，研究了其结构、性质以及在生物领域的潜在应用。例如，Gu等发明的一种具有pH响应性的可注射微凝胶，由基体pH响应壳聚糖、酶纳米胶囊和重组人胰岛素组成，具有糖响应性。这种微凝胶在血糖浓度正常时缓慢释放胰岛素，而在血糖浓度过高时则快速释放胰岛素。因而这种装载有胰岛素的微凝胶可用于治疗I型糖尿病多汗症(参见文献:Gu Z, Dang T T, Ma M L, et al.ACSNano, 2013，7，(8):6758_6766)。
[0004]聚N-乙烯基吡咯烷酮(简称PVP)是一种十分重要的水溶性高分子聚合物，由N-乙烯基吡咯烷酮(简称NVP)在一定条件下聚合而成。聚N-乙烯基吡咯烷酮分子链中含有大量的己内酰胺键，具有良好的水溶性、生物相容性和生理惰性，广泛应用于医疗卫生行业。一些改性的聚N-乙烯基吡咯烷酮纳米粒子还具备可降解性，已经被用于药物释放。例如，N-乙烯基吡咯烷酮和6-己内`酯的嵌段聚合物纳米粒子可以装载和释放药物紫杉醇，用于癌症的治疗(参见文献:Zhu Z S，Li Y, Li X L, et al.ControlRelease, 2010，142，(3):438-446)。
[0005]结合微凝胶的环境响应性与聚N-乙烯基吡咯烷酮良好的水溶性、生物相容性、生理惰性，如果能制备聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，将作为药物载体，装载上药物，在需要控制释放的位置进行注射，有助于延长药物的循环时间。
[0006]但是由于N-乙烯基吡咯烷酮的亲水性较强，难以制备在水溶液中稳定存在的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。到目前为止，还没有现有技术公开聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶及其制备方法。
【发明内容】
[0007]本发明提供了一种制备聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，方法简单、成本低廉；由该制备方法制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶，具有优异的生物相容性和水溶液稳定性；所述聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶可作为装载药物(尤其是异烟肼)并将其缓慢释放的载体的应用，提高生物体对药物的利用率。[0008]一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，包括:
[0009](I)将单体N-乙烯基吡咯烷酮(记为Ml)、交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯(记为M2)和水溶性引发剂分散于水溶液，得到混合溶液；
[0010](2)在无氧条件下，将上述混合溶液加热到一定温度下进行共聚反应，得到共聚产物；
[0011](3)对上述共聚产物进行提纯处理，即可得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
[0012]本发明提供的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶制备方法的原理是:单体Ml和交联剂M2的反应速率不同，疏水性的交联剂M2的聚合速率远大于亲水性的单体Ml，交联剂M2比单体Ml先进行聚合，并在局部区域内富集形成交联剂微核；而单体Ml聚合形成的长链被交联剂联接起来，或者是单体Ml在交联剂微核外部进行聚合，结果形成了结构不均一、表面粗糙的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
[0013]所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶是由单体Ml结构单元和交联剂M2组成的具有交联结构的纳米微球。
[0014]所述单体N-乙烯基吡咯烷酮(Ml)结构式为:
【权利要求】
1.一种聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶的制备方法，包括: (1)将单体N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯和水溶性引发剂分散于水溶液中，形成混合溶液； (2)在无氧条件下，将步骤(1)得到的混合溶液加热后，进行共聚反应得到共聚产物； (3)将步骤(2)得到的共聚产物进行提纯处理，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水溶性引发剂为2，2’ -偶氮二异丁基脒二盐酸盐。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述单体N-乙烯基吡咯烷酮与交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯的摩尔比为100:3~14。
4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水溶性引发剂占单体N-乙烯基吡咯烷酮和交联剂乙二醇二甲基丙烯酸酯总重量的5~6%。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合溶液加热到60~90。。。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述共聚反应的时间为6 ~IOh0
7.如权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法制备的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶。
8.如权利要求7所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝胶作为装载药物并缓慢释放药物的载体的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其`特征在于，所述药物为亲水性药物。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为异烟肼。
【文档编号】C08F226/10GK103881026SQ201410101812
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月19日 优先权日:2014年3月19日
【发明者】杜滨阳, 杨清, 聂晶晶 申请人:浙江大学