温敏性共聚物及其水凝胶体系的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种温敏性共聚物及其水凝胶体系，该温敏性共聚物是以聚L-缬氨酸为疏水链段，以聚乙二醇为亲水链段组成的两亲性共聚物，其一定浓度的水溶液在室温或室温以下以溶胶形式存在，而在人体温度下则变成凝胶态，显示出溶胶-凝胶的可逆热转变特性。由该温敏性共聚物制备的温敏性水凝胶具有良好的生物相容性、可生物降解性、易操作性和两亲性，聚氨基酸嵌段中多重氢键形成的刚性二级结构，化学稳定性高、容易定向排列，且该水凝胶的溶胶凝胶转变温度可通过改变共聚物亲水/疏水链节比例、分子量和分子量分布来调节。
【专利说明】温敏性共聚物及其水凝胶体系
【技术领域】
[0001]本发明属于可生物降解材料【技术领域】，具体涉及一种温敏性共聚物及其水凝胶体系O
【背景技术】
[0002]可生物降解材料是指在生物体内能被降解或酶解，生成的小分子物质通过代谢而被机体吸收或排出体外的一类高分子材料。具有环境响应特性的可生物降解高分子材料，因其独特的使用性能，近年来越来越受到研究者的关注。其中温敏性的可生物降解聚合物，其水溶液在室温或室温以下以液体状态存在，而当温度升高至人体温度时发生溶胶-凝胶转变，形成半固体态的凝胶。其中，可生物降解温敏性水凝胶由于其良好的生物相容性和降解产物可吸收性，已成为一类新型的可生物降解材料。
[0003]作为可生物降解材料，可生物降解温敏性水凝胶具有如下优势或特点:首先，聚合物水溶液在室温下为液态，黏度小，具有流动性，可以过滤除菌；其次，共聚物具有两亲性的特征，可以对疏水性或亲水性药物起到增溶或稳定作用，广泛应用于药物控制释放领域；再次，药物与聚合物溶液的混合物以液体形式注入体内后，可以适应体内不同的空腔形状，不容易游走，有利于药物的定点释放；最后，可生物降解水凝胶在人体内可以被缓慢降解成小分子产物而被吸收，注入人体后不需要通过手术取出。 [0004]Rathi 等人在美国专利 US6，117，949、US6，201, 072、US6，004, 573 以及其相应的中国专利CN1161396C中公开了以聚(丙交酯-乙交酯)[P (LA-GA)]为疏水性链段A和聚乙二醇为亲水性链段B组成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在低温时为可流动的液体状态，在30~35°C之间时开始形成水凝胶，而当温度升高到40~70°C之间时水凝胶发生塌陷。然而这类共聚物分子在水溶液中赖以形成凝胶的作用力主要是疏水相互作用，强度较弱，其共聚物水溶液的临界凝胶浓度较高；另外，聚酯凝胶中一般不具有功能性的侧基官能团，使得该类水凝胶在药物控制释放以及组织工程领域的应用具有一定的局限性。
[0005]Byeongmoon Jeong, J Soft Matter 等人，4,2383-2387 (2008),B1macromolecules, 14, 3256-3266 (2013)报道了以聚L-丙氨酸为疏水性链段和聚乙二醇为亲水性链段组成的聚氨基酸-聚醚两亲性共聚物，其一定浓度的水溶液具有合适的溶胶一凝胶转变温度。目前较为成熟的聚氨基酸-聚醚水凝胶体系多以丙氨酸作为疏水链段，然而，氨基酸种类繁多，不同的氨基酸在人体中发挥的作用也不尽相同。因此，发展含有不同氨基酸组分的聚氨基酸-聚醚水凝胶有着重要意义。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于克服现有技术中的上述问题，提供一种具有缬氨酸组分的新型温敏性共聚物及其水凝胶体系。
[0007]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案:[0008]一种温敏性共聚物，是以聚L-缬氨酸(PV)为疏水性链段、以聚乙二醇(mPEG)为亲水性链段构成的聚L-缬氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中，疏水性链段聚L-缬氨酸的含量为20~55wt%，亲水性链段聚乙二醇的含量为45~80wt%。
[0009]进一步地，所述温敏性共聚物的亲水性链段mPEG的数均分子量为500~5000，优选为1000~2000。
[0010]进一步地，所述温敏性共聚物的合成可按照“胺基”机理，在不需要催化剂的条件下，以端氨基聚乙二醇单甲醚为引发剂，引发N-羧基-a -氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体发生开环聚合来制备，具体包括以下步骤:
[0011]S1:按比例称取引发剂:端氨基聚乙二醇单甲醚，引发剂的溶剂:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂及反应原料:N-羧基-a-氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体；
[0012]S2:将称取的引发剂加入带有磁力搅拌的反应容器中，并将反应容器减压抽成真空，随后通入高纯氩气,如此反复若干次；
[0013]S3:向反应容器中加入称量的三氯甲烷/N，N- 二甲基甲酰胺混合溶剂；
[0014]S4:待引发剂完全溶解后，加入称量的N-羧基-a -氨基_L_缬氨酸环内酸酐单体，然后将反应容器置于一定温度的油浴中，使N-羧基-a -氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体进行开环聚合反应；
[0015]S5:待反应进行预设时间后，将反应产物溶解/沉淀处理，过滤，并在真空烘箱中于一定温度下干燥至恒重。
[0016]进一步地，上述S4中开环聚合时油浴温度为30~60°C，优选为35~55°C，进一步优选为40~50°C。
[0017]进一步地，上述S5中开环聚合的反应时间为I~48h，优选为:8~36h，进一步优选为16~24h。
[0018]进一步地，所述三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中三氯甲烷与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2:1。
[0019]进一步地，一种由所述温敏性共聚物制备的温敏性水凝胶体系，其中，温敏性共聚物的浓度为2~25wt%，优选为5~20wt%。
[0020]缬氨酸是人体必需的八种氨基酸和生糖氨基酸之一，它与异亮氨酸、亮氨酸一起工作促进身体正常生长，修复组织，调节血糖，并提供人体所需的能量。本发明的温敏性水凝胶体系采用以聚L-缬氨酸(PV)为疏水性链段、以聚乙二醇(mPEG)为亲水性链段组成的聚L-缬氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物，一方面能够发挥氨基酸多重氢键形成的刚性二级结构的稳定作用，形成的胶束稳固，容易定向排列，起到控制共聚物嵌段的空间堆积，赋予其自主装聚集体稳定性的作用；同时，可以通过其侧基官能团与其它材料复合，获得具有功能性的药物控制释放载体和组织工程支架材料。
【专利附图】
【附图说明】 [0021]图1为本发明实施例1中的温敏性水凝胶体系溶胶-凝胶转变现象示意图；
[0022]图2为本发明实施例2的温敏性共聚物在不同浓度下溶胶-凝胶转变相图。
【具体实施方式】[0023]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0024]实施例1
[0025]本实施例中的温敏性共聚物的合成方法具体包括以下步骤:
[0026]S1:称取数均分子量为1000的端氨基聚乙二醇单甲醚lg，三氯甲烷/N，N- 二甲基甲酰胺(二者体积比为2:1)混合溶剂6ml及N-羧基-α-氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体
0.4g ；
[0027]S2:将称取的端氨基聚乙二醇单甲醚加入带有磁力搅拌的反应容器中，并将反应容器减压抽成真空，每隔半小时用高纯氩气置换体系，如此反复若干次；
[0028]S3:向反应容器中加入称量的三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂，使端氨基聚乙二醇单甲醚发生溶解；
[0029]S4:待端氨基聚乙二醇单甲醚完全溶解后，加入称量的N-羧基-α -氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体，然后将反应容器置于30°C的油浴中，使N-羧基-α -氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体进行开环聚合反应；
[0030]S5:待反应进行Ih后，将反应产物用大量冰冻乙醚沉淀，过滤，并在真空烘箱中于室温条件下干燥至恒重，即得温敏性共聚物Pi。 [0031]所得温敏性共聚物为具有两亲性的聚L-缬氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中聚L-缬氨酸(PV)为疏水性链段，聚乙二醇(mPEG)为亲水性链段，疏水性链段聚L-缬氨酸的含量为20wt%，亲水性链段聚乙二醇的含量为80wt%。
[0032]上述端氨基聚乙二醇单甲醚的数均分子量还可以为500，2000或5000。
[0033]在5~10°C的低温下，将所得温敏性共聚物溶解于水中，所得水溶液即为温敏性水凝胶体系，其中，温敏性共聚物的浓度可以为10~25wt%。
[0034]以浓度为20wt%的温敏性水凝胶体系为例，观察其在10~80°C之间的粘度变化，发现，在10°C时，该温敏性水凝胶体系为可流动液体，而在37°C时转化为凝胶，如图1所示。
[0035]上述S4中N-羧基-α -氨基_L_缬氨酸环内酸酐单体开环聚合反应时，油浴温度还可以为:30°C、35°C、40°C、45°C、50°C、55°C、60°C。
[0036]上述S4中N-羧基-α-氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体聚合反应时间还可以为:lh、8h、16h、24h、36h、48h。
[0037]实施例2
[0038]在实施例1的聚合条件下，固定单甲基聚乙二醇的质量为lg，改变N-羧基-α-氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体的质量分别为0.99g和1.55g，分别制备疏水性链段聚L-缬氨酸的含量为41被％和55wt%的温敏性嵌段共聚物，分别标记为P2，P3。
[0039]在5~10°C的低温下，将温敏性嵌段共聚物Pl，P2，P3分别制备成不同浓度的水溶液即不同的温敏性水凝胶体系，具体为:P2，P3:2wt%,4wt%,6wt%,7wt% ；P1:10wt%,12wt %、14wt %、16wt %、18wt %>20wt %,然后测定各温敏性水凝胶体系的溶胶_凝胶热转变行为，溶胶-凝胶转变相图如图2所示，由该图可见，所制备的温敏性水凝胶体系均可以发生溶胶-凝胶热转变，而Pl:20wt%, P2:6wt%, P3:6被％为最佳使用浓度，这些浓度对应的温敏性水凝胶体系在室温或室温以下为可流动的液体，而在人体温度时则以稳定的凝胶态存在。
[0040]本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的原理，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组 合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。
【权利要求】
1.一种温敏性共聚物，其特征在于:是以聚L-缬氨酸为疏水性链段、以聚乙二醇为亲水性链段构成的聚L-缬氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中，疏水性链段聚L-缬氨酸的含量为20~55wt%，亲水性链段聚乙二醇的含量为45~80wt%。
2.根据权利要求1所述的温敏性共聚物，其特征在于:所述亲水性链段聚乙二醇的数均分子量为500~5000。
3.根据权利要求1所述的温敏性共聚物，其特征在于:所述亲水性链段聚乙二醇的数均分子量为1000~2000。
4.一种权利要求1~3任一项权利要求所述的温敏性共聚物的合成方法，其特征在于:包括以下步骤: S1:按比例称取引发剂:端氨基聚乙二醇单甲醚，引发剂的溶剂:三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂及反应原料:N-羧基-α -氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体； S2:将称取的引发剂加入带有磁力搅拌的反应容器中，并将反应容器减压抽成真空，随后通入高纯氩气,如此反复若干次； 53:向反应容器中加入称量的三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂； 54:待引发剂完全溶解后，加入称量的N-羧基-α -氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体，然后将反应容器置于一定温度的油浴中，使N-羧基-α -氨基-L-缬氨酸环内酸酐单体进行开环聚合反应； 55:待反应进行预设时间后，将反应产物溶解/沉淀处理，过滤，并在真空烘箱中于一定温度下干燥至恒重。
5.根据权利要求4所述的温敏性共聚物的合成方法，其特征在于:所述S4中开环聚合时油浴温度为30~60°C。
6.根据权利要求4所述的温敏性共聚物的合成方法，其特征在于:所述S5中开环聚合的反应时间为I~48h。
7.根据权利要求4所述的水凝胶的合成方法，其特征在于:所述引发剂为端氨基聚乙二醇单甲醚。
8.根据权利要求4所述的水凝胶的合成方法，其特征在于:所述三氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中三氯甲烷与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2:1。
9.一种温敏性水凝胶体系，其特征在于:由权利要求1~3任一项权利要求所述的温敏性共聚物制备而成，该温敏性水凝胶体系中温敏性共聚物的浓度为2~25wt%。
10.根据权利要求8所述的温敏性水凝胶体系，其特征在于:所述温敏性共聚物的浓度为 5 ~15wt%。
【文档编号】C08J3/075GK104031261SQ201410280300
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月20日 优先权日:2014年6月20日
【发明者】郝建原, 朱萌, 刘钰, 叶友全 申请人:电子科技大学