PD-1/PD-L1相互作用的大环抑制剂的制作方法

本申请要求2014年3月10日提交的美国临时专利申请14/201977、2013年12月19日提交的美国临时专利申请61/918184及2013年3月15日提交的美国临时专利申请61/794589的优先权，在此将其全文引入本申请作为参考。

本发明提供新颖的大环肽，其抑制pd-1/pd-l1及cd80/pd-l1蛋白质/蛋白质的相互作用，且因此适用于改善各种疾病，包括癌症和感染性疾病。

蛋白质程序性死亡1(pd-1)为cd28受体家族的抑制性成员，cd28受体家族亦包括cd28、ctla-4、icos和btla。pd-1表达在活化b细胞、t细胞和髓样细胞上(agata等人,同上；okazaki等人,curr.opin.immunol.,14:779-782(2002)；bennett等人,j.immunol.,170:711-718(2003))。

pd-1蛋白为55kda的i型跨膜蛋白，其为ig基因超家族的一部分(agata等人,int.immunol.,8:765-772(1996))。pd-1含有接近膜的免疫受体酪氨酸抑制基序(itim)和远离膜的基于酪氨酸的转换基序(itsm)(thomas,m.l.,j.exp.med.,181:1953-1956(1995)；vivier,e.等人,immunol.today,18:286-291(1997))。pd-1虽然在结构上类似于ctla-4，但缺少对于cd80cd86(b7-2)结合具有关键作用的myppy基序。已鉴别出pd-1的两种配体：pd-l1(b7-h1)和pd-l2(b7-dc)。表达pd-1的t细胞的活化已显示在与表达pd-l1或pd-l2的细胞相互作用时下调(freeman等人,j.exp.med.,192:1027-1034(2000)；latchman等人,nat.immunol.,2:261-268(2001)；carter等人,eur.j.immunol.,32:634-643(2002))。pd-l1与pd-l2为结合至pd-1、但不结合至其它cd28家族成员的b7蛋白质家族成员。pd-l1配体在多种人类癌症中为丰富的(dong等人,nat.med.,8:787-789(2002))。pd-1与pd-l1之间的相互作用减少了浸润肿瘤的淋巴细胞、减少了t细胞受体介导增殖和癌细胞的免疫逃避(dong等人,j.mol.med.,81:281-287(2003)；blank等人,cancerimmunol.immunother.,54:307-314(2005)；konishi等人,clin.cancerres.,10:5094-5100(2004))。免疫抑止可通过抑制pd-1与pd-l1的局部相互作用来逆转，且当pd-1与pd-l2的相互作用亦被阻断时，此逆转作用为累加的(iwai等人,proc.natl.acad.sci.usa,99:12293-12297(2002)；brown等人,j.immunol.,170:1257-1266(2003))。

pd-l1亦已显示可与cd80相互作用(buttemj等人,immunity；27:111-122(2007))。在表现免疫细胞上发生的pd-l1/cd80相互作用已显示为抑制性作用。阻断此相互作用已显示可消除此抑制性相互作用(patersonam等人,jimmunol.,187:1097-1105(2011)；yangj等人,jimmunol.aug1；187(3):1113-9(2011))。

当表达pd-1的t细胞接触表达其配体的细胞时，响应抗原性刺激的功能活性(包括增殖、细胞激素分泌及细胞毒性)降低。在感染或肿瘤消退期间，或在自身耐受性发展期间，pd-1/pd-l1或pd-l2相互作用使免疫反应下调(keir,m.e.等人,annu.rev.immunol.,26:epub(2008))。长期抗原刺激，诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的长期抗原刺激，使得t细胞高量表达pd-1且就针对长期抗原的活性而言导致t细胞功能异常(回顾于kim等人,curr.opin.imm.(2010))。此称为"t细胞耗竭"。b细胞亦呈现pd-1/pd配体抑止及"耗竭"。

使用针对pd-l1的抗体阻断pd-1/pd-l1连接已显示可修复及加强许多系统中的t细胞活化。晚期癌症患者受益于针对pd-l1的单克隆抗体的疗法(brahmer等人,newengl.j.med.(2012))。肿瘤及慢性感染的临床前动物模型已显示，通过单克隆抗体阻断pd-1/pd-l1路径可增强免疫反应且可消退肿瘤或控制感染。利用pd-1/pd-l1阻断的抗肿瘤免疫疗法可加强针对组织学上不同的许多肿瘤的治疗性免疫反应(dong,h.等人,"b7-h1pathwayanditsroleintheevasionoftumorimmunity",j.mol.med.,81(5):281-287(2003)；dong,h.等人,"tumor-associatedb7-h1promotest-cellapoptosis：apotentialmechanismofimmuneevasion",nat.med.,8(8):793-800(2002))。

干扰pd-1/pd-l1相互作用可增强具有慢性感染的系统中的t细胞活性。阻断pd-l1使得患有慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠的病毒清除率提高及免疫力修复(barber,d.l.等人,"restoringfunctioninexhaustedcd8tcellsduringchronicviralinfection",nature,439(7077):682-687(2006))。经hiv-1感染的人源化小鼠显示针对病毒血症的保护作用增强及cd4+t细胞的病毒性耗乏(palmer等人,j.immunol.(2013))。经由针对pd-l1的单克隆抗体阻断pd-1/pd-l1可修复hiv患者(day,nature(2006)；petrovas,j.exp.med.(2006)；trautman,naturemed.(2006)；d'souza,j.immunol.(2007)；zhang,blood(2007)；kaufmann,natureimm.(2007)；kasu,j.immunol.(2010)；porichis,blood(2011))、hcv患者(golden-mason,j.virol.(2007)；jeung,j.leuk.biol.(2007)；urbani,j.hepatol.(2008)；nakamoto,plospath.(2009)；nakamoto,gastroenterology(2008))和hbv患者(boni,j.virol.(2007)；fisicaro,gastro.(2010)；fisicaro等人,gastroenterology(2012)；boni等人,gastro.(2012)；penna等人,j.hep.(2012)；raziorrough,hepatology(2009)；liang,worldj.gastro.(2010)；zhang,gastro.(2008))的t细胞的活体外抗原具体肽功能。

阻断pd-l1/cd80相互作用亦已显示可刺激免疫(yangj.等人,jimmunol.aug1；187(3):1113-9(2011))。阻断pd-l1/cd80相互作用引起的免疫刺激已显示可经由与进一步阻断pd-1/pd-l1或pd-1/pd-l2相互作用组合而得到增强。

免疫细胞表型的变化假设为败血性休克的一个重要因素(hotchkiss等人,natrevimmunol(2013))。这些变化包括pd-1及pd-l1的含量提高(guignant等人,critcare(2011))，pd-1及pd-l1的含量提高的败血性休克患者的细胞展现增大的t细胞细胞凋亡程度。针对pd-l1的抗体可降低免疫细胞细胞凋亡的程度(zhang等人,critcare(2011))。此外，缺乏pd-1表现的小鼠对败血性休克症状的耐受性比野生型小鼠更强(yangj.等人,jimmunol.aug1；187(3):1113-9(2011))。研究已披露，使用抗体阻断pd-l1相互作用可抑止不适当的免疫反应且改善疾病征象。

除增强对长期抗原的免疫反应之外，阻断pd-1/pd-l1路径亦已显示可增强对疫苗接种的反应，包括在慢性感染背景下的治疗性疫苗接种(ha,s.j.等人,"enhancingtherapeuticvaccinationbyblockingpd-1-mediatedinhibitorysignalsduringchronicinfection",j.exp.med.,205(3):543-555(2008)；finnefrock,a.c.等人,"pd-1blockadeinrhesusmacaques：impactonchronicinfectionandprophylacticvaccination",j.immunol.,182(2):980-987(2009)；song,m.-y.等人,"enhancementofvaccine-inducedprimaryandmemorycd8+t-cellresponsesbysolublepd-1",j.immunother.,34(3):297-306(2011))。

本申请所述的分子在生物化学与基于细胞的实验系统中均显示阻断pd-l1与pd-1相互作用的能力。这些结果与在癌症或慢性感染中增强免疫力的治疗性给药(包括治疗性疫苗)潜力一致。

本申请所述的大环肽能够抑制pd-l1与pd-1及与cd80的相互作用。这些化合物已显示高度有效结合至pd-l1、阻断pd-l1与pd-1或cd80的相互作用，且能够促进t细胞功能活性增强，从而使其成为胃肠外、经口、肺、鼻、颊内及持续释放制剂的候选药物。

在一个实施方案中，本发明提供式(i)化合物或其药用盐，其中所述式(i)化合物

其中：

a选自键、

其中：

表示连接至羰基的连接点且表示连接至氮原子的连接点；

n为0或1；

r¹⁴和r¹⁵独立选自氢和甲基；且

r¹⁶选自氢、-chr¹⁷c(o)nh2、-chr¹⁷c(o)nhchr¹⁸c(o)nh2，以及-chr¹⁷c(o)nhchr¹⁸c(o)nhch2c(o)nh2；

其中r¹⁷选自氢和-ch2oh且其中r¹⁸选自氢和甲基；

r^c、r^f、r^h、rⁱ、r^m和rⁿ为氢；

r^a、r^e、r^j和r^k各独立选自氢和甲基；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²和r¹³独立选自天然氨基酸侧链及非天然氨基酸侧链，或如下文所述与相应邻位r基团形成环；

r^e和r^k各自可与相应邻位r基团及它们所连接的原子形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；

r^b为甲基，或r^b和r²与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；

r^d为氢或甲基，或r^d和r⁴可与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、羟基及苯基的基团取代；

r^g为氢或甲基，或r^g和r⁷可与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自以下的基团取代：氨基、任选经卤素取代的苯甲基、苯甲氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉氧基、任选经卤素取代的喹啉氧基，以及四唑基；且其中所述吡咯烷和哌啶环任选与环己基、苯基或吲哚基团稠合；以及

r^l为甲基，或r^l和r¹²与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷及吡咯烷的环，其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代。

在另一个实施方案中，本发明提供式(i)化合物或其药用盐，其中a为

在另一个实施方案中，本发明提供式(i)化合物或其药用盐，其中a为

r^d为甲基，或r^d和r⁴与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、羟基及苯基的基团取代；

r^g为甲基，或r^g和r⁷与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自以下的基团取代：氨基、任选经卤素取代的苯甲基、苯甲氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉氧基、任选经卤素取代的喹啉氧基，以及四唑基；且其中所述吡咯烷和哌啶环任选与环己基、苯基或吲哚基团稠合；以及

r^k为甲基，或r^k和r¹¹与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；

在另一个实施方案中，本发明提供式(i)化合物或其药用盐，其中a为

r^d和r⁴与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；

r^g和r⁷与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环，其中该环任选经一或二个独立选自以下的基团取代：氨基、任选经卤素取代的苯甲基、苯甲氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉氧基、任选经卤素取代的喹啉氧基，以及四唑基；且其中所述吡咯烷和哌啶环任选与环己基、苯基或吲哚基团稠合；以及

r^k为甲基。

在另一个实施方案中，本发明提供式(i)化合物或其药用盐，其中a为

r^d和r⁴与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；

r^g和r⁷与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环，其中该环任选经一或二个独立选自以下的基团取代：氨基、任选经卤素取代的苯甲基、苯甲氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉氧基、任选经卤素取代的喹啉氧基，以及四唑基；且其中所述吡咯烷和哌啶环任选与环己基、苯基或吲哚基团稠合；

r^k为甲基；以及

r⁸选自：

氮杂吲哚基c1-c3烷基、苯并噻唑基c1-c3烷基、苯并噻吩基c1-c3烷基、苯甲氧基c1-c3烷基、二苯基甲基、呋喃基c1-c3烷基、咪唑基c1-c3烷基、萘基c1-c3烷基、吡啶基c1-c3烷基、噻唑基c1-c3烷基、噻吩基c1-c3烷基；以及

吲哚基c1-c3烷基，其中所述吲哚基部分任选经一个选自c1-c3烷基、氰基、卤素和羟基的基团取代。

在另一个实施方案中，本发明提供式(i)化合物或其药用盐，其中a为

r^d和r⁴与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；

r^g和r⁷与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环，其中该环任选经一或二个独立选自以下的基团取代：氨基、任选经卤素取代的苯甲基、苯甲氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉氧基、任选经卤素取代的喹啉氧基，以及四唑基；且其中所述吡咯烷和哌啶环任选与环己基、苯基或吲哚基团稠合；

r^k为甲基；以及

r⁸为3-吲哚基c1-c3烷基，任选经一个选自c1-c3烷基、卤素、羟基或氰基的基团取代。

在另一个实施方案中，本发明提供式(ii)化合物

或其药用盐，其中：

a选自键、

其中：

表示连接至羰基的连接点且表示连接至氮原子的连接点；

n为0或1；

r¹⁴和r¹⁵独立选自氢和甲基；且

r¹⁶选自氢、-chr¹⁷c(o)nh2、-chr¹⁷c(o)nhchr¹⁸c(o)nh2，以及-chr¹⁷c(o)nhchr¹⁸c(o)nhch2c(o)nh2；

其中r¹⁷选自氢和-ch2oh且其中r¹⁸选自氢和甲基；

r^a、r^f、r^j、r^k、r^l和r^m为氢；

r^b和r^c为甲基；

r^g选自氢和甲基；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²独立选自天然氨基酸侧链及非天然氨基酸侧链，或如下文所述与相应邻位r基团形成环；

r^d选自氢或甲基，或r^d和r⁴与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代；

r^e选自氢和甲基，或r^e和r⁵与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代；

r^h选自氢和甲基，或r^h和r⁸与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代；以及

rⁱ选自氢和甲基，或rⁱ和r⁹与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代。

在另一个实施方案中，本发明提供式(ii)化合物或其药用盐，其中a为

在另一个实施方案中，本发明提供式(ii)化合物或其药用盐，其中a为

r^d为甲基，或r^d和r⁴与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代；

r^g为甲基；以及；

rⁱ为甲基，或rⁱ和r⁹与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代。

在另一个实施方案中，本发明提供式(ii)化合物或其药用盐，其中a为

r^d为甲基，或r^d和r⁴与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代；

r^g为甲基；

rⁱ为甲基，或rⁱ和r⁹与它们所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一或二个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、卤甲基和羟基的基团取代；以及

r⁷为苯基c1-c3烷基，任选经氟取代。

在另一个实施方案中，本发明提供一种增强、刺激和/或提高有此需要的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种本申请所述大环肽。在另一个实施方案中，方法进一步包括在给药本申请所述的大环肽或肽的前、之后或同时，给药另一种药剂。在另一个实施方案中，另一种药剂为抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂和/或免疫反应调节剂。

在另一个实施方案中，本发明提供一种在有此需要的受试者中抑制癌细胞生长、增殖或转移的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本申请所述大环肽。在另一个实施方案中，癌症选自黑色素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(nsclc)、非鳞状nsclc、结肠直肠癌、去势抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌及乳癌，及血液学恶性疾病。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗有此需要的受试者的感染性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种本申请所述大环肽。在另一个实施方案中，感染性疾病是由病毒引起。在另一个实施方案中，病毒选自hiv、甲肝、乙肝、丙肝、疱疹病毒和流感。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗有此需要的受试者的败血性休克的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量一种或多种本申请所述大环肽。

在另一个实施方案中，本发明提供一种在受试者中阻断pd-l1与pd-1和/或cd80的相互作用的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种本申请所述大环肽。

在r侧链为经甲基取代的环的一部分的式(i)及(ii)化合物中，应了解甲基可位于环中任何可取代的碳原子(包括作为大环亲本结构的一部分的碳)上。

在式(i)化合物中，r¹侧链优选为：苯丙氨酸、酪氨酸、3-噻吩-2-基、4-甲基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、3-甲氧基苯丙氨酸、异色氨酸、3-甲基苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、3,4-二氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、3,4-二甲氧基苯丙氨酸、3,4-二氯苯丙氨酸、4-二氟甲基苯丙氨酸、2-甲基苯丙氨酸、2-萘基丙氨酸、色氨酸、4-吡啶基、4-溴苯丙氨酸、3-吡啶基、4-三氟甲基苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、4-甲氧基苯丙氨酸、联苯丙氨酸，及3-氯苯丙氨酸；以及2,4-二氨基丁烷。

在其中r²不为环的一部分的式(i)化合物中，r²侧链优选为：丙氨酸、丝氨酸和甘氨酸。

在式(i)化合物中，r³侧链优选为：天冬酰胺酸、天冬胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、苏氨酸、亮氨酸、丙氨酸、2,3-二氨基丙烷及2,4-二氨基丁烷。

在其中r⁴不为环的一部分的式(i)化合物中，r⁴侧链优选为：缬氨酸、丙氨酸、异亮氨酸和甘氨酸。

在式(i)化合物中，r⁵侧链优选为：组氨酸、天冬酰胺酸、2,3-二氨基丙烷、丝氨酸、甘氨酸、2,4-二氨基丁烷、苏氨酸、丙氨酸、赖氨酸、天冬胺酸、丙氨酸及3-噻唑基丙氨酸。

在式(i)化合物中，r⁶侧链优选为：亮氨酸、天冬胺酸、天冬酰胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、赖氨酸、3-环己烷、苏氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁烷、丙氨酸、精氨酸及鸟氨酸(coch3)。

在其中r⁷不为环的一部分的式(i)化合物中，r⁷侧链优选为甘氨酸、2,4-二氨基丁烷、丝氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酰胺、丙氨酸及2,4-二氨基丁烷(c(o)环丁烷)。

在式(i)化合物中，r⁸侧链优选为色氨酸及1,2-苯并异噻唑啉基丙氨酸。

在式(i)化合物中，r⁹侧链优选为：丝氨酸、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、2,4-二丁基胺、苏氨酸、赖氨酸、甘氨酸、谷氨酸、缬氨酸、2,3-二氨基丙烷、精氨酸、天冬胺酸及酪氨酸。

在式(i)化合物中，r¹⁰侧链优选为色氨酸、苯并异噻唑基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、5-氟色氨酸、甲硫氨酸、7-甲基色氨酸、5-氯色氨酸及-甲基色氨酸。

在式(i)化合物中，r¹¹侧链优选为：正亮氨酸、亮氨酸、天冬酰胺酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、乙氧基甲烷、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苯基丙烷、谷氨酸、己烷及庚烷。

在其中r¹²不为环的一部分的式(i)化合物中，r¹²侧链优选为：正亮氨酸、丙氨酸、乙氧基甲烷、甲硫氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、甲氧基乙烷、亮氨酸、色氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、己烷、庚烷和甘氨酸。

在式(i)化合物中，r¹³侧链优选为：精氨酸、鸟氨酸、丙氨酸、2,4-二氨基丁烷、2,3-二氨基丙烷、亮氨酸、天冬胺酸、谷氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸、环丙基甲烷、甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、组氨酸及2-氨基丁烷。

在式(ii)化合物中，r¹侧链优选为：苯丙氨酸、3-甲氧基苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、3,4-二氟苯丙氨酸、3,5-二氟苯丙氨酸、3,4,5-三氟苯丙氨酸、3-氟,4-氯苯丙氨酸、3-氯,4-氟苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、3,4-二氯苯丙氨酸、3,5-二氯苯丙氨酸、3,5-二氯,4-氟苯丙氨酸、3-氯,4,5-二氟苯丙氨酸、4-溴苯丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、3-三氟甲基苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸及3-吡啶基丙氨酸。

在式(ii)化合物中，r²侧链优选为：苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、谷氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-苯并噻唑基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸及4-吡啶基丙氨酸。

在式(ii)化合物中，r³侧链优选为：正亮氨酸、丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、亮氨酸及异亮氨酸。

在其中r⁴不为环的一部分的式(ii)化合物中，r⁴侧链优选为：甘氨酸及丙氨酸。

在其中r⁵不为环的一部分的式(ii)化合物中，r⁵侧链优选为：天冬胺酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺酸、丝氨酸、2,4-二氨基丁烷、2,3-二氨基丙烷及2-氨基丁烷。

在式(ii)化合物中，r⁶侧链优选为：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、n-甲基苏氨酸及环己基甲烷。

在式(ii)化合物中，r⁷侧链优选为：苯丙氨酸及3-氟苯丙氨酸。

在其中r⁸不为环的一部分的式(ii)化合物中，r⁸侧链优选为：酪氨酸、3-碘酪氨酸、亮氨酸、精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、五氟苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、3,4-二甲氧基苯丙氨酸、色氨酸、5-氯色氨酸、5-羟基色氨酸、异色氨酸、赖氨酸、鸟氨酸及2,3-二氨基丙烷。

在式(ii)化合物中，r¹⁰侧链优选为：色氨酸、5-氯色氨酸、7-氮杂色氨酸、异色氨酸、3-苯并噻唑基丙氨酸及1-萘基丙氨酸。

在式(ii)化合物中，r¹¹侧链优选为酪氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸及3,4-二羟基苯丙氨酸。

在式(ii)化合物中，r¹²侧链优选为：亮氨酸、酪氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-氨基甲基苯丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、2,4-二氨基丁烷及2,3-二氨基丙烷。

在式(ii)化合物中，当r⁴和r⁹为环的一部分时，优选立体化学构型为d型异构体，且当r⁵和r⁸为环的一部分时，优选立体化学构型为l型异构体。

本申请所述的目的的一实施方案涉及包含式i(a)序列的多肽：

其中，

a为xaa1与xaa14之间的有机或肽连接基，从而得到大环肽；

xaa1为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa2为天然或非天然存在的烷基或n-甲基化烷基氨基酸；

xaa3为天然或非天然存在的亲水性或烷基或极性氨基酸；

xaa4为天然或非天然存在的氨基酸、烷基氨基酸或n-甲基化烷基氨基酸；

xaa5为天然或非天然存在的杂芳族氨基酸或带正电荷的氨基酸或烷基氨基酸；

xaa6为天然或非天然存在的亲水性或疏水性或带正电荷或带负电荷的氨基酸；

xaa7为天然或非天然存在的n-甲基化或非n-甲基化亲水性或疏水性或带正电荷或带负电荷的氨基酸；

xaa8为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa9为天然或非天然存在的亲水性或疏水性或带正电荷或带负电荷的氨基酸；

xaa10为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基或烷基或杂烷基氨基酸；

xaa11为天然或非天然存在的n-甲基化或非n-甲基化烷基或杂烷基或芳族或杂芳族氨基酸；

xaa12为天然或非天然存在的n-甲基化或非n-甲基化烷基或杂烷基或芳族或杂芳族氨基酸；

xaa13为天然或非天然存在的亲水性或疏水性或带正电荷或带负电荷的氨基酸；

xaa14为天然或非天然存在的氨基酸，其具有可经适当活化而与连接基a的一端反应的官能团以产生环肽；

xaa15为天然或非天然存在的氨基酸或间隔基团，继之为标记或间隔基团，继之为增溶元件或pk增强元件。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式i(b)的序列的多肽：

其中，

a为亲电子部分，诸如迈克尔受体(michaelacceptor)或氯乙酰基或溴乙酰基，其能够与存在于残基xaa14上的巯基反应而形成共价硫醚键，从而产生大环肽；其中所述硫醚键可或可不被氧化为相应的非对映异构性亚砜；

且其中a可任选存在；且其中若a存在，则其可为gly或具有游离胺的其它间隔基团，其可经由与xaa14的侧链上的羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到n末端连至侧链内酰胺的环肽；且其中若a不存在，则xaa1残基的n末端氨基可经由与xaa14的侧链上的羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到n末端连至侧链内酰胺的环肽；

且其中若a存在，则其可为gly或具有游离胺的其它间隔基团，其可经由与xaa15的c末端α-羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到首尾相连环肽；且其中若a不存在，则xaa1氨基酸的n末端氨基可经由与xaa15的c末端α-羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到首尾相连环肽；

xaa1为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-phe、l-ala、l-trp、l-tyr、l-phe(4-ome)、l-phe(4-f)、l-phe(4-cl)、l-phe(4-br)、l-phe(4-me)、l-phe(4-cf3)、l-phe(4-t-bu)、l-phe(五氟)、l-1-nal、l-2-nal、l-bip、l-^mphe、l-tic、l-3-pya、l-4-pya、l-tza、l-3-tha；

xaa2为天然或非天然存在的氨基酸，其选自l-ala、l-^mala、^mgly、l-^mval；

xaa3选自gly、l-asn和l-ala；

xaa4为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-pro、l-ala、l-α-me-pro、l-pro(4r-oh)、l-pro(4r-obzl)、l-pro(4r-nh2)、l-pro(3r-ph)、l-pro(4s-ph)、l-pro(5r-ph)、l-azt、l-pip、l-oic、l-2,3-甲桥-pro、l-3,4-甲桥-pro、l-val、l-leu、l-ile、l-^mala、l-^mval、l-^mleu、l-tza；

xaa5为天然或非天然存在的氨基酸，其选自：l-his、l-ala、l-tza、l-arg、l-lys、l-orn、l-dab和l-dap；

xaa6为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-leu、l-ala、l-arg、l-his、l-glu和l-asp；

xaa7为天然或非天然存在的氨基酸，其包含^mgly、gly、l-^mala、d-^mala、l-pro、l-ser、l-^mserl-dab、l-arg和l-his；

xaa8为l-trp、l-phe、l-tyr、l-his、l-phe(五氟)、l-tza、l-bzt、l-1-nal、l-2-nal、l-2-pya、l-3-pya、l-4-pya；

xaa9为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-ser、l-ala、l-arg和d-asn；

xaa10为天然或非天然存在的氨基酸，其选自：l-trp、l-ala、l-met、l-nle、l-leu和l-ile、l-phe、l-tyr、l-his、l-phe(五氟)、l-tza、l-bzt、l-1-nal、l-2-nal、l-2-pya、l-3-pya、l-4-pya；

xaa11为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-^mnle、l-nle、l-^mala、l-ala、l-phe、l-^mphe和l-^mleu、l-ser、d-nle和l-pro；

xaa12为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-^mnle、l-nle、l-^mala、l-ala、l-phe、l-^mphe、l-^mleu和l-pro；

xaa13为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-arg、l-ala、l-leu、l-lys、l-asp、l-glu、l-his；

xaa14选自：l-cys、d-cys、asp、glu、gly、l-高-cys、d-高-cys、l-pen、d-pen、l-^mcys和d-^mcys；

xaa15为gly；或gly，继之为由至少两个乙二醇单元构成的peg间隔基团；或gly，继之为由至少两个乙二醇单元构成的peg间隔基团，继之为诸如生物素的标记；或gly，继之为间隔基团，继之为pk增强元件；

其中xaa15任选存在且其中所述氨基酸的c末端羰基碳连接至羟基而形成羧酸或连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基；

其中若xaa15不存在，则xaa14的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式i(c)的序列的多肽：

其中，

a为亲电子部分，诸如迈克尔受体或氯乙酰基或溴乙酰基，其能够与存在于残基xaa14上的巯基反应而形成共价硫醚键，从而产生大环肽；其中所述硫醚键可或可不被氧化为相应的非对映异构性亚砜；

且其中a可任选存在；且其中若a存在，则其可为gly或具有游离胺的其它间隔基团，其可经由与xaa14的侧链上的羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到n末端连至侧链内酰胺的环肽；且其中若a不存在，则xaa1残基的n末端氨基可经由与xaa14的侧链上的羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到n末端连至侧链内酰胺的环肽；

且其中若a存在，则其可为gly或具有游离胺的其它间隔基团，其可经由与xaa15的c末端α-羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到首尾相连环肽；且其中若a不存在，则xaa1氨基酸的n末端氨基可经由与xaa15的c末端α-羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到首尾相连环肽；

xaa1为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-phe、l-ala、l-trp、l-tyr、l-phe(4-ome)、l-phe(4-f)、l-phe(4-cl)、l-phe(4-br)、l-phe(4-me)、l-phe(4-cf3)、l-phe(4-t-bu)、l-phe(五氟)、l-1-nal、l-2-nal、l-bip、l-^mphe、l-tic、l-3-pya、l-4-pya、l-tza、l-3-tha；

xaa2为天然或非天然存在的氨基酸，其选自l-ala、l-^mala、^mgly、l-^mval；

xaa3选自gly、l-asn和l-ala；

xaa4为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-pro、l-ala、l-α-me-pro、l-pro(4r-oh)、l-pro(4r-nh2)、l-pro(4s-ph)、l-azt、l-pip和l-oic；

xaa5为天然或非天然存在的氨基酸，其选自l-his和l-ala；

xaa6为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-leu、l-ala、l-arg和l-asp；

xaa7为天然或非天然存在的氨基酸，其包含^mgly、gly、l-^mala、d-^mala、l-pro、l-ser、l-^mserl-dab、l-arg和l-his；

xaa9为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-ser、l-ala、l-arg和d-asn；

xaa10为天然或非天然存在的氨基酸，其选自：l-trp、l-ala、l-met、l-leu和l-ile；

xaa11为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-^mnle、l-nle、l-^mala、l-ala、l-phe、l-^mphe和l-^mleu、l-ser和d-nle；

xaa12为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-^mnle、l-nle、l-^mala和l-ala；

xaa13为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-arg、l-ala和l-leu；

xaa14选自l-cys、d-cys、asp、glu和gly；

xaa15为gly；或gly，继之为由至少两个乙二醇单元构成的peg间隔基团；或gly，继之为由至少两个乙二醇单元构成的peg间隔基团，继之为标记，诸如生物素；

其中xaa15任选存在且其中所述氨基酸的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基；

其中若xaa15不存在，则xaa14的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式ii(a)的序列的多肽：

其中，

a为xaa1与xaa13之间的有机或肽连接基，从而得到大环肽；

xaa1为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa2为天然或非天然存在的烷基或芳族n-甲基化氨基酸；

xaa3为天然或非天然存在的疏水性n-甲基化氨基酸；

xaa4为天然或非天然存在的疏水性n-甲基化氨基酸；

xaa5为天然或非天然存在的烷基氨基酸或带正电荷或带负电荷的氨基酸；

xaa6为天然或非天然存在的疏水性氨基酸；

xaa7为天然或非天然存在的n-甲基化或非n-甲基化芳族或杂芳族或烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa8为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基氨基酸或烷基氨基酸；

xaa9为天然或非天然存在的n-甲基化或非n-甲基化芳族或杂芳族或烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa10为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基或烷基或杂烷基氨基酸；

xaa11为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基或烷基或杂烷基氨基酸；

xaa12为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基或烷基或杂烷基氨基酸；

xaa13为天然或非天然存在的氨基酸，其具有可经适当活化而与连接基a的一端反应的官能团以产生环肽；

xaa14为天然或非天然存在的氨基酸或间隔基团，继之为标记或间隔基团，继之为增溶元件或pk增强元件。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式ii(b)的序列的多肽：

其中，

a为亲电子部分，诸如迈克尔受体或氯乙酰基或溴乙酰基，其能够与存在于残基xaa13上的巯基反应而形成共价硫醚键，从而产生大环肽；其中所述硫醚键可或可不被氧化为相应的非对映异构性亚砜；

且其中a可任选存在；且其中若a存在，则其可为gly或具有游离胺的其它间隔基团，其可经由与xaa13的侧链上的羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到n末端连至侧链内酰胺的环肽；且其中若a不存在，则xaa1残基的n末端氨基可经由与xaa13的侧链上的羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到n末端连至侧链内酰胺的环肽；

且其中若a存在，则其可为gly或具有自由氨基末端的其它间隔基团，其可经由与xaa14的c末端α-羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到首尾相连环肽；且其中若a不存在，则xaa1氨基酸的n末端氨基可经由与xaa14的c末端α-羧基形成酰胺键而用于肽的环化，从而得到首尾相连环肽；

xaa1为天然或非天然存在的氨基酸，其包含phe和ala；

xaa2为天然或非天然存在的氨基酸，其包含^mphe和^mala；

xaa3为天然或非天然存在的氨基酸，其包含^mnle和^mala；

xaa4为天然或非天然存在的氨基酸，其包含^mgly、gly和^mala；

xaa5为天然或非天然存在的氨基酸，其包含asp及ala；

xaa6为天然或非天然存在的氨基酸，其包含val(优选的)和ala；

xaa7为天然或非天然存在的氨基酸，其包含^mphe和phe；

xaa8为天然或非天然存在的氨基酸，其选自tyr和ala；

xaa9为天然或非天然存在的氨基酸，其包含^mgly^mala和gly；

xaa11为天然或非天然存在的氨基酸，其包含tyr和ala；

xaa12为天然或非天然存在的氨基酸，其包含leu和ala；

xaa13为天然或非天然存在的氨基酸，其包含l-cys、d-cys、asp、glu和gly；

xaa14为gly；或gly，继之为由至少两个乙二醇单元构成的peg间隔基团；或gly，继之为由至少两个乙二醇单元构成的peg间隔基团，继之为标记，诸如生物素；

其中xaa14任选存在且其中所述氨基酸的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基；

其中若xaa14不存在，则xaa13的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式iii(a)的序列的多肽：

其中，

a为xaa1与xaa12之间的有机或肽连接基，从而得到大环肽；

xaa1为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa2为天然或非天然存在的烷基或芳族或带电荷的氨基酸；

xaa3为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa4为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或烷基或杂芳基烷基氨基酸；

xaa5为天然或非天然存在的烷基或杂烷基或芳族或杂芳族或杂芳基烷基氨基酸；

xaa6为天然或非天然存在的杂芳族或带正电荷的氨基酸；

xaa7为天然或非天然存在的极性或带电荷的氨基酸；

xaa8为天然或非天然存在的带正电荷的氨基酸；

xaa9为天然或非天然存在的烷基或杂烷基或芳族或杂芳族或杂芳基烷基氨基酸；

xaa10为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基或烷基或杂烷基氨基酸；

xaa11为天然或非天然存在的芳族或杂芳族或芳基烷基或杂芳基烷基或杂烷基或带正电荷的氨基酸；

xaa12为天然或非天然存在的氨基酸，其具有可经适当活化而与连接基a的一端反应的官能团以产生环肽；

xaa13为天然或非天然存在的氨基酸或间隔基团，继之为标记或间隔基团，继之为增溶元件或pk增强元件。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式iii(b)的序列的多肽：

其中，

a为亲电子部分，诸如迈克尔受体或氯乙酰基或溴乙酰基，其能够与cys¹²的巯基反应而形成共价硫醚键，从而产生大环肽；其中所述硫醚键可或可不被氧化为相应的非对映异构性亚砜；

xaa1选自phe和d-phe；

xaa2选自leu、arg和phe；

xaa3选自ile、leu和phe；

xaa4选自val、tyr和phe；

xaa5选自ile和val；

xaa6选自arg和his；

xaa8选自arg；

xaa9选自val、leu、tyr和phe；

xaa11选自arg和tyr；

xaa13为gly；或gly，继之为由至少两个乙二醇单元构成的peg间隔基团，

其中xaa13任选存在且其中所述氨基酸的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基；

其中若xaa13不存在，则cys¹²的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(nh2)、烷基羧酰胺(nhr1)或二烷基羧酰胺(nr1r2)；

其中r1和r2各为烷基或芳基烷基。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式i(d)的序列的多肽：

其中，

a为连接至n末端xaa1残基的α-胺的氯乙酰基，所述氯乙酰基能够与存在于残基xaa14上的巯基反应而形成共价硫醚键，从而得到大环肽；其中所述硫醚键可或可不被氧化为相应的非对映异构性亚砜；

且其中，

xaa1选自：l-phe、l-trp、l-tyr、l-phe(4-ome)、l-phe(4-f)、l-phe(4-cl)、l-phe(4-br)、l-phe(4-me)、l-phe(4-cf3)、l-1-nal、l-2-nal、l-bip、l-3-pya、l-4-pya、l-3-tha；

xaa2选自l-ala、l-^mala、^mgly；

xaa3选自l-ala和l-asn；

xaa4选自：l-pro、l-ala、l-α-me-pro、l-pro(4-oh)、l-pro(4-nh2)、l-pro(4s-ph)、l-azt、l-pip和l-oic；

xaa5选自l-ala、l-his和l-leu；

xaa6选自：l-ala、l-arg、l-asp、l-his和l-leu；

xaa7选自：^mgly、gly、l-^mala、d-^mala、l-pro、l-ser、l-^mser、l-dab、l-arg和l-his；

xaa9选自l-ala、l-arg和l-ser；

xaa10选自l-trp、l-met和l-bzt；

xaa11选自：l-nle、l-^mnle、l-^mala、l-phe、l-^mphe和l-^mleu和l-^mser；

xaa12选自l-^mnle和l-^mala；

xaa13选自l-ala、l-arg和l-leu；

xaa14选自l-cys和d-cys；

xaa15为gly；或gly，继之为由十二个乙二醇单元构成的peg间隔基团；

其中xaa15任选存在且其中所述氨基酸的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(conh2)；

其中，若xaa15不存在，则xaa14的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(conh2)。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式ii(c)的序列的多肽：

其中，

a为连接至n末端xaa1残基的α-胺的氯乙酰基，其能够与存在于cys¹³残基上的巯基反应而形成共价硫醚键，从而得到大环肽；其中所述硫醚键可或可不被氧化为相应的非对映异构性亚砜；

且其中

xaa2选自l-^mala和l-^mphe；

xaa3选自l-^mala和l-^mnle；

xaa4选自gly、^mgly和l-^mala；

xaa5选自l-ala和l-asp；

xaa6选自l-ala和l-val；

xaa7选自l-phe和l-^mphe；

xaa8选自l-ala和l-tyr；

xaa9选自gly、^mgly和l-^mala；

xaa12选自l-leu和l-ala；

xaa14为gly；或gly，继之为由十二个乙二醇单元构成的peg间隔基团；

其中xaa14的c末端羰基碳，或xaa14的c末端羰基碳、继之为peg间隔基团连接至氮而形成羧酰胺(conh2)。

在另一个实施方案中，本申请所述的目的涉及包含式iii(c)的序列的多肽：

其中，

a为连接至n末端l-phe残基的α-胺的氯乙酰基，其能够与存在于l-cys¹²残基上的巯基反应而形成共价硫醚键，从而产生大环肽；

且其中，

xaa2选自l-leu、l-arg和l-phe；

xaa3选自l-ile和l-phe；

xaa4选自l-phe、l-tyr和l-val；

xaa5选自l-ile和l-val；

xaa9选自l-leu、l-phe、l-tyr和l-val；

其中gly¹³的c末端羰基碳连接至氮而形成羧酰胺(conh2)。

本发明也涉及包含式i所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式i(a)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式i(b)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式i(c)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式i(d)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式ii所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式ii(a)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式ii(b)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式ii(c)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式iii所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式iii(a)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式iii(b)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式iii(c)所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式iv所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式v所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式vi所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含式vii所提供的序列的大环肽。

本发明也涉及包含选自化合物1、2、3、4、71和99的序列的大环肽。

本发明也涉及包含选自本申请所述肽的序列的大环肽。

本发明也涉及使用本发明大环肽改善和/或治疗增生性病症和/或病毒性病症的方法。

本发明也涉及调节受试者的免疫反应的方法，其包含向所述受试者给药一或多种大环肽，所述大环肽包含选自本申请所述肽的序列。

本发明也涉及增强、刺激或提高受试者的免疫反应的方法，包含向所述受试者给药一或多种包含选自本申请所述肽的序列的大环肽。

本发明也涉及促进受试者中的免疫系统抑制肿瘤细胞生长的方法，包含向受试者给药治疗有效量一种或多种大环肽，所述大环肽包含选自本申请所述那些肽的序列。

本发明也涉及治疗受试者的感染性疾病的方法，包含向受试者给药治疗有效量一种或多种大环肽，所述大环肽包含选自本申请所述的那些肽的序列。

本发明也涉及组合，其包含选自本申请所述大环肽的序列，及另一种药剂，诸如抗微生物疗法、抗病毒疗法、另一种免疫调节性疗法、疫苗或癌症化学治疗剂。

附图说明

图1-提供用于测量大环肽与pd-l1结合的能力、以均相时间分辨的荧光格式(htrf)分析形成的pd-1/pd-l1生物化学结合分析的示意图。

图2-提供使用htrf以测量大环肽与pd-l1结合的能力的pd-1/pd-l1对照抗体剂量响应曲线。

图3-提供本发明的代表性大环肽的pd-1/pd-l1htrf剂量响应曲线。

图4-htrf选择率图。如图所示，数据显示大环肽因其妨碍pd-l1结合至pd-1和cd80而结合至pd-l1，但其结合具有选择性，原因为所述肽不阻断pd-1/pd-l2或cd80/ctla4相互作用。

图5-本发明的所选大环肽的细胞结合分析。如图所示，本发明的大环肽阻断重组pd-l1-ig结合至jurkat-pd-1细胞，且亦阻断重组pd-1-ig结合至l2987(具有内源性pd-l1表现的腺癌细胞株)或lk35.2-hpd-l1(过度表现hpd-l1的小鼠b细胞株)。抗pd-l1抗体为bristol-myerssquibbcompany开发的内部抗体。

图6-对照抗体的细胞结合分析。如图所示，对照抗体(抗pd-1及抗pd-l1)阻断重组pd-1-ig(经藻红蛋白pe标记)结合至lk35.2-hpd-l1细胞。

图7-本发明的所选大环肽的细胞结合分析。如图所示，大环肽阻断重组pd-1-ig(经pe标记)结合至lk35.2-hpd-l1细胞。

图8-生物素化化合物71/pd-l1结合分析。如图所示，使用htrf分析，化合物99、2和1大环肽能够阻断生物素化化合物71肽结合至pd-l1。这些结果表明所述肽结合至相同的结合位点。

图9-生物素化化合物71/pd-l1结合分析-抗pd-l1抗体。如图所示，使用htrf分析，抗pd-l1单克隆抗体能够阻断生物素化化合物71结合至pd-l1。这些结果表明所述肽与抗pd-l1单克隆抗体结合至相同的结合位点。

图10a至10c-抗pd-l1抗体与肽均促进cmv具体肽t细胞以剂量依赖方式分泌ifnγ。针对pd-l1的抗体(mdx-1105)(抗pd-1ab#1，ec500.6nm；图10a)产生的反应最强，继之为化合物71(ec50300nm；图10b)、化合物1(ec50400nm)、化合物2(ec50400nm)及化合物99(ec50>10,000nm)。mdx-1105及化合物71、化合物1、化合物2和化合物99的ec50数值结果示于图10c中。这些结果表明，本发明的大环肽抑制剂结合pd-l1可增强记忆t细胞群释放ifnγ，此记忆t细胞群系经由预先暴露于持久性抗原而产生。

图11-抗pd-l1抗体与大环肽均促进hiv具体肽t细胞以剂量依赖方式分泌ifnγ。每孔ifnγ斑点形成细胞平均数(sfc)系利用双重复孔计算且存在于未刺激孔中的任何背景值(<25sfc)已扣除。数据亦以相对于dmso对照处理的增加倍数呈现。作为对6种hiv-gag抗原组合体中的至少1种的反应，pd-l1抗体与肽均增强hiv具体肽t细胞分泌ifnγ。这些结果显示，类似于抗pd-l1抗体，pd-l1与肽抑制剂结合可增强t细胞群释放ifnγ，作为对正在进行的慢性病毒感染的反应。

根据本发明，已发现具体肽结合至pd-l1且能够抑制pd-l1与pd-1及cd80相互作用的肽。这些大环肽展现活体外免疫调节功效，从而使其成为治疗各种疾病(包括癌症和感染性疾病)的治疗性候选药物。

术语"具体肽结合"是指蛋白质与结合分子(诸如化合物或配体)之间的相互作用。相互作用与结合分子所识别的蛋白质的特定结构(亦即酶结合位点、抗原决定子或抗原决定基)的存在有关。举例而言，若化合物具体肽结合至蛋白质结合位点"a"，则化合物存在于含有包括结合位点a的蛋白质及具体肽结合至蛋白质结合

位点a的标记肽的反应混合物中将使结合至蛋白质的标记肽的量降低。相比之下，化合物非具体肽结合至蛋白质不会导致标记肽因被浓度依赖性置换而离开蛋白质。

其它实施方案包括包含以下结构的多肽：

另一个实施方案为药物组合物，其包含式i(a)、i(b)、i(c)、ii(a)、ii(b)、iii(a)、iii(b)、iv、v、vi或vii的多肽，或包含至少一种本申请所述大环肽的肽。

另一个实施方案涉及药物组合产品，其包含式i(a)、i(b)、i(c)、ii(a)、ii(b)、iii(a)、iii(b)、iv、v、vi或vii的多肽或本申请所述大环肽，及至少一种选自以下的治疗剂：抗微生物剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂和降脂剂。

另一个实施方案涉及式i(a)、i(b)、i(c)、ii(a)、ii(b)、iii(a)、iii(b)、iv、v、vi或vii的多肽或本申请所述大环肽与本申请披露的其它药剂的药物组合产品。

另一个实施方案涉及治疗或延迟癌症和/或病毒学病症的进展或发作的方法，包含向需要治疗的哺乳动物物种给药治疗有效量的式i(a)、i(b)、i(c)、ii(a)、ii(b)、iii(a)、iii(b)、iv、v、vi或vii的多肽，或本申请所述大环肽。

本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数、但不同质量数的那些原子。举通例而言(但不限于此)，氢同位素包括氘及氚。碳同位素包括¹³c和¹⁴c。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的习知技术或通过类似于本申请所述的方法、使用经同位素标记的适当试剂替代以其它方式所用的非标记试剂来制备。这些化合物可具有多种潜在用途，例如用作测定生物活性的标准物及试剂。在稳定同位素的情况下，这些化合物可具有有利修改生物学、药理学或药物动力学特性的潜力。

本申请所述的目的的另一方面为所披露肽作为放射性标记的配体用于开发配体结合分析或用于监测活体内吸附、代谢、分布、受体结合或占据，或化合物处置的用途。举例而言，本申请所述大环肽可使用放射性同位素¹²⁵i制备且所得放射性标记肽可用于开发结合分析或用于代谢研究。或者，且为了相同目的，本申请所述大环肽可使用本领域技术人员已知的方法、通过催化性氚化而转化为放射性标记形式。

本发明的大环肽亦可使用本领域技术人员已知的方法、通过添加放射性示踪剂而用作pet成像剂。

优选肽包括本申请提供的至少一种大环肽且所述肽可包括于药物组合物和组合产品中。

除非在特定情况下另有限制，否则本申请提供的定义(不限于此)适用于本说明书通篇所用的术语。

熟习氨基酸和肽化学技术的本领域技术人员知道，氨基酸包括由以下通式结构表示的化合物：

其中r和r'如本申请论述。

除非另外说明，否则如本申请中单独或作为另一基团的一部分使用的术语"氨基酸"包括(不限于)连接至同一碳(称为"α"碳)的氨基及羧基，其中r和/或r'可为天然或非天然侧链，包括氢。"α"碳处的绝对"s"构型通常称为"l"或"天然"构型。在“r”与“r'”(字母右上角的小撇)取代基均为氢的情况下，氨基酸为甘氨酸且不具对掌性。

如本申请所所用的，术语"天然存在的氨基酸侧链"是指任何天然存在的氨基酸(亦即丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸)的侧链，其通常呈s构型(亦即l-氨基酸)。

如本申请所所用的，术语"非天然存在的氨基酸侧链"是指通常呈r构型的任何天然存在的氨基酸(亦即d-氨基酸)的侧链，或指除呈r或s构型的天然存在的氨基酸侧链(亦即分别为d-或l-氨基酸)的外的基团，其选自：

c2-c7烯基、c1-c3烷氧基c1-c3烷基、c1-c6烷氧羰基c1-c3烷基、c1-c7烷基、c1-c3烷基硫基c1-c3烷基、酰氨基c1-c3烷基、氨基c1-c3烷基、氮杂吲哚基c1-c3烷基、苯并噻唑基c1-c3烷基、苯并噻吩基c1-c3烷基、苯甲氧基c1-c3烷基、羧基c1-c3烷基、c3-c6环烷基c1-c3烷基、二苯基甲基、呋喃基c1-c3烷基、咪唑基c1-c3烷基、萘基c1-c3烷基、吡啶基c1-c3烷基、噻唑基c1-c3烷基、噻吩基c1-c3烷基；

联苯c1-c3烷基，其中联苯任选经甲基取代；

吲哚基c1-c3烷基，其中吲哚基部分任选经一个选自c1-c3烷基、羧基c1-c3烷基、卤素、羟基和苯基的基团取代，其中苯基任选经一、二或三个独立选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基和卤素的基团进一步取代；

nr^ar^b(c1-c7烷基)，其中r^a和r^b独立选自氢、c2-c4烯氧基羰基、c1-c3烷基、c1-c3烷基羰基、c3-c6环烷基羰基、呋喃基羰基及苯基羰基。当烷基连接基含有超过一个碳时，链上可存在另一个nr^ar^b基团。

nr^cr^d羰基c1-c3烷基，其中r^c和r^d独立选自氢、c1-c3烷基及三苯基甲基；

苯基c1-c3烷基，其中苯基部分任选经一、二、三、四或五个独立选自以下的基团取代：c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、c1-c3烷基磺酰基氨基、酰氨基、氨基、氨基c1-c3烷基、氨基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤素c1-c3烷基、羟基、-nc(nh2)2、硝基和-op(o)(oh)2；以及

苯氧基c1-c3烷基，其中苯基任选经c1-c3烷基取代。

如本申请所所用的，术语"c2-c4烯基"是指含有至少一个碳碳双键、具有二至四个碳原子的直链或支链基团。

如本申请所所用的，术语"c2-c7烯基"是指含有至少一个碳碳双键、具有二至七个碳原子的直链或支链基团。

如本申请所所用的，术语"c2-c4烯基氧基"是指经由氧原子连接至母体分子部分的c2-c4烯基。

如本申请所所用的，术语"c1-c3烷氧基"是指经由氧原子连接至母体分子部分的c1-c3烷基。

如本申请所所用的，术语"c1-c4烷氧基"是指经由氧原子连接至母体分子部分的c1-c4烷基。

如本申请所所用的，术语"c1-c6烷氧基"是指经由氧原子连接至母体分子部分的c1-c6烷基。

如本申请所所用的，术语"c1-c3烷氧基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的c1-c3烷氧基。

如本申请所所用的，术语"c1-c6烷氧羰基"是指经由羰基连接至母体分子部分的c1-c6烷氧基。

如本申请所所用的，术语"c1-c6烷氧羰基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的c1-c6烷氧羰基。

如本申请所所用的，术语"c1-c3烷基"是指衍生自含有一至三个碳原子的直链或分支链饱和烃的基团。

如本申请所所用的，术语"c1-c4烷基"是指衍生自含有一至四个碳原子的直链或分支链饱和烃的基团。

如本申请所所用的，术语"c1-c6烷基"是指衍生自含有一至六个碳原子的直链或分支链饱和烃的基团。

如本申请所所用的，术语""c1-c3烷基羰基"是指经由羰基连接至母体分子部分的c1-c3烷基。

如本申请所所用的，术语"c1-c3烷基硫原子"是指经由硫原子连接至母体分子部分的c1-c3烷基。

如本申请所所用的，术语"c1-c3烷基硫基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的c1-c3烷基硫基。

如本申请所所用的，术语"c1-c3烷基磺酰基"是指经由磺酰基连接至母体分子部分的c1-c3烷基硫基。

如本申请所所用的，术语"c1-c3烷基磺酰基氨基"是指经由氨基连接至母体分子部分的c1-c3烷基磺酰基。

如本申请所所用的，术语"酰氨基"是指-c(o)nh2。

如本申请所所用的，术语"酰氨基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的酰氨基。

如本申请所所用的，术语"氨基"是指-nh2。

如本申请所所用的，术语"氨基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的氨基。

如本申请所所用的，术语"氨基磺酰基"是指经由磺酰基连接至母体分子部分的氨基。

如本申请所所用的，术语"氮杂吲哚基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子的氮杂吲哚基。氮杂吲哚基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"苯并噻唑基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子的苯并噻唑基。苯并噻唑基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"苯并噻吩基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子的苯并噻吩基。苯并噻吩基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"苯甲氧基"是指经由氧原子连接至母体分子部分的苯甲基。

如本申请所所用的，术语"苯甲氧基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的苯甲氧基。

如本申请所所用的，术语"联苯c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的联苯基团。联苯基团可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"羰基"是指-c(o)-。

如本申请所所用的，术语"羧基"是指-co2h。

如本申请所所用的，术语"羧基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的羧基。

如本申请所所用的，术语"氰基"是指-cn。

如本申请所所用的，术语"c3-c6环烷基"是指具有三至六个碳原子及零个杂原子的饱和单环烃环系统。

如本申请所所用的，术语"c3-c6环烷基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的c3-c6环烷基。

如本申请所所用的，术语"c3-c6环烷基羰基"是指经由羰基连接至母体分子部分的c3-c6环烷基。

如本申请所所用的，术语"呋喃基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的呋喃基。呋喃基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"呋喃基羰基"是指经由羰基连接至母体分子部分的呋喃基。

如本申请所所用的，术语"卤素"及"卤素"是指f、cl、br或i。

如本申请所所用的，术语"卤素c1-c3烷基"是指经一、二或三个卤素原子取代的c1-c3烷基。

如本申请所所用的，术语"卤甲基"是指经一、二或三个卤素原子取代的甲基。

如本申请所所用的，术语"羟基"是指-oh。

如本申请所所用的，术语"咪唑基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的咪唑基。咪唑基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"吲哚基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的吲哚基。吲哚基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"萘基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的萘基。萘基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"硝基"是指-no2。

如本申请所所用的，术语"nr^ar^b"是指经由氮原子连接至母体分子部分的两个基团r^a和r^b。r^a和r^b独立选自氢、c2-c4烯氧基羰基、c1-c3烷基羰基、c3-c6环烷基羰基、呋喃基羰基及苯基羰基。

如本申请所所用的，术语"nr^ar^b(c1-c3)烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的nr^ar^b基团。

如本申请所所用的，术语"nr^cr^d"是指经由氮原子连接至母体分子部分的两个基团r^c和r^d。r^c和r^d独立选自氢、c1-c3烷基及三苯基甲基。

如本申请所所用的，术语"nr^cr^d羰基"是指经由羰基连接至母体分子部分的nr^cr^d基团。

如本申请所所用的，术语"nr^cr^d羰基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的nr^cr^d羰基。

如本申请所所用的，术语"苯氧基"是指经由氧原子连接至母体分子部分的苯基。

如本申请所所用的，术语"苯氧基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的苯氧基。

如本申请所所用的，术语"苯基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的苯基。

如本申请所所用的，术语"苯基羰基"是指经由羰基连接至母体分子部分的苯基。

如本申请所所用的，术语"吡啶基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的吡啶基。吡啶基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"硫基"是指-s-。

如本申请所所用的，术语"磺酰基"是指-so2-。

如本申请所所用的，术语"噻唑基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的噻唑基。噻唑基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

如本申请所所用的，术语"噻吩基c1-c3烷基"是指经由c1-c3烷基连接至母体分子部分的噻吩基。噻吩基可经由该基团中的任何可取代原子连接至烷基部分。

术语"治疗"是指：(i)预防易感染疾病、病症和/或病状、但尚未确诊患病的患者发生疾病、病症或病状；(ii)抑制疾病、病症或病状，亦即阻滞其发展；以及(iii)缓解该疾病、病症或病状，亦即促使该疾病、病症和/或病状和/或与该疾病、病症和/或病状相关的症状消退。

除非另外说明，否则如本申请单独或作为另一基团的一部分使用的术语"烷基"包括(不限于)正链中含有1至40个碳、优选1至20个碳、更佳1至8个碳的直链及分支链烃，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种分支链异构体，及其类似物。此外，如本申请定义的烷基可任选在任何可利用碳原子上经一或多个通常连接至这些链的官能团取代，诸如(但不限于)烷基、芳基、烯基、炔基、羟基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷酰基、卤素、羟基、硫基、硝基、氰基、羧基、羰基甲酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、迭氮基、胍基、甲脒基、膦酸基、次磷酸基、磺酸基、磺酰氨基、卤芳基、cf3、ocf2、ocf3、芳氧基、杂芳基、环烷基烷氧基烷基、环杂烷基及其类似物，以形成烷基，诸如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧丙基、2-氟乙基、羧甲基、氰基丁基及其类似物。

除非另外说明，否则如本申请中单独或作为另一基团的一部分使用的术语"环烷基"包括(不限于)含有1至3个附接或稠合的环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基团，包括可与1个如针对芳基所述的芳族环稠合的单环烷基、双环烷基及三环烷基，其含有总共3至20个形成环的碳，优选为4至7个碳形成各环；包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、

该等基团中任一者可任选在任何可利用碳原子上经一或多个选自以下的基团取代：氢、卤素、卤烷基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、芴基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、侧氧基氧代、氰基、羧基、羰基甲酰氨基、氨基、经取代的氨基(其中氨基包括1或2个取代基(其为烷基、芳基或定义中提及的其它芳基化合物中的任一者))、酰氨基、迭氮基、胍基、甲脒基、膦酸基、次磷酸基、磺酸基、磺酰氨基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基，或上文陈述的任一种烷基取代基。

如本申请中单独或作为另一基团的一部分使用的术语"芳基"是指(不限于)环部分中含有6至10个碳的单环及双环芳族基(诸如苯基或萘基)且可任选包括一至三个稠合至"芳基"的其它环(诸如芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环)且可任选在任何可利用碳原子上经一或多个选自以下的基团取代：氢、烷基、卤素、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、芴基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷氧基烷基、羟基、硝基、氧代、氰基、氨基、经取代的氨基(其中氨基包括1或2个取代基(其为烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基或定义中提及的其它芳基化合物中的任一者))、硫醇基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基烷基氨基羰基烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基，或上文陈述的任一种烷基取代基。

如本申请中单独或作为另一基团的一部分使用的术语"芳基烷基"是指(不限于)具有芳基取代基的如上文定义的烷基，诸如苯甲基、苯乙基或萘基丙基，其中该芳基和/或烷基可任选如上文定义经取代。

如本申请中单独或作为另一基团的一部分使用的"烷氧基"、"芳氧基"、"杂芳氧基"、"芳基烷氧基"或"杂芳基烷氧基"包括(不限于)经由氧原子连接的如上文定义的烷基或芳基。

如本申请所所用的，术语"杂环"或"杂环基"表示(不限于)未经取代或经取代的稳定4员、5员、6员或7员单环系统，其可为饱和或不饱和的，且其由碳原子及一至四个选自氮、硫、氧和/或so或so2基团的杂原子组成，其中氮及硫杂原子任选可氧化，且氮杂原子任选可为季铵化。杂环可在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。这些杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代吡咯烷基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基及噁二唑基。杂环基团任选可经一或多个官能团取代，诸如针对"烷基"或"芳基"所述的官能团。

如本申请中单独或作为另一基团的一部分使用的术语"杂环烷基"是指(不限于)具有杂环烷基取代基的如上文定义的烷基，其中该"杂环基"和/或烷基可任选如上文定义经取代。

如本申请所所用的，术语"杂芳基"是指(不限于)5员、6员或7员芳族杂环，其含有一或多个选自氮、硫、氧和/或so或so2基团的杂原子。这些环可稠合至另一芳基或杂芳基环且包括可能的n-氧化物；这些杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、异噁唑、噁唑、咪唑及其类似物。杂芳基任选可经一或多个通常连接至这些链的官能团取代，诸如针对"烷基"或"芳基"所述的官能团。

如本申请中单独或作为另一基团的一部分使用的术语"杂芳基烷基"是指(不限于)具有杂芳基取代基的如上文定义的烷基，其中该杂芳基和/或烷基可任选如上文定义经取代。

pd-1/pd-l1抑制剂的"抑制性浓度"意指本发明分析中所筛选的化合物将pd-1与pd-l1的相互作用抑制可测量的百分比时的浓度。"抑制性浓度"值的实例范围为ic50至ic90，且优选为ic50、ic60、ic70、ic80或ic90，其分别表示pd-1/pd-l1结合活性降低50％、60％、70％、80％或90％。更佳地，"抑制性浓度"系以ic50值量度。应了解，ic50的另一名称为半最大抑制性浓度。

大环肽与pd-l1的结合可通过例如以下方法测量：诸如均相时间分辨的荧光(htrf)、表面电浆共振(spr)、等温滴定热测量定法(itc)、核磁共振谱法(nmr)及其类似方法。此外，大环肽与细胞表面上所表达的pd-l1的结合可如本申请所述在细胞结合分析中加以测量。

给药本申请所述治疗剂包括(不限于)给药治疗有效量的治疗剂。如本申请所所用的，术语"治疗有效量"是指(不限于)可治疗或预防病状的治疗剂的量，此病状可通过给药本申请所述的pd-1/pd-l1结合抑制剂的组合物加以治疗。此量为足以展现可监测的治疗或预防或改善作用的量。该作用可包括(例如且不限于)治疗或预防本申请所列的病状。受试者的准确有效量将取决于受试者身材及健康状况、所治疗病状的性质及程度、治疗医师的建议及选用于给药的治疗剂或治疗剂组合。因此，预先指定确切有效量不适用。

本发明的大环肽在htrf分析与细胞结合分析中均对pd-l1显示强结合活性。另外，大环肽亦在cmv回忆中显示生物活性且hivelispot分析显示其可用于改善和/或治疗增生性病症，诸如癌症，及病毒学适应症，包括hiv。

在另一个方面中，本发明涉及使用本发明的大环肽抑制受试者中的肿瘤细胞生长的方法。如本申请所显示，本发明的大环肽能够结合至pd-l1，中断pd-l1与pd-1之间的相互作用，与已知可阻断与pd-1相互作用的抗pd-1单克隆抗体竞争结合pd-l1，增强cmv具体肽t细胞分泌ifnγ，及增强hiv具体肽t细胞分泌ifng。因此，本发明的大环肽适用于调节免疫反应、治疗疾病(诸如癌症或感染性疾病)、刺激保护性自体免疫反应或刺激抗原具体肽免疫反应(例如通过将pd-l1阻断肽与所关注的抗原共给药)。

为了更容易地了解本发明，首先定义某些术语。其它定义陈述于整个实施方式中。

术语"程序性死亡配体1"、"程序性细胞死亡配体1"、"蛋白质pd-l1"、"pd-l1"、"pdl1"、"pdcdl1"、"hpd-l1"、"hpd-li"、"cd274"及"b7-h1"可互换地使用，且包括人类pd-l1的变体、同功异型物、同源物种，及与pd-l1具有至少一个共同抗原决定基的类似物。完整的pd-l1序列可在寄存号np_054862下发现。

术语"程序性死亡1"、"程序性细胞死亡1"、"蛋白质pd-1"、"pd-1"、"pd1"、"pdcd1"、"hpd-1"及"hpd-i"可互换地使用，且包括人类pd-1的变体、同功异型物、同源物种，及与pd-1具有至少一个共同抗原决定基的类似物。完整的pd-1序列可在寄存号u64863下发现。

术语"细胞毒性t淋巴细胞相关抗原-4"、"ctla-4"、"ctla4"、"ctla-4抗原"及"cd152"(参见例如murata,am.j.pathol.,155:453-460(1999))可互换地使用，且包括人类ctla-4的变体、同功异型物、同源物种，及与ctla-4具有至少一个共同抗原决定基的类似物(参见例如balzano,int.j.cancersuppl.,7:28-32(1992))。完整的ctla-4核酸序列可在寄存号l15006下发现。

术语"免疫反应"是指例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞及上述细胞或肝脏所产生的溶解性巨分子(包括大环肽、细胞激素及补体)的作用，此作用对侵入性病原体、经病原体感染的细胞或组织、癌细胞或(在自体免疫或病理性发炎的情况下)正常人类细胞或组织产生选择性损伤、摧毁或使其自人体排除。

"信号转导路径"是指在将信号自细胞的一部分传递至细胞的另一部分中起作用的多种信号转导分子之间的生物化学关系。如本申请所所用的，习语"细胞表面受体"包括例如能够接受信号且将传导此信号穿过细胞的质膜的分子及分子复合物。本发明的"细胞表面受体"的实例为pd-1受体。

术语"大环肽衍生物"是指本申请披露的大环肽的任何修饰形式，例如突变、同功异型物、连接基主链改变的肽、与抗体和/或另一种药剂结合等。

如本申请所所用的，"具体肽结合至人类pd-l1"的本发明(优选？)大环肽意指以小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约80nm、小于约60nm、小于约40nm、小于约20nm、小于约15nm、小于约10nm、小于约5nm、小于约1nm或更小的ic50结合至人类pd-l1的大环肽。在本上下文中，术语"约"应解释为是指比所述量大或小±1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20nm之间的任何值。

术语"治疗"是指给药活性剂的目的为医治、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、改良或影响病状(例如疾病)、病状的症状，或预防或延迟症状、并发症、疾病的生物化学标记的发作，或以统计显著方式阻滞或抑制疾病、病状或病症的发展。

如本申请所所用的，"不利事件"(ae)为任何不利且一般为非故意的、甚至不合需要的征象(包括异常实验发现)、症状或与使用医学处理相关的疾病。举例而言，不利事件可能与免疫系统响应于治疗而活化或免疫系统细胞(例如t细胞)响应于治疗而扩增相关。医学处理可具有一或多个相关ae且各ae可具有相同或不同的严重程度。提及能够"改变不利事件"的方法是指治疗方案降低与使用不同治疗方案相关一个或多个ae的发生率和/或严重程度。

如本申请所所用的，"增生性疾病"是指其中细胞生长增强而超过正常水平的病状。举例而言，增生性疾病或病症包括恶性疾病(例如食道癌、结肠癌、胆管癌)及非恶性疾病(例如动脉粥样硬化、良性增生及良性前列腺肥大)。

如本申请所所用的，"约"或"基本上包含"是指如本领域技术人员所确定，特定值在可接受的误差范围内，此部分地依赖于该值如何测量或测定，亦即测量系统的局限性。举例而言，"约"或"基本上包含"可是指根据本领域中的实务，在一个或超过一个标准偏差内。或者，"约"或"基本上包含"可是指至多20％的范围。此外，尤其就生物系统或方法而言，术语可是指至多一个数量级或至多5倍的值。当申请及申请专利范围中提供特定值时，除非另有说明，否则"约"或"基本上包含"的含义应假定在该特定值的可接受的误差范围内。

除非另外说明，否则如本申请所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数值及(适当时)其分数(诸如整数的十分之一和一百分之一)。

竞争分析

本发明也涉及能够至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％及至少约100％与参考抗pd-l1抗体(mdx-1105)竞争结合的大环肽。这些大环肽可与本申请披露的一或多种大环肽(包括突变体、保守性取代、功能性取代及缺失形式，限制条件为其具体肽结合至pd-l1)共有结构同源性。举例而言，若大环肽与参考抗pd-l1抗体实质上结合至pd-l1的相同区域，则大环肽所结合的pd-l1的抗原决定基应至少与抗pd-l1单克隆抗体所结合的pd-l1抗原决定基重迭。重迭区范围可为一个氨基酸残基至几百个氨基酸残基。大环肽接着应与抗pd-l1单克隆抗体竞争和/或阻断抗pd-l1单克隆抗体结合至pd-l1，且从而减少抗pd-l1单克隆抗体结合至pd-l1，在竞争分析中优选使结合减少至少约50％。(参见图9)。

可作为参考抗体用于竞争分析目的的抗pd-l1抗体在本领域中已知。举例而言，可使用以下代表性抗pd-l1抗体：mdx-1105(bms)；l01x-c(serono)、l1x3(serono)、msb-0010718c(serono)，及pd-l1前驱抗体(cytomx)，及共同拥有的wo2007/005874中所披露的pd-l1抗体。

可作为参考抗体用于竞争分析目的的抗pd-1抗体在本领域中已知。举例而言，可使用以下代表性抗pd-1抗体：尼沃单抗(nivolumab)(bms)；17d8、2d3、4h1、4a11、7d3及5f4，各披露于共同拥有的美国专利第8,008,449号(bms)中；mk-3475(merck，披露于美国专利第8,168,757号中)；以及美国专利第7,488,802号中披露的抗体。

变异型大环肽

在又一个实施方案中，本发明的大环肽包含与本申请所述大环肽的氨基酸序列同源的氨基酸序列，且其中大环肽保留本发明大环肽的期望功能和/或生物学特性。

举例而言，本发明提供大环肽或其抗原结合部分，其包含：与选自本申请所述化合物的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列；以及展现一或多种以下特性的大环肽：

(a)大环肽以200nm或小于200nm的ic50结合至人类pd-l1；

(b)大环肽实质上不结合至人类cd28、ctla-4或icos；

(c)大环肽增强cmv具体肽t细胞分泌ifnγ；

(d)大环肽增强hiv具体肽t细胞分泌ifnγ；

(e)大环肽结合至人类pd-1及以下一或多者：食蟹猴pd-1、土拨鼠pd-1和/或小鼠pd-1；

(f)大环肽抑制pd-l1和/或pd-l2结合至pd-1；

(g)大环肽能够与抗pd-1单克隆抗体(包括尼沃单抗(bms-936558，mdx-1106))竞争结合；

(h)大环肽在细胞分析和/或活体内分析中抑制肿瘤细胞生长；以和/或

(i)大环肽在细胞分析和/或活体内分析中抑制hiv。

在其它实施方案中，大环肽氨基酸序列可与上文所列的序列约80％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同源。在本上下文中，术语"约"应解释为是指比所述量大或小1％、2％、3％、4％或5％之间的任何值。具有与上文所列的序列高度一致(亦即80％或大于80％)的序列的本发明大环肽可例如通过在化学合成期间使序列发生突变而获得，随后使用本申请所述的功能性分析对改变的大环肽所保留的功能(亦即上文(a)至(i)中所述的功能)进行测试。变异型大环肽氨基酸序列的生物学和/或功能活性可为该变异型所基于的参考大环肽的至少约1×、2×、3×、4×、5×、6×、7×、8×、9×或10×。在本上下文中，术语"约"应解释为是指比所述量大或小0.1×、0.2×、0.3×、0.4×、0.5×、0.6×、0.7×、0.8×或0.9×之间的任何值。

如本申请所所用的，两个氨基酸序列之间的同源性百分比相当于两个序列之间的一致性百分比。两个序列之间的一致性百分比为在考虑两个序列最佳比对需要引入之间隙数目及各间隙长度的情况下，该等序列所共有之一致位置数目的函数(亦即同源性％＝一致位置数目/位置总数×100)。序列比较及测定两个序列之间的一致性百分比可使用数学算法完成，如下文非限制实例中所述。

两个氨基酸序列之间的一致性百分比可使用meyerse.等人(comput.appl.biosci.4:11-17(1988))的算法(该算法已并入align操作(2.0版))、使用pam120权重残基表、间隙长度罚分12及间隙罚分4来确定。另外，两个氨基酸序列之间的一致性百分比可使用已并入软件包(可于www.gcg.com获得)的gap操作中的needleman等人(j.mol.biol.48:444-453(1970))算法、使用blossum62矩阵或pam250矩阵，以及间隙权数16、14、12、10、8、6或4及长度权数1、2、3、4、5或6来确定。

具有保守性修饰的大环肽

在又一个实施方案中，本发明的大环肽包含与本申请所述大环肽的氨基酸序列同源的氨基酸序列，且其中大环肽保留本发明大环肽的期望功能和/或生物学特性。

举例而言，本发明提供大环肽或其抗原结合部分，包含：与选自本申请所述大环肽的氨基酸序列至少80％同源的氨基酸序列，其中一或多个氨基酸已经保守氨基酸取代；且大环肽展现一或多种以下特性：

(a)大环肽以200nm或小于200nm的ic50结合至人类pd-l1；

(b)大环肽实质上不结合至人类cd28、ctla-4或icos；

(c)大环肽增强cmv具体肽t细胞分泌ifnγ；

(d)大环肽增强hiv具体肽t细胞分泌ifnγ；

(e)大环肽结合至人类pd-l1及以下一或多者：食蟹猴pd-l1、土拨鼠pd-l1和/或小鼠pd-l1；

(f)大环肽抑制pd-l1和/或pd-l2结合至pd-1；

(g)大环肽能够与抗pd-1单克隆抗体(包括尼沃单抗(bms-936558，mdx-1106))竞争结合；

(h)大环肽在细胞分析和/或活体内分析中抑制肿瘤细胞生长；以和/或

(i)大环肽在细胞分析和/或活体内分析中抑制hiv。

如本申请所所用的，术语"保守型序列修饰"意指不显著影响或改变含有氨基酸序列的大环肽的结合特征的氨基酸修饰。这些保守型修饰包括氨基酸取代、添加及缺失。修饰可通过本领域中已知的标准技术引入本发明抗体中，诸如在化学合成期间取代酰胺化物、定点诱变及pcr介导突变诱发。保守型氨基酸取代为其中氨基酸残基经具有类似侧链的氨基酸残基置换的氨基酸取代。具有类似侧链的氨基酸残基家族在本领域中已定义。这些家族包括具有以下侧链的氨基酸：碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬胺酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱胺酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，本发明大环肽的抗原结合区内的一或多个氨基酸残基可经相同侧链家族的其它氨基酸残基置换且使用本申请所述的功能性分析对改变的抗体所保留的功能(亦即上文(a)至(i)中所述的功能)进行测试。保守型氨基酸取代亦可选自本申请披露的一或多个非天然存在的氨基酸。

药物组合物

本发明进一步关于本申请所述的多肽，其中序列的c末端和/或n末端包含一或多个氨基酸缺失。

在优选实施方案中，本发明包涵化合物99的以下n末端缺失多肽：化合物99的x1-x13、x2-x13、x3-x13、x4-x13、x5-x13、x6-x13、x7-x13、x8-x13、x9-x13、x10-x13、x11-x13和/或x12-x13，其中各x表示如本申请概述的各肽在指定位置的氨基酸。本发明也包括使用本申请别处所述的连接化学方法形成的这些缺失突变体的环形式。

在优选实施方案中，本发明包涵化合物99的以下c末端缺失多肽：化合物99的x1-x13、x1-x12、x1-x11、x1-x10、x1-x9、x1-x8、x1-x7、x1-x6、x1-x5、x1-x4和/或x1-x3，其中各x表示如本申请概述的各肽在指定位置的氨基酸。本发明也包括使用本申请别处所述的连接化学方法形成的这些缺失突变体的环形式。

在优选实施方案中，本发明包涵化合物1的以下n末端缺失多肽：化合物1的x1-x15、x2-x15、x3-x15、x4-x15、x5-x15、x6-x15、x7-x15、x8-x15、x9-x15、x10-x15、x11-x15和/或x12-x15，其中各x表示如本申请概述的各肽在指定位置的氨基酸。本发明也包括使用本申请别处所述的连接化学方法形成的这些缺失突变体的环形式。

在优选实施方案中，本发明包涵化合物1的以下c末端缺失多肽：化合物1的x1-x15、x1-x14、x1-x13、x1-x12、x1-x11、x1-x10、x1-x9、x1-x8、x1-x7、x1-x6、x1-x5、x1-x4和/或x1-x3，其中各x表示如本申请概述的各肽在指定位置的氨基酸。本发明也包括使用本申请别处所述的连接化学方法形成的这些缺失突变体的环形式。

在优选实施方案中，本发明包涵化合物71的以下n末端缺失多肽：化合物71的x1-x14、x2-x14、x3-x14、x4-x14、x5-x14、x6-x14、x7-x14、x8-x14、x9-x14、x10-x14、x11-x14和/或x12-x14，其中各x表示如本申请概述的各肽在指定位置的氨基酸。本发明也包括使用本申请别处所述的连接化学方法形成的这些缺失突变体的环形式。

在优选实施方案中，本发明包涵化合物71的以下c末端缺失多肽：化合物71的x1-x14、x1-x13、x1-x12、x1-x11、x1-x10、x1-x9、x1-x8、x1-x7、x1-x6、x1-x5、x1-x4和/或x1-x3，其中各x表示如本申请概述的各肽在指定位置的氨基酸。本发明也包括使用本申请别处所述的连接化学方法形成的这些缺失突变体的环形式。

在另一个方面中，本发明提供组合物，例如药物组合物，其含有与药用载剂调配在一起的本发明大环肽(或其抗原结合部分)的一或组合。这些组合物可包括本发明的大环肽的一或组合(例如两种或两种以上不同大环肽)、或免疫结合物或双具体肽分子。举例而言，本发明的药物组合物可包含结合至目标抗原上的不同抗原决定基或具有互补活性的大环肽组合(或免疫结合物或双具体肽)。

本发明的药物组合物亦可以组合疗法(亦即与其它药剂组合)给药。举例而言，组合疗法可包括大环肽与至少一种其它消炎或免疫抑制剂的组合。可以组合疗法使用的治疗剂实例更详细描述于本发明大环肽的用途章节中。

如本申请所所用的，"药用载剂"包括生理学上兼容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂，及其类似物。优选地，载剂适于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊髓或表皮给药(例如注射或输注)。视给药途径而定，活性化合物(亦即大环肽、免疫结合物或双具体肽分子)可以保护化合物防止酸及可能使化合物不活化的其它自然条件的作用的材料包覆包衣。

本发明的医药化合物可包括一或多种药用盐。"药用盐"是指保留亲本化合物的期望生物活性且不产生任何非期望毒理学效应的盐(参见例如berge,s.m.等人,j.pharm.sci.,66:1-19(1977))。这些盐的实例包括酸加成盐及碱加成盐。酸加成盐包括衍生自以下的那些物：非毒性无机酸，诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸及其类似物；非毒性有机酸，诸如脂族单羧酸及二羧酸、经苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸及其类似物。碱加成盐包括衍生自以下的那些物：碱土金属，诸如钠、钾、镁、钙及其类似物；以及非毒性有机胺，诸如n,n'-二苯甲基乙二胺、n-甲基萄糖胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因(procaine)及其类似物。

本发明的药物组合物亦可包括药用抗氧化剂。药用抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱胺酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲氧苯(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；以及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。

可用于本发明药物组合物中的适合水性及非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其类似物)及其适合混合物；植物油，诸如橄榄油；以及可注射有机酯，诸如油酸乙酯。适当流动性可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持期望粒径及通过使用界面活性剂来维持。

这些组合物亦可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。防止微生物存在可通过上述灭菌操作及通过包含各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其类似物)确保。组合物中亦可能需要包括等张剂，诸如糖、氯化钠及其类似物。另外，可注射医药形式可通过包含延迟吸收剂(诸如单硬脂酸铝及明胶)来达成延长吸收。

药用载剂包括无菌水溶液或分散液及可供临时制备无菌可注射溶液或分散液用的无菌粉末。这些介质及药剂用于医药学活性物质的用途在本领域中已知。除非任何习知介质或药剂与活性化合物不兼容，否则涵盖其用于本发明药物组合物的用途。补充性活性化合物亦可并入组合物中。

治疗性组合物典型地必须无菌且在制造及储存条件下稳定。组合物可调配成溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其它有序结构。载剂可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液体聚乙二醇，及其类似物)，及其适合混合物。适当流动性可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持期望粒径及通过使用界面活性剂来维持。在很多情况下，组合物中优选包括等张剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物可通过将延迟吸收剂(例如单硬脂酸盐及明胶)包括于组合物中来达成延长吸收。

无菌可注射溶液可通过根据需要将所需量的活性化合物并入具有上文列举的成分之一或组合的适当溶剂中、随后进行微过滤灭菌来制备。一般而言，分散液系通过将活性化合物并入含有碱性分散介质及选自上文所列成分的其它必需成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末情况下，优选制备方法为真空干燥及冷冻干燥(冻干)，从而自其先前无菌过滤溶液产生活性成分加上任何其它期望成分的粉末。

可与载体物质合并以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者及特定给药模式而变。可与载体物质合并以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗性作用的组合物的量。一般而言，以百分之一百计，此量的范围为约0.01％至约99％活性成分，优选约0.1％至约70％、最佳约1％至约30％活性成分，与药用载剂组合。

给药方案经调整可提供最佳的期望反应(例如治疗性反应)。举例而言，可给药单一丸剂，可随时间给药若干分次剂量，或根据治疗情形的急迫性指示，可按比例降低或提高剂量。将胃肠外组合物调配成易于给药及给药均一的单位剂型为特别有利的。如本申请所所用的，单位剂型是指适于所治疗受试者的呈单一剂型的实体上不连续单元，各单元含有经计算可产生期望治疗作用的预定量的活性化合物，以及期望医药载剂。本发明的单位剂型的规格是由以下决定且直接依赖于(a)活性化合物的独特特性及欲达成的特定治疗作用，及(b)混配此活性化合物的技术中固有的受试者治疗敏感性的限制。

给药大环肽时，剂量范围为每公斤宿主体重约0.0001mg至100mg，且更通常为每公斤宿主体重0.01mg至5mg。举例而言，剂量可为每公斤体重0.3mg、每公斤体重1mg、每公斤体重3mg、每公斤体重5mg或每公斤体重10mg，或在每公斤体重1mg至10mg范围内。例示性治疗方案需要给药每天一次、每周二次、每周三次、每周一次，每两周一次、每三周一次、每四周一次、一月一次、每3个月一次或每3个月至6个月一次。本发明的大环肽的优选给药方案包括经由静脉内给药，每公斤体重1mg或每公斤体重3mg，其中抗体使用以下给药时程之一给与：(i)每四周给药六次，接着每三个月；(ii)每三周；(iii)每公斤体重3mg一次，随后为每三周每公斤体重1mg。

在一些方法中，具有不同结合具体肽的两种或两种以上大环肽同时给药，在此情况下各化合物的给药剂量属于指定范围内。化合物通常在多种场合下给药。单次给药之间之间隔时间可为例如每周、每月、每三个月或每年。根据测量患者中的针对目标抗原的大环肽的血液含量所指示，间隔时间亦可为不规则的。在一些方法中，剂量经调整可达成约1-1000μg/ml的血浆抗体浓度且在一些方法中为约25-300μg/ml。

或者，大环肽可以持续释放型制剂给药，在此情况下需要给药的频率较小。剂量及频率视大环肽在患者中的半衰期而变化。给药剂量及频率可视治疗是否为预防或治疗性而变化。在预防性应用中，在较长时期，在相对不频繁之间隔时间给药相对较低剂量。一些患者在其余生继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要在相对较短之间隔时间给与相对较高的剂量，直至疾病进展降低或终止，优选直至患者显示疾病症状的部分或完全改善。之后，可以预防性方案给药患者。

本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化，以获得针对特定患者、组合物及给药模式有效达成期望治疗反应，而不会使患者中毒的活性成分的量。选定剂量水平视多种药物动力学因素而定，包括所用本发明特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药时间；所用特定化合物的排出速率；治疗持续时间；与所用特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况及先前病史；以及医学技术中熟知的类似因素。

本发明的大环肽的"治疗有效剂量"优选使疾病症状的严重程度降低、使无疾病症状的时段的频率及持续时间增加，或预防因罹患疾病所致的功能障碍或失能。举例而言，治疗肿瘤时，相对于未经治疗的受试者，"治疗有效剂量"优选使细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％，更佳抑制至少约40％，甚至更佳抑制至少约60％，且仍更佳抑制至少约80％。化合物抑制肿瘤生长和/或hiv的能力可用预测针对人类肿瘤的功效或病毒性功效的动物模型系统评估。或者，组合物的此特性可通过检查化合物抑制能力来评估，此抑制可通过熟练从业者已知的活体外分析进行检查。治疗有效量的治疗性化合物可减小肿瘤尺寸、降低病毒负荷、或以其它方式改善受试者的症状。本领域技术人员能够根据诸如以下因素来确定这些量：受试者身材、受试者症状的严重程度，及所选的特定组成或给药途径。

在另一个方面中，本发明提供分装部分的医药试剂盒，其包含大环肽及抗ctla-4抗体，如本申请所述。试剂盒亦可进一步包括用于治疗增生性疾病(诸如本申请所述癌症)和/或抗病毒病的说明书。

本发明的组合物可经由一或多种给药途径、使用本领域中已知的多种方法中的一或多者给药。如本领域技术人员所了解，给药途径和/或模式将视期望结果而变化。用于本发明大环肽的优选给药途径包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、脊髓或其它胃肠外给药途径，例如注射或输注。如本申请所所用的，词组"胃肠外给药"是指除经肠及局部给药外的给药模式，一般通过注射给药，且包括(不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外及胸骨内注射及输注。

或者，本发明的大环肽可经由非肠胃外途径给药，诸如局部、表皮或黏膜给药途径，例如鼻内、经口、阴道、直肠、舌下或局部。

活性化合物可用保护化合物以防快速释放的载剂制备，诸如控制释放型制剂，包括植入物、经皮贴片及微囊封递送系统。可使用生物可降解的、生物兼容的聚合物，诸如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用于制备这些制剂的许多方法已获专利或一般已为本领域技术人员所知。参见例如robinson,j.r.编,sustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystems,marceldekker,inc.,newyork(1978)。

治疗性组合物可用本领域中已知的医学装置给药。举例而言，在优选实施方案中，本发明的治疗性组合物可利用无针皮下注射装置给药，诸如美国专利第5,399,163号、第5,383,851号、第5,312,335号、第5,064,413号、第4,941,880号、第4,790,824号或第4,596,556号中所披露的装置。适用于本发明的熟知植入物及模块的实例包括：美国专利第4,487,603号，其披露以可控速率分配药物的可植入微输注泵；美国专利第4,486,194号，其披露经由皮肤给药药物的治疗装置；美国专利第4,447,233号，其披露以准确输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利第4,447,224号，其披露连续递送药物的变流可植入输注装置；美国专利第4,439,196号，其披露具有多室代谢区的渗透性药物递送系统；以及美国专利第4,475,196号，其披露渗透性药物递送系统。这些专利以引用的方式并入本申请中。许多其它这些植入物、递送系统及模块已为本领域技术人员所知。

在某些实施方案中，本发明的大环肽可经调配以确保适当的活体内分布。举例而言，血脑障壁(bbb)排斥许多高度亲水性化合物。为确保本发明的治疗性化合物通过bbb(需要时)，其可调配成例如脂质体。关于脂质体制造方法，参见例如美国专利第4,522,811号、第5,374,548号及第5,399,331号。脂质体可包含选择性输送至特定细胞或器官内、从而增强靶向药物递送的一或多种部分(参见例如ranade,v.v.,j.clin.pharmacol.,29:685(1989))。例示性靶向部分包括叶酸盐或生物素(参见例如颁予low等人的美国专利第5,416,016号)；甘露糖苷(umezawa等人,biochem.biophys.res.commun.,153:1038(1988))；大环肽(bloeman,p.g.等人,febslett.,357:140(1995)；owais,m.等人,antimicrob.agentschemother.,39:180(1995))；界面活性剂蛋白质a受体(briscoe等人,am.j.physiol.,1233:134(1995))；p120(schreier等人,j.biol.chem.,269:9090(1994))；亦参见keinanen,k.等人,febslett.,346:123(1994)；killion,j.j.等人,immunomethods4:273(1994)。

本发明的用途及方法

本发明的大环肽、组合物及方法具有许多活体外及活体内效用，包括例如监测pd-l1或通过阻断pd-l1来增强免疫反应。举例而言，这些分子可活体外或离体给药培养中的细胞，或给药人类受试者，例如活体内给药人类受试者，以在多种情形下增强免疫力。因此，在一个方面中，本发明提供调节受试者的免疫反应的方法，包含向所述受试者给药本发明的抗体或其抗原结合部分，以便调节受试者的免疫反应。优选增强、刺激或上调反应。在其它方面，大环肽可具有抗食蟹猴、抗小鼠和/或抗土拨鼠结合及治疗活性。

如本申请所所用的，术语"受试者"意欲包括人类及非人类动物。非人类动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物及非哺乳动物，诸如非人类灵长类动物、绵羊、犬、猫、牛、马、小鸡、土拨鼠、两栖动物及爬行动物，但哺乳动物优选，诸如非人类灵长类动物、绵羊、犬、猫、牛及马。优选受试者包括需要增强免疫反应的人类患者。该等方法尤其适于治疗人类患者，该等患者患有可通过增强t细胞介导免疫反应加以治疗的病症。在特定实施方案中，该等方法尤其适于活体内治疗癌细胞。为达成免疫力的抗原具体肽增强，大环肽可与所关注的抗原一起给药。当针对pd-l1的大环肽与另一药剂一起给药时，该两者可依次或同时给药。

本发明进一步提供监测样品中的人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠pd-l1抗原的存在或测量人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠pd-l1抗原的量的方法，包含使样品及对照样品与具体肽结合至人类、土拨鼠、食蟹猴和/或pd-l1的参考单克隆抗体或其抗原结合部分在允许抗体或其一部分与人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠pd-l1之间形成复合物的条件下接触。接着监测复合物的形成，其中与对照样品相比，样品之间的复合物形成差异表示样品中存在人类、土拨鼠、食蟹猴和/或小鼠pd-l1抗原。

与cd28、icos及ctla-4相比，若本发明的大环肽具体肽结合pd-l1，则本发明的大环肽可用于具体肽监测细胞表面上的pd-l1表现，且此外可经由免疫亲和性纯化用于纯化pd-l1。

癌症

大环肽阻断pd-1可增强患者的针对癌细胞的免疫反应。pd-1的配体pd-l1不表现于正常人类细胞中，但在多种人类癌症中为丰裕的(dong等人,nat.med.,8:787-789(2002))。pd-1与pd-l1之间的相互作用减少了肿瘤浸润淋巴细胞、减少了t细胞受体介导增殖及癌细胞的免疫逃避(dong等人,j.mol.med.,81:281-287(2003)；blank等人,cancerimmunol.immunother.,54:307-314(2005)；konishi等人,clin.cancerres.,10:5094-5100(2004))。免疫抑止可通过抑制pd-1与pd-l1的局部相互作用来逆转，且当pd-1与pd-l2的相互作用亦被阻断时，此逆转作用为相加性的(iwai等人,proc.natl.acad.sci.,99:12293-12297(2002)；brown等人,j.immunol.,170:1257-1266(2003))。虽然先前研究已显示通过抑制pd-1与pd-l1的相互作用可修复t细胞增殖，但阻断pd-1/pd-l1相互作用对癌症肿瘤生长的活体内直接作用尚无报导。在一个方面中，本发明涉及使用抑制癌症肿瘤生长的大环肽活体内治疗受试者。大环肽可单独使用以抑制癌症肿瘤生长。或者，大环肽可联合其它免疫原性药剂、标准癌症疗法或其它大环肽使用，如下文所述。

因此，在一个实施方案中，本发明提供抑制受试者中的肿瘤细胞生长的方法，包含向受试者给药治疗有效量的大环肽或其抗原结合部分。

可使用本发明大环肽抑制生长的优选癌症包括对免疫疗法典型地有反应的癌症。可治疗的优选癌症的非限制实例包括黑色素瘤(转移性恶性黑色素瘤)、肾细胞癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌及去势抗性前列腺癌)、乳癌、结肠直肠癌及肺癌(例如鳞状及非鳞状非小细胞肺癌)。另外，本发明包括可使用本发明大环肽抑制生长的难治性或复发性恶性疾病。

可使用本发明方法治疗的其它癌症实例包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)的赘生物(neoplasm)、原发cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、表皮样癌症、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱发癌症，包括石棉诱发的癌症，及该等癌症的组合。本发明亦适用于治疗转移性癌症，尤其表现pd-l1的转移性癌症(iwai等人,int.immunol.,17:133-144(2005))。

针对pd-l1的大环肽任选可与免疫原性药剂组合，诸如癌细胞、纯化肿瘤抗原(包括重组蛋白质、肽及碳水化合物分子)、细胞，及经编码免疫刺激性细胞激素的基因转染的细胞(he等人,j.immunol.,173:4919-4928(2004))。可使用的肿瘤疫苗的非限制实例包括黑色素瘤抗原的肽，诸如gp100、mage抗原、trp-2、mart1和/或酪氨酸酶的肽，或经转染以表现细胞激素gm-csf的肿瘤细胞(下文进一步论述)。

人类中的一些肿瘤已显示具免疫原性，诸如黑色素瘤。可预见，通过pd-l1阻断剂而提高t细胞活化临限值，可预期活化宿主中的肿瘤反应。

pd-l1阻断剂当与疫苗接种方案组合时可能最有效。已设计出许多针对肿瘤的实验性疫苗接种策略(参见rosenberg,s.,developmentofcancervaccines,ascoeducationalbookspring：60-62(2000)；logothetis,c.,ascoeducationalbookspring：300-302(2000)；khayat,d.,ascoeducationalbookspring：414-428(2000)；foon,k.,ascoeducationalbookspring：730-738(2000)；亦参见restifo,n.等人,cancervaccines,第61章,第3023-3043页,于devita,v.等人编,cancer：principlesandpracticeofoncology,第5版(1997))。在这些策略之一中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。当肿瘤细胞经转导以表现gm-csf时，这些细胞疫苗已显示最有效。在肿瘤疫苗接种中，gm-csf已显示为抗原呈现的强活化剂(dranoff等人,proc.natl.acad.sci.usa,90：3539-3543(1993))。

对各种肿瘤中的基因表现及大规模基因表现模式的研究已产生所谓肿瘤具体肽抗原的定义(rosenberg,s.a.,immunity,10:281-287(1999))。在很多情况下，这些肿瘤具体肽抗原为表现于肿瘤及肿瘤所来源的细胞中的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、mage抗原及trp-2。更重要的是，许多这些抗原显示为发现于宿主中的肿瘤具体肽t细胞的目标。pd-l1阻断剂可联合肿瘤中所表现的许多重组蛋白质和/或肽使用，以便产生针对这些蛋白质的免疫反应。这些蛋白质通常被免疫系统识别为自身抗原且因此对其具耐受性。肿瘤抗原亦可包括蛋白质端粒酶，端粒酶为合成染色体端粒所必需的且表现于超过85％的人类癌症中及仅有限的体细胞组织中(kim,n等人,science,266:2011-2013(1994))。(这些体细胞组织可通过各种方式加以保护以防免疫攻击)。由于改变蛋白质序列或使两个无关序列之间产生融合蛋白(亦即费城染色体(philadelphiachromosome)中的bcr-abl)的体细胞突变，或来自b细胞肿瘤的受试者基因型，因此肿瘤抗原亦可为表现于癌细胞中的"新抗原"。

其它肿瘤疫苗可包括牵涉人类癌症的病毒的蛋白质，诸如人类乳头状瘤病毒(hpv)、肝炎病毒(hbv及hcv)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(khsv)。可联合pd-l1阻断剂使用的另一形式的肿瘤具体肽抗原为自肿瘤组织自身分离的纯化热休克蛋白(hsp)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白质的片段且这些hsp高效递送至抗原呈递细胞用于引发肿瘤免疫(suot,r.等人,science,269:1585-1588(1995)；tamura,y.等人,science,278:117-120(1997))。

树突状细胞(dc)为可用于致敏抗原具体肽反应的强抗原呈递细胞。dc可离体产生且装载各种蛋白质及肽抗原以及肿瘤细胞萃取物(nestle,f.等人,nat.med.,4:328-332(1998))。dc亦可通过基因方式转导，从而亦表现这些肿瘤抗原。dc亦已直接融合至肿瘤细胞用于免疫目的(kugler,a.等人,nat.med.,6:332-336(2000))。在疫苗接种方法中，dc免疫可有效地与pd-l1阻断剂组合以活化更强的抗肿瘤反应。

pd-l1阻断剂亦可与标准癌症疗法组合。pd-l1阻断剂可有效地与化学治疗方案组合。在这些情况下，可能降低化学治疗试剂的给药剂量(mokyr,m.等人,cancerres.,58:5301-5304(1998))。此组合的一实例为大环肽与达喀尔巴嗪(decarbazine)组合用于治疗黑色素瘤。此组合的另一实例为大环肽与介白素-2(il-2)组合用于治疗黑色素瘤。pd-l1阻断剂与化学疗法组合使用背后的科学原理为，作为大部分化学治疗性化合物的细胞毒性作用后果的细胞死亡应使得肿瘤抗原在抗原呈递路径中的含量提高。可与pd-l1阻断剂经由细胞死亡产生协同作用的其它组合疗法为辐射、手术及激素去除。这些方案各产生宿主中的肿瘤抗原来源。血管生成抑制剂亦可与pd-l1阻断剂组合。抑制血管生成引起肿瘤细胞死亡，从而可将肿瘤抗原馈入宿主抗原呈递路径中。

pd-l1阻断性大环肽亦可与使表现fcα或fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双具体肽大环肽组合使用(参见例如美国专利第5,922,845号及第5,837,243号)。双具体肽大环肽可用于靶向两种各别抗原。举例而言，抗fc受体/抗肿瘤抗原(例如her-2/neu)双具体肽大环肽已用于使巨噬细胞靶向肿瘤位点。此靶向可更有效地活化肿瘤具体肽反应。使用pd-l1阻断剂会增强这些反应的t细胞臂。或者，可通过使用结合至肿瘤抗原及树突状细胞具体肽细胞表面标记的双具体肽大环肽将抗原直接递送至dc。

肿瘤通过多种机制逃避宿主免疫监视。使肿瘤所表现且具有免疫抑制性的蛋白质不活化可战胜许多这些机制。这些机制尤其包括tgf-β(kehrl,j.等人,j.exp.med.,163:1037-1050(1986))、il-10(howard,m.等人,immunologytoday,13:198-200(1992))及fas配体(hahne,m.等人,science,274:1363-1365(1996))。针对这些实体中的每一者的大环肽可与抗pd-l1组合使用以抵消免疫抑制剂的作用且促成宿主的肿瘤免疫反应。

可用于活化宿主免疫反应性的其它大环肽可与抗pd-l1组合使用。这些其它大环肽包括树突状细胞表面上的活化dc功能及抗原呈递的分子。抗cd40大环肽能够有效地取代t细胞辅助活性(ridge,j.等人,nature,393:474-478(1998))且可联合pd-1抗体使用(ito,n.等人,immunobiology,201(5):527-540(2000))。活化针对诸如以下的t细胞共刺激分子的大环肽亦可使得t细胞活化程度提高：ctla-4(例如美国专利第5,811,097号)、ox-40(weinberg,a.等人,immunol.,164:2160-2169(2000))、4-1bb(melero,i.等人,nat.med.,3:682-685(1997)及icos(hutloff,a.等人,nature,397:262-266(1999))。

骨髓移植当前用于治疗多种造血源肿瘤。虽然移植物抗宿主疾病为此治疗的后果，但可自移植物抗肿瘤反应获得治疗益处。pd-l1阻断剂可用于提高供者植入的肿瘤具体肽t细胞的有效性。

亦存在若干种实验性治疗方案，包括离体活化及扩增抗原具体肽t细胞及将这些细胞继承性转移至受者中，以便使抗原具体肽t细胞针对肿瘤(greenberg,r.等人,science,285:546-551(1999))。这些方法亦可用于活化针对感染媒介物(诸如cmv)的t细胞反应。在大环肽存在下的离体活化作用预期可提高继承性转移的t细胞的频率及活性。

感染性疾病

本发明的其它方法用于治疗已暴露于特定毒素或病原体的患者。因此，本发明的另一方面提供治疗受试者的感染性疾病的方法，包含向所述受试者给药本发明的大环肽或其抗原结合部分，以便治疗受试者的感染性疾病。优选地，抗体为人类抗人类pd-l1大环肽(诸如任一种本申请所述大环肽)。另外或可替代地，抗体可为嵌合或人源化抗体。

如上文所论述，类似于对肿瘤的应用，抗体介导的pd-l1阻断剂可单独使用或作为佐剂与疫苗组合使用，以刺激针对病原体、毒素及自身抗原的免疫反应。此治疗方法尤其可适用的病原体的实例包括当前无有效疫苗的病原体，或习知疫苗不完全有效的病原体。这些病原体包括(但不限于)hiv、肝炎(a、b及c)、流感、疱疹、梨形鞭毛虫属(giardia)、疟疾(butler,n.s.等人,natureimmunology13,188-195(2012)；hafalla,j.c.r.等人,plospathogens；february2,2012))、利什曼虫(leishmania)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)。pd-l1阻断剂对于诸如hiv(其在感染过程中呈递改变的抗原)的媒介物所建立的感染特别有用。这些新颖抗原决定基在抗人类pd-l1给药时被识别为外来的，从而激发强t细胞反应，此反应不会因pd-l1的负信号而衰减。

可由本发明方法治疗的致感染病原性病毒的一些实例包括hiv、肝炎(a、b或c)、疱疹病毒(例如vzv、hsv-1、hav-6、hsv-ii及cmv、埃-巴二氏病毒(epsteinbarrvirus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、冠状病毒、呼吸道合胞体病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、痘苗病毒、htlv病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、jc病毒及虫媒病毒性脑炎病毒。

可由本发明方法治疗的致感染病原性细菌的一些实例包括衣原体(chlamydia)、立克次体细菌(rickettsialbacteria)、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌(pneumonococci)、脑膜炎双球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、变形杆菌、沙雷氏菌(serratia)、假单胞菌、军团菌、白喉、沙门氏菌(salmonella)、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病(leptospirosis)及莱姆病(lymedisease)细菌。

可通过本发明方法治疗的致感染病原性真菌包括念珠菌属(candida)(白色念珠菌(albicans)、克鲁斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、新型隐球菌(cryptococcusneoformans)、曲霉属(aspergillus)(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉菌属(mucorales)(白霉属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属(rhizophus))、申克氏孢子丝菌(sporothrixschenkii)、皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)、巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)、粗球孢子菌(coccidioidesimmitis)及荚膜组织孢浆菌(histoplasmacapsulatum)。

可通过本发明方法治疗的致感染病原性寄生虫的一些实例包括痢疾内变形虫(entamoebahistolytica)、结肠小袋纤毛虫(balantidiumcoli)、福氏耐格里变形虫(naegleriafowleri)、棘阿米巴属(acanthamoebasp.)、蓝氏梨形鞭毛虫(giardialambia)、隐孢子虫属(cryptosporidiumsp.)、卡氏肺囊虫(pneumocystiscarinii)、间日疟原虫(plasmodiumvivax)、微小巴贝虫(babesiamicroti)、布鲁氏锥虫(trypanosomabrucei)、克氏锥虫(trypanosomacruzi)、杜氏利什曼虫(leishmaniadonovani)、冈氏弓形虫(toxoplasmagondi)及巴西日圆线虫(nippostrongylusbrasiliensis)。

在所有上述方法中，pd-l1阻断剂可与其它形式的免疫疗法组合，诸如细胞激素疗法(例如干扰素、靶向vegf活性或vegf受体gm-csf、g-csf、il-2的药剂)，或使肿瘤抗原的呈递增强的双具体肽抗体疗法(参见例如holliger,proc.natl.acad.sci.usa,90:6444-6448(1993)；poljak,structure,2:1121-1123(1994))。

自体免疫反应

大环肽可激发且扩增自体免疫反应。实际上，使用肿瘤细胞及肽疫苗诱导抗肿瘤反应披露，许多抗肿瘤反应包括抗自身反应性(在抗ctla-4+gm-csf改善的b16黑色素瘤中观测到脱色素(vanelsas等人，同上)；接种疫苗trp-2的小鼠中的脱色素(overwijk,w.等人,proc.natl.acad.sci.usa,96:2982-2987(1999))；tramp肿瘤细胞疫苗引起的自体免疫前列腺炎(hurwitz,a.，同上(2000))；黑色素瘤肽抗原疫苗接种及人类临床试验中所观测到的白斑病(rosenberg,s.a.等人,j.immunother.emphasistumorimmunol.,19(1):81-84(1996))。

因此，可考虑联合各种自身蛋白质使用抗pd-l1阻断剂，以便设计出有效产生针对这些自身蛋白质的免疫反应以便治疗疾病的疫苗接种方案。举例而言，阿兹海默氏症(alzheimer'sdisease)牵涉淀粉样蛋白沈积物中的a.β肽于脑中的不当积聚；针对淀粉样蛋白的抗体反应能够清除这些淀粉样蛋白沈积物(schenk等人,nature,400:173-177(1999))。

其它自身蛋白质亦可用作治疗过敏症及哮喘的目标，诸如ige，及治疗类风湿性关节炎的目标，诸如tnfα。最后，可使用本申请披露的大环诱导针对各种激素的抗体反应。中和针对生殖性激素的抗体反应可用于避孕。中和针对激素及其它可溶性因子的抗体反应亦可视为可能的疫苗接种目标，该等可溶性因子为特定肿瘤生长所必需的。

使用抗pd-l1大环的如上所述类似方法可用于诱导治疗性自体免疫反应，以治疗其它自身抗原(诸如淀粉样蛋白沈积物，包括阿兹海默氏症中的aβ、细胞激素(诸如tnfα)及ige)不当积聚的患者。

疫苗

通过将抗pd-1大环与所关注的抗原(例如疫苗)共给药，大环肽可用于刺激抗原具体肽免疫反应。因此，在另一个方面中，本发明提供增强受试者的针对抗原的免疫反应的方法，包含向所述受试者给药：(i)抗原；以及(ii)抗pd-1大环，或其抗原结合部分，以便增强受试者中的针对抗原的免疫反应。抗原可为例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或病原体抗原。这些抗原的非限制实例包括上述章节中论述的那些物，诸如上文论述的肿瘤抗原(或肿瘤疫苗)，或来自上述病毒、细菌或其它病原体的抗原。

活体内及活体外给药本发明的组合物(例如大环肽、多具体肽及双具体肽分子及免疫结合物)的适合途径在本领域中已熟知且可由一般本领域技术人员选择。举例而言，组合物可通过注射给药(例如静脉内或皮下)。所用分子的适合剂量将视受试者的年龄及体重及组合物的浓度和/或配方而定。

如先前所述，本发明的大环肽可与一或多种其它治疗剂(例如细胞毒性剂、放射毒性剂或免疫抑制剂)共给药。肽可连接至药剂(呈免疫复合物形式)或可与药剂分开给药。在后者情况下(分开给药)，肽可在药剂之前、之后或并行给药，或可与其它已知疗法(例如抗癌疗法，例如辐射)共给药。这些治疗剂尤其包括抗赘生性药剂，诸如小红莓(doxorubicin)(阿霉素(adriamycin))、顺铂(cisplatin)/博莱霉素硫酸盐(bleomycinsulfate)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达喀尔巴嗪(decarbazine)及环磷酰胺/羟脲，其自身仅在对患者有毒性或亚毒性的含量下有效。顺铂静脉内每剂给药100mg，每四周一次，且阿霉素静脉内给药60-75mg/ml剂量，每21天一次。本发明的大环肽或其抗原结合片段与化学治疗剂共给药使得两种抗癌剂经由不同机制起作用，从而对人类肿瘤细胞产生细胞毒性作用。由于抗药性的发展或肿瘤细胞抗原性的变化会使其对肽无反应，因此此共给药可解决问题。

包含本发明组合物(例如大环肽、双具体肽或多具体肽分子，或免疫结合物)及使用说明书的试剂盒亦属于本发明范畴内。试剂盒可进一步含有至少一种其它试剂，或本发明的一或多种其它大环肽(例如具有互补活性的人类抗体，其结合至pd-l1抗原中的抗原决定基不同于大环)。试剂盒典型地包括指明试剂盒的内含物的指定用途的标记。术语标记包括任何书面或记录材料，其供应于试剂盒上或联合试剂盒供应，或以其它方式附于试剂盒。

组合疗法

本发明的大环肽与另一种pd-l1拮抗剂和/或ctla-4拮抗剂组合通过阻断pd-l1及ctla-4而适用于增强针对增生性疾病的免疫反应。举例而言，这些分子可活体外或离体给药培养中的细胞，或给药人类受试者，例如活体内给药人类受试者，以在多种情形下增强免疫力。因此，在一个方面中，本发明提供调节受试者的免疫反应的方法，包含向所述受试者给药本发明的抗体组合或其抗原结合部分组合，以便调节受试者的免疫反应。优选增强、刺激或上调反应。在另一个实施方案中，本发明提供使用免疫刺激性治疗剂改变与治疗增生性疾病相关的不利事件的方法，包含向受试者给药本发明的大环肽及次治疗剂量的抗ctla-4抗体。

大环肽阻断pd-l1及ctla-4可增强患者的针对癌细胞的免疫反应。可使用本发明大环肽抑制生长的癌症包括对免疫疗法典型地有反应的癌症。可供本发明的组合疗法治疗的癌症的代表性实例包括黑色素瘤(例如转移性恶性黑色素瘤)、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌及肺癌。可使用本发明方法治疗的其它癌症实例包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)的赘生物、原发cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌症、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱发癌症，包括石棉诱发的癌症，及该等癌症的组合。本发明亦适用于治疗转移性癌症。

在某些实施方案中，含有至少一种本申请所述大环肽的治疗剂组合可于药用载剂中以单一组合物形式并行给药，或以其中各药剂可依序给药的各别组合物并行给药。举例而言，抗ctla-4抗体及本发明大环肽可依序给药，诸如首先给药抗ctla-4且其次给药大环肽，或首先给药大环肽且其次给药抗ctla-4。此外，若超过一个剂量的组合疗法依序给药，则依序给药的次序可颠倒或在每个给药时间点保持相同次序，依序给药可与并行给药组合，或其任何组合。举例而言，抗ctla-4抗体与大环肽组合的首次给药可为并行的，第二次给药可为依序的，其中首先给药抗ctla-4且其次给药大环肽，且第三次给药可为依序的，其中首先给药大环肽且其次给药抗ctla-4等。另一种代表性给药方案可包括首先给药大环肽且其次给药抗ctla-4的首次依序给药，且随后给药可为并行的。

大环肽与抗ctla-4药剂的组合任选可进一步与免疫原性药剂组合，诸如癌细胞、纯化肿瘤抗原(包括重组蛋白质、肽及碳水化合物分子)、细胞，及经编码免疫刺激性细胞激素的基因转染的细胞(he等人,j.immunol.,173:4919-4928(2004))。可使用的肿瘤疫苗的非限制实例包括黑色素瘤抗原的肽，诸如gp100、mage抗原、trp-2、mart1和/或酪氨酸酶的肽，或经转染以表现细胞激素gm-csf的肿瘤细胞(下文进一步论述)。

所组合的pd-l1大环肽与ctla-4阻断剂可进一步与疫苗接种方案组合。已设计出许多针对肿瘤的实验性疫苗接种策略(参见rosenberg,s.,developmentofcancervaccines,ascoeducationalbookspring：60-62(2000)；logothetis,c.,ascoeducationalbookspring：300-302(2000)；khayat,d.,ascoeducationalbookspring：414-428(2000)；foon,k.,ascoeducationalbookspring：730-738(2000)；亦参见restifo等人,cancervaccines,第61章,第3023-3043页,于devita等人编,cancer：principlesandpracticeofoncology,第5版(1997))。在这些策略之一中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。当肿瘤细胞经转导以表现gm-csf时，这些细胞疫苗已显示最有效。在肿瘤疫苗接种中，gm-csf已显示为抗原呈现的强活化剂(dranoff等人,proc.natl.acad.sci.usa,90:3539-3543(1993))。

对各种肿瘤中的基因表现及大规模基因表现模式的研究已产生所谓肿瘤具体肽抗原的定义(rosenberg,immunity,10:281-287(1999))。在很多情况下，这些肿瘤具体肽抗原为表现于肿瘤及肿瘤所来源的细胞中的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、mage抗原及trp-2。更重要的是，许多这些抗原显示为发现于宿主中的肿瘤具体肽t细胞的目标。在某些实施方案中，使用本申请所述的抗体组合物的所组合的pd-l1大环肽与ctla-4阻断剂可联合肿瘤中所表现的许多重组蛋白质和/或肽使用，以便产生针对这些蛋白质的免疫反应。这些蛋白质通常被免疫系统识别为自身抗原且因此对其具耐受性。肿瘤抗原亦可包括蛋白质端粒酶，端粒酶为合成染色体端粒所必需的且表现于超过85％的人类癌症中及仅有限的体细胞组织中(kim等人,science,266:2011-2013(1994))。(这些体细胞组织可通过各种方式加以保护以防免疫攻击)。由于改变蛋白质序列或使两个无关序列之间产生融合蛋白(亦即费城染色体(philadelphiachromosome)中的bcr-abl)的体细胞突变，或来自b细胞肿瘤的受试者基因型，因此肿瘤抗原亦可为表现于癌细胞中的"新抗原"。

其它肿瘤疫苗可包括牵涉人类癌症的病毒的蛋白质，诸如人类乳头状瘤病毒(hpv)、肝炎病毒(hbv及hcv)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(khsv)。可联合pd-l1大环肽阻断剂使用的另一形式的肿瘤具体肽抗原为自肿瘤组织自身分离的纯化热休克蛋白(hsp)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白质的片段且这些hsp高效递送至抗原呈递细胞用于引发肿瘤免疫(suot等人,science,269:1585-1588(1995)；tamura等人,science,278:117-120(1997))。

树突状细胞(dc)为可用于致敏抗原具体肽反应的强抗原呈递细胞。dc可离体产生且装载各种蛋白质及肽抗原以及肿瘤细胞萃取物(nestle等人,nat.med.,4:328-332(1998))。dc亦可通过基因方式转导，从而亦表现这些肿瘤抗原。dc亦已直接融合至肿瘤细胞用于免疫目的(kugler等人,nat.med.,6:332-336(2000))。在疫苗接种方法中，dc免疫可进一步与所组合的抗pd-l1大环肽及ctla-4阻断剂有效组合以活化更强的抗肿瘤反应。

所组合的抗pd-l1大环肽与ctla-4阻断剂亦可进一步与标准癌症疗法组合。举例而言，所组合的大环肽与ctla-4阻断剂可有效地与化学治疗方案组合。在这些情形下，如在大环肽与抗ctla-4药剂组合的情况下所观测，可降低与本发明组合一起给药的其它化学治疗试剂的剂量(mokyr等人,cancerres.,58:5301-5304(1998))。此组合之一实例为大环肽与抗ctla-4药剂的组合进一步与用于治疗黑色素瘤的达喀尔巴嗪的组合。另一实例为大环肽与抗ctla-4药剂的组合进一步与用于治疗黑色素瘤的介白素-2(il-2)的组合。pd-l1大环肽及ctla-4阻断剂与化学疗法组合使用背后的科学原理为，作为大部分化学治疗性化合物的细胞毒性作用后果的细胞死亡应使得肿瘤抗原在抗原呈递路径中的含量提高。可与所组合的抗pd-l1大环肽及ctla-4阻断剂经由细胞死亡产生协同作用的其它组合疗法包括辐射、手术或激素去除。这些方案各产生宿主中的肿瘤抗原来源。血管生成抑制剂亦可与所组合的pd-l1及ctla-4阻断剂组合。抑制血管生成引起肿瘤细胞死亡，肿瘤细胞死亡亦可为馈入宿主抗原呈递路径中的肿瘤抗原来源。

pd-l1与ctla-4阻断剂的组合亦可与双具体肽大环肽组合使用，该等双具体肽大环肽使表现fcα或fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞(参见例如美国专利第5,922,845号及第5,837,243号)。双具体肽大环肽可用于靶向两种各别抗原。举例而言，抗fc受体/抗肿瘤抗原(例如her-2/neu)双具体肽大环肽已用于使巨噬细胞靶向肿瘤位点。此靶向可更有效地活化肿瘤具体肽反应。pd-1与ctla-4阻断剂组合使用会增强这些反应的t细胞臂。或者，可通过使用结合至肿瘤抗原及树突状细胞具体肽细胞表面标记的双具体肽大环肽将抗原直接递送至dc。

在另一实例中，大环肽与抗ctla-4药剂的组合可联合抗赘生性大环药剂使用，诸如(利妥昔单抗(rituximab))、(曲妥珠单抗(trastuzumab))、(托西莫单抗(tositumomab))、(替伊莫单抗(ibritumomab))、(阿来组单抗(alemtuzumab))、杀淋巴球剂(依帕珠单抗(eprtuzumab))、(贝伐株单抗(bevacizumab))及(埃罗替尼(erlotinib))，及其类似物。举例而言，且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或抗癌抗体与毒素的结合物治疗可引起癌细胞(例如肿瘤细胞)死亡，从而强化ctla-4或pd-l1介导的免疫反应。在一个例示性实施方案中，增生性疾病(例如癌症肿瘤)的治疗可包括抗癌抗体与大环肽及抗ctla-4药剂的组合(并行或依序或其任何组合)，其可强化宿主的抗肿瘤免疫反应。

肿瘤通过多种机制逃避宿主免疫监视。使肿瘤所表现且具有免疫抑制性的蛋白质不活化可战胜许多这些机制。这些机制尤其包括tgf-β(kehrl,j.等人,j.exp.med.,163:1037-1050(1986))、il-10(howard,m.等人,immunologytoday,13:198-200(1992))及fas配体(hahne,m.等人,science,274:1363-1365(1996))。在另一实例中，针对这些实体中的每一者的抗体可进一步与所组合的大环肽及抗ctla-4组合，以抵消免疫抑制剂的作用且促成宿主的抗肿瘤免疫反应。

可用于活化宿主免疫反应性的其它药剂可进一步与本发明大环肽组合使用。这些药剂包括树突状细胞表面上的活化dc功能及抗原呈递的分子。抗cd40大环肽能够有效取代t细胞辅助活性(ridge,j.等人,nature,393:474-478(1998))且可联合单独或与抗ctla-4组合组合的本发明大环肽使用(ito,n.等人,immunobiology,201(5):527-540(2000))。活化针对t细胞共刺激分子(诸如ox-40)(weinberg,a.等人,immunol.,164:2160-2169(2000))、4-1bb(melero,i.等人,nat.med.,3:682-685(1997)及icos(hutloff,a.等人,nature,397:262-266(1999))的大环肽亦可使得t细胞活化程度提高。

骨髓移植当前用于治疗多种造血源肿瘤。虽然移植物抗宿主疾病为此治疗的后果，但可自移植物抗肿瘤反应获得治疗益处。单独或与ctla-4阻断剂组合的本发明大环肽可用于提高供者植入的肿瘤具体肽t细胞的有效性。

亦存在若干种实验性治疗方案，包括离体活化及扩增抗原具体肽t细胞及将这些细胞继承性转移至受者中，以便使抗原具体肽t细胞针对肿瘤(greenberg,r.等人,science,285:546-551(1999))。这些方法亦可用于活化针对感染媒介物(诸如cmv)的t细胞反应。在本发明大环肽单独或与抗ctla-4拮抗剂组合存在下，预期离体活化可提高继承性转移的t细胞的频率及活性。

在某些实施方案中，本发明提供使用免疫刺激剂改变与治疗增生性疾病相关的不利事件的方法，包含向受试者给药本发明的大环肽及次治疗剂量的抗ctla-4抗体的组合。举例而言，本发明方法提供通过给药非吸收性类固醇至患者来降低免疫刺激性治疗抗体诱发性结肠炎或腹泻的方法。因为将接受免疫刺激性治疗抗体的任何患者处于发生由此治疗所诱发的结肠炎或腹泻的风险中，所以此整个患者群体适于根据本发明方法的疗法。虽然已给药类固醇以治疗发炎性肠病(ibd)及预防ibd恶化，但其尚未用于预防(降低发病率)尚未诊断有ibd的患者的ibd。与类固醇(甚至非吸收性类固醇)相关的显著副作用已妨碍预防性用途。

在其它实施方案中，单独或与ctla-4阻断剂组合的本发明大环肽可进一步与任何非吸收性类固醇组合使用。如本申请所所用的，"非吸收性类固醇"为展现广泛首渡代谢的糖皮质激素，使得在肝脏中代谢之后，类固醇的生物可利用性较低，亦即小于约20％。在本发明的一个实施方案中，非吸收性类固醇为布地奈德(budesonide)。布地奈德为局部起作用的糖皮质类固醇，其在经口给药之后发生广泛代谢(主要由肝脏代谢)。ec(astra-zeneca)为ph及时间依赖性口服布地奈德制剂，其经开发可优化药物递送至回肠及整个结肠。ec在美国已获准用于治疗牵涉回肠和/或升结肠的轻度至中度克罗恩氏病(crohn'sdisease)。用于治疗克罗恩氏病的ec的一般口服剂量为每日6mg至9mg。ec吸收之前释放于肠中且保留于肠黏膜中。ec一旦通过肠黏膜目标组织，则通过肝脏中的细胞色素p450系统发生广泛代谢而产生糖皮质激素活性可忽略的代谢物。因此，生物可利用性较低(约10％)。与首渡代谢不太广泛的其它糖皮质激素相比，布地奈德的较低生物可利用性使得治疗比提高。与全身性起作用的皮质类固醇相比，布地奈德产生的不良影响较少，包括下丘脑垂体抑止较小。然而，长期给药ec可产生全身性糖皮质激素作用，诸如肾上腺皮质高能症及肾上腺抑止。参见physicians'deskreferencesupplement,第58版,608-610(2004)。

在其它实施方案中，pd-l1与ctla-4阻断剂组合(亦即免疫刺激性治疗性大环肽抗pd-l1与抗ctla-4)联合非吸收性类固醇可进一步与水杨酸酯组合。水杨酸酯包括5-asa药剂，诸如：柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(pharmacia&upjohn)；奥色拉秦(olsalazine)(pharmacia&upjohn)；巴柳氮(balsalazide)(salixpharmaceuticals,inc.)；以及美色拉嗪(mesalamine)(procter&gamblepharmaceuticals；shireus；axcanscandipharm,inc.；solvay)。

剂量及制剂

适合的式i肽，或更具体地说，本申请所述大环肽，可作为单独化合物且/或与可接受的载剂混合成医药制剂形式而给药患者以治疗糖尿病及其它相关疾病。熟习治疗糖尿病技术者容易判定化合物给药需要此治疗的哺乳动物(包括人类)的剂量及途径。给药途径可包括(但不限于)经口、口内、直肠、经皮、颊内、鼻内、肺、皮下、肌内、皮内、舌下、结肠内、眼内、静脉内或肠给药。化合物根据给药途径、基于可接受的制药实践加以配制(fingl等人,于thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第1章,第1页(1975)；remington'spharmaceuticalsciences,第18版,mackpublishingco.,easton,pa(1990))。

本申请所述的药用肽组合物可以多种剂型给药，诸如锭剂、胶囊(各包括持续释放型或定时释放型制剂)、药丸、散剂、粒子、酏剂、原位凝胶剂、微球体、晶体复合物、脂质体、微乳液、酊剂、悬浮液、糖浆、气溶胶喷雾剂及乳液。本申请所述的组合物亦可以经口、静脉内(团式或输注)、腹膜内、皮下、经皮或肌内形式给药，所有形式均使用一般熟习医药技术者熟知的剂型。组合物可单独给药，但通常与医药载剂一起给药，医药载剂根据所选给药途径及标准医药实务来选择。

本申请所述的组合物的给药方案当然视已知因素而变化，诸如特定药剂的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医学病况及体重；症状的性质及程度；并行疗法的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾脏及肝脏功能；以及期望的作用。医师或兽医可判定及指定预防、对抗或阻滞疾病病况进展所必需的药物有效量。

根据通用规则，活性成分当根据指定作用而用的每日口服剂量在每公斤体重约0.001mg至1000mg范围内，优选在每天每公斤体重约0.01mg至100mg之间，且最佳在每天约0.6至20mg/kg之间。在恒速输注期间，活性成分当根据指定作用而用的静脉内每日剂量在每公斤体重0.001ng/min至100.0ng/min范围内。此恒速静脉内输注优选可以每公斤体重0.01ng/min至50ng/min的速率给药且最佳以每公斤体重0.01ng/min至10.0mg/min的速率给药。本申请所述组合物可以单一每日剂量给药，或每日总剂量可以每日两、三或四次的分次剂量给药。本申请所述组合物亦可通过根据需要而允许药物在数日/数周/数月期间内持续释放的储槽式制剂给药。

本申请所述组合物可以鼻内形式、经由局部使用适合鼻内媒剂来给药，或经由经皮途径、使用经皮贴片来给药。当以经皮递送系统的形式给药时，剂量给药在整个给药方案中当然为连续的，而非间歇的。

组合物典型地以与适合医药稀释剂、赋形剂或载剂(本申请中统称为医药载剂)的混合物形式给药，这些药剂根据指定给药形式(亦即口服锭剂、胶囊、酏剂、使用或不使用推进剂所产生的气溶胶喷雾剂，及糖浆)适当选择且符合习知医药实务。

举例而言，以锭剂或胶囊形式经口给药时，活性药物组分可与药用口服无毒惰性载剂组合，诸如(但不限于)乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇及山梨糖醇；以液体形式经口给药时，口服药物组分可与药用任何口服无毒惰性载剂组合，诸如(但不限于)乙醇、丙三醇及水。此外，当需要或必需时，亦可将适合黏合剂、滑润剂、崩解剂及着色剂并入混合物中。适合黏合剂包括(但不限于)淀粉、明胶、天然糖(诸如(但不限于)葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然及合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇及蜡)。这些剂型中所用的滑润剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠及氯化钠。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土及三仙胶。

本申请所述组合物亦可以混合的微胞或脂质体递送系统形式给药，诸如单层小微脂粒、单层大微脂粒及多层微脂粒。脂质体可由多种磷脂(诸如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱)形成。可添加渗透增强剂以增强药物吸收。

由于前药已知可增强医药的多种所需质量(亦即溶解性、生物可利用性、制造性等)，因此本申请所述化合物可以前药形式递送。因此，本申请所述的目的意欲涵盖本发明所主张的化合物之前药、递送其的方法及含有其的组合物。

本申请所述组合物亦可与作为靶向性药物载剂的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、哌喃共聚物、聚羟基丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚，或聚氧化乙烯-聚赖氨酸(经棕榈酰基残基取代)。此外，本申请所述组合物可与适用于达成药物的控制释放的一类生物降解性聚合物组合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

适于给药的剂型(药物组合物)每个剂量单位可含有约0.01毫克至约500毫克活性成分。在这些药物组合物中，以组合物总重量计，活性成分通常以约0.5-95wt％的量存在。

明胶胶囊可含有活性成分及粉末状载剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁及硬脂酸。类似稀释剂可用于制备压制锭剂。锭剂与胶囊均可制备为持续释放型产物以提供药物在数小时期间内的连续释放。压制锭剂可包有糖衣或包有膜衣以遮蔽任何不愉快的味道且保护锭剂以免接触空气，或包有肠衣以便选择性崩解于胃肠道中。

口服液体剂型可含有着色剂及调味剂以增强患者接受性。

一般而言，水、适合油、生理盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液及二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)为适用于胃肠外溶液的载剂。用于胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适合稳定剂，及必要时的缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂(诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)为适合稳定剂。亦使用柠檬酸及其盐及edta钠。另外，胃肠外溶液可含有防腐剂，诸如氯化苯甲烃铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，及氯丁醇。

适合医药载剂描述于remington：thescienceandpracticeofpharmacy,第19版,mackpublishingcompany(1995)(此领域中的标准参考教科书)。

适用于给药本申请所述化合物的代表性医药剂型可说明如下：

胶囊

大量单元胶囊可通过向标准两片式硬明胶胶囊中填充100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素及6毫克硬脂酸镁来制备。

软明胶胶囊

可制备活性成分于可消化油(诸如大豆油、棉花子油或橄榄油)中的混合物且藉助于正排量泵注射至明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。胶囊应洗涤且干燥。

锭剂

锭剂可通过习知操作制备，使得单元剂量为例如100毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉及98.8毫克乳糖。可涂覆适当包衣以增强适口性或延迟吸收。

注射剂

本申请所述的肽组合物的可注射制剂可或可不需要使用赋形剂，诸如已由管制机构批准的那些物。这些赋形剂包括(但不限于)溶剂及共溶剂、增溶剂、乳化或增稠剂、螯合剂、抗氧化剂及还原剂、抗微生物防腐剂、缓冲剂及ph调节剂、增积剂、保护剂及张力调节剂及特殊添加剂。可注射制剂必须无菌、无热原且在溶液的情况下，不含微粒物质。

适于注射给药的胃肠外组合物可通过将例如1.5wt％活性成分于可或可不含有共溶剂或其它赋形剂的药用缓冲液中搅拌来制备。溶液应使用氯化钠产生等张性且灭菌。

悬浮液

水性悬浮液可根据经口和/或胃肠外给药来制备，使得例如每5ml含有100mg细粉状活性成分、20mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(u.s.p.)，及0.025ml香草精或其它适口调味剂。

生物降解性微粒子

适于注射给药的持续释放型胃肠外组合物可例如如下制备：将适合的生物降解性聚合物溶解于溶剂中，将欲并入的活性剂添加至聚合物溶液中，且自基质中移除溶剂，从而形成活性剂遍布于基质中的聚合物基质。

肽合成

本发明的大环肽可通过本领域中已知的方法产生，诸如其可化学合成，在无细胞系统中重组合成，在细胞内重组合成，或可自生物学来源中分离。本发明大环肽的化学合成可使用本领域中认可的多种方法进行，包括逐步固相合成、经由肽片段的构型辅助式再连接进行的半合成、经选殖或合成肽区段的酶促连接，及化学连接。合成本申请所述大环肽及其类似物的优选方法为使用各种固相技术进行的化学合成，诸如以下文献中所述的技术：chan,w.c.等人编,fmocsolidphasesynthesis,oxforduniversitypress,oxford(2000)；barany,g.等人,thepeptides：analysis,synthesis,biology,第2卷："specialmethodsinpeptidesynthesis,parta",第3-284卷,gross,e.等人编,academicpress,newyork(1980)；以及stewart,j.m.等人,solid-phasepeptidesynthesis,第2版,piercechemicalco.,rockford,il(1984)。优选策略系基于临时保护α-氨基的fmoc(9-芴基甲基甲氧基羰基)基团与临时保护氨基酸侧链的叔丁基的组合。(参见例如atherton,e.等人,"thefluorenylmethoxycarbonylaminoprotectinggroup",于thepeptides：analysis,synthesis,biology,第9卷："specialmethodsinpeptidesynthesis,partc",第1-38页,undenfriend,s.等人编,academicpress,sandiego(1987)。

可自肽的c末端开始，以逐步方式在不溶性聚合物载体(亦称为"树脂")上合成肽。合成开始为肽的c末端氨基酸经由形成酰胺键或酯键而附接至树脂。此使得所得肽最终分别以c末端酰胺或羧酸的形式释放。

合成中所用的c末端氨基酸及所有其它氨基酸的α-氨基及侧链官能团(若存在)必需得到有差别的保护，以便在合成期间可选择性移除α-氨基保护基。氨基酸的偶合系如下进行：使其羧基以活性酯形式活化且使其与附接至树脂的n末端氨基酸的未阻断α-氨基反应。依序重复进行α-氨基保护基脱除及偶合，直至整个肽序列组装而成。接着，在伴随性脱除侧链官能团的保护基的情况下，通常在限制副反应的适当清除剂存在下，使肽自树脂释放。所得肽最后通过逆相hplc纯化。

合成最终肽所需之前体肽基树脂系使用市购交联聚苯乙烯聚合物树脂(novabiochem,sandiego,ca；appliedbiosystems,fostercity,ca)。对于c末端羧酰胺而言，优选固体载体为：4-(2',4'-二甲氧基苯基-fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰基-对甲基二苯甲胺树脂(rink酰胺mbha树脂)；9-fmoc-氨基-蒽-3-基氧基-merrifield树脂(sieber酰胺树脂)；4-(9-fmoc)氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酰基-氨基甲基-merrifield树脂(pal树脂)。第一氨基酸及后续氨基酸的偶合可分别使用由dic/hobt、hbtu/hobt、bop、pybop产生或由dic/6-cl-hobt、hctu、dic/hoat或hatu产生的hobt、6-cl-hobt或hoat活性酯完成。对于经保护的肽片段而言，优选固体载体为：2-氯三苯甲基氯化物树脂及9-fmoc-氨基-蒽-3-基氧基-merrifield树脂(sieber酰胺树脂)。第一氨基酸装载至2-氯三苯甲基氯化物树脂上最佳通过使经fmoc保护的氨基酸与树脂在二氯甲烷及diea中反应而达成。必要时，可添加少量dmf以促进氨基酸溶解。

合成本申请所述的肽类似物可使用单信道或多信道肽合成仪进行，诸如cemliberty微波合成仪，或proteintechnologies,inc.prelude(6信道)或symphony(12通道)合成仪。

适用的fmoc氨基酸衍生物显示于下文中。

用于固相合成的正交保护氨基酸的实例

相应肽的肽基树脂前体可使用任何标准操作断裂及脱保护(参见例如king,d.s.等人,int.j.peptideproteinres.,36:255-266(1990))。期望方法为在水及tis存在下使用tfa作为清除剂。典型地，肽基树脂在tfa/水/tis(94:3:3，v:v:v；1ml/100mg肽基树脂)中、在室温搅拌2至6小时。接着滤去废树脂且tfa溶液减压浓缩或干燥。所得粗肽沉淀且用et2o洗涤或直接再溶解于dmso或50％乙酸水溶液中以便通过制备性hplc纯化。

具有期望纯度的肽可通过使用制备型hplc纯化(例如在waters4000型或shimadzulc-8a型液相色谱仪上)而获得。将粗肽溶液注入ymcs5ods(20x100mm)管柱中且用mecn/水(均经0.1％tfa缓冲)的线性梯度、使用14至20ml/min的流速洗脱，其中流出物根据220nm的uv吸收度监测。纯化肽的结构可通过电喷雾ms分析来确认。

本申请提及的非天然存在的氨基酸的清单提供于下文。

本申请实例及别处使用以下缩写：

ph＝苯基

bn＝苯甲基

i-bu＝异丁基

i-pr＝异丙基

me＝甲基

et＝乙基

pr＝正丙基

bu＝正丁基

t-bu＝叔丁基

trt＝三苯甲基

tms＝三甲基硅烷基

tis＝三异丙基硅烷

et2o＝乙醚

hoac或acoh＝乙酸

mecn或accn＝乙腈

dmf＝n,n-二甲基甲酰胺

etoac＝乙酸乙酯

thf＝四氢呋喃

tfa＝三氟乙酸

tfe＝α,α,α-三氟乙醇

et2nh＝二乙胺

nmm＝n-甲基吗啉

nmp＝n-甲基吡咯烷酮

dcm＝二氯甲烷

tea＝三乙胺

min.＝分钟

h或hr＝小时

l＝公升

ml或ml＝毫升

μl＝微升

g＝公克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫当量

rt或rt＝室温

sat或sat'd＝饱和

aq.＝含水的或水溶液

mp＝熔点

bop试剂＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三-二甲基氨基鏻(卡斯特罗试剂(castro'sreagent))

pybop试剂＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷子基鏻

hbtu＝六氟磷酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓

hatu＝六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓

hctu＝六氟磷酸2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓

t3p＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物

dmap＝4-(二甲基氨基)吡啶

diea＝二异丙基乙胺

fmoc或fmoc＝芴基甲氧羰基

boc或boc＝叔丁氧羰基

hobt或hobt·h2o＝1-羟基苯并三唑水合物

cl-hobt＝6-氯-苯并三唑

hoat＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

hplc＝高效液相色谱

lc/ms＝高效液相色谱/质谱分析

ms或massspec＝质谱

nmr＝核磁共振

sc或sc＝皮下

ip或ip＝腹膜内

实施例

实施例1-固相肽合成及肽的环化

此实施例中所述的操作，如所述的完全的或部分的，用于合成表1、2、3、4和5中所示的大环肽。

固相肽合成及大环化的通用方案。在symphony肽合成仪(proteintechnologyinc.tucson,az)、prelude肽合成仪(proteintechnologyinc.tucson,az)或liberty(cemmatthews,nc)上，sieber酰胺树脂(0.71mmol/g，0.100mmol，141mg)用dmf(7ml×4min)溶胀且每隔30秒与平缓n2气流混合一次。排出溶剂且利用以下方法使第一氨基酸偶合：通过用20％哌啶的dmf溶液(5ml，每次洗涤2.5分钟)洗涤树脂两次且每隔30秒与平缓n2气流混合一次而自树脂负载组分脱除fmoc基团。树脂用dmf(5至8ml且每次洗涤1.5分钟)洗涤三次。接着添加2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酸(0.2m于dmf中的溶液，0.5mmol)，随后添加偶合活化剂(亦即hatu(chem-impexint'l，0.4m于dmf中的溶液，1.25ml，0.5mmol))及碱(亦即n-甲基吗啉(aldrich，0.8m于dmf中，1.25ml，1mmol))。反应混合物通过平缓氮气流搅拌1小时。自反应容器中排出试剂，且树脂用dmf(5ml×1.5min)洗涤三次。应注意，用于libertycem的典型试剂为以下：hctu(0.45m于dmf中)作为作为偶合活化剂、diea(2m于nmp中)作为碱，及5％哌嗪/dmf+0.1mhobt中作为脱保护的溶液。

树脂负载的所得经fmoc保护二肽接着依序脱保护且以迭代方式与第三氨基酸偶合等，得到树脂负载的期望产物。

对自树脂断裂而得的肽等分样品进行lcms分析(分析量系在室温用tfa/tis(96:4)溶液(0.2ml)处理)。确认期望线性序列之后，经由用20％哌啶的dmf溶液(5ml且每次洗涤2.5分钟)洗涤树脂两次且涡旋浆液而自n末端移除fmoc基团。树脂用dmf(2×5ml)洗涤。向肽树脂中依次添加2-氯乙酸(0.6mmol，57mg)、dmf(5.26ml)及dic(0.6mmol，93μl)。新浆液涡旋1至2天，同时肽树脂用dmf(1×5ml×1min)及dcm(3×dcm×1min)洗涤。

经由tfa/tis(96:4)溶液(10ml)处理1小时而使肽脱保护且自树脂断裂。通过过滤移除树脂，用断裂混合液(2×1ml)洗涤，合并的滤液添加至et2o(10-15ml)中且溶液在0℃冷却以便使肽自溶液中沉淀析出。将浆液离心而得到固体离心块且倾析出上清液。添加新鲜et2o(25ml)且此过程重复三次以洗涤固体。向湿固体中添加0.1mnh4hco3/乙腈(1/1至3/1(v/v)，ph＝8.6)或6m胍盐酸盐于100mmnah2po4中的溶液(ph＝8.4)。溶液搅拌1至2天，且通过lcms监测。反应溶液通过制备型hplc纯化，获得期望产物。

通用分析方案及合成方法^±

±实施例1至实施例4000中使用以下分析方案及合成方法。

分析数据:

质谱："esi-ms(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾电离质谱；"esi-ms(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾电离质谱；"esi-hrms(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾电离质谱；"esi-hrms(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾电离质谱。所监测的质量遵循"m/z"单位表示法报导。准确质量大于1000的化合物通常以带双电荷或三电荷的离子监测。

分析型lcms条件a：

管柱：behc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：水+0.05％tfa；流动相b：乙腈+0.05％tfa；温度：50℃；梯度：2％b至98％b历时2分钟，接着在98％b保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；监测：220nmuv。

分析型lcms条件b：

管柱：behc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；温度：50℃；梯度：0-100％b历时3分钟，接着在100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min。

分析型lcms条件c：

管柱：behc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：水+0.2％甲酸及0.01％tfa；流动相b：乙腈+0.2％甲酸及0.01％tfa；温度：50℃；梯度：2％b至80％b历时2分钟，80％b至98％b历时0.1分钟，接着在98％b保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；监测：220nmuv。

分析型lcms条件d：

管柱：watersacquityuplcbehc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％b历时3分钟，接着在100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min；监测：220nmuv。

分析型lcms条件e：

管柱：watersacquityuplcbehc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100％b历时3分钟，接着在100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min；监测：220nmuv。

分析型lcms条件f：

管柱：watersxbridgec18，2.1×50mm；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；温度：35℃；梯度：0-100％b历时4分钟，接着在100％b保持1分钟；流速：4ml/min；监测：220nmuv。

分析型lcms条件g：

finniganltq质谱仪；管柱：phenomenexjupiterc4，1×50mm；流动相a：1％甲酸/水；流动相b：0.1％甲酸/乙腈；温度：30℃；梯度：1％b，保持1分钟；1-95％b历时3分钟，接着在95％b保持3分钟；流速：0.15ml/min。

分析型hplc条件a：

管柱：ymcpackods-aq3μm150×4.6mm；流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：乙腈+0.1％tfa；温度：60℃；梯度：35％b至80％b历时25分钟；流速：1ml/min；监测：217nmuv。

分析型hplc条件b：

管柱：ymcpackods-aq3μm150×4.6mm；流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：乙腈+0.1％tfa；温度：60℃；梯度：25％b至75％b历时25分钟；流速：1ml/min；监测：217nmuv。

分析型hplc条件c：

管柱：ymcpackods-aq3μm150×4.6mm；流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：乙腈+0.1％tfa；温度：60℃；梯度：20％b至70％b历时25分钟；流速：1ml/min；监测：217nmuv。

分析型hplc条件d：

管柱：ymcpackods-aq3μm150×4.6mm；流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：乙腈+0.1％tfa；温度：60℃；梯度：15％b至65％b历时25分钟；流速：1ml/min；监测：217nmuv。

分析型hplc条件e：

管柱：ymcpackods-aq3μm150×4.6mm；流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：乙腈+0.1％tfa；温度：60℃；梯度：25％b至60％b历时20分钟；流速：1.25ml/min；监测：217nmuv。

分析型hplc条件f：

管柱：ymcpackods-aq3μm150×4.6mm；流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：乙腈+0.1％tfa；温度：60℃；梯度：25％b至65％b历时20分钟；流速：1.25ml/min；监测：217nmuv。

分析型hplc条件g：

管柱：sunfirec183.5μm，3.0×150mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：10-100％b历时12分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：1ml/min；监测：220nmuv。

分析型hplc条件h：

管柱：xbridgephenyl3.5×150μm；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：10-100％b历时12分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：1ml/min；监测：220nmuv。

分析型hplc条件i：

管柱：phenomenexluna5uc18(2)150×4.6mm；流动相a：水+0.1％三氟乙酸；流动相b：乙腈+0.1％三氟乙酸；梯度：5-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：1ml/min；监测：220nmuv。

分析型hplc条件j：

管柱：phenomenexluna5uc18(2)150×4.6mm；流动相a：水+0.1％三氟乙酸；流动相b：乙腈+0.1％三氟乙酸；梯度：10-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：1ml/min；监测：220nmuv。

通用操作：

prelude方法a：

所有操作均在prelude肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均在配有底部玻璃料的10ml或45ml聚丙烯管中进行。该管经由其底部及顶部连接至prelude肽合成仪。dmf及dcm可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液均经由管的底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；该脉冲持续约5秒且每隔30秒发生一次。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。dmf＝二甲基甲酰胺；dic＝n,n'-二异丙基碳化二酰亚胺；hoat＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有sieber连接基(在氮处经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"prelude方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模对应于约140mg的上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端偶合系使用下述"单一偶合操作"。fmoc-n-甲基氨基酸的偶合及偶合至仲胺n末端系使用下述"仲胺偶合操作"。氯乙酰基与肽n末端的偶合是由下文详细描述的"氯乙酰氯偶合操作"或"氯乙酸偶合操作"描述。

树脂溶胀操作：

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:sieber树脂(140mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(5.0ml)及dcm(5.0ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物10分钟，随后排出溶剂。

单一偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸与hoat(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)的溶液，接着添加dic(0.2m，于dmf中，5.0ml，10eq)。混合物周期性搅动60分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

仲胺偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸与hoat(0.2m于dmf中，5.0ml，5eq)的溶液，接着添加dic(0.2m，于dmf中，5.0ml，5eq)。混合物周期性搅动300分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

氯乙酰氯偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加dipea(4.0mmol，0.699ml，40eq)与氯乙酰氯(2.0mmol，0.160ml，20eq)于dmf中的溶液3.0ml。混合物周期性搅动12至18小时，接着排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，顶部添加dmf(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，顶部添加dcm(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后排出溶液。

prelude方法b：

所有操作均在prelude肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。所有操作均在配有底部玻璃料的10ml或45ml聚丙烯管中进行。dmf及dcm可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液均经由管的底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每隔30秒发生一次。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；dipea＝二异丙基乙胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有sieber连接基(在氮处经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"prelude方法b"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模对应于约140mg的上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端偶合系使用下述"单一偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端偶合系使用下述"仲胺偶合操作"。氯乙酰基与肽n末端的偶合是由下文详细描述的"氯乙酰氯偶合操作"或"氯乙酸偶合操作"描述。

树脂溶胀操作：

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:sieber树脂(140mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加dmf(5.0ml)及dcm(5.0ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物10分钟，随后使溶剂通过玻璃料排出。

单一偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，接着添加hctu(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，2.5ml，20eq)。混合物周期性搅动30分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

双重偶合操作

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，接着添加hctu(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，2.5ml，20eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。经由容器的顶部用dmf(4.0ml)连续洗涤树脂3次且所得混合物周期性搅动60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，接着添加hctu(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，2.5ml，20eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

仲胺偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，10eq)，接着添加hctu(0.2m于dmf中，2.5ml，10eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.5ml，12eq)。混合物周期性搅动12小时，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

氯乙酰氯偶合操作a：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加dipea(4.0mmol，0.699ml，40eq)与氯乙酰氯(2.0mmol，0.160ml，20eq)于dmf中的溶液3.0ml。混合物周期性搅动12至18小时，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，顶部添加dmf(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，顶部添加ch2cl2(2.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。

氯乙酸偶合操作b：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加dmf(2.0ml)、氯乙酸(1.2mmol，113mg，12eq)，及n,n'-二异丙基碳化二酰亚胺(1.2mmol，0.187ml，12eq)。混合物周期性搅动12至18小时，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，顶部添加dmf(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，顶部添加ch2cl2(2.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。

prelude方法c：

所有操作均在prelude肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均在配有底部玻璃料的10ml或45ml聚丙烯管中进行。该管经由其底部及顶部连接至prelude肽合成仪。dmf及dcm可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液均经由管的底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每隔30秒发生一次。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；dipea＝二异丙基乙胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有sieber连接基(在氮处经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh、fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-asn(trt)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-bzt-oh、fmoc-cys(trt)-oh、fmoc-dab(boc)-oh、fmoc-dap(boc)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-gly-oh、fmoc-his(trt)-oh、fmoc-hyp(tbu)-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-nle-oh、fmoc-met-oh、fmoc-[n-me]ala-oh、fmoc-[n-me]nle-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-sar-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-trp(boc)-oh、fmoc-tyr(tbu)-oh、fmoc-val-oh。

"prelude方法c"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至树脂的siecer连接基的量确定。此规模对应于约140mg的上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端偶合系使用下述"单一偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端偶合系使用下述"仲胺偶合操作"。树脂的最后洗涤系使用下述"最后洗涤操作"。

树脂溶胀操作：

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:sieber树脂(140mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加dmf(5.0ml)及dcm(5.0ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物10分钟，随后使溶剂通过玻璃料排出。

单一偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，5.0ml，10eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，2.5ml，20eq)。混合物周期性搅动60分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

仲胺偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，1.5ml，12eq)。混合物周期性搅动300分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，1.5ml，12eq)。混合物周期性搅动300分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

常见氨基酸偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，0.5至2.5ml，1至5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，0.5至2.5ml，1至5eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，0.5至1.5ml，4至12eq)。混合物周期性搅动60分钟至600分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(2.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

最后洗涤操作：

树脂如下连续洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dcm(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

氯乙酸偶合操作：

标注人工步骤。向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物在室温振荡5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且搅拌所得混合物，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加dmf(2.0ml)、氯乙酸(1.2mmol，113mg，12eq)，及n,n'-二异丙基碳化二酰亚胺(1.2mmol，0.187ml，12eq)。混合物在室温振荡12至18小时，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，顶部添加dmf(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，顶部添加ch2cl2(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。

prelude方法d：

所有操作均在prelude肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均在配有底部玻璃料的10ml或45ml聚丙烯管中进行。该管经由其底部及顶部连接至prelude肽合成仪。dmf及dcm可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。剩余试剂经由管的底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液均经由管的底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每隔30秒发生一次。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；dipea＝二异丙基乙胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有sieber连接基(在氮处经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"prelude方法d"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至树脂的siecer连接基的量确定。此规模对应于约140mg的上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端偶合系使用下述"单一偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端偶合系使用下述"仲胺偶合操作"。树脂的最后洗涤系使用下述"最后洗涤操作"。

树脂溶胀操作：

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:sieber树脂(140mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加dmf(5.0ml)及dcm(5.0ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物10分钟，随后使溶剂通过玻璃料排出。

单一偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，2.5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，2.5eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，0.75ml，5eq)。混合物周期性搅动30分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动15分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

仲胺偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，2.5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，2.5eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，0.75ml，5eq)。混合物周期性搅动30分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，2.5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，2.5eq)，且最后添加dipea(0.8m于dmf中，0.75ml，5eq)。混合物周期性搅动30分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动15分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动15分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

最后洗涤操作：

树脂如下连续洗涤两次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dcm(4.0ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

氯乙酸偶合操作：

标注人工步骤。向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物在室温振荡5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且搅拌所得混合物，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加dmf(2.0ml)、氯乙酸(1.2mmol，113mg，12eq)，及n,n'-二异丙基碳化二酰亚胺(1.2mmol，0.187ml，12eq)。混合物在室温振荡12至18小时，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，顶部添加dmf(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，顶部添加ch2cl2(4.0ml)至容器中且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。

cem方法a：

所有操作均在cemliberty微波肽合成仪(cemcorporation)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均配有底部玻璃料的30ml或125ml聚丙烯管中、在cemdiscovery微波装置中进行。管经由管的底部与顶部连接至cemliberty合成仪。dmf及dcm可经由管的顶部与底部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。所有溶液均经由管的底部移除，但树脂却自顶部转移。"周期性鼓泡"描述n2气体短暂鼓泡通过底部玻璃料。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；dipea＝二异丙基乙胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有sieber连接基(在氮处经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。合成中可使用其它常见树脂，诸如rink、chlorotrityl，或其它酸敏感性连接基，除非特定实施例另有说明，否则使用seiber酰胺树脂。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-orn(boc)-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"cem方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模对应于约140mg的上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端偶合系使用下述"单一偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端偶合系使用下述"仲胺偶合操作"。氯乙酰基与肽n末端的偶合是由上文详细描述的"氯乙酰氯偶合操作"或"氯乙酸偶合操作"描述。

树脂溶胀操作：

向50ml聚丙烯锥形管中添加merrifield:sieber树脂(140mg，0.100mmol)。接着向管中添加dmf(7ml)，随后添加dcm(7ml)。树脂接着自容器的顶部转移至反应容器中。该操作另外重复两次。添加dmf(7ml)，随后添加dcm(7ml)。经由n2自反应容器的底部鼓泡15分钟而使树脂溶胀，随后使溶剂通过玻璃料排出。

标准偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf溶液(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf溶液(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)、hatu(0.5m于dmf中，1.0ml，5eq)及dipea(2m于nmp中，0.5ml，10eq)。所有氨基酸的混合物在75℃通过n2鼓泡混合5分钟(但其中fmoc-cys(trt)-oh及fmoc-his(trt)-oh在50℃偶合)，使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物在65℃周期性鼓泡2分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。所得树脂直接用于下一步骤中。

双对偶合操作

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf溶液(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf溶液(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)、hatu(0.5m于dmf中，1.0ml，5eq)及dipea(2m于nmp中，0.5ml，10eq)。所有氨基酸的混合物在75℃通过n2鼓泡混合5分钟(但其中fmoc-cys(trt)-oh及fmoc-his(trt)-oh在50℃偶合)，使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)、hatu(0.5m于dmf中，1.0ml，5eq)及dipea(2m于nmp中，0.5ml，10eq)。所有氨基酸的混合物在75℃通过n2鼓泡混合5分钟(但其中fmoc-cys(trt)-oh及fmoc-his(trt)-oh在50℃偶合)，使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物在65℃周期性鼓泡2分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。所得树脂直接用于下一步骤中。

仲胺偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加5％哌嗪与0.1mhobt于dmf中的溶液(7ml)。混合物在75℃周期性搅动3分钟且接着排出溶液。此操作再重复一次。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq)、hctu(0.5m于dmf中，1.0ml，5eq)及dipea(2m于nmp中，0.5ml，10eq)。所有氨基酸的混合物在75℃通过n2鼓泡混合5分钟(fmoc-cys(trt)-oh及fmoc-his(trt)-oh系在50℃混合)，随后在不加热下混合6小时。排出之后，树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物在65℃周期性鼓泡2分钟，接着排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。所得树脂直接用于下一步骤中。

常见氨基酸偶合操作：

向含有得自前一步骤的树脂的反应容器中添加哌啶:dmf溶液(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加哌啶:dmf溶液(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性搅动3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加含有hatu(2.5eq至10eq)的氨基酸溶液(1.25ml至5ml，2.5eq至10eq)，且最后添加dipea(2m于nmp中，0.5ml至1ml，20eq)。混合物在25℃至75℃通过n2鼓泡而混合5分钟至2小时，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf溶液(10:1:89v/v/v，5.0ml)。混合物在65℃周期性鼓泡2分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：dmf(7ml)自顶部洗涤，随后用dmf(7ml)自底部洗涤，且最后用dmf(7ml)自顶部洗涤。所得树脂直接用于下一步骤中。

symphony方法a：

所有操作均在symphony肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均在配有底部玻璃料的symphony聚丙烯管中进行。管经由管的底部与顶部连接至symphony肽合成仪。所有溶剂dmf、dcm、氨基酸及试剂均经由管的底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液均经由管的底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每隔15秒发生一次。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；nmm＝n-甲基吗啉；dipea＝二异丙基乙胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有sieber连接基(在氮处经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。合成中亦可使用其它常见的酸敏感性树脂，诸如rink或官能化氯三苯甲基树脂。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"symphony方法a"的操作描述在0.050mmol规模上进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模对应于约70mg的上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.050mmol规模。氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序始于树脂溶胀操作，下文描述为"溶胀操作"。氨基酸与伯胺n末端偶合系使用下述"标准偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端偶合系使用"双重偶合"，常见氨基酸(commonaminoacids)是经由人工空白添加氨基酸来偶合(下述"空白偶合")。

溶胀操作：

向symphony聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:sieber树脂(70mg，0.050mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物10分钟，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂用经由容器的底部添加的dmf(6.25ml)洗涤且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。所得树脂直接用于下一步骤中。

标准偶合操作：

树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤6次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂用经由容器的底部添加的dmf(6.25ml)洗涤且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

仲胺偶合操作：

树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤6次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动300分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂用经由容器的底部添加的dmf(6.25ml)洗涤且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动300分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

常见氨基酸偶合操作：

树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤6次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。通过symphony软件中断合成，以向反应容器中人工添加常见氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着再启动自动操作：添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动300分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下用经由容器的底部添加的dmf(2.5ml)洗涤六次且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加ac2o/dipea/dmf(v/v/v1:1:3，2.5ml)，混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

symphony方法b：

所有操作均在symphony肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均在配有底部玻璃料的symphony聚丙烯管中进行。管经由管的底部与顶部连接至symphony肽合成仪。所有溶剂dmf、dcm、氨基酸及试剂均经由管的底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液均经由管的底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；脉冲持续约5秒且每隔15秒发生一次。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；nmm＝n-甲基吗啉；diea或dipea＝二异丙基乙胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所用树脂为具有sieber连接基(在氮处经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。合成中亦可使用其它常见的酸敏感性树脂，诸如rink或官能化氯三苯甲基树脂。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh、fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-asn(trt)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-bzt-oh、fmoc-cys(trt)-oh、fmoc-dab(boc)-oh、fmoc-dap(boc)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-gly-oh、fmoc-his(trt)-oh、fmoc-hyp(tbu)-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-nle-oh、fmoc-met-oh、fmoc-[n-me]ala-oh、fmoc-[n-me]nle-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-sar-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-trp(boc)-oh、fmoc-tyr(tbu)-oh、fmoc-val-oh。

"symphony方法b"的操作描述在0.050mmol规模上进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模对应于约70mg的上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.050mmol规模。氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序始于树脂溶胀操作，下文描述为"溶胀操作"。氨基酸与伯胺n末端偶合系使用下述"标准偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端偶合系使用"仲胺偶合操作b"，常见氨基酸经由人工空白添加氨基酸来偶合(下述"常见氨基酸偶合操作")，且氯乙酰基酸酐系使用下述"最终封端操作"添加至序列的最终位置。

溶胀操作：

向symphony聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:sieber树脂(70mg，0.050mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物10分钟，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂用经由容器的底部添加的dmf(6.25ml)洗涤且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。所得树脂直接用于下一步骤中。

标准偶合操作：

树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤6次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤6次：经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加ac2o/dipea/dmf(v/v/v1:1:3，2.5ml)，混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

仲胺偶合操作：

树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤6次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂用经由容器的底部添加的dmf(6.25ml)洗涤且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，接着添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加ac2o/dipea/dmf(v/v/v1:1:3，2.5ml)，混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

常见氨基酸偶合操作：

树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤6次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。通过系统中断系统以便人工添加常见氨基酸(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)至反应容器中，接着再启动自动操作以向反应容器中添加hatu(0.2m于dmf中，1.25ml，5eq)，且最后添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤6次：经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加ac2o/dipea/dmf(v/v/v1:1:3，2.5ml)，混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤中。

最终封端操作：

树脂如下洗涤三次：向反应容器中添加dmf(2.5ml)，接着经由n2自反应容器的底部鼓泡来周期性搅动混合物30秒，随后使溶剂通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，2.5ml)。混合物周期性搅动2.5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下洗涤6次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)，接着添加氯乙酸酐(0.4m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂用经由容器的底部添加的dmf(6.25ml)洗涤且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加nmm(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq)，接着添加氯乙酸酐(0.4m于dmf中，1.25ml，10eq)。混合物周期性搅动15分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下洗涤6次：经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加ac2o/dipea/dmf(v/v/v1:1:3，2.5ml)，混合物周期性搅动10分钟，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dmf(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的底部添加dcm(2.5ml)且所得混合物周期性搅动30秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂接着用氮气流干燥10分钟。

总体脱保护方法a：

除非另有注释，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。使用三氟乙酸:水:三异丙基硅烷:二硫苏糖醇(92.5:2.5:2.5:2.5v:v:v:w)制备"脱保护溶液"。自反应容器中移除树脂且转移至配备有玻璃料的25ml注射器中。向注射器中添加"脱保护溶液"(5.0ml)。混合物在振荡器中混合85分钟。过滤溶液，浓缩且在乙醚(30ml)中稀释。所沉淀固体离心3分钟。倾析出上清液溶液且固体再悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体在高真空下干燥。获得呈白色至灰白色固体状的粗肽。

总体脱保护方法b：

除非另有注释，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法b"的操作描述在0.04mmol规模上进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.04mmol规模。使用三氟乙酸:三异丙基硅烷(96:4；v:v)制备"脱保护溶液"。自反应容器中移除树脂且转移至配备有玻璃料的10ml注射器中。向注射器中添加"脱保护溶液"(2.0-3.0ml)。混合物在振荡器中混合1小时或1.5小时。过滤溶液，用脱保护溶液(0.5ml)洗涤，浓缩且在乙醚(30ml)中稀释。所沉淀固体离心3分钟。倾析出上清液溶液且固体再悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体在高真空下干燥。获得呈白色至灰白色固体状的粗肽。

总体脱保护方法c：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法c"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。使用三氟乙酸:三异丙基硅烷:二硫苏糖醇(95:2.5:2.5v:v:w)制备"脱保护溶液"。自反应容器中移除树脂且转移至bio-rad管中。向bio-rad管中添加"脱保护溶液"(4.0ml)。混合物在振荡器中混合60分钟。过滤溶液且在乙醚(30ml)中稀释。所沉淀固体离心3分钟。倾析出上清液溶液且固体再悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体在高真空下干燥。获得呈白色至灰白色固体状的粗肽。

总体脱保护方法d：

除非另有注释，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法b"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。使用三氟乙酸:三异丙基硅烷:二硫苏糖醇(94:3:3v:v:w)制备"脱保护溶液"。自反应容器中移除树脂且转移至配备有玻璃料的25ml注射器中。向注射器中添加"脱保护溶液"(5.0ml)。混合物在振荡器中混合5分钟。过滤溶液且在乙醚(30ml)中稀释。所沉淀固体离心3分钟。倾析出上清液溶液且固体再悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体在高真空下干燥。获得呈白色至灰白色固体状的粗肽。

总体脱保护方法e：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法e"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至树脂的fmocgly-cltrt连接基的量确定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。使用三氟乙酸:三异丙基硅烷:二硫苏糖醇(95:2.5:2.5v:v:w)制备"脱保护溶液"。自反应容器中移除树脂且转移至bio-rad管中。向bio-rad管中添加"脱保护溶液"(2.0ml)。混合物在振荡器中混合3分钟。过滤溶液，且收集于离心管中。向bio-rad管中添加"脱保护溶液"(2.0ml)。混合物在振荡器中混合3分钟。过滤溶液，且收集于离心管中。向bio-rad管中添加"脱保护溶液"(2.0ml)。混合物在振荡器中混合3分钟。过滤溶液，且收集于离心管中。让离心管中的溶液静置60分钟。所收集的溶液接着用乙醚(30ml)稀释，且沉淀物形成。所沉淀固体离心3分钟。倾析出上清液溶液且固体再悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体在高真空下干燥。获得呈白色至灰白色固体状的粗肽。

总体脱保护方法f：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法f"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至树脂的rink连接基的量确定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。使用三氟乙酸:三异丙基硅烷:二硫苏糖醇(95:2.5:2.5v:v:w)制备"脱保护溶液"。自反应容器中移除树脂且转移至6mlbio-rad管中。向bio-rad中添加"脱保护溶液"(4.0ml)。混合物在振荡器中混合90分钟。过滤溶液且在乙醚(30ml)中稀释。所沉淀固体离心3分钟。倾析出上清液溶液且固体再悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体悬浮于乙醚(25ml)中。悬浮液离心3分钟。倾析出上清液且剩余固体在高真空下干燥。获得呈白色至灰白色固体状的粗肽。

环化方法a

除非另有注释，否则所有操作均人工进行。"环化方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至用于产生肽的树脂的sieber连接基的量确定。此规模并非由操作中所用的肽的量直接决定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶于乙腈:8m胍水溶液/50mmtris(1:3)(ph8.6)(7ml:18ml或类似比率)溶液中，且必要时接着使用naoh水溶液(1.0m)调节溶液至ph＝8.5-9.0。接着使用振荡器将溶液混合12至18小时。浓缩反应溶液且残余物接着溶于乙腈:水中。对此溶液进行逆相hplc纯化，得到期望环肽。

环化方法c：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法c"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至用于产生肽的树脂的sieber连接基的量确定。此规模并非由操作中所用的肽的量直接决定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶于乙腈:0.1m碳酸氢铵水性缓冲液(11ml:24ml或类似比率)溶液中，且接着小心地使用naoh水溶液(1.0m)调节溶液至ph＝8.5-9.0。接着使用振荡器将溶液混合12至18小时。浓缩反应溶液且残余物接着溶于乙腈:水中。对此溶液进行逆相hplc纯化，得到期望环肽。

环化方法d：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法d"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至用于产生肽的树脂的sieber连接基的量确定。此规模并非由操作中所用的肽的量直接决定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶于乙腈:0.1m碳酸氢铵水性缓冲液(11ml:24ml)溶液中，且接着小心地使用naoh水溶液(1.0m)调节溶液至ph＝8.5-9.0。溶液接着在搅拌下混合12至18小时。浓缩反应溶液且残余物接着溶于乙腈:水中。对此溶液进行逆相hplc纯化，得到期望环肽。

环化方法e：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法e"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至用于产生肽的树脂的sieber连接基的量确定。此规模并非由操作中所用的肽的量直接决定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶于6m胍盐酸盐水性缓冲液(15ml)中，接着在搅拌下混合溶液12至18小时。浓缩反应溶液且向残余物中添加15mldmso，得到浆液，过滤。对此过滤溶液进行逆相hplc纯化，得到期望环肽。

人工偶合操作a：

向含有得自前一步骤的树脂的bio-rad反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物周期性振荡5分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物搅拌60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加氨基酸(1.2至10当量)(典型地为(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq))，接着添加hatu(1.210当量)(典型地为(0.2m于dmf中，2.5ml，5eq))，且最后添加dipea(2.4至20当量)(典型地为(0.8m于dmf中，1.25ml，10eq))。混合物振荡60分钟至18小时，接着使反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器的顶部添加dmf(4.0ml)且所得混合物搅拌60秒，随后经由玻璃料排出溶液。

树脂上n-甲基化方法a。(turner,r.a.；hauksson,n.e.；gipe,j.h.；lokey,r.s.org.lett.2013,15(19),5012-5015)：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"树脂上n-甲基化方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中该规模是由结合至用于产生肽的树脂的sieber连接基的量确定。此规模并非由操作中所用的肽的量直接决定。可通过依该规模的倍数调整所述体积来扩大操作超过0.100mmol规模。

将树脂转移至25ml配有玻璃料的注射器中。向树脂中添加哌啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。混合物振荡3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂用dmf(4.0ml)洗涤3次。向反应容器中添加哌啶:dmf(20:80v/v，4.0ml)。混合物振荡3分钟且接着经由玻璃料排出溶液。树脂连续地用dmf(4.0ml)洗涤三次且用dcm(4.0ml)洗涤三次。将树脂悬浮于dmf(2.0ml)及三氟乙酸乙酯(0.119ml，1.00mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.181ml，1.20mmol)中。混合物在振荡器上置放60分钟。经由玻璃料排出溶液。树脂连续地用dmf(4.0ml)洗涤三次且用dcm(4.0ml)洗涤三次。

树脂用无水thf(2.0ml)洗涤三次以移除任何残余水。向烘干的4.0ml小瓶中添加thf(1.0ml)及三苯膦(131mg，0.500mmol)/干燥分子筛(20mg)。将溶液转移至树脂中且缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.097ml，0.5mmol)。树脂搅拌15分钟。经由玻璃料排出溶液且树脂用无水thf(2.0ml)洗涤三次以移除任何残余水。向烘干的4.0ml小瓶中添加thf(1.0ml)、三苯膦(131mg，0.500mmol)/干燥分子筛(20mg)。将溶液转移至树脂中且缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.097ml，0.5mmol)。树脂搅拌15分钟。经由玻璃料排出溶液。树脂连续地用dmf(4.0ml)洗涤三次且用dcm(4.0ml)洗涤三次。将树脂悬浮于乙醇(1.0ml)及thf(1.0ml)中，且添加硼氢化钠(37.8mg，1.000mmol)。混合物搅拌30分钟且排出。树脂连续地用dmf(4.0ml)洗涤三次且用dcm(4.0ml)洗涤三次。

微断裂法a：

向<10mg的小份树脂样品中添加2滴tis及1ml三氟乙酸，在室温振荡。1小时之后，移除小份等分样品且用0.5ml乙腈稀释，过滤且通过lc-ms完成分析。

用于本申请披露的具体肽肽的合成方案提供于以下实施例中。

实施例2至71提供式i(a)至i(d)大环肽的合成方案。

实施例72至88提供式ii(a)至ii(c)大环肽的合成方案。

实施例100至116提供式iii(a)至iii(c)大环肽的合成方案。

实施例116至119提供式i和式ii的c末端聚乙二醇化大环肽的合成方案。

实施例2-化合物1的合成

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将反应容器置放于prelude肽合成仪上。接着依序进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-arg(pbf)-oh，遵循"cem方法a：双重偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-trp(boc)-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-ser(tbu)-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-trp(boc)-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]gly-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-leu-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-his(trt)-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-pro-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-asn(trt)-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]ala-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-phe-oh，遵循"cem方法a：单一偶合操作"；

遵循"氯乙酰氯偶合操作a"；

遵循"总体脱保护方法a"；

遵循"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：phenomenexc18luna，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：20-70％b历时50分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为16mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.30分钟；esi-ms(+)m/z926.7(m+2h)。

分析型hplc条件a：保留时间＝11.16分钟。

实施例3-化合物2的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例3，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：phenomenexc18luna，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：20-75％b历时55分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为18mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.19分钟；esi-ms(+)m/z959.8(m+2h)。

分析型hplc条件b：保留时间＝14.49分钟。

实施例4-化合物3的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例4，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcaq-ods，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：10-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为8.1mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.21分钟；esi-ms(+)m/z970.0(m+2h)。

分析型hplc条件b：保留时间＝19.91分钟。

实施例5-化合物4的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例5，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcaq-ods，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：10-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为2.1mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.28分钟；esi-ms(+)m/z948.3(m+2h)。

分析型hplc条件c：保留时间＝19.03分钟。

实施例6-化合物5的合成

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将反应容器置放于prelude肽合成仪上。接着依序进行以下操作：

遵循"prelude方法a：树脂溶胀操作"；

遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

fmoc-n-甲基氨基酸的偶合及仲胺n末端的偶合遵循"prelude方法a：仲胺偶合操作"；

遵循"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"；

遵循"总体脱保护方法c"；

遵循"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.8mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.412分钟；esi-ms(+)m/z888.75(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.539分钟；esi-ms(+)m/z888.50(m+2h)。

实施例7-化合物6的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例7，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcaq-ods，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：10-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为24mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.20分钟；esi-ms(+)m/z920.3(m+2h)。

分析型hplc条件c：保留时间＝15.66分钟。

实施例8-化合物7的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例8，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcaq-ods，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：10-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为11.5mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.24分钟；esi-ms(+)m/z920.2(m+2h)。

分析型hplc条件c：保留时间＝16.39分钟。

实施例9-化合物8的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例9，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcaq-ods，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：10-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为12mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.27分钟；esi-ms(+)m/z905.8(m+2h)。

分析型hplc条件c：保留时间＝17.18分钟。

实施例10-化合物9的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例10，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcaq-ods，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：10-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为16mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.26分钟；esi-ms(+)m/z914.3(m+2h)。

分析型hplc条件c：保留时间＝16.98分钟。

实施例11-化合物10的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例11，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcaq-ods，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：10-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为3.9mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z894.2(m+2h)。

分析型hplc条件d：保留时间＝23.00分钟。

实施例12-化合物11的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例12，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：phenomenexc18luna，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-75％b历时45分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为3.6mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件g：esi-ms(+)m/z905.8(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝14.68分钟。

实施例13-化合物12的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例13，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-70％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为3.0mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件g：保留时间＝4.06分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝13.71分钟。

实施例14-化合物13的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例14，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.1mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.683分钟；esi-ms(+)m/z933.70(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.750min；esi-ms(+)m/z933.95(m+2h)。

实施例15-化合物14的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例15，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.3mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.566分钟；esi-ms(+)m/z933.95(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.630分钟；esi-ms(+)m/z934.00(m+2h)。

实施例16-化合物15的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例16，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"cem方法a：n-甲基氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-60％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为7.0mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.15分钟；esi-ms(+)m/z869.6(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝10.49分钟。

实施例17-化合物16的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例17，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"cem方法a：n-甲基氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-60％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为8.4mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件g：保留时间＝3.76分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝14.69分钟。

实施例18-化合物17的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例18，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"cem方法a：n-甲基氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-65％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为10.5mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件g：保留时间＝3.60分钟；esi-ms(+)m/z869.3(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝11.75分钟。

实施例19-化合物18的合成

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将反应容器置放于prelude肽合成仪上。接着依序进行以下操作：

遵循"prelude方法b：树脂溶胀操作"；

伯胺n末端的偶合遵循"prelude方法b：双重偶合操作"；

仲胺n末端的偶合遵循"prelude方法b：仲胺偶合操作"；

遵循"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"；

遵循"总体脱保护方法b"；

遵循"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-75％b历时45分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为15mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件g：保留时间＝3.53分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝15.29分钟。

实施例20-化合物19的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例20，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在55％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.6mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.434分钟；esi-ms(+)m/z906.30(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.483min；esi-ms(+)m/z905.70(m+2h)。

实施例21-化合物20的合成

遵循针对实施例19的制备所述的通用合成顺序制备实施例21，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法b：树脂溶胀操作"、"prelude方法b：双重偶合操作"(用于伯胺n末端的偶合)、"prelude方法b：仲胺偶合操作"(用于仲胺n末端的偶合)、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-65％b历时45分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为21.3mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件g：保留时间＝3.84分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝16.82分钟。

实施例22-化合物21的合成

遵循针对实施例19的制备所述的通用合成顺序制备实施例22，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法b：树脂溶胀操作"、"prelude方法b：双重偶合操作"(用于伯胺n末端的偶合)、"prelude方法b：仲胺偶合操作"(用于仲胺n末端的偶合)、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-50％b历时45分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为7.5mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件g：保留时间＝3.89分钟；esi-ms(+)m/z905.8(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝13.23分钟。

实施例23-化合物22的合成

遵循针对实施例19的制备所述的通用合成顺序制备实施例23，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法b：树脂溶胀操作"、"prelude方法b：双重偶合操作"(用于伯胺n末端的偶合)、"prelude方法b：仲胺偶合操作"(用于仲胺n末端的偶合)、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：25-70％b历时45分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为25mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件g：保留时间＝3.91分钟；esi-ms(+)m/z884.5(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝13.23分钟。

实施例24-化合物23的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例24，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在55％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.8mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.505分钟；esi-ms(+)m/z926.70(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.537分钟；esi-ms(+)m/z926.80(m+2h)。

实施例25-化合物24的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例25，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在60％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.9mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.676分钟；esi-ms(+)m/z898.20(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.749分钟；esi-ms(+)m/z898.45(m+2h)。

实施例26-化合物25的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例26，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-trp(boc)-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z946.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z946.4(m+2h)。

实施例27-化合物26的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例27，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-2-nal-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z951.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z951.7(m+2h)。

实施例28-化合物27的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例28，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-1-nal-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99.8％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.83分钟；esi-ms(+)m/z1903.7(m+h),952.3(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.9分钟

实施例29-化合物28的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例29，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-bip-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：35-75％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.91分钟；esi-ms(+)m/z964.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z964.9(m+2h)。

实施例30-化合物29的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例30，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-1-tiq-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.81分钟；esi-ms(+)m/z933.2(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.85分钟。

实施例31-化合物30的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例31，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-tyr(tbu)-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在60％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z934.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z934.8(m+2h)。

实施例32-化合物31的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例32，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-甲氧基-phe-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99.6％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.78分钟；esi-ms(+)m/z942.0(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.27分钟。

实施例33-化合物32的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例33，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-氟-phe-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.85mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99.8％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.78分钟；esi-ms(+)m/z936.6(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.58分钟。

实施例34-化合物33的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例34，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-氯-phe-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z944.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z943.6(m+2h)。

实施例35-化合物34的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例35，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-溴-phe-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99.7％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.83分钟；esi-ms(+)m/z966.3(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.99分钟。

实施例36-化合物35的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例36，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-三氟甲基-phe-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.824分钟；esi-ms(+)m/z960.90(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z960.4(m+2h)。

实施例37-化合物36的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例37，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-甲基-phe-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.847分钟；esi-ms(+)m/z933.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.742分钟；esi-ms(+)m/z933.9(m+2h)。

实施例38-化合物37的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例38，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-叔丁基-phe-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：35-75％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝2.003分钟；esi-ms(+)m/z954.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.786分钟；esi-ms(+)m/z954.6(m+2h)。

实施例39-化合物38的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例39，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-3-pyr-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z927.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.13分钟；esi-ms(+)m/z927.4(m+2h)。

实施例40-化合物39的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例40，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-4-pyr-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.448分钟；esi-ms(+)m/z927.55(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.121分钟；esi-ms(+)m/z927.65(m+2h)。

实施例41-化合物40的合成

自中间体树脂i开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例41，该通用合成顺序由以下通用操作组成："人工偶合操作a"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-3-噻吩基丙氨酸-oh

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.649分钟；esi-ms(+)m/z1858.8(m+1),929.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.589分钟；esi-ms(+)m/z929.9(m+2h)。

实施例42-化合物41的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例42，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.79分钟；esi-ms(+)m/z941.2(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.45分钟。

实施例43-化合物42的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例43，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为90％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.553分钟；esi-ms(+)m/z926.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.356分钟；esi-ms(+)m/z926.7(m+2h)。

实施例44-化合物43的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例44，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99.2％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.76分钟；esi-ms(+)m/z898.6(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝12.91分钟。

实施例45-化合物44的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例45，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：20-60％b历时25分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.9mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.547分钟；esi-ms(+)m/z934.65(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.732分钟；esi-ms(+)m/z933.95(m+2h)。

实施例46-化合物45的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例46，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：30-70％b历时25分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.5mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.710分钟；esi-ms(+)m/z954.20(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.966分钟；esi-ms(+)m/z954.20(m+2h)。

实施例47-化合物46的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例47，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：25-70％b历时25分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.4mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.851分钟；esi-ms(+)m/z964.95(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.957分钟；esi-ms(+)m/z964.75(m+2h)。

实施例48-化合物47的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例48，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：15-60％b历时25分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.5mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.486分钟；esi-ms(+)m/z934.95(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.636分钟；esi-ms(+)m/z935.00(m+2h)。

实施例49-化合物48的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例49，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在65％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.7mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.290分钟；esi-ms(+)m/z934.45(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.567分钟；esi-ms(+)m/z934.55(m+2h)。

实施例50-化合物49的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例50，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在60％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.7mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.623分钟；esi-ms(+)m/z933.95(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.841分钟；esi-ms(+)m/z933.95(m+2h)。

实施例51-化合物50的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例51，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法c"和"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.8mg，且根据lcms分析，依据"分析型lcms条件b及d"，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件b：保留时间＝1.476分钟；esi-ms(+)m/z920.00(m+2h)。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.670分钟；esi-ms(+)m/z919.95(m+2h)。

实施例52-化合物51的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例52，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97.5％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.80分钟；esi-ms(+)m/z928.0(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.38分钟。

实施例53-化合物52的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例53，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.390分钟；esi-ms(+)m/z941.35(m+2h),1881.85(m+h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.355分钟；esi-ms(+)m/z941.50(m+2h)。

实施例54-化合物53的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例54，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.682分钟；esi-ms(+)m/z959.85(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.607分钟；esi-ms(+)m/z959.85(m+2h)。

实施例55-化合物54的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例55，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在55％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.398分钟；esi-ms(+)m/z969.45(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.360分钟；esi-ms(+)m/z969.75(m+2h)。

实施例56-化合物55的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例56，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z940.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z940.2(m+2h)。

实施例57-化合物56的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例57，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.714分钟；esi-ms(+)m/z1882.85(m+1),941.90(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.532分钟；esi-ms(+)m/z941.90(m+2)。

实施例58-化合物57的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例58，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.68mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97.4％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.714分钟；esi-ms(+)m/z1868.85(m+1),934.85(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.526分钟；esi-ms(+)m/z934.65(m+2)。

实施例59-化合物58的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例59，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.45mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.454分钟；esi-ms(+)m/z1879.90(m+1),940.55(m+2)。

实施例60-化合物59的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例60，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94.4％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.452分钟；esi-ms(+)m/z947.60(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.257分钟；esi-ms(+)m/z947.65(m+2)。

实施例61-化合物60的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例61，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92.5％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.800分钟；esi-ms(+)m/z1751.85(m+1),876.35(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.620分钟；esi-ms(+)m/z876.35(m+2)。

实施例62-化合物61的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例62，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.616分钟；esi-ms(+)m/z899.40(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.558分钟；esi-ms(+)m/z899.35(m+2h)。

实施例63-化合物62的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例63，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.575分钟；esi-ms(+)m/z1779.90(m+1),890.30(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z889.9(m+2h)。

实施例64-化合物63的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例64，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z890.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z890.3(m+2h)。

实施例65-化合物64的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例65，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96.4％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.847分钟；esi-ms(+)m/z935.70(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.658分钟；esi-ms(+)m/z935.60(m+2)。

实施例66-化合物65的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例66，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.44mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.605分钟；esi-ms(+)m/z926.95(m+2)。

实施例67-化合物66的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例67，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.41mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97.3％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.388分钟；esi-ms(+)m/z914.35(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.228分钟；esi-ms(+)m/z914.30(m+2)。

实施例68-化合物67的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例68，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.659分钟；esi-ms(+)m/z1886.80(m+1),943.90(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.449分钟；esi-ms(+)m/z943.90(m+2)。

实施例69-化合物68的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例69，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-50％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.402分钟；esi-ms(+)m/z1812.80(m+1),906.80(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.216分钟；esi-ms(+)m/z906.80(m+2)。

实施例70-化合物69的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例70，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.590分钟；esi-ms(+)m/z1872.85(m+1),936.90(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.377分钟；esi-ms(+)m/z936.65(m+2)。

实施例71-化合物70的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例71，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持3分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97.9％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.80分钟；esi-ms(+)m/z920.1(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.01分钟。

实施例72-化合物71的合成

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将反应容器置放于prelude肽合成仪上。接着依序进行以下操作：

遵循"prelude方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-leu-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-tyr(tbu)-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-trp(boc)-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-sar-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-tyr(tbu)-oh(使用10eq)，遵循"prelude方法a：常见氨基酸偶合操作"(10小时)；

使用fmoc-[n-me]phe-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-val-oh，遵循"prelude方法a：仲胺偶合操作"；

使用fmoc-asp(otbu)-oh，遵循"prelude方法a：单一偶合操作"；

使用fmoc-sar-oh，遵循"prelude方法a：仲胺偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"prelude方法a：仲胺偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]phe-oh，遵循"prelude方法a：仲胺偶合操作"；

使用fmoc-phe-oh，遵循"prelude方法a：仲胺偶合操作"；

遵循"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"；

遵循"总体脱保护方法b"；

遵循"环化方法c"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenomenexluna20×2505u粒子；流动相a：水+0.05％tfa；流动相b：乙腈+0.05％tfa；梯度：25-95％b/a历时50分钟，接着在95％b保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为28.6mg，且依据使用35％至95％b/a历时30分钟的hplc"分析条件b"，其纯度估算值为98％。

分析条件a：保留时间＝1.451分钟；esi-ms(+)m/z899.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：898.4313(m+2h)；实验值：898.4294。

实施例73-化合物72的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序制备实施例73，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100.0％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.85分钟；esi-ms(+)m/z860.96(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝14.696分钟。

实施例74-化合物73的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序制备实施例74，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.87分钟；esi-ms(+)m/z861.1(m+2)。

分析型hplc条件j：保留时间＝14.82分钟。

实施例75-化合物74的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例75，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.98分钟；esi-ms(+)m/z1783.2(m+1)。

实施例76-化合物75的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序制备实施例76，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99.6％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.83分钟；esi-ms(+)m/z1754.7(m+h),878.0(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝14.44分钟。

实施例77-化合物76的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例77，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.610分钟；esi-ms(+)m/z1782.75(m+1),891.60(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.775分钟；esi-ms(+)m/z892.10(m+2)。

实施例78-化合物77的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序制备实施例78，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法e"。第十一氨基酸偶合步骤中使用fmoc-n-me-ala-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97.7％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.94分钟；esi-ms(+)m/z1811.1(m+h),906.0(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝16.38分钟。

实施例79-化合物78的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例79，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.591分钟；esi-ms(+)m/z1782.80(m+1),891.85(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.634分钟；esi-ms(+)m/z891.60(m+2)。

实施例80-化合物79的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序制备实施例80，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95.7％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.94分钟；esi-ms(+)m/z1753.8(m+h),877.0(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝16.19分钟。

实施例81-化合物80的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序制备实施例81，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-1000％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.86分钟；esi-ms(+)m/z1769.0(m+h),884.8(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝14.89分钟。

实施例82-化合物81的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例82，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型hplc纯化：4×2ml注射于30×100c18管柱上，梯度为10至100％乙腈/水，以0.1％tfa作为调节剂，历时20分钟。产物的产量为4.0mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为90％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.85分钟；esi-ms(+)m/z861.0(m+2)。

分析型hplc条件j：保留时间＝14.249分钟。

实施例83-化合物82的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例83，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.587分钟；esi-ms(+)m/z1782.75(m+1),891.65(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.750分钟；esi-ms(+)m/z891.70(m+2)。

实施例84-化合物83的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例84，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型hplc纯化：4×2ml注射于30×100c18管柱上，梯度为10至100％乙腈/水，以0.1％tfa作为调节剂，历时20分钟。产物的产量为1.04mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.91min；esi-ms(+)m/z852.8(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝16.012分钟。

实施例85-化合物84的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例85，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型hplc纯化：4×2ml注射于30×100c18管柱上，梯度为10至100％乙腈/水，以0.1％tfa作为调节剂，历时20分钟。产物的产量为1.01mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.93分钟；esi-ms(+)m/z906.3(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝16.484分钟。

实施例86-化合物85的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例86，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.611分钟；esi-ms(+)m/z1782.70(m+1),891.80(m+2)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.783分钟；esi-ms(+)m/z891.95(m+2)。

实施例87-化合物86的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例87，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型hplc纯化：4×2ml注射于30×100c18管柱上，梯度为10至100％乙腈/水，以0.1％tfa作为调节剂，历时20分钟。产物的产量为1.53mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.92min；esi-ms(+)m/z852.3(m+2)。

分析型hplc条件j：保留时间＝16.044分钟。

实施例88-化合物87的合成

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例88，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法e"。

粗物质经由利用以下条件的制备型hplc纯化：4×2ml注射于30×100c18管柱上，梯度为10至100％乙腈/水，以0.1％tfa作为调节剂，历时20分钟。产物的产量为1mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.88分钟；esi-ms(+)m/z877.1(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝15.511分钟。

实施例89-化合物88的合成

化合物1的亚砜非对映异构体混合物

通过使用以下操作氧化实施例2的大环肽来制备实施例89[化合物88号]：向实施例2的大环肽(1.6mg)于1ml50mmnh4hco4/乙腈(1:1)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(0.9eq)于乙腈中的1mg/ml溶液。反应混合物在室温搅拌18小时。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：c18luna，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：20-75％b/a历时55分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为0.91mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件c：保留时间＝1.16分钟；esi-ms(+)m/z935.4(m+2h)。

分析型hplc条件a：对于部分解析的非对映异构体，保留时间＝9.19分钟及9.41分钟。

实施例90.化合物89和90[化合物71的亚砜]的合成

实施例90的化合物(化合物89号及第90号)的合成系使用以下操作氧化实施例71的大环肽来进行：向实施例71的肽(1.4mg)于1ml50mmnh4hco4/乙腈(1:1)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(m-cpba)(0.9eq)于乙腈中的1mg/ml溶液。反应混合物在室温搅拌18小时。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：c18luna，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/accn；梯度：20-75％b历时55分钟；流速：15ml/min。分离出两种异构体产物：异构体a(化合物89号)及异构体b(化合物90号)。合并含有其的馏分且通过冻干干燥。较快洗脱的异构体a(化合物89号)的产量为0.49mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件c：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z907.4(m+2h)。

分析型hplc条件g：保留时间＝12.72分钟。

较慢洗脱的异构体b(化合物90号)的产量为0.49mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件c：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z907.4(m+2h)。

分析型hplc条件g：保留时间＝13.61分钟。

实施例92-化合物91的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例92，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"。fmoc-asp(o-2-phipr)-oh用于asp¹⁴残基的正交保护。末尾fmoc移除之后，通过用dcm/tis/tfa(96:3:1；v:v:v)(4ml)处理5分钟而使肽基树脂自固体载体断裂。此步骤亦使2-苯基异丙基酯自asp¹⁴残基移除。在乙腈/dcm(1:1)(20ml)中，使用1eq.的t3p(50％etoac)及2eq.的diea，使经保护的肽(70.4mg)环化。允许反应进行18小时。在减压下移除溶剂且所得固体在室温用tfa/dcm/tis(50:46:4)(4ml)处理1.5小时。真空浓缩反应混合物。添加乙醚(20ml)且冷却至0℃维持15分钟，产生固体，用乙醚洗涤且干燥，产生27mg粗产物。粗物质经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：20-60％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为1.7mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.97分钟；esi-ms(+)m/z904.3(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝10.11分钟。

实施例93-化合物92的合成

遵循针对实施例92的制备所述的通用合成顺序预制备实施例93，但其中在位置14使用fmoc-glu(o-2-phipr)-oh。经保护的肽自固体载体释放之后，所得经保护的肽经t3p介导而环化且经tfa介导而脱除侧链保护基，产生粗产物(28mg)，经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：25-75％b历时75分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为6.3mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为97.5％。

分析型lcms条件g：保留时间＝3.88分钟；esi-ms(+)m/z911.08(m+2h)。

分析型hplc条件h：保留时间＝12.04分钟。

实施例94-化合物93的合成

遵循针对实施例92的制备所述的通用合成顺序预制备实施例94，但其中在n末端偶合另一个fmoc-gly-oh。自固体载体释放之后，所得经保护的肽经t3p介导而环化且经tfa介导而脱除侧链保护基，产生粗产物(25mg)，该粗产物经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：20-60％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为1.0mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.00分钟；esi-ms(+)m/z932.8(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝11.07分钟。

实施例95-化合物94的合成

遵循针对实施例93的制备所述的通用合成顺序预制备实施例95，但其中在n末端偶合另一个fmoc-gly-oh。自固体载体释放之后，所得经保护的肽经t3p介导而环化且经tfa介导而脱除侧链保护基，产生粗产物(25mg)，该粗产物经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：20-60％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为3.8mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件g：保留时间＝4.27分钟；esi-ms(+)m/z939.5(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝13.76分钟。

实施例96-化合物95的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例96，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"。fmoc-asp(o-2-phipr)-oh用于asp¹³残基的正交保护。末尾fmoc移除之后，通过五次用dcm/tis/tfa(96:3:1；v:v:v)(5ml)处理1分钟而使肽基树脂自固体载体断裂。此步骤亦使2-苯基异丙基酯自asp¹³残基移除。滤液收集于含有1.5ml吡啶的烧瓶中。接着用水(3×5ml)萃取滤液。干燥有机相，产生油状物，接着于mecn/水(1:2)中冻干，产生固体产物(100mg)。在dmf/dcm(1:9)(17ml)中，使用1eq.的hatu及2eq.的diea，使一部分产物(34mg，0.017mmol)环化。允许反应进行18小时。在减压下移除溶剂且所得固体在室温用tfa/tis(95:5)(6ml)处理5分钟。添加乙醚(20ml)，产生固体，用乙醚洗涤且干燥。粗物质经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：c18luna，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：30-95％b历时50分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为1.9mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z904.7(m+2h)。

分析型hplc条件g：保留时间＝13.54分钟。

实施例97-化合物96的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例97，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"。fmoc-glu(o-2-phipr)-oh用于glu¹³残基的正交保护。末尾fmoc移除之后，通过五次用dcm/tis/tfa(96:3:1；v:v:v)(5ml)处理1分钟而使肽基树脂自固体载体断裂。此步骤亦使2-苯基异丙基酯自glu¹³残基移除。滤液收集于含有1.5ml吡啶的烧瓶中且接着用水(3×5ml)萃取。蒸发有机相，产生油状物，接着于mecn/水(1:2)中冻干，产生固体产物(36mg)。使用tfa/tis/水(96:2:2)对肽进行脱保护5分钟且接着在乙醚中沉淀，用乙醚洗涤且干燥。在dmf(30ml)中，使用1eq.的hatu及2eq.的diea，使经保护的肽(32mg，0.015mmol)环化。允许反应进行18小时。在减压下移除溶剂且残余物在水中沉淀，洗涤且干燥。所得固体在室温用tfa/dcm/tis(48:48:4)(3ml)处理5分钟。添加乙醚(20ml)，产生固体，用乙醚洗涤且干燥，产生固体产物。粗物质经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子，加热至60℃；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：20-60％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为0.4mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件c：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z911.9(m+2h)。

分析型hplc条件i：保留时间＝12.50分钟。

实施例98-化合物97的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例98，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"。fmoc-asp(o-2-phipr)-oh用于asp¹³残基的正交保护。末尾fmoc移除之后，通过五次用dcm/tis/tfa(96:3:1；v:v:v)(5ml)处理1分钟而使肽基树脂自固体载体断裂。此步骤亦使2-苯基异丙基酯自asp¹³残基移除。滤液收集于含有1.5ml吡啶的烧瓶中。接着用水(3×5ml)萃取滤液。干燥有机相，产生油状物，接着于men/水(1:2)中冻干，产生固体产物(97mg)。在dmf/乙腈(1:9)(17ml)中，使用1eq.的hatu及2eq.的diea，使一部分产物(35mg，0.017mmol)环化。允许反应进行18小时。在减压下移除溶剂且将残余物再溶解于乙腈(1ml)中且接着沉淀于水(2ml)中。所收集肽再溶解于dcm中且用水(2×5ml)萃取。有机层接着经硫酸钠干燥，过滤且干燥，得到97mg经保护的肽。此物在室温用tfa/tis(95:5)(6ml)处理5分钟。添加乙醚(20ml)，产生固体，用乙醚洗涤且干燥。粗物质经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：c18luna，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：30-95％b历时50分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为1.0mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为82％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z876.2(m+2h)。

分析型hplc条件g：保留时间＝14.01分钟。

实施例99-化合物98的合成

遵循针对实施例6的制备所述的通用合成顺序制备实施例99，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"。自h-gly-2-cl-三苯甲基树脂(novabiochem，0.6毫摩尔/公克)开始合成。末尾fmoc移除之后，通过五次用dcm/tis/tfa(96:3:1；v:v:v)(5ml)处理1分钟而使肽基树脂自固体载体断裂。滤液收集于含有1.5ml吡啶的烧瓶中。接着用水(3×5ml)萃取滤液。蒸发有机相，产生油状物，接着于mecn/水(1:2)中冻干，产生固体产物(221mg)。在dmf/dcm(1:9)(17ml)中，使用1eq.的hatu及2eq.的diea，使一部分产物(10mg，0.005mmol)环化。允许反应进行18小时。在减压下移除溶剂且将残余物再溶解于乙腈(1ml)中且接着沉淀于水(2ml)中。所收集肽再溶解于dcm中且用水(2×5ml)萃取。有机层接着经硫酸钠干燥，过滤且干燥，得到17mg经保护的肽。此物在室温用tfa/tis(95:5)(6ml)处理5分钟。添加乙醚(20ml)，且冷却至0℃维持10分钟，产生固体，用乙醚洗涤且干燥。粗物质经由使用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：c18luna，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：30-95％b历时50分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且经由冻干干燥。产物的产量为0.81mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z819.0(m+2h)。

分析型hplc条件g：保留时间＝16.15分钟。

实施例100-化合物99的合成

遵循针对实施例19的制备所述的通用合成顺序制备实施例100，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法b：树脂溶胀操作"、"prelude方法b：双重偶合操作"(用于伯胺n末端的偶合)、"prelude方法b：仲胺偶合操作"(用于仲胺n末端的偶合)、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为6.4mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.90分钟；esi-ms(+)m/z817.6(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝9.21分钟。

实施例101-化合物100的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例101，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：15-55％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为6.0mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.82分钟；esi-ms(+)m/z839.1(m+2h)。

分析型hplc条件e：保留时间＝10.22分钟。

实施例102-化合物101的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例102，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为6.0mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.93分钟；esi-ms(+)m/z834.8(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝9.57分钟。

实施例103-化合物102的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例103，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为4.7mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.05分钟；esi-ms(+)m/z834.7(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝12.03分钟。

实施例104-化合物103的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例104，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为4.9mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.94分钟；esi-ms(+)m/z817.7(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝9.61分钟。

实施例105-化合物104的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例105，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为8.4mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.96分钟；esi-ms(+)m/z834.6(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝10.20分钟。

实施例106-化合物105的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例106，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为7.5mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.93分钟；esi-ms(+)m/z849.6(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝9.43分钟。

实施例107-化合物106的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例107，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为6.8mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.00分钟；esi-ms(+)m/z841.7(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝10.80分钟。

实施例108-化合物107的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例108，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为8.8mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.90分钟；esi-ms(+)m/z810.6(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝8.70分钟。

实施例109-化合物108的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例109，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为6.3mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.89分钟；esi-ms(+)m/z808.1(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝8.65分钟。

实施例110-化合物109的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例110，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：30-80％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为6.3mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.18分钟；esi-ms(+)m/z796.3(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝9.00分钟。

实施例111-化合物110的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例111，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为3.4mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.96分钟；esi-ms(+)m/z824.7(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝9.98分钟。

实施例112-化合物111的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例112，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为13mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.98分钟；esi-ms(+)m/z841.5(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝10.49分钟。

实施例113-化合物112的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例113，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为5.4mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.95分钟；esi-ms(+)m/z849.7(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝9.72分钟。

实施例114-化合物113的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例114，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为2.2mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.02分钟；esi-ms(+)m/z821.1(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝11.30分钟。

实施例115-化合物114的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例115，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为12.5mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.06分钟；esi-ms(+)m/z788.0(m+2h)。

分析型hplc条件f：保留时间＝11.88分钟。

实施例116-化合物115的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例116，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-60％b历时40分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为8.4mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.95分钟；esi-ms(+)m/z834.5(m+2h)

分析型hplc条件f：保留时间＝10.01分钟。

实施例117-化合物116的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例117，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法e"和"环化方法c"。起始树脂为fmoc-peg12-sieber酰胺树脂(0.05mmol)，其由o-(n-fmoc-2-氨基乙基)-o'-(2-羧乙基)-十一乙二醇与sieber酰胺树脂根据以下操作人工偶合而制备：seiber酰胺树脂(0.60mmol，0.846g，0.71mmole/g)用dcm(8ml)洗涤5分钟且用dmf(8ml)洗涤5分钟。树脂用含有5％哌嗪的dmf(8ml)处理5分钟且接着用甲醇(8ml)洗涤一次且用dmf(8ml)洗涤六次。向o-(n-fmoc-2-氨基乙基)-o'-(2-羧乙基)-十一乙二醇(0.715g，0.851mmol)于dmf(4ml)中的溶液中添加含有0.45mhctu的dmf(1.8ml，0.810mmol)及含有2mdiea的nmp(0.85ml，1.70mmol)。搅拌所得溶液且添加至树脂中。允许反应进行18小时。树脂用dmf(8ml)洗涤三次且用dcm(8ml)洗涤三次。对干燥树脂的等分样品进行fmoc测定，得到0.26mmol/g的取代度。视所需规模而定，利用此确定起始树脂的量相当于0.05或0.1mmol。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-80％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为6.2mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z1226.6(m+2h)。

分析型hplc条件b：保留时间＝16.08分钟。

实施例118-化合物117的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例118，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法e"和"环化方法c"。起始树脂为fmoc-peg12-sieber酰胺树脂(0.05mmol)，如实施例117中所述制备。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：25-50％b历时50分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为3.2mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为91.4％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.22分钟；esi-ms(+)m/z1260.1(m+2h)。

分析型hplc条件b：保留时间＝14.75分钟。

实施例119-化合物118的合成

遵循针对实施例2的制备所述的通用合成顺序制备实施例119，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：单一偶合操作"、"cem方法a：双重偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法f"和"环化方法c"。起始树脂为fmoc-peg12-sieber酰胺树脂(0.05mmol)，如实施例117中所述制备。

粗物质经由使用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：ymcods-aq，20×250mm，5μm粒子；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/mecn；梯度：20-90％b历时60分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过冻干干燥。产物的产量为5.3mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z1198.7(m+2h)。

分析型hplc条件k：保留时间＝14.22分钟。

常见氨基酸

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(环丁烷甲酰氨基)丙酸

在0℃将环丁烷甲酰氯(72.7mg，0.613mmol)及naoh(0.735ml，0.735mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氨基丙酸(200mg，0.613mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.8ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(156mg，61％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.94分钟；esi-ms(+)m/z409.1(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.80(d,j＝7.5hz,2h),7.67(brs,2h),7.44-7.35(m,2h),7.35-7.27(m,2h),4.37-4.31(m,2h),4.23(s,1h),3.55-3.48(m,1h),3.14(s,2h),2.31-2.08(m,7h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(环戊烷甲酰胺)丙酸

在0℃将环戊烷甲酰氯(81mg，0.613mmol)及naoh(0.735ml，0.735mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氨基丙酸(200mg，0.613mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.8ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(142mg，54％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.99分钟；esi-ms(+)m/z423.1(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.80(d,j＝7.5hz,2h),7.67(t,j＝6.4hz,2h),7.44-7.37(m,2h),7.35-7.27(m,2h),4.38-4.31(m,2h),4.27-4.19(m,1h),3.69-3.47(m,2h),2.61(s,1h),1.88-1.53(m,9h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯甲酰氨基丙酸

在0℃将苯甲酰氯(86mg，0.613mmol)及naoh(0.735ml，0.735mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氨基丙酸(200mg，0.613mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.8ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(149mg，52％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.96分钟；esi-ms(+)m/z431.0(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.84-7.75(m,4h),7.64(d,j＝7.5hz,2h),7.52(d,j＝7.3hz,1h),7.48-7.41(m,2h),7.37(t,j＝7.5hz,2h),7.31-7.22(m,2h),4.54-4.47(m,1h),4.33(dd,j＝7.0,3.3hz,2h),4.24-4.17(m,1h),3.89-3.73(m,2h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(环丁烷甲酰氨基)丁酸

在0℃将环丁烷甲酰氯(69.7mg，0.588mmol)及naoh(0.705ml，0.705mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氨基丁酸(200mg，0.588mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.7ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(92.6mg，37％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.94分钟；esi-ms(+)m/z423.1(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.80(d,j＝7.5hz,2h),7.72-7.65(m,2h),7.43-7.36(m,2h),7.35-7.28(m,2h),4.41-4.32(m,2h),4.28-4.15(m,2h),3.20(d,j＝7.0hz,1h),3.08(s,1h),2.31-2.04(m,6h),1.97(d,j＝9.9hz,1h),1.84(d,j＝7.3hz,2h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(环戊烷甲酰氨基)丁酸

在0℃将环戊烷甲酰氯(78mg，0.588mmol)及naoh(0.705ml，0.705mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氨基丁酸(200mg，0.588mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.7ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(84.1mg，33％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.98分钟；esi-ms(+)m/z437.1(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.79(d,j＝7.5hz,2h),7.72-7.64(m,2h),7.42-7.35(m,2h),7.34-7.26(m,2h),4.41-4.30(m,2h),4.26-4.14(m,2h),3.24-3.13(m,1h),2.59(t,j＝7.8hz,1h),2.05(s,1h),1.91-1.62(m,8h),1.64-1.50(m,2h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(环己烷甲酰氨基)丁酸

在0℃将环己烷甲酰氯(86mg，0.588mmol)及naoh(0.705ml，0.705mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氨基丁酸(200mg，0.588mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.7ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(201mg，70％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.01分钟；esi-ms(+)m/z451.2(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)：δ7.79(d,j＝7.5hz,2h),7.73-7.65(m,2h),7.43-7.35(m,2h),7.34-7.26(m,2h),4.42-4.30(m,2h),4.27-4.15(m,2h),3.18(d,j＝7.3hz,1h),2.15(s,1h),2.10-2.01(m,1h),1.89-1.72(m,5h),1.68(d,j＝10.3hz,1h),1.49-1.17(m,6h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-苯甲酰氨基丁酸

在0℃将苯甲酰氯(83mg，0.588mmol)及naoh(0.705ml，0.705mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氨基丁酸(200mg，0.588mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.7ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(160mg，57％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.97分钟；esi-ms(+)m/z445.1(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.82(t,j＝8.6hz,4h),7.74-7.67(m,2h),7.56-7.50(m,1h),7.49-7.42(m,2h),7.42-7.36(m,2h),7.35-7.26(m,2h),4.39(dd,j＝7.0,2.0hz,2h),4.32-4.21(m,2h),3.62-3.52(m,1h),3.45-3.35(m,1h),2.20(d,j＝5.1hz,1h),1.99(d,j＝8.1hz,1h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(呋喃-2-甲酰氨基)丁酸

在0℃，将呋喃-2-甲酰氯(77mg，0.588mmol)及naoh(0.705ml，0.705mmol)同时滴加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氨基丁酸(200mg，0.588mmol)于thf(1.5ml)及naoh(1n，0.7ml)中的经搅拌溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，此时lc-ms显示期望的产物峰。反应溶液用1nhcl酸化且用etoac(60ml×1)萃取。粗物质经由快速色谱法(isco，硅胶，12g管柱；流速30ml/min，100％dcm至20％meoh/dcm)纯化。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥，得到标题化合物(107mg，41％)。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.92分钟；esi-ms(+)m/z435.0(m+h)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.80(d,j＝7.7hz,2h),7.73-7.66(m,2h),7.63(s,1h),7.44-7.35(m,2h),7.34-7.26(m,2h),7.09(d,j＝3.3hz,1h),6.56(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),4.41-4.35(m,2h),4.28-4.19(m,2h),3.51(dd,j＝13.8,7.4hz,1h),3.43-3.34(m,1h),2.24-2.12(m,1h),1.94(d,j＝7.3hz,1h)。

实施例1001至3000的中间体树脂

中间体树脂a的制备。

向125ml反应器中添加sieber树脂(1410mg，1mmol)且将容器置放于cemliberty微波肽合成仪中。接着依序进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-arg(pbf)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-trp-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"(使用2.5eq，历时30分钟)；

使用fmoc-ser(tbu)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-trp-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

将所得树脂转移至100ml聚丙烯管中且用dcm(40ml×3)洗涤。最后，在真空下干燥树脂且作为中间体用于合成。

遵循微断裂法a。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.89分钟，esi-ms(+)m/z1271.2(m+h)。

中间体树脂b的制备。

向125ml反应器中添加sieber树脂(1410mg，1mmol)且将容器置放于cemliberty微波肽合成仪中。接着依序进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-arg(pbf)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-trp(boc)-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-ser(tbu)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-trp-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-sar-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-leu-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-his(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-pro-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-asn(tbu)-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

将所得树脂转移至配备有玻璃料的100ml聚丙烯管中且用dcm(40ml×3)洗涤。最后，在真空下干燥树脂且作为中间体用于合成。

遵循微断裂法a。

分析型lcms条件a：保留时间＝1.0分钟，esi-ms(+)m/z966.6(m+2h+1co2)。

中间体树脂c的制备。

向125ml反应器中添加rink酰胺树脂(1640mg，1mmol)且将容器置放于cemliberty微波肽合成仪中。接着依序进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-dap(boc)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-bzt-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-trp-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-dab(boc)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-trp-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-hyp(tbu)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

将所得树脂转移至配备有玻璃料的100ml聚丙烯管中且用dcm(40ml×3)洗涤。最后，在真空下干燥树脂且作为中间体用于合成。

遵循微断裂法a。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.81分钟，esi-ms(+)m/z672.2(m+2h)。

中间体树脂d的制备。

向125ml反应器中添加rink树脂(1640mg，1mmol)且将容器置放于cemliberty微波肽合成仪中。接着依序进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-orn(boc)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-bzt-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-dab(boc)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-trp-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-hyp(tbu)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

将所得树脂转移至配备有玻璃料的100ml聚丙烯管中且用dcm(40ml×3)洗涤。最后，在真空下干燥树脂且作为中间体用于合成。

遵循微断裂法a。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.77分钟，esi-ms(+)m/z708.2(m+2h+1co2)。

中间体树脂e的制备。

向45ml聚丙烯固相反应容器中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将反应容器置放于prelude肽合成仪上。接着依序进行以下操作：

遵循"prelude方法c：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-orn(boc)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-nmenle-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-menleoh，遵循"prelude方法c：仲胺偶合操作"；

使用fmoc-trp(boc)-oh，遵循"prelude方法c：仲胺偶合操作"；

使用fmoc-ser(tbu)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-trp(boc)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-hyp(tbu)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-leu-oh，遵循"prelude方法c：仲胺偶合操作"；

使用fmoc-his(boc)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-pro-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-asn(tbu)-oh，遵循"prelude方法c：仲胺偶合操作"；

遵循"prelude方法c：最后洗涤操作"。

将所得树脂转移至配备有玻璃料的6mlbio-rad管中且用dcm(4ml×3)洗涤。最后，在真空下干燥树脂且作为中间体用于合成。粗物质作为中间体用于合成而无需分析。

中间体树脂f的制备。

向125ml反应器中添加rink树脂(1640mg，1mmol)且将容器置放于cemliberty微波肽合成仪中。接着依序进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-arg(pbf)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-bzt-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-ser(tbu)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-trp-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-pro-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-leu-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-his(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-pro-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-asn(tbu)-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

将所得树脂转移至配备有玻璃料的100ml聚丙烯管中且用dcm(40ml×3)洗涤。最后，在真空下干燥树脂且作为中间体用于合成。

遵循微断裂法a。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.83分钟，esi-ms(+)m/z945.7(m+2h)。

中间体树脂g的制备。

向45ml聚丙烯固相反应容器中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将反应容器置放于prelude肽合成仪上。接着依序进行以下操作：

遵循"prelude方法c：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-orn(boc)-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-nmenle-oh，遵循"prelude方法c：单一偶合操作"；

使用fmoc-menleoh，遵循"prelude方法c：仲胺偶合操作"；

遵循"prelude方法c：最后洗涤操作"。

将所得树脂转移至配备有玻璃料的bio-rad管中且用dcm(4ml×3)洗涤。

进行微断裂法a。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.91分钟，esi-ms(+)m/z810.5(m+h)。

中间体树脂h的制备。

向125ml反应器中添加rink树脂(1640mg，1mmol)且将容器置放于cemliberty微波肽合成仪中。接着依序进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

使用fmoc-gly-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-cys(trt)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-orn(alloc)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-[n-me]nle-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-bzt-oh，遵循"cem方法a：双对偶合操作"；

使用fmoc-dab(alloc)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-trp(boc)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

使用fmoc-hyp(tbu)-oh，遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

将所得树脂转移至配备有玻璃料的100ml聚丙烯管中且用dcm(40ml×3)洗涤。最后，在真空下干燥树脂且作为中间体用于合成。

实施例1001的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1001，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z841.20(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z841.20(m+2h)。

实施例1002的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1002，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为89％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.94分钟；esi-ms(+)m/z932.50(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z932.60(m+2h)。

实施例1003的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1003，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z943.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z944.0(m+2h)。

实施例1004的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1004，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z902.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.20分钟；esi-ms(+)m/z902.0(m+2h)。

实施例1005的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1005，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z911.85(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z911.6(m+2h)。

实施例1006的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1006，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.64min；esi-ms(+)m/z943.90(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.54min；esi-ms(+)m/z944.25(m+2h)。

实施例1007的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1007，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为90％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.83min；esi-ms(+)m/z946.10(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.74min；esi-ms(+)m/z945.15(m+2h)。

实施例1009的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1009，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z932.40(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z932.20(m+2h)。

实施例1010的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1010，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z911.25(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z910.60(m+2h)。

实施例1011的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1011，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(环丁烷甲酰氨基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在65％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.45min；esi-ms(+)m/z947.65(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.39min；esi-ms(+)m/z947.35(m+2h)。

实施例1012的制备

遵循针对实施例11的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1012，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(环戊烷甲酰氨基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.50min；esi-ms(+)m/z954.30(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.43min；esi-ms(+)m/z954.20(m+2h)。

实施例1013的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1013，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯甲酰氨基丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：35-80％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为90％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z958.75(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z958.35(m+2h)。

实施例1014的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1014，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-50％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z956.30(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z956.30(m+2h)。

实施例1015的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1015，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-70％b历时25分钟，接着在70％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z948.45(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z948.40(m+2h)。

实施例1016的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1016，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z948.20(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z948.15(m+2h)。

实施例1017的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1017，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(环己烷甲酰氨基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z961.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z961.6(m+2h)。

实施例1018的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1018，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z941.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z942.0(m+2h)。

实施例1019的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1019，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(环丁烷甲酰氨基)丁酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z982.50(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z982.25(m+2h)。

实施例1020的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1020，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(环戊烷甲酰氨基)丁酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为89％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z989.30(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z989.45(m+2h)。

实施例1021的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1021，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(环己烷甲酰氨基)丁酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z996.75(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z996.75(m+2h)。

实施例1022的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1022，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-苯甲酰氨基丁酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z993.35(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z993.45(m+2h)。

实施例1023的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1023，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(呋喃-2-甲酰氨基)丁酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z988.75(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z988.75(m+2h)。

实施例1024的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1024，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z961.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z961.3(m+2h)。

实施例1025的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1025，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z944.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z944.1(m+2h)。

实施例1026的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1026，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z944.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z944.6(m+2h)。

实施例1028的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1028，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.91分钟；esi-ms(+)m/z945.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z945.6(m+2h)。

实施例1029的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1029，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z946.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z946.5(m+2h)。

实施例的制备1030

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1030，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-75％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z953.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.91分钟；esi-ms(+)m/z952.9(m+2h)。

实施例1031的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1031，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-50％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z934.2(m+2h)。

实施例1032的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1032，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z953.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z954.5(m+2h)。

实施例1033的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1033，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(环丁烷甲酰氨基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-50％b历时25分钟，接着在50％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z926.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.29分钟；esi-ms(+)m/z926.2(m+2h)。

实施例1034的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1034，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。"常见氨基酸偶合操作"中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(环丁烷甲酰氨基)丁酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z933.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.30分钟；esi-ms(+)m/z933.3(m+2h)。

实施例1035的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1035，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z965.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z964.6(m+2h)。

实施例1036的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1036，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z974.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z974.8(m+2h)。

实施例1037的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1037，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z964.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z964.0(m+2h)。

实施例1038的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1038，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.47min；esi-ms(+)m/z927.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.32min；esi-ms(+)m/z927.3(m+2h)。

实施例1039的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1039，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z936.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z935.8(m+2h)。

实施例1040的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1040，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z913.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z912.9(m+2h)。

实施例1041的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1041，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子：流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z942.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z942.7(m+2h)。

实施例1042的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1042，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.57min；esi-ms(+)m/z935.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.57min；esi-ms(+)m/z935.3(m+2h)。

实施例1043的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1043，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：phenominexlunaaxiac18,30×250；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％tfa；梯度：10-100％b历时30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.9分钟；esi-ms(+)m/z953.1(m+2h)。

分析型hplc条件i：保留时间＝14.98分钟。

实施例1044的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1044，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z973.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z973.3(m+2h)。

实施例1045的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1045，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在60％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z964.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z964.8(m+2h)。

实施例1046的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1046，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z964.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z963.8(m+2h)。

实施例1047的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1047，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型hplc纯化：管柱：phenominexlunaaxiac18,30×250；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-100％b历时30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.94分钟；esi-ms(+)m/z967.0(m+2h)。

分析型hplc条件i：保留时间＝15.58分钟。

实施例1048的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1048，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z974.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z974.8(m+2h)。

实施例1049的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1049，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在60％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z914.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z913.8(m+2h)。

实施例1050的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1050，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-60％b历时25分钟，接着在60％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z952.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z951.7(m+2h)。

实施例1051的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1051，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z943.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z943.5(m+2h)。

实施例1052的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1052，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双对偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的2次制备型hplc注射来纯化：管柱：phenominexluna5uc18(2)30×100；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：0-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。将产物溶于最低量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为1.1mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.8分钟，esi-ms(+)m/z956.9(m+h)。

分析型hplc条件g：保留时间＝7.8分钟。

分析型hplc条件h：保留时间＝9.35分钟。

实施例1053的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1053，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的2次制备型hplc注射来纯化：管柱：phenominexluna5uc18(2)30×100；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：0-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。将产物溶于最低量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为0.5mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.78分钟；esi-ms(+)m/z899.0(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝12.74分钟。

实施例1054的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1054，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的2次制备型hplc注射来纯化：管柱：phenominexluna5uc18(2)30×100；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：0-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。将产物溶于最低量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为4.7mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.81分钟；esi-ms(+)m/z935.4(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.48分钟。

实施例1055的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1055，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的2次制备型hplc注射来纯化：管柱：phenominexluna5uc18(2)30×100；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：0-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。将产物溶于最低量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为1.6mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.81分钟；esi-ms(+)m/z906.2(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.54分钟。

实施例1056的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1056，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的2次制备型hplc注射来纯化：管柱：phenominexluna5uc18(2)30×100；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：0-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。将产物溶于最低量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为3.6mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99.2％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.78分钟；esi-ms(+)m/z963.1(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝12.33分钟。

实施例1057的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1057，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的2次制备型hplc注射来纯化：管柱：phenominexluna5uc18(2)30×100；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/乙腈；梯度：0-100％b历时20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。将产物溶于最低量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为8.7mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为99.5％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.71分钟；esi-ms(+)m/z899.1(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝11.76分钟。

实施例1058的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1058，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z981.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z981.7(m+2h)。

实施例1059的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1059，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z915.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z915.4(m+2h)。

实施例1060的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1060，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z901.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z901.3(m+2h)。

实施例1061的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1061，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z919.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z919.0(m+2h)。

实施例1062的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1062，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z908.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z908.8(m+2h)。

实施例1063的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1063，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z915.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z915.8(m+2h)。

实施例1064的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1064，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z916.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z916.2(m+2h)。

实施例1065的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1065，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z927.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z927.2(m+2h)。

实施例1066的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1066，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-100％b历时30分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.9mg，且根据lc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.78分钟；esi-ms(+)m/z890.5(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.4分钟。

实施例1067的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1067，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-100％b历时30分钟，流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.6mg，且根据hplc分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.93分钟；esi-ms(+)m/z935.7(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝14.92分钟。

实施例1068的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1068，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：column；phenominexlunac18，30×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-1000％b历时30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min，2次2ml注射量。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.3mg，且根据使用分析条件j的lc，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.79分钟；esi-ms(+)m/z952.4(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝12.99分钟。

实施例1069的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1069，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×1000mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-100％b历时30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min，2次2ml注射量。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.7mg，且使用3种lc分析方法、根据lc，其纯度估算值为95.5％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.81分钟；esi-ms(+)m/z947.5(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.13分钟。

分析型hplc条件g：保留时间＝9.14分钟。

分析型hplc条件h：保留时间＝10.76分钟。

实施例1070的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1070，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-100％b历时30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min，2次2ml注射量。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6mg，且根据lc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.82分钟；esi-ms(+)m/z940.7(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.0分钟。

实施例1071的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1071，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm，5μm粒子；0至100％乙腈/水+0.1％tfa作为调节剂，历时30分钟。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.5mg，且根据lc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.88分钟；esi-ms(+)m/z905.7(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝14.83分钟。

实施例1072的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1072。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm，5μm粒子；0至100％乙腈/水+0.1％tfa作为调节剂，历时30分钟。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.3mg，且根据lc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.7分钟；esi-ms(+)m/z922.9(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝11.36分钟。

实施例1073的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1073，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm，5μm粒子；0至100％乙腈/水+0.1％tfa作为调节剂，历时30分钟。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3mg，且根据lc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.71分钟；esi-ms(+)m/z902.7(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝11.15分钟。

实施例1074的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1074，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm，5μm粒子；0至100％乙腈/水+0.1％tfa作为调节剂，历时30分钟。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.8mg，且根据lc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.84分钟；esi-ms(+)m/z955.8(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.34分钟。

实施例1075的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1075，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc纯化：管柱：phenominexlunac18，30×100mm，5μm粒子；0至100％乙腈/水+0.1％tfa作为调节剂，历时30分钟。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.8mg，且根据lc分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件a：保留时间＝0.8分钟；esi-ms(+)m/z948.9(m+2h)。

分析型hplc条件j：保留时间＝13.34分钟。

实施例1076的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序、在fmoc-gly-o-cl三苯甲基树脂上制备实施例1076，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z927.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z927.4(m+2h)。

实施例1077的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1077，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z922.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z922.3(m+2h)。

实施例1078的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1078，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为89％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z933.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z933.7(m+2h)。

实施例1080的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1080，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第八氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z937.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z937.5(m+2h)。

实施例1081的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1081，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z905.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z905.5(m+2h)。

实施例1082的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1082，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z926.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z926.3(m+2h)。

实施例1083的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1083，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第二氨基酸偶合步骤中使用(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲基-3-(三苯甲基硫基)丁酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.05％tfa；流动相b：95:5乙腈:水+0.05％tfa；梯度：20-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.91mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z941.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z940.9(m+2h)。

实施例1084的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1084，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z930.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z930.8(m+2h)。

实施例1085的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1085，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第八氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z922.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z922.5(m+2h)。

实施例1086的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1086，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第八氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-甲基苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z914.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z914.5(m+2h)。

实施例1087的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1087，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z948.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z947.9(m+2h)。

实施例1088的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1088，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z902.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z902.0(m+2h)。

实施例1089的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1089，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z934.3(m+2h)。

实施例1090的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1090，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z956.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z955.9(m+2h)。

实施例1091的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1091，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在60％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z930.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z930.7(m+2h)。

实施例1092的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1092，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z927.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z927.3(m+2h)。

实施例1093的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1093。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-胺磺酰基苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z966.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z966.2(m+2h)。

实施例1094的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1094。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1-(叔丁氧基羰基)-1h-吲哚-4-基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z946.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z946.6(m+2h)。

实施例1095的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1095。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z949.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z949.2(m+2h)。

实施例1096的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1096。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(噻唑-4-基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z930.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z930.7(m+2h)。

实施例1097的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、氯乙酸偶合操作b、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1097。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(间甲苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z934.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z934.1(m+2h)。

实施例1098的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1098。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z942.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z942.1(m+2h)。

实施例1099的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1099。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z922.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z922.2(m+2h)。

实施例1100的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1100。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z973.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z973.5(m+2h)。

实施例1101的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1101。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z945.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z944.2(m+2h)。

实施例1102的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1102。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z944.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z944.4(m+2h)。

实施例1103的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1103。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z961.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z961.3(m+2h)。

实施例1104的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1104。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,4-二氟苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z945.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z945.2(m+2h)。

实施例1105的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1105。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在55％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z956.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z956.9(m+2h)。

实施例1106的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1106。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(邻甲苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z934.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

实施例1107的制备

自中间体树脂b开始，使用人工偶合操作a、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"制备实施例1107。氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z961.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z961.0(m+2h)。

实施例1108的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1108，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第四氨基酸偶合步骤中使用fmoc-n-me-ala-oh，且第五氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-苯基戊酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在55％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z930.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z930.0(m+2h)。

实施例1110的制备

自中间体树脂a开始来制备实施例1110，此制备由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。连接至中间体树脂a的第一偶合步骤中使用2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z933.9(m+2h)。

实施例1112的制备

自中间体树脂a开始来制备实施例1112，此制备由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第四偶合步骤中使用(s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-65％b历时25分钟，接着在65％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z944.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z944.9(m+2h)。

实施例1113的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1113，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z922.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z922.4(m+2h)。

实施例1114的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1114，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z930.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z930.2(m+2h)。

实施例1115的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1115，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z964.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z964.4(m+2h)。

实施例1116的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1116，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z926.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z926.2(m+2h)。

实施例1117的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1117，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-75％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.86分钟；esi-ms(+)m/z957.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z956.8(m+2h)。

实施例1118的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1118，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z939.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z938.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：938.4553(m+2h)。实验值：938.4529(m+2h)。

实施例1119的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1119，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z955.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z955.6(m+2h)。

实施例1120的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1120，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z967.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z968.2(m+2h)。

实施例1121的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1121，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z906.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z906.2(m+2h)。

实施例1122的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1122，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z948.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z948.8(m+2h)。

实施例1123的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1123，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z935.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z935.3(m+2h)。

实施例1124的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1124，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-75％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝2.03分钟；esi-ms(+)m/z966.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.99分钟；esi-ms(+)m/z965.9(m+2h)。

实施例1125的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1125，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-75％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.97分钟；esi-ms(+)m/z974.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z973.4(m+2h)。

实施例1126的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1126，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z965.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z966.3(m+2h)。

实施例1127的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1127，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z939.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.6分钟；esi-ms(+)m/z938.9(m+2h)。

实施例1128的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1128，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z947.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z947.1(m+2h)。

实施例1129的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1129，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为90％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z956.7(m+2h)。

实施例1130的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1130，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。第六氨基酸偶合步骤中使用fmoc-(d/l)-trp(me)-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z955.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z955.4(m+2h)。

实施例1131的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1131，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z928.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z928.1(m+2h)。

实施例1132的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1132，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z921.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z921.2(m+2h)。

实施例1133的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1133，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z969.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z969.8(m+2h)。

实施例1134的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1134，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z962.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z962.4(m+2h)。

实施例1135的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1135，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z955.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z955.5(m+2h)。

实施例1136的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1136，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z954.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z953.8(m+2h)。

实施例1137的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1137，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z954.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z953.8(m+2h)。

实施例1138的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1138，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双对偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z888.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z888.2(m+2h)。

实施例1139的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1139，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z917.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z917.8(m+2h)。

实施例1140的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1140，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为30.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z914.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z914.6(m+2h)。

实施例1141的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1141，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z939.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z940.4(m+2h)。

实施例1142的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1142，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持7分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z923.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z923.3(m+2h)。

实施例1143的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1143，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z908.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z909.3(m+2h)。

实施例1144的制备

自中间体树脂g开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1144，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。连接至中间体树脂g的第一偶合中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z955.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z955.0(m+2h)。

实施例1145的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1145，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z909.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.4分钟；esi-ms(+)m/z909.5(m+2h)。

实施例1146的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1146，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgeshieldrp18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-55％b历时25分钟，接着在55％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z922.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z922.8(m+2h)。

实施例1147的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1147，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z931.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z931.1(m+2h)。

实施例1148的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1148，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z962.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z961.8(m+2h)。

实施例1149的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1149，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为55.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z915.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z916.0(m+2h)。

实施例1150的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1150，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为47.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z901.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z900.7(m+2h)。

实施例1151的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1151，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为53.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z908.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.30分钟；esi-ms(+)m/z908.4(m+2h)。

实施例1152的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1152，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为28.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为94％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z894.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z894.1(m+2h)。

实施例1153的制备

自中间体树脂fmoc-gly-o-氯三苯甲基树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1153，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法e"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z922.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z923.3(m+2h)。

实施例1154的制备

自中间体树脂fmoc-gly-o-氯三苯甲基树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1154，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法e"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z914.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z914.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：913.9560(m+2h)。实验值：913.9529(m+2h)。

实施例1155的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1155，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.4分钟；esi-ms(+)m/z923.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z923.9(m+2h)。

实施例1156的制备

通过用hatu(7.24mg，0.019mmol)于dmf(2ml)及diea(6.93μl，0.040mmol)中的预制备溶液处理实施例1140(29mg，0.016mmol)来制备实施例1156。在室温搅拌隔夜。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z935.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z935.2(m+2h)。

实施例1157的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1157，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z941.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z941.4(m+2h)。

实施例1158的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1158，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z895.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z895.8(m+2h)。

实施例1159的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1159，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18,19×250mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z964.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z964.0(m+2h)。

实施例1160的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1160，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z938.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z938.5(m+2h)。

实施例1161的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1161，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z903.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z904.0(m+2h)。

实施例1162的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1162，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z912.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z911.7(m+2h)。

实施例1163的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1163，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z904.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z904.3(m+2h)。

实施例1164的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1164，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z912.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z912.5(m+2h)。

实施例1165的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1165，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgeshieldrp18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z913.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z913.7(m+2h)。

实施例1166的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1166，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgeshieldrp18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z956.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z956.4(m+2h)。

实施例1167的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1167，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.4分钟；esi-ms(+)m/z955.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z955.3(m+2h)。

实施例1168的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1168，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双对偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z921.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z921.2(m+2h)。

实施例1169的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1169，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgeshieldrp18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为90％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z921.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z921.5(m+2h)。

实施例1170的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1170，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双对偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z889.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z888.7(m+2h)。

实施例1171的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1171，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双对偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z895.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z895.7(m+2h)。

实施例1172的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1172，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双对偶合操作b"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z867.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z867.0(m+2h)。

实施例1173的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1173，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为40.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z940.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z941.0(m+2h)。

实施例1174的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1174，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为37.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z958.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z959.2(m+2h)。

实施例1175的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1175，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z963.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z963.6(m+2h)。

实施例1176的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1176，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z934.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z933.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：933.4614(m+2h)。实验值：933.4596(m+2h)。

实施例1177的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1177，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z948.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z947.7(m+2h)。

实施例1178的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1178，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z921.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z921.0(m+2h)。

实施例1179的制备

使用rink树脂、遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1179，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法d：树脂溶胀操作"、"prelude方法d：单一偶合操作"、"prelude方法d：仲胺偶合操作"、"prelude方法d：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-61％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z921.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z921.6(m+2h)。

实施例1180的制备

利用中间体树脂c，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1180，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z910.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z910.1(m+2h)。

实施例1181的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1181，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为30.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z931.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.28分钟；esi-ms(+)m/z932.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：931.4236(m+2h)。实验值：931.4212(m+2h)。

实施例1182的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1182，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z932.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z932.5(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：931.9395(m+2h)。实验值：931.9369(m+2h)。

实施例1183的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1183，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z932.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z932.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：932.4315(m+2h)。实验值：932.4284(m+2h)。

实施例1184的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1184，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z926.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z926.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：925.4236(m+2h)。实验值：925.4208(m+2h)。

实施例1185的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1185，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z932.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z932.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：931.9395(m+2h)。实验值：931.9371(m+2h)。

实施例1186的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1186，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z925.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z925.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：924.9316(m+2h)。实验值：924.9286(m+2h)。

实施例1187的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1187，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为29.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.27分钟；esi-ms(+)m/z937.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.29分钟；esi-ms(+)m/z938.0(m+2h)。

实施例1188的制备

利用中间体树脂e，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1188，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中，在中间体树脂e上使用(2s,4s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为27.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.21分钟；esi-ms(+)m/z948.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.18分钟；esi-ms(+)m/z948.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：947.9747(m+2h)。实验值：947.9706(m+2h)。

实施例1189的制备

利用中间体树脂b，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1189，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：常见氨基酸偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中，在中间体树脂b上使用fmoc-n-me-glu(tbu)-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z963.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z963.6(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：963.4776(m+2h)。实验值：963.4749(m+2h)。

实施例1190的制备

利用中间体树脂b，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1190，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：常见氨基酸偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中，在中间体树脂f上使用fmoc-n-me-asp(tbu)-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z978.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z978.8(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：977.9582(m+2h)。实验值：977.9561(m+2h)。

实施例1191的制备

利用中间体树脂f，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1191，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：常见氨基酸偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中，在中间体树脂f上使用fmoc-n-me-glu(tbu)-oh。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.3mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z985.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z985.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：984.9660(m+2h)。实验值：984.9631(m+2h)。

实施例1192的制备

利用中间体树脂e，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1192，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。第一氨基酸偶合步骤中，在中间体树脂e上使用(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-2-甲酸。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为29.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.14分钟；esi-ms(+)m/z948.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.19分钟；esi-ms(+)m/z948.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：947.9747(m+2h)。实验值：947.9710(m+2h)。

实施例1193的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1193，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z938.9(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.28分钟；esi-ms(+)m/z938.8(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：938.4315(m+2h)。实验值：938.4283(m+2h)。

实施例1194的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1194，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z924.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z924.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：923.9602(m+2h)。实验值：923.9567(m+2h)。

实施例1195的制备

利用中间体树脂d，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1195，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z932.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z931.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：931.4475(m+2h)。实验值：931.4443(m+2h)。

实施例1196的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1196，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：22-72％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z947.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z947.3(m+2h)。

实施例1197的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1197，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法c：树脂溶胀操作"、"prelude方法c：单一偶合操作"、"prelude方法c：仲胺偶合操作"、"prelude方法c：最后洗涤操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：22-72％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z957.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z958.1(m+2h)。

实施例1198的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1198，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z913.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z913.1(m+2h)。

实施例1199的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1199，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z887.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z887.8(m+2h)。

实施例1200的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1200，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.4mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z914.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z914.4(m+2h)。

实施例1201的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1201，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.7mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为91％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z984.3(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.30分钟；esi-ms(+)m/z983.8(m+2h)。

实施例1202的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1202，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：20-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z921.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z921.4(m+2h)。

实施例1203的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1203，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z992.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z991.8(m+2h)。

实施例1204的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1204，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法a：树脂溶胀操作"、"symphony方法a：标准偶合操作"、"symphony方法a：仲胺偶合操作b"、"常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作b"、"总体脱保护方法c"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：25-70％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z897.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z896.7(m+2h)。

实施例1205的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1205，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.2mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z920.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z920.2(m+2h)。

实施例1206的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1206，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z905.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z905.4(m+2h)。

实施例1207的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1207，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z913.0(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z913.5(m+2h)。

实施例1208的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1208，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z900.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z900.1(m+2h)。

实施例1209的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1209，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z900.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z900.7(m+2h)。

实施例1210的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1210，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为96％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z893.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z893.6(m+2h)。

实施例1211的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1211，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z899.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z899.6(m+2h)。

实施例1212的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1212，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z901.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.25分钟；esi-ms(+)m/z901.4(m+2h)。

实施例1213的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1213，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z907.4(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.23分钟；esi-ms(+)m/z907.9(m+2h)。

实施例1214的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1214，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为92％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z922.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.22分钟；esi-ms(+)m/z922.7(m+2h)。

实施例1215的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1215，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z926.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z926.2(m+2h)。

实施例1216的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1216，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为93％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z948.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.23分钟；esi-ms(+)m/z948.0(m+2h)。

实施例1217的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1217，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.5mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z977.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z976.7(m+2h)。

实施例1218的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1218，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-55％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.9mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z969.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z969.7(m+2h)。

实施例1219的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1219，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：15-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为99％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z956.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z956.7(m+2h)。

实施例1220的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1220，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-50％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为100％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z948.5(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.21分钟；esi-ms(+)m/z948.7(m+2h)。

实施例1221的制备

遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1221，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：0-50％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。该物质经由利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：0-45％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝0.94分钟；esi-ms(+)m/z922.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝0.97分钟；esi-ms(+)m/z921.5(m+2h)。

实施例1222的制备

自中间体树脂c开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1222，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：10-60％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z917.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z918.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：917.4080(m+2h)。实验值：917.4042(m+2h)。

实施例1223的制备

自中间体树脂c开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1223，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.0mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z918.6(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z918.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：917.9238(m+2h)。实验值：917.9207(m+2h)。

实施例1224的制备

自中间体树脂c开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1224，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z911.8(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z911.5(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：911.4080(m+2h)。实验值：911.4052(m+2h)。

实施例1225的制备

自中间体树脂c开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1225，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+10mm乙酸铵；流动相b：95:5乙腈:水+10mm乙酸铵；梯度：15-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.8mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为98％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z917.7(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z917.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：917.4318(m+2h)。实验值：917.4290(m+2h)。

实施例1226的制备

自中间体树脂c开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1226，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.1mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为95％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z911.2(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z911.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：910.9160(m+2h)。实验值：910.9128(m+2h)。

实施例1227的制备

自中间体树脂f开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1227，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

粗物质经由利用以下条件的制备型lc/ms纯化：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相b：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-65％b历时25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.6mg，且根据lcms分析，其纯度估算值为97％。

分析型lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z970.1(m+2h)。

分析型lcms条件e：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z970.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：969.9607(m+2h)。实验值：969.9592(m+2h)。

实施例1228的制备

自中间体树脂c开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1228，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：10-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z924.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z924.6(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：923.9238(m+2h)。实验值：923.9242(m+2h)

实施例1229的制备

自fmoc-gly-氯三苯甲基树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1229，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法e"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z907.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z907.2(m+2h)。

实施例1230的制备

自中间体树脂h开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1230，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z1041.4(m+2h)。

实施例1231的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1231，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z886.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z886.0(m+2h)。

实施例1232的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1232，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z914.6(m+2h)。

实施例1233的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1233，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z944.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z944.0(m+2h)。

实施例1234的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1234，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-100％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z956.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z956.0(m+2h)。

实施例1235的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1235，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z923.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z923.2(m+2h)。

实施例1236的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1236，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为3.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为82％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z943.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z943.8(m+2h)。

实施例1237的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1237，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z977.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z977.0(m+2h)。

实施例1238的制备

自gly-氯三苯甲基树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1238，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法e"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为88％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z921.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z921.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：920.9638(m+2h)。实验值：920.9628(m+2h)

实施例1239的制备

自rink树脂开始，遵循针对实施例1的制备所述的通用合成顺序来制备实施例1239，该通用合成顺序由以下通用操作组成："symphony方法b：树脂溶胀操作"、"symphony方法b：标准偶合操作"、"symphony方法b：仲胺偶合操作"、"symphony方法b：最终封端操作"、"总体脱保护方法f"和"环化方法d"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为1.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z885.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z885.8(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：885.4270(m+2h)。实验值：885.4269(m+2h)

分析数据：

质谱分析："esi-ms(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾电离质谱分析；"esi-ms(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾电离质谱分析；"esi-hrms(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾电离质谱分析；"esi-hrms(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾电离质谱分析。所监测的质量遵循"m/z"单位表示法报导。准确质量大于1000的化合物通常以带双电荷或三电荷的离子监测。

分析lcms条件a：

管柱：behc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；温度：50℃；梯度：2％b至98％b历经2分钟，接着在98％b下保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；监测：220nmuv。

分析lcms条件c：

管柱：behc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：含有0.2％甲酸及0.01％tfa的水；流动相b：含有0.2％甲酸及0.01％tfa的乙腈；温度：50℃；梯度：2％b至80％b历经2分钟，80％b至98％b历经0.1分钟，接着在98％b下保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；监测：220nmuv。

分析lcms条件d：

管柱：watersacquityuplcbehc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100％b历经3分钟，接着在100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min；监测：220nmuv。

分析lcms条件e：

管柱：watersacquityuplcbehc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：0-100％b历经3分钟，接着在100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min；监测：220nmuv。

分析lcms条件f：

管柱：watersxbridgec18，2.1×50mm；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；温度：35℃；梯度：0-100％b历经4分钟，接着在100％b保持1分钟；流速：4ml/min；监测：220nmuv。

分析hplc条件b：

管柱：ymcpackods-aq3μm150×4.6mm；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；温度：40℃；梯度：10％b至100％b历经10至40分钟；流速：1ml/min；监测：220nmuv。

通用操作：

prelude方法a：

所有操作均在prelude肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均在配有底部玻璃料的10或45ml聚丙烯管中进行。该管经由其底部及顶部连接至prelude肽合成仪。dmf及dcm可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。其余试剂经由管底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液经由管底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；该脉冲持续约5秒且每隔30秒发生一次。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备之后5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1-h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；dipea＝二异丙基乙基胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所使用的树脂为具有sieber连接基(在氮上经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"prelude方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模对应于约140mg上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。在氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端的偶合使用下文所描述的"单一偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端的偶合使用下文所描述的"仲胺偶合操作"。氯乙酰基与肽的n末端的偶合由下文详细描述的"氯乙酰氯偶合操作"或"氯乙酸偶合操作"描述。

树脂溶胀操作：

向40ml聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:sieber树脂(140mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加dmf(5.0ml)及dcm(5.0ml)，之后经由自反应容器底部进行n2鼓泡来周期性搅动混合物持续10分钟，随后经由玻璃料排出溶剂。

单一偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续60秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，5.0ml，10当量)、hatu(0.2m于dmf中，5.0ml，10当量)及dipea(0.8m于dmf中，2.5ml，20当量)。周期性搅动混合物持续60分钟，接着经由玻璃料排出反应溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf(10:1:89v/v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤。

仲胺偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5当量)、hatu(0.2m于dmf中，2.5ml，5当量)及dipea(0.8m于dmf中，1.5ml，12当量)。周期性搅动混合物持续300分钟，接着经由玻璃料排出反应溶液。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf(10:1:89v/v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤。

常见氨基酸偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，0.5至2.5ml，1至5当量)、hatu(0.2m于dmf中，0.5至2.5ml，1至5当量)及dipea(0.8m于dmf中，0.5至1.5ml，4至12当量)。周期性搅动混合物持续60分钟至600分钟，接着经由玻璃料排出反应溶液。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf(10:1:89v/v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤。

氯乙酰氯偶合操作a：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加dipea(4.0mmol，0.699ml，40当量)与氯乙酰氯(2.0mmol，0.160ml，20当量)于dmf中的3.0ml溶液。周期性搅动混合物持续12至18小时，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，向容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，向容器顶部添加ch2cl2(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。

氯乙酸偶合操作a：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤五次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加dmf(2.0ml)、氯乙酸(1.2mmol，113mg，12当量)及n,n'-二异丙基碳化二亚胺(1.2mmol，0.187ml，12当量)。周期性搅动混合物持续12至18小时，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，向容器顶部添加dmf(4.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，向容器顶部添加ch2cl2(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。

cem方法a：

所有操作均在cemliberty微波肽合成仪(cemcorporation,matthews,nc)上根据自动操作进行。除非注明，否则所有操作均在配有底部玻璃料连接至cemdiscovery微波单元的30或125ml聚丙烯管中进行。该管经由其底部及顶部连接至cemliberty肽合成仪。dmf及dcm可经由管的顶部及底部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。所有溶液均自管底部移除，而树脂却自顶部转移。"周期性鼓泡"描述n2气体短暂鼓泡通过底部玻璃料。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备之后5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hctu＝2-(6-氯-1-h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；dipea＝二异丙基乙基胺；sieber＝fmoc-氨基-蒽-3-基氧基，其中"3-基氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所使用的树脂为具有sieber连接基(在氮上经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.71mmol/g装载量。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"cem方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模对应于约140mg上述sieber-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。在氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端的偶合使用下文所描述的"单一偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端的偶合使用下文所描述的"仲胺偶合操作"。氯乙酰基与肽的n末端的偶合由上文详细描述的"氯乙酰氯偶合操作"或"氯乙酸偶合操作"描述。

树脂溶胀操作：

向50ml聚丙烯锥形管中添加merrifield:sieber树脂(140mg，0.100mmol)。接着向管中添加dmf(7ml)，接着添加dcm(7ml)。接着将树脂自容器顶部转移至反应容器中。另外重复操作两次。添加dmf(7ml)，接着添加dcm(7ml)。通过自反应容器底部进行n2鼓泡来使树脂溶胀15分钟，随后经由玻璃料排出溶剂。

标准偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5当量)、hatu(0.5m于dmf中，1.0ml，5当量)及dipea(2m于nmp中，0.5ml，10当量)。通过n2鼓泡5分钟来使混合物混合，所有氨基酸均在75℃进行，其中例外为fmoc-cys(trt)-oh及fmoc-his(trt)-oh，其在50℃偶合，通过玻璃料排出反应溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf(10:1:89v/v/v，5.0ml)的溶液。在65℃周期性鼓泡混合物持续2分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。所得树脂直接用于下一步骤。

双重偶合偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5当量)、hatu(0.5m于dmf中，1.0ml，5当量)及dipea(2m于nmp中，0.5ml，10当量)。通过n2鼓泡5分钟来使混合物混合，所有氨基酸均在75℃进行，其中例外为fmoc-cys(trt)-oh及fmoc-his(trt)-oh，其在50℃偶合，通过玻璃料排出反应溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，2.5ml，5当量)、hatu(0.5m于dmf中，1.0ml，5当量)及dipea(2m于nmp中，0.5ml，10当量)。通过n2鼓泡5分钟来使混合物混合，所有氨基酸均在75℃进行，其中例外为fmoc-cys(trt)-oh及fmoc-his(trt)-oh，其在50℃偶合，通过玻璃料排出反应溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf(10:1:89v/v/v，5.0ml)的溶液。在65℃周期性鼓泡混合物持续2分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。所得树脂直接用于下一步骤。

常见氨基酸偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)的溶液。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。向反应容器中添加含有hatu(2.5当量至10当量)的氨基酸溶液(1.25ml至5ml，2.5当量至10当量)，最后添加dipea(2m于nmp中，0.5ml至1ml，10至20当量)。通过在25℃至75℃n2鼓泡5分钟至2小时来使混合物混合，接着经由玻璃料排出反应溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:diea:dmf(10:1:89v/v/v，5.0ml)的溶液。在65℃周期性鼓泡混合物持续2分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：自顶部用dmf(7ml)洗涤，接着自底部用dmf(7ml)洗涤，最后自顶部用dmf(7ml)洗涤。所得树脂直接用于下一步骤。

树脂上n-甲基化方法a(turner,r.a.；hauksson,n.e.；gipe,j.h.；lokey,r.s.org.lett.2013,15(19),5012-5015)

除非注明，否则所有操作均人工进行。"树脂上n-甲基化方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与用以产生肽的树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模不基于操作中所用肽的数量的直接测定。该操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。

将树脂转移至25ml玻璃料注射器中。向树脂中添加吡啶:dmf(20:80v/v，5.0ml)。震荡混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂用dmf(4.0ml)洗涤3次。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，4.0ml)。震荡混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂依次用dmf(4.0ml)洗涤3次，接着用dcm(4.0ml)洗涤3次。将树脂悬浮于dmf(2.0ml)及三氟乙酸乙酯(0.119ml，1.00mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.181ml，1.20mmol)中。将混合物置于震荡器中持续60分钟。经由玻璃料排出溶液。树脂依次用dmf(4.0ml)洗涤3次，接着用dcm(4.0ml)洗涤3次。

树脂用无水thf(2.0ml)洗涤3次以移除任何残余水。在经烘箱干燥的4.0ml瓶中添加thf(1.0ml)及于干燥分子筛(20mg)上的三苯膦(131mg，0.500mmol)。将溶液转移至树脂且缓慢添加氮杂二甲酸二异丙酯(0.097ml，0.5mmol)。搅拌树脂15分钟。通过玻璃料排出溶液且树脂用无水thf(2.0ml)洗涤3次以移除任何残余水。在经烘箱干燥的4.0ml瓶中添加thf(1.0ml)、于干燥分子筛(20mg)上的三苯膦(131mg，0.500mmol)。将溶液转移至树脂且缓慢添加氮杂二甲酸二异丙酯(0.097ml，0.5mmol)。搅拌树脂15分钟。经由玻璃料排出溶液。树脂依次用dmf(4.0ml)洗涤3次，接着用dcm(4.0ml)洗涤3次。将树脂悬浮于乙醇(1.0ml)及thf(1.0ml)中，且添加硼氢化钠(37.8mg，1.000mmol)。搅拌混合物30分钟且排出。树脂依次用dmf(4.0ml)洗涤3次，接着用dcm(4.0ml)洗涤3次。

总体脱保护方法b：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法b"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的sieber连接基的量确定。该操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。"脱保护溶液"系使用三氟乙酸:三异丙基硅烷:二硫苏糖醇(94:3:3v:v:w)制备。自反应容器移除树脂且将其转移至25ml玻璃料注射器中，向该玻璃料注射器中添加"脱保护溶液"(5.0ml)。搅拌混合物5分钟。将溶液过滤，且将滤液滴加乙醚(30ml)中。使沉淀的固体离心3分钟。倾析出上清溶液且将固体再悬浮于乙醚(25ml)中。使悬浮液离心3分钟。操作再重复一次且剩余固体在高真空下干燥，得到白色至灰白色固体。

环化方法c：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法c"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与用以产生肽的树脂结合的sieber连接基的量确定。此规模不基于操作中所用肽的数量的直接测定。该操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶解于乙腈:0.1m碳酸氢铵水溶液缓冲液(11ml:24ml或类似比)中，接着使用naoh水溶液(1.0m)谨慎地调节溶液至ph＝8.5-9.0。接着搅拌溶液12至18小时。浓缩反应溶液接着将残余物溶解于乙腈:水中。对此溶液进行反相hplc纯化，得到期望的环肽。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(萘-1-基)丙酸的制备

(freidinger,r.m.；hinkle,j.s.；perlow,d.s.；arison,b.h.j.org.chem.1983,48(1),77-81.)

方案：

步骤1：

向(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(萘-1-基)丙酸(1.00g，2.286mmol)于甲苯(50ml)中的悬浮液中添加三聚甲醛(0.500g，16.65mmol)及对甲苯磺酸单水合物(0.435g，2.286mmol)。将反应混合物加热至回流持续16小时，使用迪安-斯塔克分水器(dean-starktrap)移除共沸水。使反应混合物冷却至室温且用20mletoac稀释。有机相用2×50ml饱和nahco3水溶液洗涤，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得无色油状物。通过硅胶管柱色谱使用30％etoac/己烷纯化得到呈无色油状的期望产物。(s)-4-(萘-1-基甲基)-5-氧代噁唑啶-3-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯0.750g(73％)¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(d,j＝7.5hz,3h),7.82(d,j＝8.1hz,2h),7.68-7.51(m,2h),7.49-7.21(m,8h),5.18(d,j＝4.0hz,1h),4.40(br.s.,4h),3.31(br.s.,4h)

步骤2：

向(s)-4-(萘-1-基甲基)-5-氧代噁唑啶-3-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(0.750g，1.669mmol)于dcm(8.0ml)中的溶液中添加三氟乙酸(8.0ml，104mmol)，接着添加三乙基硅烷(0.799ml，5.01mmol)。使反应混合物在室温搅拌24小时。在旋转蒸发仪上干燥反应混合物。将粗油状物溶解于15.0mldcm中且在旋转蒸发仪上蒸发两次。获得呈灰白色胶状的粗产物，且通过硅胶色谱使用二氯甲烷及甲醇作为洗脱剂进行纯化。获得呈无色胶状的期望产物(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(萘-1-基)丙酸(0.692g，46％)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸

(ross,a.j.；lang,h.l.；jackson,r.f.w.j.org.chem.,2010,75,245-248.)

方案：

步骤1：

向用n2净化的带有铁氟龙盖的经烘箱干燥的8ml瓶中添加锌粉(298mg，4.56mmol)、dmf(1.5ml)及碘(57.8mg，0.228mmol)。向此混合物中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(500mg，1.519mmol)，紧接着添加碘(57.8mg，0.228mmol)。接着添加pd2(dba)3(69.6mg，0.076mmol)、2-二环己基膦基-2'6-二甲氧基联苯(62.4mg，0.152mmol)及4-溴-2-氯-1-氟苯(477mg，2.279mmol)且使反应混合物在50℃搅拌3小时。将粗混合物在30mletoac中稀释且用4次水性洗涤来移除dmf。有机相经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，且通过硅胶色谱使用100％己烷至30％etoac/己烷纯化粗产物。获得呈浅黄色油状的期望产物(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸甲酯(0.174g，35％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.27(s,1h),7.17(dd,j＝6.9,1.4hz,1h),7.11-6.93(m,1h),5.03(d,j＝6.8hz,1h),4.55(d,j＝6.4hz,1h),3.73(s,3h),3.19-3.04(m,1h),2.98(dd,j＝13.9,5.9hz,1h),1.49-1.37(m,10h)。

步骤2：

向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸甲酯(174mg，0.524mmol)于thf(1967μl)/h2o(656μl)中的溶液中添加lioh(37.7mg，1.573mmol)，使反应混合物搅拌2小时。通过旋转蒸发仪移除thf，随后将溶液于etoac(10ml)中稀释且使用1nhcl水溶液将水相酸化至ph3。用etoac萃取粗产物。合并有机馏分且经无水硫酸钠干燥。在过滤并浓缩之后获得呈黄色胶状的期望产物(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸(0.183mg，99％)。

步骤3：

在室温将(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸(183.0mg，0.576mmol)悬浮于4m盐酸(1440μl，5.76mmol)的二噁烷溶液中持续2小时。溶剂蒸发之后，使用冰浴使粗产物冷却至0℃，随后溶解于mecn(288μl)及2.0mna2co3水溶液(288μl，0.576mmol)中。向溶液中添加碳酸(9h-芴-9-基)甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(194mg，0.576mmol)且使反应混合物搅拌30分钟。将混合物于5.0mletoac中稀释，且水相用几滴1nhcl水溶液中和。蒸发有机溶剂，接着使粗产物分配于饱和nh4cl水溶液与etoac之间。用etoac萃取粗产物。合并有机馏分且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得黄色结晶固体。通过硅胶色谱使用100％己烷至30％etoac/己烷进行纯化得到呈白色结晶固体状的期望产物。使用100％dcm至20％meoh/dcm作为洗脱剂进行第二次硅胶纯化。获得呈白色固体状的期望产物(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸(0.111g，44％)。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.79(d,j＝7.5hz,2h),7.60(t,j＝6.8hz,2h),7.47-7.23(m,5h),7.25-7.14(m,1h),7.13(d,j＝9.0hz,1h),4.52-4.11(m,4h),3.19(dd,j＝14.3,4.6hz,1h),2.92(dd,j＝13.9,9.7hz,1h)。

(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸

(ley,s.v.；smith,s.c.；woodward,p.r.tetrahedron1992,48(6),1145-1174.)

方案：

步骤1：

将(r)-2-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(1.00g，4.92mmol)悬浮于thf(18.45ml)/水(6.15ml)中且使用冰浴冷却至0℃。向冷浆料中缓慢添加氯甲酸苯甲酯(0.773ml，5.41mmol)且使反应混合物搅拌2.5小时。浆料用50mletoac稀释，随后使用1nhcl水溶液酸化至ph3。用etoac萃取粗产物三次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。获得呈透明油状的粗产物且使用100％己烷至100％乙酸乙酯作为洗脱剂对其进行硅胶色谱。获得呈无色油状的产物(r)-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(1.41g，71％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.44-7.29(m,5h),5.53(d,j＝7.5hz,1h),5.13(s,2h),4.41(d,j＝5.1hz,1h),2.56-2.30(m,2h),2.21(dd,j＝13.5,6.5hz,1h),2.06-1.88(m,2h),1.45(s,9h)。

步骤2：

在0℃向(r)-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(1.41g，4.18mmol)及mei(2.091ml，33.4mmol)于thf(12.66ml)中的溶液中缓慢添加nah(0.501g，12.54mmol)且使悬浮液搅拌，同时温热至室温持续24小时。使反应混合物冷却至0℃，随后添加10mletoac以及5ml水以淬灭过量nah。使粗产物分配于饱和nahco3水溶液与et2o之间。分离两相且有机相用饱和nahco3溶液洗涤且合并两种水性萃取物。使用6nhcl水溶液使水溶液达到ph3。水相用etoac萃取，合并有机萃取物且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得呈黄色油状的(r)-2-(((苯甲基氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸1.4g(78％)。lcms显示期望产物的m/z为(m+na)⁺374。

步骤3：

向(r)-2-(((苯甲基氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(1.40g，3.98mmol)于meoh(18.79ml)中的溶液中添加10％pd/c(0.424g，0.398mmol)且使用将反应混合物置于氢气氛围下。使反应混合物在室温搅拌18小时。通过在硅藻土上过滤来移除催化剂且减压浓缩滤液得到白色固体。将粗物质溶解于乙腈(9.40ml)、水(9.40ml)及tea(1.111ml，7.97mmol)中。使用冰浴使溶液冷却至0℃，且添加fmoc-osu(1.344g，3.98mmol)。使反应混合物搅拌同时温热至室温持续18小时。粗产物于200mletoac中稀释且用1nhcl水溶液及盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得透明油状物，通过硅胶色谱使用100％己烷至100％etoac纯化。获得呈无色油状的(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(0.481g，28％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.81-7.68(m,2h),7.63-7.49(m,2h),7.43-7.21(m,4h),5.95(br.s.,3h),4.76(dd,j＝10.7,4.5hz,1h),4.60-4.48(m,1h),4.47-4.32(m,2h),4.29-4.10(m,1h),2.87(s,3h),2.43-1.82(m,4h),1.51-1.36(m,9h)。

步骤1：

l-苯基丙氨酸苯甲酯盐酸盐(2g，6.85mmol)、z-phe-oh(2.257g，7.54mmol)、dipea(2.99ml，17.14mmol)及dcm(100ml)的溶液用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.120g，8.23mmol)及edc(1.577g，8.23mmol)处理且在室温搅拌15小时。混合物用饱和nahco3(2×100ml)、1mhcl(2×50ml)及盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，且减压浓缩，得到呈白色固体状的(s)-2-((s)-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酸苯甲酯(3.2g，5.96mmol，87％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42-7.11(m,21h),4.96(d,j＝2.0hz,4h),4.63-4.45(m,1h),4.06-3.91(m,2h),3.34-2.96(m,3h),2.85(br.s.,4h)

步骤2(schroeder,g.m.；marshall,s.；wan,h.；purandare,a.v.tetrahedronlett.2010,51,1404-1406.)：

在n2下向压力瓶中馈入含(s)-2-((s)-2-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酸苯甲酯(1.0g，1.864mmol)及二苯基-2-吡啶基膦(3.17g，7.45mmol)的thf(9.32ml)。溶液用n2净化，随后逐滴添加diad(1.449ml，7.45mmol)。使反应混合物搅拌5分钟。接着经30分钟逐滴添加二苯基磷酰基迭氮化物(1.606ml，7.45mmol)。添加完成且不再有氮气形成之后，封闭密封管且使反应混合物在55℃搅拌4小时。

使反应混合物冷却室温且倾入乙酸乙酯(200ml)中，用冷1nhcl(100ml)、饱和nahco3(100ml)及盐水(100ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶色谱使用100％己烷至60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化得到660mg(s)-2-(5-((s)-1-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙基)-1h-四唑-1-基)-3-苯基丙酸苯甲酯。通过使用以下条件的制备型hplc进行第二次纯化。管柱：phenomenexluna5uc18(2)100a250×21.2mmaxia装填(10-100mg)#520551-2。流动相a：含有0.1tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：50-80％b历经20分钟，接着10分钟梯度95％b；流速：15ml/min；监测：220nmuv。合并含有期望产物的馏分且干燥。获得呈米色吸湿性固体状的(s)-2-(5-((s)-1-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙基)-1h-四唑-1-基)-3-苯基丙酸苯甲酯，产量为60.0mg，通过lc/ms分析纯度为70％。分析lcms条件a：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z562.5(m+h)。

步骤3：

使用来自乳胶气球的氢气经10％pd/c(22.74mg，0.021mmol)使(s)-2-(5-((s)-1-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙基)-1h-四唑-1-基)-3-苯基丙酸苯甲酯(60mg，0.107mmol)于meoh(534μl)中的溶液氢化2小时。

通过过滤来移除催化剂且减压浓缩滤液得到白色胶黏性固体。将产物溶解于mecn(2ml)及水(2ml)及et3n(100μl)中且用fmoc-osu(36.0mg，0.107mmol)处理。在室温搅拌混合物15小时。

反应混合物用etoac(50ml)稀释，用1mhcl(2×20ml)及盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)且减压浓缩，得到呈黄色固体状的(s)-2-(5-((s)-1-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙基)-1h-四唑-1-

基)-3-苯基丙酸(42mg，0.075mmol，70.3％产率)。通过lc/ms分析，产物纯度为64％。分析条件a：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z560.5(m+h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸

(ross,a.j.；lang,h.l.；jackson,r.f.w.j.org.chem.,2010,75,245-248.)

方案：

步骤1：

向用n2净化的带有铁氟龙盖的经烘箱干燥的8ml瓶中添加锌粉(298mg，4.56mmol)、dmf(1.5ml)及碘(57.8mg，0.228mmol)。向此混合物中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(500mg，1.519mmol)，紧接着添加碘(57.8mg，0.228mmol)。pd2(dba)3(69.6mg，0.076mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(62.4mg，0.152mmol)、1,3-二氯-5-碘苯(622mg，2.279mmol)且使反应混合物在室温搅拌16小时。将粗混合物在etoac(30ml)中稀释且用4次水性洗涤来移除dmf。有机相经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，且通过硅胶色谱使用100％己烷至30％etoac/己烷纯化粗物质。获得呈浅黄色油状的期望产物(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯，产量为0.160g，通过lcms分析纯度为77％。分析lcms条件f：保留时间＝2.84分钟；esi-ms(+)m/z348.1(m+h)。

步骤2：

向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯(160mg，0.459mmol)于thf(2ml)/h2o(0.667ml)中的溶液中添加lioh(33.0mg，1.378mmol)，且使反应混合物搅拌2小时。旋转蒸发thf，随后将溶液于etoac(10ml)中稀释且使用1nhcl水溶液将水相酸化至ph3。用etoac萃取粗产物。合并有机馏分且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得呈黄色胶状的粗产物。该固体直接用于步骤3。

步骤3：

向来自上一步骤的固体中添加4mhcl的二噁烷溶液(1.149ml，4.59mmol)且使溶液搅拌2小时。溶剂蒸发之后，使粗产物冷却至0℃，且溶解于5％na2co3水溶液/accn(2:1)(30ml)中。添加碳酸(9h-芴-9-基)甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(170mg，0.505mmol)且使反应混合物搅拌16小时。将混合物于15.0mletoac中稀释，且水相用几滴1nhcl水溶液中和。蒸发有机溶剂，接着使粗产物分配于饱和nh4cl水溶液与etoac之间。用etoac萃取粗产物。合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，且浓缩。通过使用以下条件的制备型lcms纯化粗产物：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-100％b历经50分钟，接着在100％b保持10分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸的产量为50mg；纯度：87％，通过分析lcms条件a：rt＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z478.0(m+na)⁺。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)丙酸

(ross,a.j.；lang,h.l.；jackson,r.f.w.j.org.chem.,2010,75,245-248)

方案：

步骤1：

向用n2净化的带有铁氟龙盖的经烘箱干燥的8ml瓶中添加锌粉(298mg，4.56mmol)、dmf(1.5ml)及碘(57.8mg，0.228mmol)。向此混合物中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(500mg，1.519mmol)，紧接着添加碘(57.8mg，0.228mmol)。pd2(dba)3(69.6mg，0.076mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(62.4mg，0.152mmol)、5-溴-1-氯-2,3-二氟苯(518mg，2.279mmol)且使反应混合物在室温搅拌16小时。将粗混合物在30mletoac中稀释且用4次水性洗涤来移除dmf。有机相经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，且通过硅胶色谱使用100％己烷至30％etoac/己烷纯化粗物质。获得呈浅黄色油状的期望产物(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)丙酸甲酯0.165g，其直接用于下一步骤。

步骤2：

向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)丙酸甲酯(165mg，0.472mmol)于thf(2ml)/h2o(0.667ml)中的溶液中添加lioh(33.9mg，1.415mmol)且使反应混合物搅拌2小时。移除thf，随后溶液于etoac(10ml)中稀释。使用1nhcl水溶液使水相达到ph3。用etoac萃取粗产物。合并有机馏分且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得呈黄色胶状的粗产物，其直接用于步骤3。

步骤3：

向固体中添加4mhcl的二噁烷溶液(1.179ml，4.72mmol)且使反应混合物搅拌2小时。溶剂蒸发之后，使粗产物冷却至0℃，且溶解于5％na2co3水溶液/acn(2:1)(30ml)中。向溶液中添加碳酸(9h-芴-9-基)甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(175mg，0.519mmol)且使反应混合物搅拌16小时。将混合物于15.0mletoac中稀释，且水相用几滴1nhcl水溶液中和。蒸发有机溶剂，接着使粗产物分配于饱和nh4cl水溶液与etoac之间。用etoac萃取粗产物。合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，且浓缩。接着通过使用以下条件的制备型lcms纯化所得产物：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-100％b历经50分钟，接着在100％b保持10分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥，得到62mg(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)丙酸。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)丙酸

(ross,a.j.；lang,h.l.；jackson,r.f.w.j.org.chem.,2010,75,245-248.)

方案：

步骤1：

向用n2净化的带有铁氟龙盖的经烘箱干燥的8ml瓶中添加锌粉(298mg，4.56mmol)、dmf(1.5ml)及碘(57.8mg，0.228mmol)。向此混合物中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(500mg，1.519mmol)，紧接着添加碘(57.8mg，0.228mmol)。pd2(dba)3(69.6mg，0.076mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(62.4mg，0.152mmol)及5-溴-1,3-二氯-2-氟苯(556mg，2.279mmol)且使反应混合物在室温搅拌16小时。将粗混合物在30mletoac中稀释且用4次水性洗涤来移除dmf。有机相经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并浓缩，且通过硅胶色谱使用100％己烷至30％etoac/己烷纯化粗产物。获得呈浅黄色油状的期望产物(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)丙酸甲酯0.102g，其直接用于下一步骤。

步骤2：

向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)丙酸甲酯(102mg，0.279mmol)于thf(2ml)/h2o(0.667ml)中的溶液中添加lioh(20.01mg，0.836mmol)且使反应混合物搅拌2小时。移除thf，且溶液于etoac(10ml)中稀释。使用1nhcl水溶液使水相达到ph3。用etoac萃取粗产物。合并有机萃取物且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得呈黄色胶状的粗产物，且直接用于步骤3。

步骤3：

向来自步骤2的产物中添加4mhcl的二噁烷溶液(0.696ml，2.79mmol)且使反应混合物搅拌2小时。溶剂蒸发之后，使粗产物冷却至0℃，且溶解于5％na2co3水溶液/mecn(2:1)(30ml)中。向溶液中添加碳酸(9h-芴-9-基)甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(103mg，0.306mmol)且使反应混合物搅拌16小时。将混合物于15.0mletoac中稀释，且水相用几滴1nhcl水溶液中和。蒸发有机溶剂，接着使粗产物分配于饱和nh4cl水溶液与etoac之间。用etoac萃取粗产物。合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，浓缩，接着通过使用以下条件的制备型lcms纯化：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-100％b历经50分钟，接着在100％b保持10分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥，得到36mg(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)丙酸。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸

(ross,a.j.；lang,h.l.；jackson,r.f.w.j.org.chem.,2010,75,245-248)

方案：

步骤1：

向用n2净化的带有铁氟龙盖的经烘箱干燥的8ml瓶中添加锌粉(298mg，4.56mmol)、dmf(1.5ml)及碘(57.8mg，0.228mmol)。向此混合物中添加(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(500mg，1.519mmol)，紧接着添加碘(57.8mg，0.228mmol)。pd2(dba)3(69.6mg，0.076mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(62.4mg，0.152mmol)、1-氯-2-氟-4-碘苯(584mg，2.279mmol)且使反应混合物在室温搅拌16小时。将粗混合物在30mletoac中稀释且用4次水性洗涤来移除dmf。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶色谱使用100％己烷至30％etoac/己烷纯化粗产物。获得呈浅黄色油状的期望产物(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸甲酯，0.220g；纯度：93％，通过lcms分析。分析lcms条件f：rt＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z332.2(m+h)。

步骤2：

向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸甲酯(220mg，0.663mmol)于thf(2ml)/水(0.667ml)中的溶液中添加lioh(47.6mg，1.989mmol)，且使反应混合物搅拌2小时。移除thf，且溶液于etoac(10ml)中稀释。使用1nhcl水溶液使水相达到ph3。用etoac萃取粗产物。合并有机萃取物且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩之后，获得呈黄色胶状的粗产物，且将其直接用于步骤3。

步骤3：

向来自步骤2的固体中添加4mhcl的二噁烷溶液(1.658ml，6.63mmol)且使混合物搅拌2小时。溶剂蒸发之后，使粗产物冷却至0℃，且溶解于5％na2co3水溶液/accn(2:1)(30ml)中。向溶液中添加碳酸(9h-芴-9-基)甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(246mg，0.729mmol)且使反应混合物搅拌16小时。将混合物于15.0mletoac中稀释，且水相用几滴1nhcl水溶液中和。蒸发有机溶剂，接着使粗产物分配于饱和nh4cl水溶液与etoac之间。用etoac萃取粗产物。合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，浓缩，接着通过利用以下条件的制备型lcms纯化：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-100％b历经50分钟，接着在100％b保持10分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥，得到30mg(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸。分析lcms条件a：rt＝1.65分钟，85％纯度；esi-ms(+)m/z462.0(m+na)。

实施例3052的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3052，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：25-95％b/a历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z825.2(m+2h)。

实施例3053的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3053，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：25-95％b/a历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为15mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b/a历经30分钟的梯度所测的估计纯度为92％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z818.2(m+2h)。

实施例3054的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3054，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：25-95％b/a历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为21mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b/a历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z842.2(m+2h)。

实施例3055的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3055，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：25-95％b/a历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为19mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b/a历经30分钟的梯度所测的估计纯度为92％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z760.6(m+2h)。

实施例3056的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3056，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：25-95％b历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。获得两种异构体(异构体3056-a及异构体3056-b)。产物异构体3056-a及异构体3056-b的产量分别为3.6mg及5.7mg，且其通过"分析条件b"在60℃使用20％至85％缓冲液b/a历经30分钟的梯度所测的估计纯度分别为83％及96％。

分析lcms条件a：异构体3056-a的保留时间＝1.21分钟；esi-ms(+)m/z894.2(m+2h)；

异构体3056-b的保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z894.2(m+2h)。

实施例3057的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3057，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：20-85％b/a历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.3mg，且其通过"分析hplc条件b"在60℃使用20％至85％缓冲液b/a历经30分钟的梯度所测的估计纯度为91％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.23分钟；esi-ms(+)m/z894.1(m+2h)。

实施例3058的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3058，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：20-85％b/a历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。获得两种异构体(异构体3058-a及异构体3058-b)。产物异构体3058-a及异构体3058-b的产量分别为4.3mg及7.6mg，且其通过"分析hplc条件b"在60℃使用20％至85％缓冲液b/a历经30分钟的梯度所测的估计纯度分别为93％及92％。

分析lcms条件a：异构体3058-a的保留时间＝0.99分钟；esi-ms(+)m/z889.1(m+2h)；异构体3058-b的保留时间＝1.10分钟；esi-ms(+)m/z889.1(m+2h)。

实施例3059的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3059，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b/a历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥以获得9.2mg96％纯度的产物。

分析lcms条件d：保留时间＝1.573分钟；esi-ms(+)m/z1811.80(m+h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.711分钟；esi-ms(+)m/z906.80(m+2h)、1811.80(m+h)。

实施例3060的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3060，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-70％b/a历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。获得两种异构体(异构体3060-a及异构体3060-b)。产物异构体3060-a及异构体3060-b的产量分别为5.5mg及1.7mg，且其通过"分析条件d及e"所测的估计纯度分别为95％及86％。

分析条件d：异构体3060-a：保留时间＝1.455分钟；esi-ms(+)m/z923.65(m+2h)。

分析条件d：异构体3060-b：保留时间＝1.570分钟；esi-ms(+)m/z923.60(m+2h)。

分析条件e：异构体3060-a：保留时间＝1.549分钟；esi-ms(+)m/z923.45(m+2h)。

分析条件e：异构体3060-b：保留时间＝1.666分钟；esi-ms(+)m/z923.70(m+2h)。

实施例3061的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3061，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥以获得3.2mg98％纯度的产物。

分析lcms条件d：保留时间＝1.573分钟；esi-ms(+)m/z1811.80(m+h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.711分钟；esi-ms(+)m/z906.80(m+2h)、1811.80(m+h)。

实施例3062的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3062，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥以获得5.7mg95％纯度的产物。

分析lcms条件d：保留时间＝1.698分钟；esi-ms(+)m/z1813.70(m+h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.853分钟；esi-ms(+)m/z1813.65(m+h)。

实施例3063的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3063，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.439分钟；esi-ms(+)m/z1825.90(m+h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.490分钟；esi-ms(+)m/z1825.85(m+h)。

实施例3064的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3064，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.31mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.468分钟；esi-ms(+)m/z1777.95(m+h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.671分钟；esi-ms(+)m/z1778.80(m+h)。

实施例3065的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3065，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-80％b历经50分钟，接着在80％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.1mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至75％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z907.2(m+2h)。

实施例3066的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3066，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-70％b历经50分钟，接着在70％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.5mg，且其通过hplc"分析hplc条件b"使用35％至70％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为91％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z947.1(m+2h)。

实施例3067的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3067，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-70％b历经50分钟，接着在70％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.8mg，且其通过hplc"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z916.5(m+2h)。

实施例3068的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3068，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经50分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.8mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z912.3(m+2h)。

实施例3069的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3069，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经50分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.1mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z912.3(m+2h)。

实施例3070的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3070，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经50分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.9mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z925.5(m+2h)。

实施例3071的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3071，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经50分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.3mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z899.3(m+2h)。

实施例3072的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3072，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经50分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.5mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z870.7(m+2h)。

实施例3073的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3073，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-95％b历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.9mg，且其通过"分析hplc条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z943.9(m+2h)。

实施例3074的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3074，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经50分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.8mg，且其通过"分析hplc条件b"使用30％至90％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z915.9(m+2h)。

实施例3075的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3075，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经60分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.5mg，且其通过hplc"分析条件b"使用30％至85％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z926.3(m+2h)。

实施例3076的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3076，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-95％b历经60分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.9mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z900.3(m+2h)。

实施例3077的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3077，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-95％b历经60分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为12.3mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z900.3(m+2h)。

实施例3078的制备

向50ml聚丙烯瓶中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将管置于cemliberty微波肽合成仪上。接着依次进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

用fmoc-gly-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-cys(trt)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-leu-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-tyr(tbu)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-trp(boc)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-sar-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-tyr(tbu)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-[n-me]phe-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-val-oh使用10当量在75℃持续2小时来遵循"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"；

用fmoc-asp(otbu)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-sar-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-[n-me]nle-oh使用5当量持续10分钟来遵循"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"；

用fmoc-[n-me]phe-oh使用5当量持续10分钟来遵循"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"；

用fmoc-phe(penta-f)-oh使用5当量持续10分钟来遵循"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"；

遵循"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"；

遵循"总体脱保护方法b"；

遵循"环化方法c"；

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.05％tfa的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.05％tfa的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z944.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.98分钟；esi-ms(+)m/z944.3(m+2h)。

实施例3079的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3079，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：35-75％b/a历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z936.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.09分钟；esi-ms(+)m/z935.8(m+2h)。

实施例3080的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3080，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.71mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z935.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.11分钟；esi-ms(+)m/z936.0(m+2h)。

实施例3081的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3081，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-70％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z938.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z938.9(m+2h)。

实施例3082的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3082，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z906.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z906.2(m+2h)。

实施例3083的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3083，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z882.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z881.7(m+2h)。

实施例3086的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3086，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z916.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z916.5(m+2h)。

实施例3087的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3087，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：ymcaq-ods250×20mm管柱；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经55分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。肽不极其洁净，因此利用以下条件执行另一次制备型hplc：管柱：ymcaq-ods250×20mm管柱；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：40-80％b历经50分钟，接着在80％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.5mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至85％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z913.5(m+2h)。

实施例3088的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3088，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：ymcaq-ods250×20mm管柱；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：30-90％b历经55分钟，接着在90％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。肽不极其洁净，因此利用以下条件执行另一次制备型hplc：管柱：ymcaq-ods250×20mm管柱；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：40-80％b历经50分钟，接着在80％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。获得两种异构体(异构体3088-a及异构体3088-b)。产物异构体3088-a及异构体3088-b的产量分别为1.1mg及0.81mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至85％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度分别为：异构体3088-a的纯度为99％，异构体3088-b的纯度为93％。lc/ms使用lcms"分析条件a"证实产物

异构体3088-a：分析lcms条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z918.7(m+2h)。

异构体3088-b：分析lcms条件a：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z918.8(m+2h)。

实施例3089的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3089，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z914.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z914.2(m+2h)。

实施例3090的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3090，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.11mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z918.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z918.9(m+2h)。

实施例3091的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3091，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z894.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z893.9(m+2h)。

实施例3092的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3092，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z902.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z902.6(m+2h)。

实施例3093的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3093，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经25分钟，接着在60％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z933.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.94分钟；esi-ms(+)m/z933.4(m+2h)。

实施例3094的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3094，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z906.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z906.8(m+2h)。

实施例3095的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3095，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z914.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z914.1(m+2h)。

实施例3096的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3096，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-65％b历经25分钟，接着在65％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z919.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z919.0(m+2h)。

实施例3097的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3097，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-55％b历经25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z898.9(m+2h)。

实施例3098的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3098，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-65％b历经25分钟，接着在65％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.91分钟；esi-ms(+)m/z932.8(m+2h)。

实施例3099的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3099，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z908.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.03分钟；esi-ms(+)m/z908.0(m+2h)。

实施例3100的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3100，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z925.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.09分钟；esi-ms(+)m/z925.6(m+2h)。

实施例3101的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3101，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z893.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z893.8(m+2h)。

实施例3102的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3102，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z928.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z928.6(m+2h)。

实施例3103的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3103，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z918.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z918.1(m+2h)。

实施例3104的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3104，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z916.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z916.0(m+2h)。

实施例3105的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3105，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z906.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z905.6(m+2h)。

实施例3106的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3106，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z933.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z932.9(m+2h)。

实施例3107的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3107，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z922.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z922.8(m+2h)。

实施例3109的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3109，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z927.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.03分钟；esi-ms(+)m/z927.9(m+2h)。

实施例3110的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3110，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：35-80％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z910.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z910.8(m+2h)。

实施例3111的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3111，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为88％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z962.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.94分钟；esi-ms(+)m/z962.2(m+2h)。

实施例3112的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3112，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：35-80％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z977.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.97分钟；esi-ms(+)m/z978.1(m+2h)。

实施例3113的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3113，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-65％b历经25分钟，接着在65％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z977.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z977.7(m+2h)。

实施例3114的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3114，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z924.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.99分钟；esi-ms(+)m/z925.4(m+2h)。

实施例3115的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3115，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z924.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.02分钟；esi-ms(+)m/z924.6(m+2h)。

实施例3116的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3116，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z916.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z916.3(m+2h)。

实施例3117的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3117，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z916.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z916.7(m+2h)。

实施例3118的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3118，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z931.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.91分钟；esi-ms(+)m/z931.3(m+2h)。

实施例3119的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3119，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z931.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.94分钟；esi-ms(+)m/z931.3(m+2h)。

实施例3120的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3120，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z923.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z923.1(m+2h)。

实施例3121的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3121，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z922.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z923.0(m+2h)。

实施例3122的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3122，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z922.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z922.6(m+2h)。

实施例3123的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3123，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z914.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z914.4(m+2h)。

实施例3124的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3124，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z914.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z914.3(m+2h)。

实施例3125的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3125，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z908.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z907.8(m+2h)。

实施例3130的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3130，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-65％b历经25分钟，接着在65％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z917.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.86分钟；esi-ms(+)m/z916.5(m+2h)。

实施例3131的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3131，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z908.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z909.3(m+2h)。

实施例3132的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3132，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-65％b历经25分钟，接着在65％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z909.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z909.7(m+2h)。

实施例3133的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3133，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为0.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

实施例3134的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3134，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为0.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

实施例3135的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3135，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在55％b下保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为0.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z898.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

实施例3136的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3136，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z898.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z899.0(m+2h)。

实施例3138的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3138，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z924.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.03分钟；esi-ms(+)m/z924.8(m+2h)。

实施例3139的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3139，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为14.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z898.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z898.3(m+2h)。

实施例3140的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3140，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为14.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z898.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z898.2(m+2h)。

实施例3141的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3141，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z914.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z913.7(m+2h)。

实施例3142的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3142，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为87％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z899.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z899.0(m+2h)。

实施例3143的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3143，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：25-95％b历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.3mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z916.9(m+2h)。

实施例3144的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3144，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：25-95％b历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.1mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至95％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z925.8(m+2h)。

实施例3145的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3145，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为18.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z909.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z908.6(m+2h)。

实施例3146的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3146，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z883.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z883.8(m+2h)。

实施例3147的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3147，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z906.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z907.2(m+2h)。

实施例3148的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3148，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为90％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z918.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z918.4(m+2h)。

实施例3149的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3149，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z905.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z905.8(m+2h)。

实施例3150的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3150，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为12.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z913.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z913.9(m+2h)。

实施例3151的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3151，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：watersxbridgephenyl，19×150mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：5-55％b历经20分钟，接着在100％b保持10分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z927.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z927.3(m+2h)。

实施例3152的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3152，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z884.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z884.3(m+2h)。

实施例3153的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3153，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z891.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z891.4(m+2h)。

实施例3154的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3154，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z922.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z923.1(m+2h)。

实施例3155的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3155，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为15.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z900.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z899.7(m+2h)。

实施例3156的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3156，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-60％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z893.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z892.8(m+2h)。

实施例3157的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3157，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z906.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z907.1(m+2h)。

实施例3158的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3158，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z919.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.97分钟；esi-ms(+)m/z919.2(m+2h)。

实施例3159的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3159，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为13.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％纯度。

分析lcms条件d：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z926.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.09分钟；esi-ms(+)m/z926.1(m+2h)。

实施例3160的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3160，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"及"常见氨基酸偶合操作"。

以上肽基-树脂(0.033mmol)用n2净化，且置于用于微波反应器的15ml锥形瓶(装备有搅拌器)中。接着添加溶解于5ml1,2-二氯乙烷中的0.033mmol荷维达-格拉布氏第二代催化剂(hoveyda-grubb's2ndgenerationcatalyst)。接着将混合物于微波中在120℃加热1小时。反应完成之后，将树脂过滤并用装备有过滤器的注射器依次以dmf2×5ml及dcm3×5ml洗涤。总体脱保护及环化的操作重复实施例3078"总体脱保护方法b"和"环化方法c"中所进行的操作。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-95％b历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为0.77mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至85％缓冲液b历经30分钟的梯度所测的估计纯度为86％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z888.9(m+2h)。

实施例3161的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3161，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z885.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z885.3(m+2h)。

实施例3162的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3162，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z892.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z892.3(m+2h)。

实施例3163的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3163，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z899.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z899.5(m+2h)。

实施例3164的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3164，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z906.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z906.4(m+2h)。

实施例3165的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3165，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z910.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z910.9(m+2h)。

实施例3166的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3166，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为18.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z901.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.03分钟；esi-ms(+)m/z900.9(m+2h)。

实施例3167的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3167，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z900.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.14分钟；esi-ms(+)m/z900.8(m+2h)。

实施例3168的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3168，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为17.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z907.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z907.2(m+2h)。

实施例3171的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3171，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z881.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z881.9(m+2h)。

实施例3172的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3172，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z891.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z891.1(m+2h)。

实施例3173的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3173，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec-18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：35-80％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝2.26分钟；esi-ms(+)m/z903.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.25分钟；esi-ms(+)m/z903.2(m+2h)。

实施例3174的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3174，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec-18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.94分钟；esi-ms(+)m/z911.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.94分钟；esi-ms(+)m/z911.2(m+2h)。

实施例3175的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3175，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec-18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z910.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z910.8(m+2h)。

实施例3176的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3176，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z879.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z878.8(m+2h)。

实施例3177的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3177，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z887.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z886.6(m+2h)。

实施例3178的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3178，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z887.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z886.2(m+2h)。

实施例3179的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3179，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z933.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.97分钟；esi-ms(+)m/z933.6(m+2h)。

实施例3180的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3180，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z924.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.91分钟；esi-ms(+)m/z925.3(m+2h)。

实施例3181的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3181，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z925.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z925.7(m+2h)。

实施例3182的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3182，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec-18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z982.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z982.8(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：982.4330(m+2h)。实验值：982.4307(m+2h)

实施例3183的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3183，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec-18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z960.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z960.2(m+2h)。

实施例3184的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3184，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为21.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z925.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z926.0(m+2h)。

实施例3185的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3185，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)丙酸。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在100％b保持6分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z942.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.96分钟；esi-ms(+)m/z942.2(m+2h)。

实施例3186的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3186，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氯-4,5-二氟苯基)丙酸。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：35-85％b历经50分钟，接着在85％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.3mg，且其通过hplc"分析条件b"使用30％至85％缓冲液b历经20分钟的梯度所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件a：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z933.9(m+2h)。

实施例3187的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3187，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z907.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z907.5(m+2h)。

实施例3188的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3188，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z900.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z900.6(m+2h)。

实施例3189的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3189，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z893.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z893.2(m+2h)。

实施例3190的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3190，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z914.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z914.4(m+2h)。

实施例3191的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3191，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z893.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z893.6(m+2h)。

实施例3192的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3192，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-75％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z943.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z943.2(m+2h)。

实施例3193的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3193，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-75％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z950.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z950.4(m+2h)。

实施例3194的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3194，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.99分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

实施例3195的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3195，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为90％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z951.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z951.2(m+2h)。

实施例3196的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3196，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.86分钟；esi-ms(+)m/z965.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z965.3(m+2h)。

实施例3197的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3197，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z981.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z981.4(m+2h)。

实施例3198的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3198，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z965.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z965.5(m+2h)。

实施例3199的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3199，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-75％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z951.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z951.7(m+2h)。

实施例3200的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3200，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z944.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z944.6(m+2h)。

实施例3201的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3201，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z958.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z958.5(m+2h)。

实施例3202的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3202，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z966.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z966.1(m+2h)。

实施例3203的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3203，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z959.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z959.3(m+2h)。

实施例3204的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3204，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z918.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z918.1(m+2h)。

实施例3205的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3205，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为0.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z918.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z918.5(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：917.9173(m+2h)。实验值：917.9147(m+2h)

实施例3206的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3206，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。使用"树脂上n-甲基化方法a"操作进行fmoc-n-me-phe(3-f)-oh的第八偶合。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z907.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z908.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：907.4266(m+2h)。实验值：907.4237(m+2h)

实施例3207的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3207，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec18，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-65％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为16.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z867.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z867.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：866.4394(m+2h)。实验值：866.4367(m+2h)

实施例3208的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3208，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：40-95％b历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。获得两种异构体(异构体3208-a及异构体3208-b)。产物异构体3208-a及异构体3208-b的产量分别为1.68mg及1.47mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至85％缓冲液b历经25分钟的梯度所测的估计纯度分别为97％及99％。

分析lcms条件a：异构体3208-a的保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z954.7(m+2h)；异构体3208-b的保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z954.3(m+2h)。

异构体3208-a的esi-hrms(+)m/z：计算值：953.9473(m+2h)。实验值：953.9456(m+2h)

实施例3209的制备

遵循针对实施例3078的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3209，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"常见氨基酸偶合操作"、"cem方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomenexluna20×250,5u粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；梯度：40-95％b历经50分钟，接着在95％b下保持5分钟；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。获得两种异构体(异构体3209-a及异构体3209-b)。产物异构体3209-a及异构体3209-b的产量分别为2.35mg及3.2mg，且其通过hplc"分析条件b"使用35％至85％缓冲液b历经25分钟的梯度所测的估计纯度分别为96％及99％。

分析lcms条件a：异构体3209-a的保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z981.7(m+2h)；异构体3209-b的保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z981.4(m+2h)。

异构体3209-a的esi-hrms(+)m/z：计算值：980.9332(m+2h)。实验值：980.9318(m+2h)

实施例3500的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3500，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-55％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为23.2mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z1855.5(m+h)。

实施例3501的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3501，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-55％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为22.3mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为97.6％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z1838.7(m+h)。

实施例3502的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3502，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-55％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为33.4mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为96.6％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z1811.7(m+h)。

实施例3503的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3503，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-55％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为19.4mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为96.6％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z1861.9(m+h)。

实施例3504的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3504，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-55％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为13.6mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为98.9％：管柱：phenomjupiter5uc18300a150×4.6mm(575289-17)；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：30-95％b历经30分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm。

分析lcms条件c：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z1798.6(m+h)。

实施例3505的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3505，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-55％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为18.4mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为97.2％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z1748.0(m+h)。

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3506，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为3.4mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为99.6％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z1790.9(m+h)。

实施例3507的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3507，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经45分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为14.3mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z1764.0(m+h)。

实施例3508的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3508，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为8.7mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为93％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z1841.1(m+h)。

实施例3509的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3509，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经45分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为9.5mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为98.6％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z1813.8(m+h)。

实施例3510的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3510，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为7.1mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为99.6％。

分析条件a：保留时间＝1.29分钟；esi-ms(+)m/z941.9(m+2h)。

实施例3511的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3511，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为5.0mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为83％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z952.4(m+2h)。

实施例3512的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3512，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经45分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为29.7mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-80％历经30分钟所测的估计纯度为99.2％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z1869.9(m+h)。

分析lcms条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z935.3(m+2h)。

实施例3513的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3513，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为7.1mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-80％历经30分钟所测的估计纯度为87％。

分析条件a：保留时间＝1.27分钟；esi-ms(+)m/z894.2(m+2h)。

实施例3514的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3514，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为5.0mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-80％历经30分钟所测的估计纯度为90％。

分析条件a：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z905.8(m+2h)。

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3515，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为5.6mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z904.8(m+2h)。

实施例3516的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3516，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为1.8mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为89％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.025％乙酸铵的5％甲醇/水；流动相b：乙腈/水(4:1)；梯度：30-95％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：60℃。

分析lcms条件c：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z1812.1(m+h)。

实施例3517的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3517，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。使用预先装载的fmoc-gly-三苯甲基树脂替代seiber树脂。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为5.6mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"30-80％历经30分钟所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z899.8(m+2h)。

实施例3518的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3518，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为2.8mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为82％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z1772.7(m+h)。

实施例3519的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3519，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为15.7mg，且其通过hplc分析使用通用"分析条件b"35-95％历经30分钟所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件c：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z1847.4(m+h)。

实施例3520的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3520，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z907.9(m+2h)。

实施例3522的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3522，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为13.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93.5％。

分析lcms条件e：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z937.8(m+2h)。

实施例3523的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3523，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为14.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99.5％。

分析lcms条件e：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z906.4(m+2h)。

实施例3524的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3524，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为12.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件e：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z905.4(m+2h)。

实施例3525的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3525，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96.4％。

分析lcms条件e：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z899.0(m+2h)。

实施例3526的制备

遵循下文所述的通用合成顺序制备实施例3526。

向50ml聚丙烯瓶中添加sieber树脂(140mg，0.100mmol)，且将管置于cemliberty微波肽合成仪上。接着依次进行以下操作：

遵循"cem方法a：树脂溶胀操作"；

用fmoc-gly-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-cys(trt)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-leu-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-tyr(tbu)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-tyr(tbu)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-sar-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-tyr(tbu)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-[n-me]phe-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-val-oh使用10当量在75℃持续2小时来遵循"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"；

用fmoc-asp(otbu)-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-sar-oh遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

用fmoc-[n-me]nle-oh使用5当量持续10分钟来遵循"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"；

用fmoc-[n-me]ple-oh使用5当量持续10分钟来遵循"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"；

用fmoc-phe-oh使用5当量持续10分钟来遵循"cem方法a：标准偶合操作"；

遵循"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"，遵循"总体脱保护方法b"，且遵循"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为12.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97.8％。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z887.5(m+2h)。

实施例3527的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3527，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z928.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z928.2(m+2h)。

实施例3528的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3528，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z906.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z906.0(m+2h)。

实施例3529的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3529，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z906.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.96分钟；esi-ms(+)m/z906.0(m+2h)。

实施例3531的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3531，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z911.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z911.4(m+2h)。

实施例3532的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3532，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z921.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z920.9(m+2h)。

实施例3533的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3533，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.41mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z920.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z920.7(m+2h)。

实施例3534的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3534，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.72mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z890.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.94分钟；esi-ms(+)m/z890.5(m+2h)。

实施例3535的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3535，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.81mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99.3％。

分析lcms条件e：保留时间＝2.03分钟；esi-ms(+)m/z916.1(m+2h)。

实施例3536的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3536，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.61mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z930.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z930.2(m+2h)。

实施例3537的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3537，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.81mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.1％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z915.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z915.8(m+2h)。

实施例3538的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3538，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为0.91mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.8％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z916.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.05分钟；esi-ms(+)m/z915.9(m+2h)。

实施例3539的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3539，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.52mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z910.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z910.4(m+2h)。

实施例3540的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3540，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.52mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z890.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z890.8(m+2h)。

实施例3541的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3541，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.41mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z921.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z921.2(m+2h)。

实施例3542的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3542，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双重偶合偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z903.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z903.1(m+2h)。

实施例3543的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3543，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.71mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z923.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z923.0(m+2h)。

实施例3544的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3544，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双重偶合偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为2.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.9％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z896.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z896.3(m+2h)。

实施例3545的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3545，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96.5％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z917.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.01分钟；esi-ms(+)m/z917.4(m+2h)。

实施例3546的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3546，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为12.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.4％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z896.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z897.2(m+2h)。

实施例3547的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3547，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为12.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.5％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z928.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.12分钟；esi-ms(+)m/z928.9(m+2h)。

实施例3548的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3548，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99.1％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z894.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z894.2(m+2h)。

实施例3549的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3549，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为8.41mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z913.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.99分钟；esi-ms(+)m/z913.6(m+2h)。

实施例3550的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3550，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为13.72mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97.6％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z913.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z913.5(m+2h)。

实施例3551的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3551，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.82mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z905.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z905.9(m+2h)。

实施例3552的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3552，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.61mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z920.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z920.8(m+2h)。

实施例3553的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3553，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.22mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z906.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z905.7(m+2h)。

实施例3555的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3555，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.82mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z892.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z892.6(m+2h)。

实施例3556的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3556，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.02mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z892.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z892.1(m+2h)。

实施例3557的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3557，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为5.3mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为83％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.025％乙酸铵的5％甲醇/水；流动相b：乙腈/水(4:1)；梯度：25-75％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：60℃。

分析条件a：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z907.9(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z1815.0(m+h)。

实施例3558的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3558，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为1.8mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为96％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.025％乙酸铵的5％甲醇/水；流动相b：乙腈/水(4:1)；梯度：25-75％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：60℃。

分析条件a：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z919.5(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z1837.1(m+h)。

实施例3559的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3559，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：双重偶合偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为3.5mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为89％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：25-55％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：60℃。

分析lcms条件a：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z919.5(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z1837.1(m+h)。

实施例3560的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3560，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为20.72mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z912.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.01分钟；esi-ms(+)m/z912.2(m+2h)。

实施例3561的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3561，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为16.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z890.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z890.7(m+2h)。

实施例3562的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3562，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94.9％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z911.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z912.0(m+2h)。

实施例3563的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3563，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为11.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.9％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z899.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

实施例3564的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3564，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为18.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.4％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z898.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z898.8(m+2h)。

实施例3565的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3565，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为15.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.8％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z890.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z891.2(m+2h)。

实施例3566的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3566，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.56mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z906.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z906.2(m+2h)。

实施例3567的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3567，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：40-85％b历经35分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为9.82mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为98.8％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：25-55％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析lcms条件c：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z1849.9(m+h)。

实施例3568的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3568，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：40-85％b历经35分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为8.08mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为98.8％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：25-55％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析lcms条件c：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z1815.0(m+h)。

实施例3569的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3569，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为16.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z916.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.86分钟；esi-ms(+)m/z917.3(m+2h)。

实施例3570的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3570，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为27.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z900.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z900.8(m+2h)。

实施例3571的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3571，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为25.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z900.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z900.9(m+2h)。

实施例3572的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3572，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为16.01mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为90.8％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z919.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z918.9(m+2h)。

实施例3573的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3573，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为9.71mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92.4％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z919.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.96分钟；esi-ms(+)m/z919.3(m+2h)。

实施例3574的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3574，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为16.8mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为94.1％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.025％乙酸铵的5％甲醇/水；流动相b：乙腈/水(4:1)；梯度：25-55％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：60℃。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z925.0(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z1848.5(m+h)。

实施例3575的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3575，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为19.7mg，且其通过hplc分析使用"分析条件b"所测的估计纯度为94.1％：梯度：30-75％b历经30分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：60℃。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z920.0(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z1839.3(m+h)。

实施例3576的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3576，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.70mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

实施例3577的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3577，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.92mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.3％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z905.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z904.8(m+2h)。

实施例3578的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3578，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.21mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z919.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z919.0(m+2h)。

实施例3579的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3579，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.52mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99.1％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z906.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z907.3(m+2h)。

实施例3580的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3580，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.81mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96.1％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z919.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝2.06分钟；esi-ms(+)m/z919.4(m+2h)。

实施例3581的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3581，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为28.22mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94.4％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z901.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.85分钟；esi-ms(+)m/z901.3(m+2h)。

实施例3582的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3582，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为26.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96.8％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z904.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z904.8(m+2h)。

实施例3583的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3583，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为14.60mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.8％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

实施例3584的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3584，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经50分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为3.06mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为95.4％：管柱：phenomkinetex2.6uc18(2)2.1×50mmser.#515561-57；流动相a：含有0.025％乙酸铵的5％甲醇/水；流动相b：乙腈/水(4:1)；梯度：25-55％b历经20分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：60℃。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z919.0(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z1837.1(m+h)。

实施例3585的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3585，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至85％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。分离得到两种异构体产物：异构体a及b。

异构体a的产量为1.70mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为100.0％：管柱：phenomjupiter5uc18150×4.6mm300a；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：30-60％b历经15分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z923.0(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z1845.1(m+h)。

异构体b的产量为2.18mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为92.8％：管柱：phenomjupiter5uc18150×4.6mm300a；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-60％b历经15分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析条件a：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z923.9(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z1847.9(m+h)。

实施例3586的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3586，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为4.79mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为96.6％：管柱：phenomjupiter5uc18150×4.6mm300a；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-60％b历经15分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z916.9(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z1832.9(m+h)。

实施例3588的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3588，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至95％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为3.19mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为91.9％：管柱：phenomjupiter5uc18150×4.6mm300a；流动相a：含有0.025％乙酸铵的5％甲醇/水；流动相b：乙腈/水(4:1)：30-60％b历经15分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析条件a：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z920.0(m+2h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z1838.3(m+h)。

实施例3589的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3589，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.31mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.3％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z974.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z973.7(m+2h)。

实施例3590的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3590，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.60mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z967.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z966.7(m+2h)。

实施例3591的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3591，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为10.21mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z973.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z973.9(m+2h)。

实施例3592的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3592，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.40mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z966.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z966.9(m+2h)。

实施例3593的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3593，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为7.80mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z962.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z962.2(m+2h)。

实施例3594的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3594，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至85％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为2.08mg，且其通过hplc分析使用"分析条件b"所测的估计纯度为89.3％：30-60％b历经15分钟，流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析条件a：保留时间＝1.29分钟；esi-ms(+)m/z1925.6(m+h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z1924.4(m+h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：962.4605(m+2h)。实验值：962.45821(m+2h)

实施例3595的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3595，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至85％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为3.39mg，且其通过hplc分析使用"分析条件b"所测的估计纯度为100％：35-75％b历经15分钟，流速：1ml/min。监测uv：217nm，烘箱：40℃。

分析条件a：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z1925.4(m(-trt)+h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z1927.6(m(-trt)+h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：1083.5153(m+2h)。实验值：1083.51169(m+2h)

实施例3596的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3596，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型hplc纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至85％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为2.52mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为90.6％：管柱：phenomjupiter5uc18150×4.6mm300a；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-60％b历经25分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm。

分析条件a：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z1978.3(m+h)。

分析lcms条件c：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z1979.4(m+h)。

实施例3597的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3597，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。分离得到两种异构体产物。异构体a的产量为3.40mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.9％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z920.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z920.4(m+2h)。

异构体b的产量为4.50mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.4％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z920.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z920.2(m+2h)。

实施例3598的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3598，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.45mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z944.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z943.7(m+2h)。

实施例3599的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3599，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.01mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92.7％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z951.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z951.7(m+2h)。

实施例3600的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3600，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.40mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.4％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z921.2(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z920.6(m+2h)。

实施例3601的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3601，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为5.30mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z920.8(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z920.9(m+2h)。

实施例3602的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3602，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经35分钟，接着5分钟梯度直至85％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为0.99mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为96％：管柱：ymcpackods-aq3μm150x；流动相a：0.025乙酸铵/乙腈(8:2)；流动相b：0.025％乙酸铵/乙腈(2:8)：30-60％b历经15分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm。烘箱：40℃。

分析lcms条件c：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z1783.0(m+h)。

分析条件a：保留时间＝1.27分钟；esi-ms(+)m/z1783.8(m+h)。

实施例3603的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3603，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"树脂上n-甲基化操作"用于fmoc-2-nal-oh的n-甲基化、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至85％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为0.89mg，且其通过hplc分析使用"分析条件c"所测的估计纯度为100％：30-60％b历经15分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm。烘箱：40℃。

分析lcms条件c：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z1845.8(m+h)。

分析条件a：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z1847.5(m+h)。

实施例3604的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3604，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：phenomluna5uc18(2)250×21.2axia,100aser.#520221-1；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-75％b历经40分钟，接着5分钟梯度直至85％b；流速：15ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。将产物溶解于最少量的乙腈及水中，冷冻且冻干，得到白色无定形固体。产物的产量为1.10mg，且其通过hplc分析使用以下条件所测的估计纯度为96％：管柱：phenomjupiter5uc18150×4.6mm300a；流动相a：含有0.1％tfa的水；流动相b：含有0.1％tfa的乙腈；梯度：35-60％b历经25分钟；流速：1ml/min。监测uv：217nm。烘箱：40℃。

分析lcms条件c：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z1839.9(m+h)。

实施例3605的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3605，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为6.50mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93.8％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z950.5(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z950.5(m+2h)。

实施例3606的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3606，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.07mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92.5％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z967.4(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z967.5(m+2h)。

实施例3607的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3607，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为3.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96.2％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z943.3(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z943.2(m+2h)。

实施例3608的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3608，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为1.49mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.1％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z950.6(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z950.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：950.4230(m+2h)。实验值：950.4200(m+2h)

实施例3609的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3609，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为0.39mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.5％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z934.1(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.86分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：933.4146(m+2h)。实验值：933.4126(m+2h)

实施例3610的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3610，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为14.79mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z892.0(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z892.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：891.9267(m+2h)。实验值：891.9229(m+2h)

实施例3611的制备

遵循针对实施例3026的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3611，该通用合成顺序由以下通用操作组成："cem方法a：树脂溶胀操作"、"cem方法a：标准偶合操作"、"cem方法a：常见氨基酸偶合操作"、"氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为25.53mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100.0％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z929.7(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z929.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z：计算值：929.4447(m+2h)。实验值：929.4428(m+2h)

实施例3613的制备

遵循针对实施例72的制备所述的通用合成顺序来制备实施例3613，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：仲胺偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酸偶合操作a"、"总体脱保护方法b"和"环化方法c"。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18300，19×250mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：30-70％b历经25分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且干燥。产物的产量为4.93mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.5％。

分析lcms条件d：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z966.9(m+2h)。

分析lcms条件e：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z966.8(m+2h)。

分析数据：

质谱分析："esi-ms(+)"表示以正离子模式进行的电喷雾电离质谱分析；"esi-ms(-)"表示以负离子模式进行的电喷雾电离质谱分析；"esi-hrms(+)"表示以正离子模式进行的高分辨率电喷雾电离质谱分析；"esi-hrms(-)"表示以负离子模式进行的高分辨率电喷雾电离质谱分析。所监测的质量遵循"m/z"单位表示法报导。准确质量大于1000的化合物通常以带双电荷或三电荷的离子监测。

分析条件a：

管柱：watersbehc18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％b，0-100％b历经3分钟，接着在100％b保持0.5分钟；流速：1ml/min；监测：220nmuv。

分析条件b：

管柱：watersbehc18，2.0×50mm，1.7μm粒子；流动相a：5:95甲醇:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇:含有10mm乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0％b，0-100％b历经3分钟，接着在100％b保持0.5分钟；流速：0.5ml/min；监测：220nmuv。

分析条件c：

管柱：watersaquitybehc18，2.1×50mm，1.7μm粒子；流动相a：含有0.05％tfa的水；流动相b：含有0.05％tfa的乙腈；温度：40℃；梯度：0％b，0-100％b历经1.5分钟，接着在100％b保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；监测：220nmuv。

通用操作：

prelude方法a：

所有操作均在prelude肽合成仪(proteintechnologies)上根据自动操作进行。除非有规定，否则所有操作在配有底部玻璃料的10ml聚丙烯管中进行；若反应规模超过0.100mmol，则使用配有底部玻璃料的40ml聚丙烯管。该管经由其底部及顶部连接至prelude肽合成仪。dmf及dcm可经由管的顶部添加，其均等地沿着管的侧面冲下。其余试剂经由管底部添加且向上通过玻璃料而接触树脂。所有溶液经由管底部移除。"周期性搅动"描述n2气体短暂脉冲通过底部玻璃料；该脉冲持续约5秒且每隔30秒发生一次。氯乙酰氯于dmf中的溶液在制备之后24小时内使用。氨基酸溶液制备后至使用通常不超过三周。hatu溶液在制备之后5天内使用。dmf＝二甲基甲酰胺；hatu＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；dipea＝二异丙基乙基胺；rink＝(2,4-二甲氧基苯基)(4-烷氧基苯基)甲胺，其中"4-烷氧基"描述与聚苯乙烯树脂连接的位置及类型。所使用的树脂为具有rink连接基(在氮上经fmoc保护)的merrifield聚合物(聚苯乙烯)；100-200目，1％dvb，0.56mmol/g装载量。下文列出所使用的常见氨基酸，其中括号内表示侧链保护基。

fmoc-ala-oh；fmoc-arg(pbf)-oh；fmoc-asn(trt)-oh；fmoc-asp(otbu)-oh；fmoc-bzt-oh；fmoc-cys(trt)-oh；fmoc-dab(boc)-oh；fmoc-dap(boc)-oh；fmoc-gln(trt)-oh；fmoc-gly-oh；fmoc-his(trt)-oh；fmoc-hyp(tbu)-oh；fmoc-ile-oh；fmoc-leu-oh；fmoc-lys(boc)-oh；fmoc-nle-oh；fmoc-met-oh；fmoc-[n-me]ala-oh；fmoc-[n-me]nle-oh；fmoc-phe-oh；fmoc-pro-oh；fmoc-sar-oh；fmoc-ser(tbu)-oh；fmoc-thr(tbu)-oh；fmoc-trp(boc)-oh；fmoc-tyr(tbu)-oh；fmoc-val-oh。

"prelude方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的rink连接基的量确定。此规模对应于约178mg上述rink-merrifield树脂。所有操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。在氨基酸偶合之前，所有肽合成顺序以树脂溶胀操作(下文描述为"树脂溶胀操作")开始。氨基酸与伯胺n末端的偶合使用下文所描述的"单一偶合操作"。氨基酸与仲胺n末端的偶合使用下文所描述的"双重偶合操作"。氯乙酰氯与肽的n末端的偶合由下文详细描述的"氯乙酰氯偶合操作"描述。

树脂溶胀操作：

向10ml聚丙烯固相反应容器中添加merrifield:rink树脂(178mg，0.100mmol)。树脂如下洗涤(溶胀)三次：向反应容器中添加dmf(2.0ml)，之后周期性搅动混合物持续10分钟，随后经由玻璃料排出溶剂。

单一偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，2.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，2.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.0ml，2当量)、hatu(0.2m于dmf中，1.0ml，2当量)及dipea(0.8m于dmf中，0.5ml，4当量)。周期性搅动混合物持续15分钟，接着经由玻璃料排出反应溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐(2.0ml)。周期性搅动混合物持续10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤。

双重偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，2.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，2.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.0ml，2当量)、hatu(0.2m于dmf中，1.0ml，2当量)及dipea(0.8m于dmf中，0.5ml，4当量)。周期性搅动混合物持续15分钟，接着经由玻璃料排出反应溶液。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中依次添加氨基酸(0.2m于dmf中，1.0ml，2当量)、hatu(0.2m于dmf中，1.0ml，2当量)及dipea(0.8m于dmf中，0.5ml，4当量)。周期性搅动混合物持续15分钟，接着经由玻璃料排出反应溶液。树脂如下洗涤两次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加乙酸酐(2.0ml)。周期性搅动混合物持续10分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。所得树脂直接用于下一步骤。

氯乙酰氯偶合操作：

向含有来自上一步骤的树脂的反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，2.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。向反应容器中添加吡啶:dmf(20:80v/v，2.0ml)。周期性搅动混合物持续3分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤六次：每次洗涤时，经由容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续30秒，随后经由玻璃料排出溶液。向反应容器中依次添加dipea(0.8m于dmf中，3.0ml，24当量)及氯乙酰氯(0.8m于dmf中，1.65ml，13.2当量)。周期性搅动混合物持续30分钟，接着经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤三次：每次洗涤时，向容器顶部添加dmf(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。树脂如下连续洗涤四次：每次洗涤时，向容器顶部添加ch2cl2(2.0ml)，且周期性搅动所得混合物持续90秒，随后经由玻璃料排出溶液。将所得树脂置于n2流下持续15分钟。

symphony方法a：

除非有规定，否则此系列的操作与"prelude方法a"相同。对于所有操作，使用symphonyx肽合成仪(proteintechnologies)替代prelude肽合成仪，且所有试剂经由反应容器顶部添加。

树脂溶胀操作：

此操作与"prelude方法a：树脂溶胀操作"相同。

单一偶合操作：

此操作与"prelude方法a：单一偶合操作"相同，但dipea溶液的浓度为0.4m且将1.0ml此溶液传递至反应。

双重偶合操作：

此操作与"prelude方法a：双重偶合操作"相同，但dipea溶液的浓度为0.4m且将1.0ml此溶液传递至反应。

氯乙酰氯偶合操作：

此操作与"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"相同。

总体脱保护方法a：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"总体脱保护方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与树脂结合的rink连接基的量确定。该操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。"脱保护溶液"通过在40ml玻璃瓶中组合三氟乙酸(22ml)、苯酚(1.325g)、水(1.25ml)及三异丙基硅烷(0.5ml)来制备。自反应容器中移除树脂且将其转移至4ml玻璃瓶中。向瓶中添加"脱保护溶液"(2.0ml)。在震荡器上剧烈混合混合物(1000rpm持续1分钟，接着500rpm持续1-2小时)。混合物经由0.2微米针筒过滤器过滤且固体用"脱保护溶液"(1.0ml)或tfa(1.0ml)萃取。向装有合并滤液的24ml测试管中添加et2o(15ml)。剧烈混合混合物，之后显著量的白色固体沉淀。将混合物离心5分钟，接着将溶液倾离固体且弃去。将固体悬浮于et2o(20ml)中，接着将混合物离心5分钟，且将溶液倾离固体且弃去。最后一次，将固体悬浮于et2o(20ml)中；将混合物离心5分钟，且将溶液倾离固体且弃去，得到呈白色至灰白色固体状的粗肽。

环化方法a：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法a"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与用以产生肽的树脂结合的rink连接基的量确定。此规模不基于操作中所用肽的数量的直接测定。该操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶解于mecn:0.1mnh4oac水溶液(30ml:30ml)中，接着使用naoh(1.0m)水溶液将溶液谨慎调节至ph＝8.5-9.0。接着使溶液静置不加以搅拌持续12-18小时。浓缩反应溶液接着将残余物溶解于dmso:meoh中。对此溶液进行反相hplc纯化，得到期望的环肽。

环化方法b：

除非注明，否则所有操作均人工进行。"环化方法b"的操作描述以0.100mmol规模进行的实验，其中规模由与用以产生肽的树脂结合的rink连接基的量确定。此规模不基于操作中所用肽的数量的直接测定。该操作可通过依该规模的倍数调整所述体积而扩大超过0.100mmol规模。将粗肽固体溶解于mecn:0.1mnh4oac水溶液(1:1)中达到18-22ml的总体积，接着使用naoh(1.0m)水溶液将溶液谨慎调节至ph＝8.5-9.0。接着使溶液静置不加以搅拌持续12-18小时。浓缩反应溶液接着将残余物溶解于dmso:meoh中。对此溶液进行反相hplc纯化，得到期望的环肽。

通用合成顺序a：

"通用合成顺序a"描述用，得到本申请所述的环肽的操作的通用顺序。对于此通用操作，"symphony方法a"的操作与"prelude方法a"的操作可互换。向10ml聚丙烯固相反应容器中添加rink-merrifield树脂(178mg，0.100mmol)，且将反应容器置于prelude肽合成仪上。遵循"prelude方法a：树脂溶胀操作"。接着在prelude肽合成仪上遵循"prelude方法a：单一偶合操作"(若树脂结合的肽的n末端为伯胺)或"prelude方法a：双重偶合操作"(若树脂结合的肽的n末端为仲胺)依次进行一系列氨基酸偶合。遵循"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"；接着遵循"总体脱保护方法a"；接着遵循"环化方法a"。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)己酸的制备

方案：

步骤1：

将含有三聚甲醛(¹³c标记)(500mg，16.65mmol)、(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)己酸(4527mg，12.81mmol)及对甲苯磺酸(221mg，1.281mmol)的混合物在甲苯(100ml)中回流2小时。接着使反应混合物冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤且蒸发，得到来自步骤1的呈黄色油状的产物(4.694g，12.81mmol)。产率假定为100％。esi-ms(+)m/z＝389.2(m+na)

步骤2：

将来自步骤1的全部产物(4.694g，12.83mmol)溶解于chcl3(40ml)中，且向溶液中依次添加三乙基硅烷(10.24ml，64.1mmol)及tfa(10ml，130mmol)。在室温在n2正压力下搅拌溶液18小时。在真空中移除挥发物，得到黏性油状物。将油状物溶解于etoac中，接着用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)萃取。与水相一起收集相界面处的固体。用hcl水溶液将水相调节至ph4-5。在接近ph调节结束时白色固体沉淀。用etoac(200ml)萃取混合物且用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的纯产物(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)己酸(3g，8.14mmol，63.5％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)d7.78(d,j＝7.1hz,2h),7.66-7.52(m,2h),7.41(d,j＝6.8hz,2h),7.33(d,j＝6.1hz,2h),4.84-4.59(m,1h),4.55-4.40(m,2h),4.34-4.17(m,1h),3.16-2.98(m,1h),2.71(br.s.,1h),1.77(br.s.,1h),1.44-1.14(m,5h),0.91(d,j＝7.3hz,3h).esi-ms(+)m/z＝369.4(m+h)

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)丙酸的制备

方案：

步骤1：

将含有三聚甲醛(¹³c标记)(250mg，8.33mmol)、(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酸(1994mg，6.40mmol)及对甲苯磺酸(110mg，0.640mmol)的混合物在甲苯(50ml)中回流2小时。接着使反应混合物冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤且蒸发，得到来自步骤1的呈黄色油状的产物(2.08g，6.41mmol)。产率假定为100％。esi-ms(+)m/z＝348.1(m+na)

步骤2：

将来自步骤1的全部产物(2.08g，6.41mmol)溶解于chcl3(20ml)中，且向溶液中依次添加三乙基硅烷(5.12ml，32.1mmol)及tfa(4.94ml，64.1mmol)。在室温在n2正压力下搅拌溶液18小时。移除挥发物，得到黏性油状物。将油状物溶解于etoac中，接着用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)萃取。与水相一起收集相界面处的固体。使用hcl水溶液将水相调节至ph4-5。在接近ph调节结束时白色固体沉淀。用etoac(200ml)萃取混合物且用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的纯产物(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)丙酸(1g，3.06mmol，47.8％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)d7.79(d,j＝7.3hz,2h),7.62(br.s.,2h),7.43(t,j＝7.2hz,2h),7.34(t,j＝7.3hz,2h),4.88(br.s.,1h),4.52-4.37(m,2h),4.29(d,j＝6.1hz,1h),3.11(s,1h),2.76(s,2h),1.49(d,j＝6.8hz,2h),1.39(br.s.,1h).esi-ms(+)m/z＝349.2(m+h)

(2s,5s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备

方案：

步骤1：

在室温向(2s,5s)-5-羟基哌啶-1,2-二甲酸二叔丁酯(1g，3.32mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(5ml，64.9mmol)，且搅拌溶液1小时，之后lcms分析指示完全转化(移除boc)。在真空中浓缩溶液，接着用3ml浓hcl水溶液处理残余物。搅拌溶液5分钟，之后lcms分析指示完全转化(移除tbu)。在真空中浓缩溶液，得到呈油状的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸hcl(0.6g)。产率假定为100％。esi-ms(+)m/z＝146.2(m+h)

步骤2：

在0℃向(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸hcl(0.603g，3.32mmol)于1,4-二噁烷(4ml)及水(16ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(1.835g，13.28mmol)及氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(0.859g，3.32mmol)。在室温搅拌混合物18小时，接着用水(10ml)处理。所得混合物用乙醚(2×15ml)萃取。水相用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，且用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的粗产物(2s,5s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-羟基哌啶-2-甲酸(800mg，65.6％产率)。¹hnmr(500mhz,甲醇-d4)d7.86-7.78(m,2h),7.69-7.57(m,2h),7.48-7.37(m,2h),7.37-7.20(m,2h),4.81-4.77(m,1h),4.59-4.36(m,2h),4.32-4.20(m,1h),4.18-4.08(m,1h),3.75-3.64(m,2h),3.58-3.43(m,1h),2.01-1.89(m,1h),1.81-1.57(m,1h),1.30-1.17(m,1h)。esi-ms(+)m/z＝368.2(m+na)

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-溴苯基)丙酸的制备

方案：

步骤1：

向装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶中添加乙酸(50ml)及含氢溴酸的acoh(27ml，149mmol)，接着添加(s)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(13.47g，74.3mmol)。经3小时经由加料漏斗向搅拌溶液中逐滴添加含溴(4.14ml，80mmol)的acoh(20ml)。在室温搅拌溶液。9天后，停止搅拌且过滤混合物(反应时间未优化)。滤饼依次用acoh(100ml)及et2o(150ml)洗涤。在真空下干燥经分离的灰白色固体，得到呈浅黄色粉末状的产物(s)-2-氨基-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙酸氢溴酸盐(23.9g，85％产率)。¹hnmr(500mhz,甲醇-d4)d7.47-7.41(m,1h),7.12(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),4.22(dd,j＝7.6,5.4hz,1h),3.23(dd,j＝14.8,5.4hz,1h),3.08(dd,j＝14.7,7.7hz,1h)。

步骤2：

在0℃向(s)-2-氨基-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙酸氢溴酸盐(3g，8.80mmol)于1,4-二噁烷(12ml)及水(48ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(4.86g，35.2mmol)及氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(2.276g，8.80mmol)。在室温搅拌混合物18小时，接着用水(50ml)处理。所得混合物用乙醚(2×15ml)萃取。水相用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，且用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥且浓缩，得到粗产物。经由硅胶色谱(120g管柱，30-90％etoac:己烷，20倍管柱体积)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-溴苯基)丙酸(3.42g，55.2％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)d7.80(t,j＝7.9hz,4h),7.68(d,j＝7.6hz,2h),7.60(d,j＝7.3hz,2h),7.49-7.32(m,9h),7.16(br.s.,2h),5.32(s,1h),4.73(br.s.,1h),4.58(d,j＝7.3hz,2h),4.54-4.34(m,2h),4.24(t,j＝6.6hz,1h),3.31-3.03(m,2h).esi-ms(+)m/z＝721(m+h2o)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

方案：

步骤1：

向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸甲酯(4g，12.56mmol)及碳酸铯(4.50g，13.82mmol)于dmf(40ml)中的0℃溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(2.015ml，13.82mmol)，且通过自冰浴移除使其温热至室温，且搅拌18小时。将反应混合物倾入1:1冰水:1nhcl中且用etoac萃取。有机层用盐水洗涤，收集，经mgso4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物。粗产物经由硅胶色谱(80g管柱，0-50％etoac:己烷，经20cv)纯化，得到产物(s)-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(4.69g，86％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)d7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.26-7.18(m,2h),7.17-7.12(m,1h),6.92(s,1h),5.09(d,j＝7.6hz,1h),4.71(s,2h),3.73-3.59(m,3h),3.30(d,j＝5.1hz,2h),1.45(s,18h).esi-ms(+)m/z＝433(m+h)。

步骤2：

向(s)-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(4.69g，10.84mmol)于二噁烷(50ml)及水(16.67ml)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(0.455g，10.84mmol)，且在室温搅拌1小时。反应混合物用1mhcl中和且用etoac萃取。有机层用盐水洗涤，收集，经mgso4干燥，过滤且蒸发，得到粗物质。粗物质经由硅胶色谱(120g管柱，0-50％etoac:己烷，经20cv)纯化，得到产物(s)-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3.54g，78％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)d7.62(d,j＝7.8hz,1h),7.26-7.21(m,2h),7.15(ddd,j＝7.9,5.6,2.3hz,1h),6.99(s,1h),5.08(d,j＝7.8hz,1h),4.71(s,2h),4.65(br.s.,1h),3.42-3.31(m,2h),1.46(s,18h).esi-ms(+)m/z＝441(m+na)。

步骤3：

在冰浴中在n2氛围下冷却hcl(4m二噁烷溶液，10ml，40.0mmol)。向hcl溶液中添加(s)-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1g，2.390mmol)。移除冰浴且搅拌反应混合物30分钟。浓缩溶液(浴温＝室温)，得到呈黏性油状的产物(s)-2-氨基-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)丙酸hcl(848mg，100％产率)。esi-ms(+)m/z＝319.2(m+na)。

步骤4：

在0℃向((s)-2-氨基-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)丙酸hcl(848mg，2.390mmol)于1,4-二噁烷(5ml)及水(20ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(1321mg，9.56mmol)及氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(618mg，2.390mmol)。在室温搅拌混合物18小时且用水(10ml)处理。所得混合物用乙醚(2×15ml)萃取。水相用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，且用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥且浓缩，得到粗产物。经由制备型hplc(10-100％ch3cn:水(含有0.1％tfa缓冲液))纯化粗产物，得到呈白色固体状的产物(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)丙酸(405mg，0.749mmol，31.3％产率)。¹hnmr(500mhz,甲醇-d4)d7.80(d,j＝7.6hz,2h),7.67-7.60(m,2h),7.39(t,j＝7.5hz,2h),7.32-7.22(m,3h),7.18(td,j＝7.6,0.9hz,1h),7.08(td,j＝7.5,0.9hz,1h),7.04(s,1h),4.54(dd,j＝8.4,4.9hz,1h),4.36-4.23(m,2h),4.23-4.14(m,1h),3.43-3.35(m,2h),3.25-3.09(m,1h),1.55-1.38(m,9h).esi-ms(+)m/z＝541.3(m+h)。

(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸的制备

方案：

步骤1：

在0℃向(2s,4r)-4-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸hcl(750mg，2.309mmol)于1,4-二噁烷(5ml)及水(20ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(1277mg，9.24mmol)及氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(597mg，2.309mmol)。在室温搅拌混合物18小时且用水(10ml)处理。所得混合物用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，且用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥且浓缩，得到粗产物。粗产物经由硅胶色谱(40g管柱，meoh/dcm0-10％，经20cv)纯化，得到呈白色固体状的产物(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)d8.09(d,j＝9.3hz,1h),8.00-7.88(m,1h),7.80-7.65(m,2h),7.65-7.47(m,2h),7.37(t,j＝7.2hz,2h),7.34-7.29(m,2h),7.25-7.12(m,2h),7.09-7.04(m,1h),5.83(br.s.,1h),4.76(t,j＝7.9hz,1h),4.61-4.39(m,3h),4.30-4.19(m,2h),4.06-3.94(m,3h),2.70(dd,j＝7.9,3.3hz,2h).esi-ms(+)m/z＝511(m+h)。

(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((3-溴喹啉-2-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸的制备

方案：

步骤1：

向(2s,4r)-4-((3-溴喹啉-2-基)氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(300mg，0.686mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(5.0ml，65mmol)，且在室温搅拌，直至lcms分析指示完全转化。浓缩溶液，得到呈黏性油状的产物(2s,4r)-4-((3-溴喹啉-2-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸tfa(310mg)。产率假定为100％。esi-ms(+)m/z＝337(m+h)。

步骤2：

在0℃向(2s,4r)-4-((3-溴喹啉-2-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸tfa(310mg，0.687mmol)于1,4-二噁烷(3ml)及水(12ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(380mg，2.75mmol)及氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(178mg，0.687mmol)。在室温搅拌混合物18小时且用水(10ml)处理。所得混合物用乙醚(2×15ml)萃取。水相用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，且用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥且浓缩，得到粗产物。粗产物经由制备型hplc(10-100％ch3cn:水，0.1％tfa缓冲液)纯化，得到呈白色固体状的产物(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((3-溴喹啉-2-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(250mg，65％产率)。¹hnmr(500mhz,甲醇-d4)d7.90-7.75(m,2h),7.73-7.63(m,2h),7.58-7.49(m,2h),7.49-7.39(m,2h),7.37-7.31(m,1h),7.26(t,j＝7.5hz,1h),7.20-7.14(m,1h),7.12(t,j＝7.4hz,1h),7.04(td,j＝7.4,1.0hz,1h),4.68-4.56(m,2h),4.51(t,j＝8.3hz,1h),4.44-4.33(m,2h),4.27-4.16(m,2h),3.99-3.92(m,1h),3.81-3.73(m,1h),3.73-3.64(m,1h).esi-ms(+)m/z＝337(m+h)。

(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(苯甲基氧基)吡咯烷-2-甲酸的制备

方案：

步骤1：

向(2s,4r)-4-(苯甲基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(500mg，1.556mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(5ml，64.9mmol)，且在室温搅拌，直至lcms分析指示完全转化。浓缩溶液，得到产物。产率假定为100％。esi-ms(+)m/z＝222(m+h)。

步骤2：

在0℃向(2s,4r)-4-(苯甲基氧基)吡咯烷-2-甲酸tfa(522mg，1.557mmol)于1,4-二噁烷(4ml)及水(16ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(861mg，6.23mmol)及氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(403mg，1.557mmol)。在室温搅拌混合物18小时且用水(10ml)处理。所得混合物用乙醚(2×15ml)萃取。水相用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，且用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥且浓缩，得到粗产物。粗产物经由制备型hplc(10-100％ch3cn:水，0.1％tfa缓冲液)纯化，得到呈白色固体状的产物(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(苯甲基氧基)吡咯烷-2-甲酸(430mg，62.3％产率)。¹hnmr(500mhz,甲醇-d4)d7.86-7.76(m,2h),7.71-7.57(m,2h),7.44-7.27(m,9h),4.58-4.50(m,2h),4.49-4.33(m,3h),4.29-4.19(m,2h),3.72-3.49(m,2h),2.49(br.s.,1h),2.10(ddd,j＝13.4,8.2,4.8hz,1h).esi-ms(+)m/z＝444(m+h)。

(s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸的制备

方案：

步骤1：

在0℃向(s)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(500mg，2.171mmol)于1,4-二噁烷(5ml)及水(20ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(1200mg，8.69mmol)及氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(562mg，2.171mmol)。在室温搅拌混合物18小时，接着用水(10ml)处理。所得混合物用乙醚(2×15ml)萃取。水相用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，且用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥且浓缩，得到粗产物。粗产物经由制备型hplc(10-100％ch3cn:水(含有0.1％tfa缓冲液))纯化，得到呈白色固体状的产物(s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(294mg，30％产率)。¹hnmr(500mhz,甲醇-d4)d7.83(t,j＝6.6hz,2h),7.68-7.58(m,2h),7.45-7.38(m,2h),7.38-7.30(m,2h),4.65(br.s.,1h),4.58(d,j＝13.7hz,1h),4.55-4.39(m,3h),4.33-4.18(m,1h),2.91-2.85(m,4h),1.47(s,9h).esi-ms(+)m/z＝475(m+na)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙酸的制备

方案：

步骤1：

向装备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加(s)-3-羟基-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(10.0g，27.7mmol)、三苯基膦(7.98g，30.4mmol)及甲苯(100ml)。在室温搅拌溶液30分钟，接着向溶液中添加间甲酚(3.78ml，36.0mmol)及偶氮二甲酸二异丙酯("diad"，5.92ml，30.4mmol)。在80℃加热溶液，同时搅拌，持续18小时。使溶液冷却至室温且浓缩并对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:etoac)，得到(s)-3-(间甲苯基氧基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯，8.28g(66％)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝7.6hz,6h),7.29-7.23(m,5h),7.21-7.11(m,4h),6.77(d,j＝7.3hz,1h),6.73-6.64(m,2h),5.30(s,2h),4.25(dd,j＝9.3,4.9hz,1h),4.01(dd,j＝9.2,6.7hz,1h),3.76-3.68(m,1h),3.22(s,3h),2.88(d,j＝10.5hz,1h),2.32(s,3h)。

步骤2：

向装备有搅拌棒且装有含(s)-3-(间甲苯基氧基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(8.28g，18.34mmol)的meoh(30ml)及thf(30ml)的圆底烧瓶中添加含氢氧化锂的水(55.0mmol，27.5ml)。在室温搅拌混合物1小时。用2nhcl水溶液中和反应混合物。用etoac稀释混合物且分离有机相并用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，接着在真空中浓缩。经由硅胶色谱纯化所得残余物，得到(s)-3-(间甲苯基氧基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸，1.47g(18％)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝7.1hz,6h),7.35-7.24(m,8h),7.09(t,j＝7.8hz,1h),6.76(d,j＝7.6hz,1h),6.52(s,1h),6.46(d,j＝8.1hz,1h),4.07(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),3.71(t,j＝3.2hz,1h),2.79(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),2.28(s,3h)。

步骤3：

向装备有搅拌棒且装有(s)-3-(间甲苯基氧基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸(1.47g，3.36mmol)并冷却至0℃的圆底烧瓶中添加三氟乙酸(6.0ml，78mmol)。搅拌溶液1小时。在真空中移除挥发物，接着将残余物溶解于meoh(5ml)中且再在真空中浓缩。所得粗(s)-2-氨基-3-(间甲苯基氧基)丙酸tfa盐直接用于步骤4。

步骤4：

向装备有搅拌棒且装有步骤3中所得到的全部(s)-2-氨基-3-(间甲苯基氧基)丙酸tfa盐(假定为3.36mmol)的圆底烧瓶中添加1,4-二噁烷(4ml)及水(16ml)，接着添加k2co3(1.17g，8.49mmol)。使混合物冷却至0℃，接着向混合物中添加氯甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(549mg，2.12mmol)。使混合物温热至室温，同时搅拌，持续18小时。混合物用水(10ml)稀释，接着用乙醚(2×15ml)洗涤。水相用hcl水溶液(1m)酸化至ph2-3，接着用ch2cl2(3×20ml)萃取。合并的ch2cl2溶液经mgso4干燥，过滤，接着在真空中浓缩，得到呈白色固体状的(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙酸，430mg(31％，经两步骤)。

步骤5：

使用迪安-斯塔克设置，将含有三聚甲醛(340mg，11.34mmol)、(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙酸(789mg，1.890mmol)及对甲苯磺酸(32.5mg，0.189mmol)的混合物在甲苯(15ml)中回流2小时。接着使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，接着用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的(s)-5-氧代-4-((间甲苯基氧基)甲基)噁唑啶-3-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(812mg，1.891mmol，100％产率)。esi-ms(+)m/z＝430(m+h)。

步骤6：

将(s)-5-氧代-4-((间甲苯基氧基)甲基)噁唑啶-3-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(825mg，1.921mmol)溶解于chcl3(10ml)中，且依次添加三乙基硅烷(1.534ml，9.60mmol)及tfa(10ml，130mmol)，且在室温在n2正压力下搅拌18小时。接着在旋转蒸发仪上蒸发反应混合物直至剩下黏性油状物。将油状物溶解于etoac中，接着用饱和碳酸氢钠溶液(10ml×2)萃取。水层与有机层之间存在中间层，其似乎为去质子化的产物。分离并收集水层及中间层，接着酸化直至ph4-5。所形成的溶液一旦呈酸性即沉淀。使用etoac(200ml)来萃取沉淀。有机层用盐水洗涤，收集，经mgso4干燥，过滤且蒸发，得到呈白色固体状的纯产物(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙酸(506mg，1.173mmol，61.0％产率)。esi-ms(+)m/z＝454(m+na)

实施例5001的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5001。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z933.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.93分钟；esi-ms(+)m/z933.8(m+2h)。

实施例5002的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5002。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持4分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z926.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z617.6(m+2h)。

实施例5003的制备

遵循"通用合成顺序a"，用"环化方法b"替代"环化方法a"来制备实施例5003。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经40分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z942.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z942.7(m+2h)。

实施例5004的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5004。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为40.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z940.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z941.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：940.9398(m+2h)实验值：940.9378(m+2h)

实施例5005的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5005。在第四氨基酸偶合步骤中使用(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z971.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.94分钟；esi-ms(+)m/z971.2(m+2h)。

实施例5006的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5006。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为42.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z898.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.97分钟；esi-ms(+)m/z898.9(m+2h)。

实施例5007的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5007。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为44.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.97分钟；esi-ms(+)m/z892.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝3.02分钟；esi-ms(+)m/z892.0(m+2h)。

实施例5008的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5008。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇:含有10mm乙酸铵的水；梯度：70-100％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为30.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z933.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝3.00分钟；esi-ms(+)m/z933.4(m+2h)。

实施例5009的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5009。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z911.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.69分钟；esi-ms(+)m/z911.9(m+2h)。

实施例5010的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5010。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为31.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z920.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.64分钟；esi-ms(+)m/z919.8(m+2h)。

实施例5011的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5011。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇:含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z911.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.45分钟；esi-ms(+)m/z911.4(m+2h)。

实施例5012的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5012。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z935.8(m+2h)。

实施例5013的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5013。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.79分钟；esi-ms(+)m/z916.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.94分钟；esi-ms(+)m/z917.5(m+2h)。

实施例5014的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5014。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z905.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z905.5(m+2h)。

实施例5015的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5015。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z876.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.99分钟；esi-ms(+)m/z877.0(m+2h)。

实施例5016的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5016。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.91分钟；esi-ms(+)m/z898.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.98分钟；esi-ms(+)m/z898.5(m+2h)。

实施例5017的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5017。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.97分钟；esi-ms(+)m/z905.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝3.01分钟；esi-ms(+)m/z905.3(m+2h)。

实施例5018的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5018。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z904.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝3.00分钟；esi-ms(+)m/z905.0(m+2h)。

实施例5019的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5019。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为36.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z912.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.92分钟；esi-ms(+)m/z913.0(m+2h)。

实施例5020的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5020。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为36.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.88分钟；esi-ms(+)m/z919.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.90分钟；esi-ms(+)m/z920.0(m+2h)。

实施例5021的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5021。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝2.14分钟；esi-ms(+)m/z899.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.93分钟；esi-ms(+)m/z899.8(m+2h)。

实施例5022的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5022。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z950.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.56分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

实施例5023的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5023。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z957.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.55分钟；esi-ms(+)m/z957.2(m+2h)。

实施例5024的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5024。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为27.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝2.07分钟；esi-ms(+)m/z963.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.61分钟；esi-ms(+)m/z963.3(m+2h)。

实施例5025的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5025。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈:含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈:含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为36.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件b：保留时间＝2.55分钟；esi-ms(+)m/z957.2(m+2h)。

实施例5026的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5026。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：watersxbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：含有20mm乙酸铵的水流动相b：95:5甲醇:含有20mm乙酸铵的水梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z896.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z895.9(m+2h)。

实施例5027的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5027。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z898.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.57分钟；esi-ms(+)m/z898.5(m+2h)。

实施例5028的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5028。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为37.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z941.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.52分钟；esi-ms(+)m/z941.9(m+2h)。

实施例5029的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5029。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z935.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.54分钟；esi-ms(+)m/z935.9(m+2h)。

实施例5030的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5030。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经40分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z905.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.89分钟；esi-ms(+)m/z905.5(m+2h)。

实施例5031的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5031。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z935.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.57分钟；esi-ms(+)m/z935.5(m+2h)。

实施例5032的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5032。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为27.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.55分钟；esi-ms(-)m/z932.0(m-2h)。

实施例5033的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5033。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z948.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.97分钟；esi-ms(+)m/z949.1(m+2h)。

实施例5034的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5034。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z943.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.50分钟；esi-ms(+)m/z943.1(m+2h)。

实施例5035的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5035。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z919.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.61分钟；esi-ms(+)m/z919.5(m+2h)。

实施例5026的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5036。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z927.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.64分钟；esi-ms(+)m/z927.6(m+2h)。

实施例5037的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5037。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z928.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.55分钟；esi-ms(+)m/z927.9(m+2h)。

实施例5038的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5038。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z927.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z927.0(m+2h)。

实施例5039的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5039。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z928.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.60分钟；esi-ms(+)m/z928.0(m+2h)。

实施例5040的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5040。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z901.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z901.7(m+2h)。

实施例5041的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5041。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-50％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z935.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.56分钟；esi-ms(+)m/z935.5(m+2h)。

实施例5042的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5042。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z910.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.56分钟；esi-ms(+)m/z910.1(m+2h)。

实施例5043的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5043。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-50％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z942.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.50分钟；esi-ms(+)m/z942.1(m+2h)。

实施例5044的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5044。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z916.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.52分钟；esi-ms(+)m/z916.4(m+2h)。

实施例5045的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5045。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：55-95％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z936.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.56分钟；esi-ms(+)m/z936.4(m+2h)。

实施例5046的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5046。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-50％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z942.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.50分钟；esi-ms(+)m/z942.9(m+2h)。

实施例5047的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5047。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-50％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z921.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z921.4(m+2h)。

实施例5048的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5048。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z895.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z895.7(m+2h)。

实施例5049的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5049。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z895.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z896.2(m+2h)。

实施例5050的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例5050。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-50％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：10-50％b历经40分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z921.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z921.8(m+2h)。

实施例5051的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5051。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.93分钟；esi-ms(+)m/z957.5(m+2h)。

实施例5052的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5052。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z978.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(-)m/z977.3(m-2h)。

实施例5053的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5053。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z936.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.73分钟；esi-ms(+)m/z936.5(m+2h)。

实施例5054的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5054。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z944.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.72分钟；esi-ms(+)m/z944.4(m+2h)。

实施例5055的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5055。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z950.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.69分钟；esi-ms(-)m/z949.2(m-2h)。

实施例5056的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5056。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z950.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z950.9(m+2h)。

实施例5057的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5057。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：5-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z944.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z944.8(m+2h)。

实施例5058的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5058。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z951.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(+)m/z951.7(m+2h)。

实施例5059的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5059。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z902.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.60分钟；esi-ms(+)m/z902.3(m+2h)。

实施例5060的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5060。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为37.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z910.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.58分钟；esi-ms(+)m/z910.2(m+2h)。

实施例5061的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5061。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z903.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(-)m/z901.6(m-2h)。

实施例5062的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5062。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z929.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(-)m/z926.8(m-2h)。

实施例5063的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5063。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为37.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z895.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(-)m/z893.8(m-2h)。

实施例5064的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5064。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z935.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.57分钟；esi-ms(-)m/z933.2(m-2h)。

实施例5065的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5065。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z949.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.75分钟；esi-ms(+)m/z949.3(m+2h)。

实施例5066的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5066。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为33.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z949.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.72分钟；esi-ms(+)m/z949.8(m+2h)。

实施例5067的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5067。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为34.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z923.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.74分钟；esi-ms(+)m/z923.7(m+2h)。

实施例5068的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用以下修改制备实施例5068：使用"环化方法b"替代"环化方法a"，规模为0.600mmol且相应调整所有试剂部分，且树脂为2-氯三苯甲基树脂，其中fmoc-gly预载于树脂上。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着保持5分钟。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z956.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(+)m/z956.8(m+2h)。

实施例5069的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"，且以0.300mmol规模运行且相应调整所有试剂部分制备实施例5069。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经40分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为112.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为93％。

分析条件a：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z971.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.58分钟；esi-ms(+)m/z971.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：970.4798(m+2h)实验值：970.4764(m+2h)。

实施例5070的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5070。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z909.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.77分钟；esi-ms(+)m/z909.1(m+2h)。

实施例5071的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5071。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z917.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.72分钟；esi-ms(+)m/z917.2(m+2h)。

实施例5072的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5072。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z915.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.72分钟；esi-ms(+)m/z915.1(m+2h)。

实施例5073的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5073。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z915.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.73分钟；esi-ms(+)m/z915.9(m+2h)。

实施例5074的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5074。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z924.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.76分钟；esi-ms(+)m/z923.8(m+2h)。

实施例5075的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5075。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.60分钟。

分析条件b：保留时间＝2.74分钟；esi-ms(+)m/z941.8(m+2h)；esi-ms(-)m/z940.3(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：941.4589(m+2h)实验值：941.4568(m+2h)。

实施例5076的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5076。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟。

分析条件b：保留时间＝2.79分钟；esi-ms(+)m/z949.1(m+2h)；esi-ms(-)m/z947.7(m-2h)。

实施例5077的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5077。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.76分钟。

分析条件b：保留时间＝2.90分钟；esi-ms(-)m/z960.3(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：961.4745(m+2h)实验值：961.4715(m+2h)。

实施例5078的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5078。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.51分钟。

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z927.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：927.4432(m+2h)实验值：927.4402(m+2h)。

实施例5079的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5079。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.63分钟。

分析条件b：保留时间＝2.77分钟。

分析条件c：保留时间＝1.024分钟；esi-ms(+)m/z935.35(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：933.4614(m+2h)实验值：933.4583(m+2h)。

实施例5080的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5080。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.64分钟。

分析条件b：保留时间＝2.79分钟；esi-ms(+)m/z941.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：940.4692(m+2h)实验值：940.4675(m+2h)。

实施例5081的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5081。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.56分钟。

分析条件b：保留时间＝2.71分钟。

分析条件c：保留时间＝0.997分钟；esi-ms(+)m/z941.5(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：940.4511(m+2h)实验值：940.4484(m+2h)。

实施例5082的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5082。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.71分钟。

分析条件b：保留时间＝2.77分钟；esi-ms(+)m/z928.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：928.4818(m+2h)实验值：928.4794(m+2h)。

实施例5083的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5083。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.68分钟。

分析条件b：保留时间＝2.74分钟。

esi-hrms(+)m/z:计算值：915.4740(m+2h)实验值：915.4709(m+2h)。

实施例5084的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"来制备实施例5084。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件b：保留时间＝2.71分钟；esi-ms(-)m/z1855.3(m-h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：928.4511(m+2h)实验值：928.4483(m+2h)。

实施例5085的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5085。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为30.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z939.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z939.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：938.4585(m+2h)实验值：938.4562(m+2h)。

实施例5086的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5086。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为44.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.37分钟；esi-ms(+)m/z963.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(-)m/z961.8(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：962.9856(m+2h)实验值：962.9827(m+2h)。

实施例5087的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5087。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为28.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z914.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(-)m/z912.7(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：913.9378(m+2h)实验值：913.9353(m+2h)。

实施例5088的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5088。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为30.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z939.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z939.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：938.4585(m+2h)实验值：938.4562(m+2h)。

实施例5089的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5089。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec-18,19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z962.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.70分钟；esi-ms(+)m/z962.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：962.0085(m+2h)实验值：962.0052(m+2h)。

实施例5090的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5090。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：5-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z942.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.80分钟；esi-ms(+)m/z942.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：941.4771(m+2h)实验值：941.4739(m+2h)。

实施例5091的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5091。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z934.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.64分钟。

esi-hrms(+)m/z:计算值：934.4692(m+2h)实验值：934.4662(m+2h)。

实施例5092的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5092。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为28.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z957.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.58分钟；esi-ms(+)m/z956.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：955.9778(m+2h)实验值：955.9749(m+2h)。

实施例5093的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5093。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为29.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z929.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z929.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：928.9494(m+2h)实验值：928.4476(m+2h)。

实施例5094的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5094。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z949.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.61分钟；esi-ms(+)m/z949.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：948.4905(m+2h)实验值：948.4872(m+2h)。

实施例5095的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5095。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为34.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z963.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.73分钟；esi-ms(+)m/z963.4(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：962.5005(m+2h)实验值：962.4969(m+2h)。

实施例5096的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5096。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为48.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z964.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.67分钟；esi-ms(+)m/z964.4(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：963.4720(m+2h)实验值：963.4685(m+2h)。

实施例5097的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5097。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为31.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z928.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.70分钟；esi-ms(+)m/z928.8(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：927.9534(m+2h)实验值：927.9498(m+2h)。

实施例5098的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5098。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为31.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z950.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z950.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：949.9483(m+2h)实验值：949.9460(m+2h)。

实施例5099的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5099。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：5-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.424分钟；esi-ms(+)m/z971.00(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：970.4616(m+2h)实验值：970.4595(m+2h)。

实施例5100的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5100。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：5-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水；流动相b：95:5乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：5-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.44分钟。

分析条件b：保留时间＝2.67分钟；esi-ms(+)m/z971.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：969.9878(m+2h)实验值：969.9850(m+2h)。

实施例5101的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5101。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z929.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.67分钟；esi-ms(+)m/z929.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：928.4329(m+2h)实验值：928.4301(m+2h)。

实施例5102的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5102。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为29.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z964.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(+)m/z964.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：963.4776(m+2h)实验值：963.4740(m+2h)。

实施例5103的制备

遵循"通用合成顺序a"制备但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5103。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为34.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.35分钟；esi-ms(+)m/z942.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(+)m/z943.2(m+2h)。

实施例5104的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5104。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z935.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.56分钟；esi-ms(+)m/z935.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：934.9669(m+2h)实验值：934.9637(m+2h)。

实施例5105的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5105。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z956.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.58分钟；esi-ms(+)m/z957.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：956.4698(m+2h)实验值：956.4670(m+2h)。

实施例5106的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5106。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z970.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.99分钟；esi-ms(+)m/z970.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：969.9696(m+2h)实验值：969.9662(m+2h)。

实施例5107的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5107。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z941.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.86分钟；esi-ms(+)m/z941.4(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：940.9794(m+2h)实验值：940.9762(m+2h)。

实施例5108的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5108。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z922.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z922.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：921.9352(m+2h)实验值：921.9318(m+2h)。

实施例5109的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5109。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z927.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.80分钟；esi-ms(+)m/z927.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：926.4536(m+2h)实验值：926.4504(m+2h)。

实施例5110的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5110。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：5-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z984.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.60分钟；esi-ms(+)m/z984.9(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：984.0091(m+2h)实验值：984.0061(m+2h)。

实施例5111的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5111。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为33.7mg且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.28分钟；esi-ms(+)m/z943.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.49分钟；esi-ms(+)m/z943.8(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：942.9405(m+2h)实验值：942.9380(m+2h)。

实施例5112的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5112。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z964.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.60分钟；esi-ms(+)m/z964.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：963.4720(m+2h)实验值：963.4688(m+2h)。

实施例5113的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5113。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z964.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z964.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：963.4476(m+2h)实验值：963.4742(m+2h)。

实施例5114的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5114。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z943.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z943.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：942.4461(m+2h)实验值：942.4485(m+2h)。

实施例5115的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5115。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-95％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z916.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.82分钟；esi-ms(+)m/z917.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：916.4454(m+2h)实验值：916.4431(m+2h)。

实施例5116的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5116。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z881.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(-)m/z880.5(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：882.4267(m+2h)实验值：882.4241(m+2h)。

实施例5117的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5117。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z883.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.55分钟；esi-ms(-)m/z881.8(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：883.3982(m+2h)实验值：883.3956(m+2h)。

实施例5118的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5118。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z896.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.67分钟；esi-ms(-)m/z894.2(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：895.9322(m+2h)实验值：895.9297(m+2h)。

实施例5119的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5119。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z897.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z897.6(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：896.9193(m+2h)实验值：896.9218(m+2h)。

实施例5120的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5120。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：949.4563(m+2h)实验值：949.4537(m+2h)。

实施例5121的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5121。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z929.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.72分钟；esi-ms(+)m/z928.8(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：928.4329(m+2h)实验值：928.4301(m+2h)。

实施例5122的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5122。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z906.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.85分钟；esi-ms(+)m/z906.3(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：905.9403(m+2h)实验值：905.9375(m+2h)。

实施例5123的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5123。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为29.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z950.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：949.4620(m+2h)实验值：949.4589(m+2h)。

实施例5124的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5124。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z970.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.64分钟；esi-ms(+)m/z971.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：970.4854(m+2h)实验值：970.4820(m+2h)。

实施例5125的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5125。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为40.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z914.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.69分钟；esi-ms(+)m/z914.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：913.4276(m+2h)实验值：913.4242(m+2h)。

实施例5126的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5126。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为34.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：949.4381(m+2h)实验值：949.4355(m+2h)。

实施例5127的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5127。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z902.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.82分钟；esi-ms(+)m/z902.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：901.4402(m+2h)实验值：901.4375(m+2h)。

实施例5128的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5128。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z904.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.73分钟；esi-ms(+)m/z904.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：903.4194(m+2h)实验值：903.4167(m+2h)。

实施例5129的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5129。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z917.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z917.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：916.4511(m+2h)实验值：916.4482(m+2h)。

实施例5130的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5130。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为34.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z932.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z932.2(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：931.4563(m+2h)实验值：931.4534(m+2h)。

实施例5131的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5131。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为37.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z931.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.57分钟；esi-ms(+)m/z931.6(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：930.9643(m+2h)实验值：930.9617(m+2h)。

实施例5132的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5132。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为44.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.52分钟；esi-ms(+)m/z950.4(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：949.4620(m+2h)实验值：949.4587(m+2h)。

实施例5133的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5133。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z922.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z922.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：921.9352(m+2h)实验值：921.9318(m+2h)。

实施例5134的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5134。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z943.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.54分钟；esi-ms(+)m/z943.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：942.4541(m+2h)实验值：942.4513(m+2h)。

实施例5135的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5135。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z869.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z870.0(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：869.4007(m+2h)实验值：869.3986(m+2h)。

实施例5137的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5137，且以0.300mmol的规模制备，其中适当称取试剂量。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为102.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z964.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(+)m/z964.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：963.4720(m+2h)实验值：963.4687(m+2h)。

实施例5138的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5138，且以0.300mmol的规模制备，其中相应称取试剂量。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为57.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z971.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.60分钟；esi-ms(+)m/z971.2(m+2h)。

实施例5139的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5139，且以0.300mmol的规模制备，其中相应称取试剂量。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为27.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z950.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z950.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：949.4563(m+2h)实验值：949.4541(m+2h)。

实施例5140的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5140。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为36.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z901.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.51分钟；esi-ms(+)m/z902.1(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：901.4822(m+2h)实验值：901.4800(m+2h)。

实施例5141的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5141。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为33.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z935.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.56分钟；esi-ms(+)m/z935.5(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：934.9487(m+2h)实验值：934.9471(m+2h)。

实施例5142的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5142。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.31分钟；esi-ms(+)m/z935.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.49分钟；esi-ms(+)m/z935.6(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：934.9487(m+2h)实验值：934.9467(m+2h)。

实施例5143的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5143。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z935.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(+)m/z935.4(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：934.9487(m+2h)实验值：934.9464(m+2h)。

实施例5144的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5144。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z952.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.57分钟；esi-ms(+)m/z952.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：951.9409(m+2h)实验值：951.9385(m+2h)。

实施例5145的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5145。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z935.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.60分钟；esi-ms(-)m/z934.2(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：935.4407(m+2h)实验值：935.4385(m+2h)。

实施例5146的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5146。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为0.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.33分钟；esi-ms(+)m/z935.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(-)m/z933.2(m-2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：934.9487(m+2h)实验值：934.9464(m+2h)。

实施例5147的制备

遵循"通用合成顺序a"但使用"环化方法b"替代"环化方法a"制备实施例5147。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为33.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z952.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z952.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z:计算值：951.9409(m+2h)实验值：951.9377(m+2h)。

实施例6001的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6001。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为5.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.778分钟；esi-ms(+)m/z955.25(m+2h)。

实施例6002的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6002。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z978.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z977.8(m+2h)。

实施例6003的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6003。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z948.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.64分钟；esi-ms(+)m/z948.1(m+2h)。

实施例6004的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6004。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为33.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z934.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z934.0(m+2h)。

实施例6005的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6005。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为37.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z920.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.82分钟；esi-ms(+)m/z920.5(m+2h)。

实施例6006的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6006。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z934.8(m+2h)

实施例6007的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6007。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z919.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.76分钟；esi-ms(+)m/z919.4(m+2h)。

实施例6008的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6008。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z938.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.99分钟；esi-ms(+)m/z938.6(m+2h)。

实施例6009的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6009。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z963.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.97分钟；esi-ms(+)m/z963.0(m+2h)。

实施例6010的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6010。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z913.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z913.4(m+2h)。

实施例6011的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6011。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z926.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.87分钟；esi-ms(+)m/z926.5(m+2h)。

实施例6012的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6012。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.71分钟；esi-ms(+)m/z937.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.90分钟；esi-ms(+)m/z937.4(m+2h)。

实施例6013的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6013。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.96分钟；esi-ms(+)m/z258.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝3.08分钟；esi-ms(-)m/z956.5(m-2h)。

实施例6014的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6014。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：55-95％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z951.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.85分钟；esi-ms(+)m/z951.4(m+2h)。

实施例6015的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6015。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z937.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.75分钟；esi-ms(+)m/z937.5(m+2h)。

实施例6016的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6016。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.97分钟；esi-ms(+)m/z958.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝3.03分钟；esi-ms(+)m/z958.4(m+2h)。

实施例6017的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6017。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z984.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.56分钟；esi-ms(-)m/z983.1(m-2h)。

实施例6018的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6018。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z976.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(+)m/z976.7(m+2h)。

实施例6019的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6019。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：60-100％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z990.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.58分钟；esi-ms(+)m/z991.2(m+2h)。

实施例6020的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6020。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z1004.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z1004.6(m+2h)。

实施例6021的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6021。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-50％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为28.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z929.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.58分钟；esi-ms(+)m/z930.4(m+2h)。

实施例6022的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6022。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：55-95％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z960.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z960.9(m+2h)。

实施例6023的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6023。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件b：保留时间＝2.61分钟；esi-ms(+)m/z946.8(m+2h)。

实施例6024的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6024。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z913.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.61分钟；esi-ms(-)m/z911.9(m-2h)。

实施例6025的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6025。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为94％。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z934.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.79分钟；esi-ms(+)m/z934.4(m+2h)。

实施例6026的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6026。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(-)m/z940.9(m-2h)。

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(-)m/z940.7(m-2h)。

实施例6027的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6027。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z941.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.72分钟；esi-ms(+)m/z941.3(m+2h)。

实施例6028的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6028。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z939.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.73分钟；esi-ms(-)m/z937.8(m-2h)。

实施例6029的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6029。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(间甲苯氧基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.72分钟；esi-ms(+)m/z947.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.82分钟；esi-ms(+)m/z947.8(m+2h)。

实施例6030的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6030。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(间甲苯氧基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z942.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z942.7(m+2h)。

实施例6031的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6031。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(间甲苯氧基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z942.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.70分钟；esi-ms(+)m/z943.2(m+2h)。

实施例6032的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6032。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.46分钟；esi-ms(+)m/z937.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.57分钟；esi-ms(+)m/z936.9(m+2h)。

实施例6033的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6033。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z944.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(+)m/z944.4(m+2h)。

实施例6034的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6034。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.50分钟；esi-ms(+)m/z943.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(-)m/z941.8(m-2h)。

实施例6035的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6035。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)丙酸及(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)己酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z958.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(-)m/z955.7(m-2h)。

实施例6036的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6036。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-溴苯基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z974.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.64分钟；esi-ms(+)m/z973.6(m+2h)。

实施例6037的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6037。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)己酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z957.4(m+2h)。

实施例6038的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6038。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)己酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z957.4(m+2h)。

实施例6039的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6039。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)([¹³c]甲基)氨基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.66分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

实施例6040的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6040。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.64分钟。

分析条件b：保留时间＝2.75分钟。

实施例6041的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6041。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-100％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z922.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.96分钟；esi-ms(+)m/z922.9(m+2h)。

实施例6042的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6042。使用氨基酸(2s,5s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-5-羟基哌啶-2-甲酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z922.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.78分钟；esi-ms(+)m/z922.8(m+2h)。

实施例6043的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6043。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-溴苯基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z953.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.71分钟；esi-ms(-)m/z950.6(m-2h)。

实施例6044的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6044。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-溴苯基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z958.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.50分钟；esi-ms(-)m/z957.7(m-2h)。

实施例6045的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6045。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-溴苯基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持0分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z938.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.50分钟；esi-ms(-)m/z935.5(m-2h)。

实施例6046的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6046。使用氨基酸(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-3-基)丙酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.51分钟；esi-ms(+)m/z944.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.82分钟；esi-ms(+)m/z944.3(m+2h)。

实施例6047的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6047。使用氨基酸(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(苯甲氧基)吡咯烷-2-甲酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-100％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为29.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z960.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.94分钟；esi-ms(+)m/z960.3(m+2h)。

实施例6048的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6048。使用氨基酸(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-100％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z993.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.98分钟；esi-ms(+)m/z994.2(m+2h)。

实施例6049的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6049。使用氨基酸(2s,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((3-溴喹诺啉-2-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-100％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-70％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.96分钟；esi-ms(+)m/z1018.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝3.07分钟；esi-ms(+)m/z1018.1(m+2h)。

实施例6050的制备

遵循"通用合成顺序a"制备实施例6050。使用氨基酸(s)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸。通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-95％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z914.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.77分钟；esi-ms(+)m/z915.0(m+2h)。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-苯基-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

在室温，n2下向150ml可再使用密封圆底烧瓶中的(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸(500mg，1.172mmol)及四氟硼酸银(i)(456mg，2.345mmol)混合物中依次添加碘苯(478mg，2.345mmol)于dmf(3ml)中的混合物、三氟乙酸(0.090ml，1.172mmol)于dmf(3ml)中的混合物及二乙酰氧基钯(13.16mg，0.059mmol)于dmf(4ml)中的混合物。盖紧烧瓶且在95℃在油浴中搅拌17小时。用etoac(150ml)稀释混合物且过滤。蒸发滤液，且残余物溶解于meoh中，且通过shimadzu-vp制备型逆相hplc使用如下分离方法纯化：溶剂a＝10％meoh-90％h2o-0.1％tfa,溶剂b＝90％meoh-10％h2o-0.1％tfa，开始％b＝50，最终％b＝100，梯度时间＝10分钟，终止时间＝12分钟，流动速率＝30ml/min，管柱：sunfireprepc1819×1005um,(在220nm下uv监测)。蒸发保留时间＝8.513分钟时的所合并的期望部分，得到灰白色固体产物(247mg)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.70(brs,1h),11.23(s,1h),7.88(d,j＝7.3,2h),7.80(d,j＝8.1,1h),7.73(d,j＝7.8,1h),7.70-7.62(m,4h),7.49(t,j＝7.6,2h),7.43-7.34(m,4h),7.30(m,1h),7.25(m,1h),7.10(t,j＝7.5,1h),7.00(m,1h),4.35-4.30(m,1h),4.16-4.09(m,3h),3.41(m,1h),3.20(dd,j＝14.4,8.6,1h)。吲哚c2处苯环的位置由介于苯基质子h11/h15与吲哚碳c2之间的c-h长程相关性的观察值所示。旋亮度[α]²⁰d-9.83°(1.75mg/ml，meoh)。lcms(es+)m/z＝503.1(m+h)，保留时间＝2.250分钟。通过使用在220nm下uv监测的shimadzu-vp仪器及watersmicromass进行lcms。hplc方法：溶剂a＝10％meoh90％h2o0.1％tfa，溶剂b＝90％meoh10％h2o0.1％tfa，开始％b＝0，最终％b＝100，梯度时间＝2分钟，终止时间在3分钟时，流动速率＝1ml/min，管柱：phenomenex-luna，2.0×30mm，3μm。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

在室温，n2下向150ml可再使用密封圆底烧瓶中的(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸(1g，2.345mmol)及四氟硼酸银(i)(0.913g，4.69mmol)混合物中依次添加1-氟-4-碘苯(1.041g，4.69mmol)于dmf(5ml)中的混合物、三氟乙酸(0.181ml，2.345mmol)于dmf(5ml)中的混合物及二乙酰氧基钯(0.026g，0.117mmol)于dmf(5ml)中的混合物。又将5mldmf加入反应混合物中。盖紧烧瓶且反应混合物在95℃在油浴中搅拌18小时。用300mletoac稀释混合物，过滤且用盐水(2×100ml)洗涤滤液。蒸发有机溶液。残余物溶解于meoh中，且通过shimadzu-vp制备型逆相hplc使用如下分离方法纯化：溶剂a＝10％meoh-90％h2o-0.1％tfa,溶剂b＝90％meoh-10％h2o-0.1％tfa,开始％b＝50，最终％b＝100,梯度时间＝10分钟，终止时间＝12分钟，流动速率＝30ml/min，管柱：sunfireprepc1819×1005um,(在220nm下uv监测)。蒸发保留时间＝8.679分钟时的所合并的期望部分，得到灰白色固体产物(586.8mg)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.68(brs,1h),11.24(s,1h),7.88(d,j＝7.6,2h),7.79(d,j＝8.3,1h),7.72-7.63(m,5h),7.43-7.38(m,2h),7.35-7.23(m,5h),7.10(t,j＝7.6,1h),7.00(m,1h),4.33-4.28(m,1h),4.15-4.09(m,3h),3.36(m,1h),3.18(dd,j＝14.4,8.8,1h)。[α]²⁰d-10.07°(1.35mg/ml，溶剂)。lcms(es+)m/z＝521.0(m+h),保留时间＝2.262分钟。通过使用在220nm下uv监测的shimadzu-vp仪器及watersmicromass进行lcms。hplc方法：溶剂a＝10％meoh90％h2o0.1％tfa,溶剂b＝90％meoh10％h2o0.1％tfa，开始％b＝0，最终％b＝100,梯度时间＝2分钟，终止时间在3分钟时，流动速率＝1ml/min，管柱：phenomenex-luna,2.0×30mm,3μm。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

向150ml密封圆底烧瓶中添加(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸(1g，2.345mmol)、四氟硼酸银(i)(0.913g，4.69mmol)、dmf(20ml)、3-碘苯甲醚(1.098g，4.69mmol),2,2,2-三氟乙酸(0.181ml，2.345mmol)及二乙酰氧基钯(0.026g，0.117mmol)。用氮气冲洗混合物/使混合物脱气5分钟。盖紧烧瓶且混合物在95℃搅拌18小时。用etoac(300ml)稀释反应混合物，过滤且用盐水(2×100ml)洗涤滤液。蒸发有机溶液。通过管柱色谱(biotage硅胶管柱25m,etoac/己烷＝0至100％)纯化残余物，得到浅棕色固体状的产物(560mg，42％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.19(s,1h),7.81-7.68(m,3h),7.53-7.04(m,13h),6.92(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),5.20(d,j＝8.0hz,1h),4.72-4.62(m,1h),4.26-4.19(m,2h),3.80(s,3h),3.65-3.45(m,2h)；[α]²⁰d-10.35°(2.88mg/ml，meoh)。lcms保留时间＝1.862分钟，m/z＝533(m+h),95.0％纯度。使用下组条件，在220nm下获得关于shimadzuanalyticallc/micromassplatformlc(esi+)的lcms数据：phenomenexluna3μmc18，2×50mm管柱，梯度为2分钟内0-100％b(b＝90％hplc等级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级水)，(a＝90％hplc等级水/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级乙腈)，其中在1ml/min的流动速率下保持1分钟。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

自(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸及1-碘-4-甲氧基苯开始，使用针对(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸所述的操作获得(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸(1.12g，85％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.89-12.48(m,1h),11.14(s,1h),7.93-7.77(m,2h),7.72-7.58(m,5h),7.46-7.22(m,6h),7.11-6.94(m,4h),4.30(dd,j＝8.5,6.0hz,1h),4.18-4.07(m,3h),3.84-3.77(s,3h),3.35(m,1h),3.23-3.14(m,1h)；[α]²⁰d-9.44°(3.05mg/ml，meoh)。lcms保留时间＝1.810分钟，m/z＝533(m+h),97.3％纯度。使用下组条件，在220nm下获得关于shimadzuanalyticallc/micromassplatformlc(esi+)的lcms数据：phenomenexluna3μmc18,2×50mm管柱，梯度为2分钟内0-100％b(b＝90％hplc等级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级水)，(a＝90％hplc等级水/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级乙腈)，其中在1ml/min的流动速率下保持1分钟。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

自(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸及1-碘-4-乙氧基苯开始，使用针对(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸所述的操作获得(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸(1.11g，66％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.12(s,1h),7.77(d,j＝7.5hz,2h),7.69(d,j＝7.8hz,1h),7.54-7.34(m,8h),7.33-7.12(m,4h),6.97-6.90(m,2h),5.16(d,j＝7.8hz,1h),4.64(d,j＝6.3hz,1h),4.28-4.06(m,4h),3.62-3.42(m,2h),1.44-1.36(t,j＝8.0hz,3h)；[α]²⁰d-10.68°(4.01mg/ml，meoh)。lcms保留时间＝1.898分钟，m/z547＝(m+h),98.2％纯度。使用下组条件，在220nm下获得关于shimadzuanalyticallc/micromassplatformlc(esi+)的lcms数据：phenomenexluna3μmc18，2×50mm管柱，梯度为2分钟内0-100％b(b＝90％hplc等级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级水)，(a＝90％hplc等级水/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级乙腈)，其中在1ml/min的流动速率下保持1分钟。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-丙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

步骤1：1-碘-4-丙氧基苯

在80℃搅拌4-碘苯酚(3g，13.64mmol)、1-溴丙烷(1.845g，15.00mmol)及碳酸钠(7.54g，54.5mmol)于dmf(30ml)中的悬浮液4小时。用水(250ml)稀释反应混合物且用etoac(3×75ml)萃取。用0.5mnaoh(2×50ml)及水(2×50ml)洗涤合并的有机萃取物，接着经mgso4干燥。移除溶剂。获得粗产物(3.11g)，其不经进一步纯化即可直接用于下一反应。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.61-7.53(m,2h),6.74-6.67(m,2h),3.90(t,j＝6.5hz,2h),1.88-1.76(m,2h),1.05(t,j＝7.4hz,3h)。

步骤2：自(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸及1-碘-4-丙氧基苯开始，使用针对(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸所述的操作获得(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-丙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸(830mg，57％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.14(s,1h),7.83-7.59(m,3h),7.54-7.12(m,11h),6.93(d,j＝8.5hz,2h),5.43-5.12(m,1h),4.71-4.53(m,1h),4.29-4.05(m,3h),3.88(t,j＝6.4hz,2h),3.63-3.41(m,2h),1.79(sxt,j＝7.0hz,2h),1.09-0.98(m,3h)；[α]²⁰d-7.54°(3.05mg/ml,meoh)。lcms保留时间＝1.952分钟，m/z＝561(m+h),99.1％纯度。使用下组条件，在220nm下获得关于shimadzuanalyticallc/micromassplatformlc(esi+)的lcms数据：phenomenexluna3μmc18，2×50mm管柱，梯度为2分钟内0-100％b(b＝90％hplc等级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级水)，(a＝90％hplc等级水/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级乙腈)，其中在1ml/min的流动速率下保持1分钟。

(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-丙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸的制备

步骤1：自3-碘苯酚及1-溴丙烷开始，使用针对1-碘-4-丙氧基苯所述的操作获得碘-3-丙氧基苯(3.53g，98％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.33-7.25(m,2h),7.05-6.97(m,1h),6.92-6.85(m,1h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),1.82(sxt,j＝7.0hz,2h),1.05(t,j＝7.4hz,3h)。

步骤2：自(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸及1-碘-3-丙氧基苯开始，使用针对(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸所述的操作获得(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-丙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸(1.25g，83％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.28(s,1h),7.80-7.70(m,3h),7.53-7.09(m,13h),6.94-6.87(m,1h),5.23(d,j＝8.0hz,1h),4.68(d,j＝6.0hz,1h),4.22-4.15(m,2h),3.93(t,j＝6.7hz,2h),3.60(d,j＝5.3hz,1h),3.52(d,j＝7.0hz,1h),1.85-1.72(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)；[α]²⁰d-11.34°(4.25mg/ml，meoh)。lcms保留时间＝1.972分钟，m/z＝561(m+h),99.0％纯度。使用下组条件，在220nm下获得关于shimadzuanalyticallc/micromassplatformlc(esi+)的lcms数据：phenomenexluna3μmc18，2×50mm管柱，梯度为2分钟内0-100％b(b＝90％hplc等级乙腈/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级水)，(a＝90％hplc等级水/0.1％三氟乙酸/10％hplc等级乙腈)，其中在1ml/min的速率下保持1分钟。

实施例7001的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7001，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-苯基-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z＝986.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z＝986.4(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值1969.9894,实验值1969.9865(m+h)；计算值985.4983,实验值985.4964(m+2h)；计算值657.3347,实验值657.3327(m+3h)

实施例7002的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7002，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-氟苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：55-95％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有所需产物的部分且通过离心蒸发干燥。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z＝977.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z＝977.9(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值976.9856,实验值976.9838(m+2h)

实施例7003的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7003，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有所需产物的部分且通过离心蒸发干燥。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z＝983.9(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.60分钟；esi-ms(+)m/z＝983.1(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值982.9956,实验值982.9936(m+2h)

实施例7004的制备

遵循针对实施例7001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7004，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(3-丙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有所需产物的部分且通过离心蒸发干燥。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z＝996.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.70分钟；esi-ms(+)m/z＝997.3(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值997.0113,实验值997.0088(m+2h)

实施例7005的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7005，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-丙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为31.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z＝996.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.74分钟；esi-ms(+)m/z＝997.5(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值997.0113,实验值997.0086(m+2h)

实施例7006的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7006，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：watersxbridgec-18,19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有所需产物的部分且通过离心蒸发干燥。产物的产量为6.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z＝983.6(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.74分钟；esi-ms(+)m/z＝983.6(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值982.9956,实验值982.9930(m+2h)

实施例7007的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7007，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有所需产物的部分且通过离心蒸发干燥。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z990.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.69分钟；esi-ms(+)m/z990.6(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z计算值990.0035,实验值990.0008(m+2h)。

实施例7008的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7008，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z＝975.6(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.77分钟；esi-ms(+)m/z＝975.3(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值974.9982,实验值974.9949(m+2h)

实施例7009的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7009，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.69分钟；esi-ms(+)m/z990.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.79分钟；esi-ms(+)m/z990.7(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z计算值990.0035,实验值990.0014(m+2h)。

实施例7010的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7010，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为92％。

分析条件a：保留时间＝1.65分钟；esi-ms(+)m/z＝997.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.79分钟；esi-ms(+)m/z＝997.4(m+2h)

实施例7011的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7011，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯乙酰氯偶合操作"、"总体脱保护方法a"和"环化方法a"。(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)-1h-吲哚-3-基)丙酸用于第六氨基酸偶合步骤。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z982.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.82分钟；esi-ms(+)m/z982.6(m+2h)。

esi-hrms(+)m/z计算值982.0060,实验值982.0035(m+2h)。

实施例7012的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7012，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"。"prelude方法a：单一偶合操作"用以使用丙烯酸封端tyr1的氨基末端作为最后氨基酸偶合步骤。接着使所得树脂结合的肽经历如下所述的"死循环烯烃复分解(rcm)反应"，接着之后经历"总体脱保护方法a"。

死循环烯烃复分解(rcm)反应：将树脂结合的肽(0.044mmol)添加至微波反应器的20ml锥形小瓶中。添加hoveyda-grubb的第二代催化剂((1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑啶基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)(27.5mg，0.033mmol)及1,2,-二氯乙烷(10ml)。使混合物脱气且在微波反应器中在120℃加热1小时。反应进行的后，过滤树脂，且依序用dmf(2×5ml)及dcm(3×5ml)洗涤，接着干燥。通过使用"总体脱保护方法a"脱除粗物质的保护基。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗产物：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.52分钟；esi-ms(+)m/z＝938.5(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z＝938.3(m+2h)

实施例7013的制备

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7013，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"。"prelude方法a：单一偶合操作"用以使用丙烯酸封端tyr1的氨基末端作为最后氨基酸偶合步骤。接着使所得树脂结合的肽经历如下所述的"死循环烯烃复分解(rcm)反应"，接着之后经历"总体脱保护方法a"。

死循环烯烃复分解(rcm)反应：将树脂结合的肽(0.262mmol)分成六个批次。每一批次(0.044mmol)添加至微波反应器的20ml锥形小瓶中。添加hoveyda-grubb的第二代催化剂(27.5mg，0.033mmol)及1,2,-二氯乙烷(10ml)。使混合物脱气且在微波反应器中在120℃加热1小时。反应进行的后，过滤树脂，且依序用dmf(2×5ml)及dcm(3×5ml)洗涤，接着干燥。合并六个批次且通过使用"总体脱保护方法a"脱除粗物质的保护基。

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，19×mm,5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-100％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有所需产物的部分且通过离心蒸发干燥。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为4.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z＝920.5(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.61分钟；esi-ms(+)m/z＝920.9(m+2h)

遵循针对实施例5001的制备所述的通用合成顺序来制备实施例7014至7064，该通用合成顺序由以下通用操作组成："prelude方法a：树脂溶胀操作"、"prelude方法a：单一偶合操作"、"prelude方法a：双重偶合操作"、"prelude方法a：氯代乙酰氯偶合操作"。用于制备实施例7014至7064的"总体脱保护方法a"和"环化方法a"如下文所述改变。总体脱保护方法a："总体脱保护方法a"的操作描述一种以0.100mmol的规模执行的实验，其中规模由结合至树脂的rink连接基团的量确定。通过于40ml玻璃罐中合并三氟乙酸(22ml)、苯酚(1.325g)、水(1.25ml)及三异丙基硅烷(0.5ml)来制备"脱保护溶液"。自反应容器中移除树脂且转移至4ml玻璃瓶中。向小瓶中添加"脱保护溶液"(2.0ml)。于定轨震荡器(175rpm历时2小时)上混合混合物。混合物经由漏斗过滤，用额外"脱保护溶液"(1.0ml)洗涤固体且收集至40ml螺盖小瓶中。向合并的滤液中添加et2o(15ml)。用力混合混合物，一经混合大量白色固体沉淀出。以2000rpm离心混合物3分钟，溶液倾析离开固体且丢弃。过程重复3次，接着允许固体静置于工作台上且风干1-2小时，然后继续提供灰白色固体状的粗肽。环化方法a："环化方法a"的操作描述一种以0.100mmol的规模执行的实验。粗肽固体溶解于mecn:0.1mnh4oac水溶液(15ml:15ml)中，且使用naoh水溶液(1.0m)小心地将溶液调节至ph＝9.0。盖上瓶子，接着在定轨震荡器上以175rpm混合溶液隔夜(约18小时)。浓缩反应溶液，接着将残余物溶解于meoh中。溶液经受逆相hplc纯化，提供期望的环肽。

实施例7014的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为33.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.87分钟；esi-ms(+)m/z＝923.6(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z＝923.7(m+2h)

实施例7015的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为40.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z＝955.3(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.06分钟；esi-ms(+)m/z＝954.4(m+2h)

实施例7016的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为42.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.81分钟；esi-ms(+)m/z＝949.6(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.96分钟；esi-ms(+)m/z＝949.4(m+2h)

实施例7017的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为39.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.75分钟；esi-ms(+)m/z＝955.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.94分钟；esi-ms(+)m/z＝955.6(m+2h)

实施例7018的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.77分钟；esi-ms(+)m/z＝954.5(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.94分钟；esi-ms(+)m/z＝954.8(m+2h)

实施例7019的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.6％。

分析条件a：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z＝931.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.77分钟；esi-ms(+)m/z＝931.7(m+2h)

实施例7020的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z＝910.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.78分钟；esi-ms(+)m/z＝910.7(m+2h)

实施例7021的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为44.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z＝910.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.78分钟；esi-ms(+)m/z＝910.7(m+2h)

实施例7022的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.73分钟；esi-ms(+)m/z＝898.2(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.82分钟；esi-ms(+)m/z＝898.3(m+2h)

实施例7023的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：55-95％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有20mm乙酸铵的水流动相b：95:5乙腈：含有20mm乙酸铵的水梯度：10-50％b历经40分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为80％。

分析条件a：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z＝916.2(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.92分钟；esi-ms(+)m/z＝916.7(m+2h)

实施例7024的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为33.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z＝948.9(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z＝948.9(m+2h)

实施例7025的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为2.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95.4％。

分析条件a：保留时间＝1.49分钟；esi-ms(+)m/z＝948.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.70分钟；esi-ms(+)m/z＝948.9(m+2h)

实施例7026的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z＝961.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.68分钟；esi-ms(+)m/z＝961.7(m+2h),972.6(m+h+na)

实施例7027的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为31.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z＝961.5(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z＝961.9(m+2h)

实施例7028的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z＝961.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(+)m/z＝961.7(m+2h)

实施例7029的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为53.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.7％。

分析条件a：保留时间＝1.47分钟；esi-ms(+)m/z＝948.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z＝948.7(m+2h)

实施例7030的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97.8％。

分析条件a：保留时间＝2.05分钟；esi-ms(+)m/z＝956.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.11分钟；esi-ms(+)m/z＝956.8(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值955.9709,实验值955.9667(m+2h)

实施例7031的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为25.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为91.4％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z＝952.3(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.59分钟；esi-ms(+)m/z＝952.1(m+2h),971.7(m+mecn+2h)。

esi-hrms(+)m/z计算值951.4614,实验值951.4591(m+2h)

实施例7032的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有20mm乙酸铵的水流动相b：95:5甲醇：含有20mm乙酸铵的水梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为26.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.8％。

分析条件a：保留时间＝1.61分钟；esi-ms(+)m/z＝951.6(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.64分钟；esi-ms(+)m/z＝951.8(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值951.4614,实验值951.4587(m+2h)

实施例7033的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有20mm乙酸铵的水流动相b：95:5甲醇：含有20mm乙酸铵的水梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98.5％。

分析条件a：保留时间＝2.05分钟；esi-ms(+)m/z＝952.3(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.11分钟；esi-ms(+)m/z＝951.5(m+2h),972.0(m+mecn+2h)。

esi-hrms(+)m/z计算值951.4614,实验值951.4590(m+2h)

实施例7034的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为38.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝2.55分钟；esi-ms(+)m/z＝955.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.02分钟；esi-ms(+)m/z＝955.7(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值955.9709,实验值955.9679(m+2h)

实施例7035的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为37.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝2.02分钟；esi-ms(+)m/z＝928.9(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.04分钟；esi-ms(+)m/z＝928.7(m+2h),940.6(m+h+na)

esi-hrms(+)m/z计算值928.9851,实验值928.9822(m+2h)

实施例7036的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为36.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝2.21分钟；esi-ms(+)m/z＝950.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.17分钟；esi-ms(+)m/z＝950.5(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值950.0085,实验值950.0054(m+2h)

实施例7037的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.76分钟；esi-ms(+)m/z＝934.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.76分钟；esi-ms(+)m/z＝935.2(m+2h),945.7(m+h+na)。

esi-hrms(+)m/z计算值934.4749,实验值934.4719(m+2h)

实施例7038的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为40.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z＝934.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.76分钟；esi-ms(+)m/z＝934.8(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值934.4749,实验值934.4719(m+2h)

实施例7039的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z＝937.3(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.93分钟；esi-ms(+)m/z＝937.3(m+2h)

esi-hrms(+)m/z计算值936.9825,实验值936.9799(m+2h)

实施例7040的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z＝951.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.79分钟；esi-ms(+)m/z＝951.7(m+2h),963.8(m+h+na)。

实施例7041的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-45％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.36分钟；esi-ms(+)m/z＝944.1(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.45分钟；esi-ms(+)m/z＝944.1(m+2h)。

实施例7042的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：5-40％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.32分钟；esi-ms(+)m/z＝937.2(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.84分钟；esi-ms(+)m/z＝937.1(m+2h)。

实施例7043的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：60-100％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.78分钟；esi-ms(+)m/z＝940.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.01分钟；esi-ms(+)m/z＝940.7(m+2h)。

实施例7044的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝2.08分钟；esi-ms(+)m/z＝939.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.08分钟；esi-ms(+)m/z＝939.3(m+2h)。

实施例7045的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝2.18分钟；esi-ms(+)m/z＝976.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.13分钟；esi-ms(+)m/z＝976.7(m+2h)。

实施例7046的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.80分钟；esi-ms(+)m/z＝960.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.75分钟；esi-ms(+)m/z＝960.8(m+2h)。

实施例7047的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.84分钟；esi-ms(+)m/z＝957.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.54分钟；esi-ms(+)m/z＝957.9(m+2h)

实施例7048的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为55.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z＝931.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.分钟；esi-ms(+)m/z＝931.7(m+2h)。

实施例7049的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z＝976.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.40分钟；esi-ms(+)m/z＝976.8(m+2h)

实施例7050的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z＝969.6(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.44分钟；esi-ms(+)m/z＝969.8(m+2h)。

实施例7051的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z＝966.7(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.00分钟；esi-ms(+)m/z＝966.3(m+2h)。

实施例7052的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.95分钟；esi-ms(+)m/z＝982.5(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.13分钟；esi-ms(+)m/z＝982.2(m+2h)。

实施例7053的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.53分钟；esi-ms(+)m/z＝962.8(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.43分钟；esi-ms(+)m/z＝962.2(m+2h)。

实施例7054的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝2.04分钟；esi-ms(+)m/z＝965.0(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.04分钟；esi-ms(+)m/z＝965.4(m+2h)。

实施例7055的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：在100％下为20ml/min；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z＝930.2(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z＝930.2(m+2h)。

实施例7056的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：在100％下为20ml/min；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.93分钟；esi-ms(+)m/z＝982.2(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.07分钟；esi-ms(+)m/z＝982.2(m+2h)。

实施例7057的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.90分钟；esi-ms(+)m/z＝955.1(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.90分钟；esi-ms(+)m/z＝955.1(m+2h)。

实施例7058的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：在100％下为20ml/min；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.分钟；esi-ms(+)m/z＝960.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.78分钟；esi-ms(+)m/z＝960.8(m+2h)。

实施例7059的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：在100％下为20ml/min；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为15.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z＝955.4(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.62分钟；esi-ms(+)m/z＝955.9(m+2h)。

实施例7060的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.82分钟；esi-ms(+)m/z＝963.6(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.97分钟；esi-ms(+)m/z＝963.3(m+2h)。

实施例7061的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.83分钟；esi-ms(+)m/z＝966.2(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.04分钟；esi-ms(+)m/z＝966.2(m+2h)。

实施例7062的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为36.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.89分钟；esi-ms(+)m/z＝983.1(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.11分钟；esi-ms(+)m/z＝982.2(m+2h)。

实施例7063的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.1mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z＝957.1(m+2h)

分析条件b：保留时间＝3.15分钟；esi-ms(+)m/z＝957.3(m+2h)。

实施例7064的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化粗物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：30-70％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。

通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，5μm,19×200mm，流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：0-40％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为7.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z＝951.0(m+2h)

分析条件b：保留时间＝2.40分钟；esi-ms(+)m/z＝951.2(m+2h),634.5(m+3h)。

9000系列

通过遵循以上"通用合成顺序a"来制备以下所例示的所有9000系列实施例。

实施例9001的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9001的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为95％。

分析条件a：保留时间＝1.60分钟；esi-ms(+)m/z964.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.77分钟；esi-ms(+)m/z964.8(m+2h)。

实施例9002的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9002的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含10mm乙酸铵的水；梯度：35-75％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为96％。

分析条件a：保留时间＝1.92分钟；esi-ms(+)m/z956.6(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.91分钟；esi-ms(+)m/z956.6(m+2h)。

实施例9003的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9003的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z957.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.40分钟；esi-ms(+)m/z957.6(m+2h)。

实施例9004的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9004的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为11.3mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.38分钟；esi-ms(+)m/z957.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.38分钟；esi-ms(+)m/z957.5(m+2h)。

实施例9005的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9005的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为22.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.42分钟；esi-ms(+)m/z950.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.45分钟；esi-ms(+)m/z949.9(m+2h)。

实施例9006的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9006的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z964.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.40分钟；esi-ms(+)m/z965.1(m+2h)。

实施例9007的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9007的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为16.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z965.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.40分钟；esi-ms(+)m/z965.5(m+2h)。

实施例9008的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9008的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为34.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.59分钟；esi-ms(+)m/z957.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.67分钟；esi-ms(+)m/z957.2(m+2h)。

实施例9009的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9009的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.63分钟；esi-ms(+)m/z957.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z957.5(m+2h)。

实施例9010的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9010的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为32.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.39分钟；esi-ms(+)m/z949.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.46分钟；esi-ms(+)m/z950.2(m+2h)。

实施例9011的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9011的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.43分钟；esi-ms(+)m/z956.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.53分钟；esi-ms(+)m/z956.3(m+2h)。

实施例9012的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9012的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.58分钟；esi-ms(+)m/z972.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.75分钟；esi-ms(+)m/z972.8(m+2h)。

实施例9013的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9013的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：25-65％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为8.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.41分钟；esi-ms(+)m/z964.4(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.49分钟；esi-ms(+)m/z964.0(m+2h)。

实施例9014的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9014的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z955.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z955.3(m+2h)。

实施例9015的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9015的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：40-80％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.70分钟；esi-ms(+)m/z963.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.84分钟；esi-ms(+)m/z963.8(m+2h)。

实施例9016的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9016的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为10.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.68分钟；esi-ms(+)m/z963.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.86分钟；esi-ms(+)m/z963.8(m+2h)。

实施例9017的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9017的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为13.2mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.55分钟；esi-ms(+)m/z955.1(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.65分钟；esi-ms(+)m/z954.9(m+2h)。

实施例9018的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为20.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.62分钟；esi-ms(+)m/z963.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.79分钟；esi-ms(+)m/z963.8(m+2h)。

实施例9019的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9019的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：15-55％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.48分钟；esi-ms(+)m/z954.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.63分钟；esi-ms(+)m/z955.4(m+2h)。

实施例9020的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9020的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为12.0mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝154.分钟；esi-ms(+)m/z969.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.74分钟；esi-ms(+)m/z970.0(m+2h)。

实施例9021的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9021的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为6.4mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件b：保留时间＝2.58分钟；esi-ms(+)m/z963.4(m+2h)。

实施例9022的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9022的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为17.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.57分钟；esi-ms(+)m/z965.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.77分钟；esi-ms(+)m/z965.8(m+2h)。

实施例9023的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9023的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为24.7mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.54分钟；esi-ms(+)m/z973.9(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.73分钟；esi-ms(+)m/z973.9(m+2h)。

实施例9024的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9024的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为29.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.40分钟；esi-ms(+)m/z965.0(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.52分钟；esi-ms(+)m/z965.3(m+2h)。

实施例9025的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9025的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为21.8mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.45分钟；esi-ms(+)m/z973.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.64分钟；esi-ms(+)m/z973.7(m+2h)。

实施例9026的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9026的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经20分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为14.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.34分钟；esi-ms(+)m/z965.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.47分钟；esi-ms(+)m/z965.7(m+2h)。

实施例9027的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9027的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为18.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为97％。

分析条件a：保留时间＝1.74分钟；esi-ms(+)m/z922.5(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.92分钟；esi-ms(+)m/z922.3(m+2h)。

实施例9028的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9028的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：45-85％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为19.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.67分钟；esi-ms(+)m/z930.3(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.90分钟；esi-ms(+)m/z930.3(m+2h)。

实施例9029的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9029的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95甲醇：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5甲醇：含有10mm乙酸铵的水；梯度：50-90％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为35.6mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为99％。

分析条件a：保留时间＝1.56分钟；esi-ms(+)m/z921.7(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.66分钟；esi-ms(+)m/z921.8(m+2h)。

实施例9030的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9030的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：20-60％b历经15分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。通过利用以下条件的制备型lc/ms进一步纯化物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-50％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为9.5mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为98％。

分析条件a：保留时间＝1.44分钟；esi-ms(+)m/z957.2(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.55分钟；esi-ms(+)m/z957.4(m+2h)。

实施例9031的制备

通过利用以下条件的制备型lc/ms纯化实施例9031的粗物质：管柱：xbridgec18，19×200mm，5μm粒子；流动相a：5:95乙腈：含有10mm乙酸铵的水；流动相b：95:5乙腈：含有10mm乙酸铵的水；梯度：10-60％b历经30分钟，接着在100％b保持5分钟；流速：20ml/min。合并含有期望产物的馏分且通过离心蒸发来干燥。产物的产量为23.9mg，且其通过lcms分析所测的估计纯度为100％。

分析条件a：保留时间＝1.64分钟；esi-ms(+)m/z971.8(m+2h)。

分析条件b：保留时间＝2.83分钟；esi-ms(+)m/z971.4(m+2h)。

实施例9032的制备