本发明涉及酞嗪酮衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐或其医学的用途。
背景技术：
最近随着起因于遗传的乳腺癌和卵巢癌中BRCA1或BRCA2遗传因子突变的比率逐渐增高,对聚(ADP-核糖)聚合酶(以下称为'PARP')抑制剂的关注度日益增高。一般BRCA遗传因子突变时,患乳腺癌的概率高5倍以上,其中尤其患TNBC(Triple-negative breast cancer)的高风险概率逐渐增加。占所有乳腺癌患者15％的TNBC与雌激素受体(estrogen receptor)、孕酮受体(progesterone receptor)的缺失有关。由于还未开发出特别的治疗剂,以TNBC作为靶标具有相当的市场性。
PARP是参与恢复损伤的单链DNA断裂的酶之一。PARP蛋白质受到抑制时,因单链的缺陷,DNA双链会顺次地引发缺陷。此时,双链的缺陷可通过包括BRCA的蛋白质复合体复原。在这一点上，双链的缺陷可通过BRCA蛋白复合体复原。因此，一般情况下,即使一个 DNA修复途径不能正常地工作,大多数的细胞都可以生存。但是DNA复原方法中,先天失去通过BRCA1/BRCA2突变的BRCA蛋白质复合体修复途径的癌患者对通过PARP途径修复DNA 的依存度会增高。尤其是由于在癌细胞的情况下,DNA复制时出现缺陷的概率比正常细胞高, 因此所述癌细胞具有比正常细胞更高的对通过PARP途径修复DNA的依存度。即PARP抑制剂根本地会妨碍癌细胞的DNA修复系统,从而诱导癌细胞的自灭。
迄今为止已识别并表征了18种PARP家族成员,其中最深入研究的是PARP-1，以及PARP -2是其最接近的家族成员。尽管在该家族中有数量众多的酶，但是PARP-1占细胞内出现的 ADP-核糖基化的90％以上。由于PARP-1和PARP-2在构造上为同源性,大部分PARP-1抑制剂可同时抑制PARP-2。PARP-1酶为113kDa大小的蛋白质,具有3个主要的结构域，具有两个锌指的DNA结合结构域，55kDa的催化结构域，其利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物来从组蛋白和其他核受体蛋白质生成ADP-核糖的聚合物。已报道并公认的是,因过氧化、放射线照射、DNA-损伤化学物质、化学治疗剂等导致的受损的DNA可发挥增加PARP-1 催化活性的作用。为此，PARP-1酶结合损伤的DNA并促进ADP-核糖的聚合化,可使DNA从组蛋白解脱,使损伤的DNA得到修复。可见,PARP-1与DNA的修复/维持有关。
TNBC乳腺癌与BRCA1和BRCA2遗传因子突变有关。上述BRCA遗传基因通过同源重组 (HR)过程,对DNA的双链断裂(DSB)恢复发挥着枢纽的作用。PARP-1抑制将导致单链断裂(S SB)的增加,结果,占优势的这些单链断裂(SSB)将导致双链断裂(DSB)增加。在HR缺陷细胞类型存在下，在BRCA1/BRCA2遗传因子突变癌患者中DSB的增加引起染色体异常和基因组的不稳定,导致细胞死亡。
常规已知的PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib),(WO2002036576,WO2003093261, US2004876080,US2005059663),是为治疗癌,具体地说,如胃癌、卵巢癌和乳腺癌等开发的。
以后,四个专利(WO2007138351,WO2007138355,WO2009063244,WO2009112832)公开了修饰的酞嗪酮的苯基构造,。
最近2011年以后,中国和印度的制药公司公开了奥拉帕尼的各种修饰的衍生物的专利(W O2012019426A1,WO2012019427A1,WO2012019430A1,WO2012071684A1,WO201207203 3A1,WO2012014221)。
相对于先前公开的临床文献，PARP抑制剂已被发展作为抗癌剂,其具有治疗癌的全新作用机制。PARP抑制剂的开发是以个人的遗传突变为根据的个体化药物治疗的第一个目标, 备受全世界关注。据报告,尤其PARP抑制剂对因BRCA1/2的遗传因子突变出现的癌显示了显著的效果,随之,通过本发明可以期待向那些对BRCA1/2带有遗传突变的癌患者们提供全新的奇迹治疗方法。
【发明的内容】
【要解决的课题】
本发明的目的是提供新颖酞嗪酮衍生物及其制备方法。
此外,本发明的目的还在于提供对通过PARP活性抑制得到改善的疾患,或BRCA1、 BRCA2,和ERG融合基因的遗传缺陷引起的癌治疗有用的上述新颖酞嗪酮衍生物的医学用途。
但本发明要解决的技术课题并不限于上述的课题,对未提到的其他课题,通过下列记载, 本领域技术人员会明确地理解的。
【课题的解决方式】
为达成上述目的,本发明提供化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或其药学上可接受的盐。
[化学式I]
上述化学式I中,
n为1或2；
R为
上述R为时,
m为0,1或2,
L为氧,亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或CH2NRc5(尤其是, Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氧,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6烷氧基,卤代C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基或3元至8元的杂环),
RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,C1-6烷基或C3-8环烷基,
RY为氢,酰胺,氰基,羟基,三氟甲基,卤代,酯,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷 基或C2-6炔基,
Z为未取代的,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基,C3-8环烯基, C6-10芳香族环或具有1-3个氮的3-8元杂环,
上述R为时,p和q各自独立地为1至3,W为CRd1Rd2或NRd3(尤其是,Rd1,Rd2和Rd3各自独立地为氢,氟代或C1-6烷基),
上述R为时,R1,R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基。
本发明提供包含上述化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或以其药学上可接受的盐的用于癌治疗的药用组合物。
本发明提供上述化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或以其药学上可接受的盐的制备方法。
【发明的效果】
本发明涉及的化合物具有较强的PARP活性抑制能力,含有该化合物的药用组合物不仅可以有效地用于通过PARP活性的抑制得到改善的疾患的治疗,而且还可以期待有效地用于具有突变的BRCA1,BRCA2,ERG融合基因的癌或与抗癌化学疗法或放射线疗法联合应用的癌的治疗。
【进行发明的具体内容】
如下详细地说明本发明。
本发明提供化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或其药学上可接受的盐。
[化学式I]
上述化学式I中,
n为1或2；
R为
上述R为时,
m为0,1或2,
L为氧,亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或CH2NRc5(尤其是, Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氧,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6烷氧基,卤代C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基或3元至8元的杂环,
RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,C1-6烷基或C3-8环烷基,
RY为氢,酰胺,氰基,羟基,三氟甲基,卤代,酯,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基或C2-6炔基,
Z为未取代的,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基,C3-8环烯基, C6-10芳香族环或具有1-3个氮的3-8元杂环,
上述R为时,
p和q各自独立地为1至3,
W为CRd1Rd2或NRd3(尤其是,Rd1,Rd2和Rd3各自独立地为氢,氟代或C1-6烷基),
上述R为时,
R1,R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基。
上述本发明涉及的化学式I的化合物优选选自以下公开的i)至vii)中记载的化合物：
i)R为时,L为亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或 CH2NRc5(尤其是,Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氢,C1-6烷基,C2-6炔基或C3-8环烷基),RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,甲基,乙基或环丙基,RY为氢,二甲基酰胺,氰基, 羟基,三氟甲基,卤代,乙基酯,二甲胺,甲基,甲氧甲基或炔丙基,Z为未取代的,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基,C2-6炔基,C3-8环烷基,C6-10芳香族环或具有1-3个氮的3-8元杂环。
ii)R为时,p和q各自独立地为1至2,W为CRd1Rd2或NRd3(尤其是,Rd1,Rd2和 Rd3各自独立地为氢,氟代或甲基)。
iii)R为时,R1,R2和R3各自独立地为氢,甲基或乙基。
iv)R为时,L为NRc1CH2,CONRc4或CH2NRc5(尤其是,Rc1, Rc3和Rc5各自独立地为氢,甲基,乙基,丙基,炔丙基或环丙基),Z为
v)R为时,L为亚甲基或羰基,Z为
vi)R为时,L为CONHCH2或NRc2CO(尤其是,Rc2为氢,甲基,乙基或丙基),Z 为
vii)R为时,其是
本发明涉及的上述化学式I的化合物的尤其优选例子包括以下化合物：
(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-1)
(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-2)
4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-3)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-4)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-5)
4-(4-氟代-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-6)
4-(4-氟代-3-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-7)
(R)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；(I-8)
N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)环丙烷甲酰胺；(I-9)
(S)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；(I-10)
(R)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；(I-11)
N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；(I-12)
(S)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；(I-13)
3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,5-二甲基咪唑-2,4-二酮；(I-14)
(R)-3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑-2,4- 二酮；(I-15)
(R)-1-乙基-3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑-2,4-二酮；(I-16)
4-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-17)
4-(3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 18)
4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-19)
4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-20)
(R)-N-(环丙基甲基)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3- 甲酰胺；(I-21)
4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-22)
(R)-4-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-23)
(S)-4-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-24)
4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-25)
4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-26)
4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-27)
4-(3-(3-(环己基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-28)
(R)-4-(3-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-29)
(R)-4-(3-(3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-30)
(R)-4-(3-(3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-31)
4-(4-氟代-3-(3-(异丙氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-32)
4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-33)
4-(3-(3-(双(环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-34)
4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-35)
4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-36)
4-(4-氟代-3-(3-(新戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-37)
4-(3-(3-((2,2-二甲基环戊烷)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-38)
2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊-1-烯甲酸乙酯；(I-39)
4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-40)
4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-41)
4-(3-(3-((1-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-42)
4-(3-(3-(双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-43)
4-(3-(3-(仲丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-44)
4-(3-(3-((双环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-45)
4-(4-氟代-3-(3-((4-甲基戊烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-46)
4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基丁酸-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-47)
4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-48)
4-(4-氟代-3-(3-((1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-49)
4-(4-氟代-3-(3-((3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-50)
4-(3-(3-(烯丙氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-51)
4-(4-氟代-3-(3-(异戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-52)
4-(3-(3-(丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-53)
4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 54)
4-(3-(3-((环戊基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-55)
4-(4-氟代-3-(3-((4,4,4-三氟丁基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-56)
4-(4-氟代-3-(3-(戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-57)
4-(3-(3-((2-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-58)
4-(4-氟代-3-(3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-59)
4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 60)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-6 1)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 62)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 63)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-6 4)
4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 65)
4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 66)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 67)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 68)
4-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-69)
4-(3-(3-(环丙基(乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-70)
4-(3-(3-(环丁基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-71)
4-(3-(3-(环戊基(丙-2-炔-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-72)
4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-73)
4-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-74)
4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-75)
4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-76)
4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-77)
4-(4-氟代-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-78)
4-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-79)
4-(4-氟代-3-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 80)
4-(4-氟代-3-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-81)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-82)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-83)
4-(4-氟代-3-(3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 84)
4-(4-氟代-3-(3-((1-甲基环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-85)
(R)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-86)
(S)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-87)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I -88)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 89)
4-(4-氟代-3-(3-((1-(甲氧甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 90)
4-(3-(3-(丁-3-烯-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-91)
4-(4-氟代-3-(3-((2-甲基烯丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-92)
4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-93)
1-(((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)环丙烷腈；(I-94)
4-(4-氟代-3-(3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-95)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-96)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-97)
1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊腈；(I-98)
1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环丁烷腈；(I-99)
2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙腈；(I-100)
2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丁腈；(I-101)
2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-3- 甲基丁腈；(I-102)
2-环丙基-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基) 氨基)乙腈；(I-103)
4-(4-氟代-3-(3-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 104)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-105)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-106)
4-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-107)
4-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-108)
4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-109)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-110)
(S)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 111)
(S)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-112)
(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-113)
4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-114)
4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 115)
4-(3-(3-(环丁基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-116)
4-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-117)
(R)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-118)
(R)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-119)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-120)
(R)-4-(3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-121)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-122)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-123)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(噻唑-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-124)
(R)-4-(3-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-125)
(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶 -5-甲腈；(I-126)
(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)烟酸腈；(I-127)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-128)
(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)- N,N-二甲基烟酰胺；(I-129)
(R)-4-(3-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-130)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-131)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-132)
4-(3-(3-苄基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-133)
4-(4-氟代-3-(3-((3,3,3-三氟丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-134)
(R)-4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-135)
(R)-4-(3-([1,3'-双吡咯烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-136)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-137)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(对甲苯氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-138)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-139)
4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-140)
4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-141)
4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-142)
4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-143)
4-(4-氟代-3-(3-((异丙氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-144)
4-(3-(3-(((环丙基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-145)
4-(4-氟代-3-(3-((异丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-146)
4-(3-(3-((叔丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-147)
4-(3-(3-((环丁基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-148)
4-(4-氟代-3-(3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I- 149)
4-(4-氟代-3-(3-((苯基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-150)
1-((((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)环丙烷腈；(I-151)
1-(((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)环丙烷腈；(I-152)
4-(3-(3-((环丙基(丙-2-炔-1-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮； (I-153)
4-(3-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-154)
4-(3-(3-((环丙基(乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(I-155)
4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-156)
4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-157)
4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-158)
4-(4-氟代-3-(3-(异丙氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-159)
4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-160)
4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-161)
4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-162)
4-(3-(3-(丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-163)
4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-164)
(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-165)
1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环丁烷腈盐酸盐；(I-166)
(R)-4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-167)
4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I- 168)
4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-169)
4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I- 170)
4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-171)
4-(4-氟代-3-(3-((异丙氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-172)
4-(3-(3-(((环丙基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐； (I-173)
4-(4-氟代-3-(3-((异丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-174)
4-(3-(3-((环丁基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-175) 和
4-(4-氟代-3-(3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；(I-176)。
本发明中,"C1-4烷基胺"是具有直链或支链的1个至4个碳原子的饱和烃基胺。示例性烷基胺包括但不限于甲基胺,乙基胺,丙基胺,丁胺,1-甲基乙基胺,二乙胺或二甲胺。
本发明中,"C1-6烷基"是具有直链或支链的1个至6个碳原子的饱和烃基。示例性烷基包括但不限于甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,1-甲基乙基,1-甲基丙基,2-甲基丙基,1,1-二甲基乙基,1-甲基丁基,1,1-二甲基丙基,1-甲基戊基或1,1-二甲基丁基。
本发明中,"C1-6烷氧基"是OR基团，其中R如上述定义。具有1至6个碳原子的示例性烷氧基,包括但不限于甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,1-甲基乙氧基,1,1-甲基乙氧基,1-甲基丙氧基,2-甲基丙氧基或环丙基甲氧基。
本发明中,"卤代C1-6烷基"是具有一个以上的氢原子被如上定义的卤素原子替代的C1-6烷基。示例性卤代烷基包括但不限于二氟甲基或三氟甲基。
本发明中,"卤代"是溴,氟或氯原子。
本发明中,"C2-6烯基"指具有2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基具有"顺式(cis)"或"反式(trans)"以及"E"或"Z"双键构型。示例性烯基包括但不限于巴豆基(-CH2CH＝CHCH3)或乙烯基(-CH＝CH2),或烯丙基(-CH2CH＝CH2)。
本发明中,"C2-6炔基"指具有至少一个碳-碳三键的2至6个碳原子的直链或支链的烃基。示例性炔基包括但不限于乙炔基(-C≡CH)或炔丙基(-CH2C≡CH)。
本发明中,"C3-8环烷基"指具有3个至8个碳原子的饱和烃环基。示例性环烷基包括但不限于环丙基,环丁基,环戊基或环己基。
本发明中,"C3-8环烯基"指具有至少一个碳-碳双键的3至8个环碳原子的不饱和烃环基。烯基具有"顺式"或"反式"和"E"或"Z"双键构型。示例性环烯基包括但不限于环丙烯基,环丁烯基,环戊烯基,环己烯基,1,3-环己二烯基,1,4-环己二烯基,环庚烯基,环辛烯基或1,5-环辛二烯基。
本发明中,"C6-10芳香族环"指具有6至10个碳原子的芳香族烃基。示例性芳香环包括但不限于苯基或萘基。
本发明中,"杂环"是具有至少一个氮原子的饱和或部分不饱和的一环、二环或三环的烃环基。具有5-6个原子的示例性单杂环包括但不限于吡咯烷基,哌啶基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,恶唑基,异恶唑基,三唑基,噻唑,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基，吡嗪基或三嗪基。以及,示例性双环芳香环包括但不限于苯并噻唑基,苯并恶唑基,苯并恶嗪酮,苯并恶二唑基,1,3-苯并二氧杂环戊烯基,苯并呋喃基,苯吡嗪基,吲哚基,吲唑基,苯并咪唑基,苯并吡喃基,吡咯并吡啶基,呋喃并吡啶基或咪唑并噻唑基。
本发明中,所使用的术语"药学上可接受的"，在提及药用组合物的组分时，是指在施用至动物时，该组分不具有与合理的利益/危险比成比例的诸如过度的毒性、刺激、或过敏反应之类的过度副反应。
本发明中,"治疗"包括对哺乳动物(尤其是人类)的疾病的任何治疗,包括抑制疾病，即，阻止其发展；或减轻疾病，即，使疾病和/或其症状或病状消退以及减缓疾病发展。
本发明中,"治疗的有效量"指,本发明化合物改善、弱化或消除特定疾病或病状或者预防或延缓特定疾病或病状发病所需的量。。在癌的情况下,药物的治疗有效量可以减少癌细胞的个数；缩小肿瘤大小；抑制(即在某种程度上降低速度和优选地停止)癌细胞向周围脏器的渗入；抑制(即在某种程度上降低速度和优选地停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤成长；和/或在某种程度上减轻与癌相关的一个以上的症状。药物在一定程度上可以预防存在的癌细胞的成长/或杀死现存的癌细胞,其可以是抑制细胞生长和/或发挥细胞毒性作用。
本发明的化合物可以包括不对称或手性中心,因而可以不同的立体异构体形态存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映体、对映体、阻转异构体以及其混合物例如外消旋混合物，被视同为构成本发明的一部分。特定立体异构体还可以指对映体，以及这样的异构体混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体。
本发明中,"非对映体"是具有2个以上手性中心的立体异构体,其分子相互不是镜像。非对映体具有不同的物理特性,如在熔点、沸点、光谱特性和反应性方面。非对映体的混合物可通过诸如电泳和色谱法等高分辨分析方法分离。
本发明中,"对映体"指化合物的2个立体异构体，其互为不可重叠的镜像。
本发明中,"药学上可接受的盐"是本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酸式酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐"甲磺酸盐"、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1酸- 亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可以包括另一种分子如醋酸根离子、琥珀酸盐离子或其他抗衡离子等的包合物。上述的抗衡离子可能是稳定化母体化合物电荷的任意有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其构造上可能带有一个以上的荷电原子。其中多数的荷电原子为上述药学上可接受的盐的一部分的实例可能带有多个抗衡离子。因此, 药学上可接受的盐可带有一个以上的荷电原子或一个以上的抗衡离子。
本发明的化合物为碱的情况,期望的药学上可接受的盐可通过本领域中可获得任意的适合方法制备得到,例如,可将上述的游离碱用无机酸(例:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等)或有机酸(例:乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(例:葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、果酸(例:柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例:冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例:苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例:对-甲苯磺酸或乙烷磺酸)等处理后制成。
本发明的化合物为酸的情况,期望的药学上可接受的盐可通过本领域中可获得任意的适合方法制备得到,例如,可将上述的游离酸用无机或有机碱处理制成,例如采用胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理后制成。适合的盐的实例包括但不限于有机盐和无机盐，所述有机盐衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)，氨，伯胺，仲胺和叔胺，以及环状胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)，所述无机盐衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝或锂。
此外,本发明提供化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
基于本发明的制备方法用下列反应式1表示。
[反应式1]
本发明的化学式I的化合物如上述反应式1所示,可利用化学式2的化合物通过一系列的步骤制成。
上述反应式1中图示的n和R的定义如下。
在上述化学式中,
n为1或2；
R为
上述R为时,
m为0,1或2,
L为氧,亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或CH2NRc5(尤其是, Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氧,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6烷氧基,卤代C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基或33-8元杂环),
RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,C1-6烷基或C3-8环烷基,
RY为氢,酰胺,氰基,羟基,三氟甲基,卤代,酯,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基或C2-6炔基,
Z为未取代的,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基,C3-8环烯基, C6-10芳香族环或具有1-3个氮的3-8元杂环,
上述R为时,p和q各自独立地为1至3,W为CRd1Rd2或NRd3(尤其是Rd1,Rd2和Rd3各自独立地为氢,氟代或C1-6烷基),
上述R为时,R1,R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基。
上述本发明中的化学式I化合物的制备方法包括：
使化学式2的化合物和化学式3的化合物发生酰胺偶联反应,制备化学式4的化合物的阶段(第1步骤)；
使化学式4的化合物和化学式5的化合物发生烯化反应,制备化学式6的化合物的步骤 (第2步骤)；
使化学式6的化合物与水合肼发生缩合反应,制备化学式I的化合物的步骤(第3步骤)。
如下按照各步骤详细地说明上述反应式1的制备方法。
i)在第1步骤,使化学式2的化合物发生酰胺偶联反应可制得化学式4的化合物。采用1- 乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)或O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行酰胺偶联反应。在该反应中有用的溶剂实例包括氯仿或二甲基甲酰胺。该反应被加热至20至35℃1至30 小时，以便得到化学式4的化合物。
在本发明的制备方法的第1步骤中,利用化学式2的化合物和化学式3的化合物发生酰胺偶联反应制成化学式4的化合物的实例举例说明如下。
ii)在第2步骤,使化学式4的化合物发生烯化反应制备得到化学式6的化合物。采用化学式5在碱性条件下进行烯化反应。在该反应中有用的溶剂的实例包括THF。所述反应被冷却至0℃1至5小时，以便获得化学式6的化合物。
在本发明的制备方法的第2步骤中,利用化学式4和化学式5的化合物发生烯化反应制成化学式6的化合物的实例举例说明如下。
iii)在第3步骤,使化学式6的化合物发生缩合反应制备得到化学式I的化合物。利用水合肼进行缩合反应。在该反应中有用的溶剂的实例包括水。该反应被加热至30至70℃20小时，以便获得化学式I的化合物。
在本发明的制备方法的第3步骤中,利用化学式6的化合物发生缩合反应制成化学式I的化合物的实例举例说明如下。
另一方面，本发明提供另一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法。
此外,上述本发明的化学式I的化合物的另一种制备方法如反应式2所示。
[反应式2]
在上述反应式2中图示的本发明的化学式I的化合物可通过从式1化合物的一系列步骤制备得到。
在反应式2中举例说明的n,R4和R的定义如下。
在上述化学式中,
n为1或2；
R4和R5各自独立地为叔丁基二甲基硅氧烷叔丁基二甲基硅氧烷甲基苄基氨基甲酸酯,胺,CH2OH或羟基；
R为
上述R为时,
m为0,1或2,
L为氧,亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或CH2NRc5(尤其是, Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氧,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6烷氧基,卤代C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基或3-8元杂环,
RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,C1-6烷基或C3-8环烷基,
RY为氢,酰胺,氰基,羟基,三氟甲基,卤代,酯,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基或C2-6炔基,
Z为未取代的,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基,C3-8环烯基, C6-10芳香族环或具有1-3个氮的3-8元杂环,
上述R为时,p和q各自独立地为1至3,W为CRd1Rd2或NRd3(尤其是，Rd1,Rd2和Rd3各自独立地为氢,氟代或C1-6烷基),
上述R为时,R1,R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基。
上述本发明的化学式I化合物的另一种制备方法包括：
使化学式7的化合物和化学式3的化合物发生酰胺偶联反应,制成化学式8的化合物的步骤(第1步骤)；
使化学式8的化合物和化学式5的化合物发生烯化反应,制成化学式9的化合物的步骤(第2步骤)；
使化学式9的化合物与水合肼发生缩合反应,制成化学式10的化合物的步骤(第3步骤)；
使化学式10的化合物发生苄氧羰基脱保护反应或叔丁基二甲基硅氧烷脱保护反应后制成化学式11的化合物的步骤(第4步骤)；
使化学式11的化合物发生酰胺偶联反应、置换反应、和还原胺化反应后制成化学式I 的化合物的步骤(第5步骤)。
如下按照各步骤详细地说明上述反应式2的制备方法。
i)在第1步骤,使化学式7的化合物发生酰胺偶联反应制成化学式8的化合物。采用1- 乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)或O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行酰胺偶联反应。在该反应中有用的溶剂的实例包括氯仿或二甲基甲酰胺。该反应被加热至20至35℃1至 30小时，以便获得化学式8的化合物。
在本发明的制备方法的第1步骤中,利用化学式7和化学式3的化合物发生酰胺偶联反应后制成化学式8的化合物的实例举例说明如下。
ii)在第2步骤,使化学式8的化合物发生烯化反应制备得到化学式9的化合物。采用式5 化合物在碱性条件下进行烯化反应。在该反应中有用的溶剂的实例包括THF。该反应被冷却至0℃1至5小时，以便制成化学式9的化合物。
在本发明的制备方法的第2步骤中,利用化学式8和化学式5的化合物发生烯化反应后制成化学式9的化合物的实例举例说明如下。
iii)在第3步骤,使上化学式9的化合物发生缩合反应制备得到化学式10的化合物。。采用水合肼进行缩合反应。在该反应中有用的溶剂的实例包括水。该反应被加热至30至 70℃20小时，以便制成化学式10的化合物。
在本发明的制备方法的第3步骤中,利用化学式9的化合物发生缩合反应后制成化学式 10的化合物的实例举例说明如下。
iv)在第4步骤,使化学式10的化合物发生苄氧羰基或叔丁氧羰基脱保护反应后可制成化学式11的化合物。采用在N2气下的Pd/C或1M的在THF中的四正丁基氟化铵溶液|(TBAF)进行苄氧羰基或叔丁基二甲基硅氧烷基脱保护反应，以便制成化学式11的化合物。
在本发明的制备方法的第4步骤中,利用化学式10的化合物发生缩合反应后制成化学式 11的化合物的实例举例说明如下。
v)使化学式11的化合物发生酰胺偶联反应、置换反应或还原胺化反应后可制成化学式 I的化合物。
上述反应式2的制备方法中的第5步骤的详细说明如下。
在上述第5步骤,可利用酰胺偶联反应、置换反应或还原胺化反应制成化学式I的化合物。
在上述的酰胺偶联反应中，采用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4- 二甲氨基吡啶(DMAP)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)进行该反应。在该反应中有用的溶剂的实例包括氯仿或二甲基甲酰胺，以便获得化学式I的化合物。其实例举例说明如下。
此外,在第5步骤,可利用置换反应制成化学式I的化合物。
在上述置换反应中，使醇化合物在二氯甲烷溶剂中与甲磺酰氯化物反应合成甲磺酸盐化合物。然后使甲磺酸盐化合物与(上述化学式中的p,q,m,W,Z,RX和RY同上述化学式I所定义的)反应后可引入需要的官能基团。本发明利用与化学式8的化合物发生置换反应后可制成化学式I的化合物(可在碳酸钾和Rc6-I存在下引入置换基Rc6),其举例说明如下。
此外,在上述还原胺化反应中，可从(上述化学式中m,Z,RX和RY同上述化学式I所定义的)制成化学式I的化合物。所述反应在三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸存在下反应过夜。在该反应中有用的溶剂的实例包括氯仿或二氯甲烷。制备式I化合物的实例举例说明如下(可在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,在碳酸钾和Rc4-I存在下引入置换基Rc4)。
此外,本发明提供包括上述化学式I的化合物,其外消旋体、对映体、非对映体或其药学上可接受的盐的癌治疗用药用组合物。所述癌可因PARP活性或BRCA1, BRCA2或ERG融合基因的遗传缺陷引发。示例性癌包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、脑肿瘤、前列腺癌和尤文肉瘤。本文中所采用的术语“遗传缺陷”可以指遗传因子突变、遗传因子缺乏或遗传因子表达的缺陷,但并不限于此。
本发明提供一种治疗需要其的患者的癌症的方法，包括将有效量的上述药用组合物施用给所述患者。本发明的所述药用组合物的剂量可根据患者的体重、年龄、性别、身体状况、饮食、给药的时间和途径、排出率和疾病的严重程度而有所不同。此外,不限于上述个体, 最好为包括人类的哺乳动物。
本发明的用于药用的化合物可以固体或液体形式施用，例如片剂、胶囊、溶液剂或悬浮液形式施用。适用于递送本发明所述化合物的药用组合物以及它们的制备方法对于本领域技术人员是很明显的这种组合物及其制备方法的例子可从例如下列文献中找到('Remington's Pharmaceutical Sciences',19th Edition,Mack Publishing Company,1995)。
本发明的化合物尤其显现PARP抑制活性。对此,本发明的化合物可用于通过PARP抑制来治疗的癌。示例性癌包括肺癌、胃肠癌、前列腺癌、子宫癌,或尤其乳腺癌或卵巢癌。
本发明的化合物可在药物组合制剂中或在作为联合治疗的给药方案中与具有抗癌性质的第二化合物或至少2种的药理学的活性成分组合。
可与本发明的化合物组合的药物的例子包括:奥沙利铂(Sanofi)，硼替佐米(Millennium Pharm.)，索坦(SU11248,Pfizer)来曲唑 (NOVARTIS),甲磺酸伊马替尼(NOVARTIS),XL-518(Mek抑制剂, Exelixis,WO 2007/044515),ARRY-886(Mek抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)，SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals),BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis), XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis),PTK787/ZK 222584(Novartis),氟维司群(阿斯利康)，甲酰四氢叶酸(亚叶酸)，雷帕霉素(可与本发明的化合物组合的药物的例子包括: 奥沙利铂(Sanofi)，硼替佐米(Millennium Pharm.)，索坦 (SU11248,Pfizer)来曲唑(NOVARTIS),甲磺酸伊马替尼 (NOVARTIS),XL-518(Mek抑制剂,Exelixis,WO 2007/044515),ARRY-886(Mek 抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)，SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals),BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis),XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis),PTK787/ZK 222584(Novartis),氟维司群(阿斯利康)，甲酰四氢叶酸(亚叶酸)，雷帕霉素(sirolimus,RA可与本发明的化合物组合的药物的例子包括:奥沙利铂( Sanofi)，硼替佐米(Millennium Pharm.)，索坦(SU11248,Pfizer)来曲唑(可与本发明的化合物组合的药物的例子包括:奥沙利铂( Sanofi)，硼替佐米(Millennium Pharm.)，索坦(SU11248,Pfizer)来曲唑(NOVARTIS),甲磺酸伊马替尼(NOVARTIS),XL-518(Mek抑制剂,Exelixis,WO 2007/044515),ARRY-886(Mek抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)，SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals),BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis), XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis),PTK787/ZK 222584(Novartis),氟维司群(阿斯利康)，甲酰四氢叶酸(亚叶酸)，雷帕霉素(sirolimus,RA可与本发明的化合物组合的药物的例子包括:奥沙利铂(Sanofi)，硼替佐米(Millennium Pharm.)，索坦(SU11248,Pfizer)来曲唑(NOVARTIS),甲磺酸伊马替尼(NOVARTIS),XL-518(Mek抑制剂,Exelixis,WO 2007/044515),ARRY- 886(Mek抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)，SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals),BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis),XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis),PTK787/ZK 222584(Novartis),氟维司群(阿斯利康)，甲酰四氢叶酸(亚叶酸)，雷帕霉素(sirolimus,Wyeth),拉帕替尼(GSK572016,Glaxo Smith Kline)，PINASOONATE(NOVARTIS),奥沙利铂(SANOFI),5- FU(5-氟尿嘧啶),甲酰四氢叶酸,雷帕鸣(Sirolimus,WYETH),拉帕替尼 (GSK572016,GlaxoSmithKline),洛那法尼(SCH 66336,Schering Plough),索拉非尼(BAY43-9006,Bayer Labs)(NEXAVAR,Bayer Lab)和吉非替尼(阿斯利康),依立替康(CPT-II,Pfizer)， tipifarnib(Johnson&Johnson)，(Cremophor-free)，紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,II)，凡德他尼(rINN, ZD6474,AstraZeneca)，chloranmbucil，AG1478,AGI571(SU 5271；Sugen)，坦西莫司(Wyeth)，帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)，canfosfamide( Telik)，噻替哌和环磷酰胺诸如白消安,英丙舒凡和哌泊舒凡之类的烷基磺酸酯；诸如苯佐替派,carboquone,美妥替哌和乌瑞替派之类的等氮丙啶；包括六甲蜜胺,三乙撑蜜胺,三亚乙基磷酰胺,三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺的乙烯亚胺和甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其的阿多来新,卡折来新 (carzelesin)和比折来新合成类似物(bizelesin))；cryptophycins(尤其是cryptophycin 1 和cryptophycin 8)；尾海兔素；倍癌霉素(包括合成类似物,KW-2189和CB1-TM1)； eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，例如苯丁酸氮芥，萘氮芥，环磷酰胺(chlorophosphamide)，雌莫司汀，异环磷酰胺，氮芥，氮芥氧化盐酸盐，美法仑,新恩比兴,苯芥胆甾醇,泼尼氮芥,曲洛磷胺,乌拉莫司汀；亚硝基脲，例如卡莫司汀,氯脲霉素,福莫司汀,洛莫司汀,尼莫司汀和雷莫司汀等；抗生素，例如烯二炔 (enediyne)抗生素(例:卡里奇霉素,卡里奇霉素伽马II和卡里奇霉素欧米茄II(Angew Chern. IntI.Ed.EngI.(1994)33:183-186)；达内霉素，达内霉素A；双磷酸盐类，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关的色素蛋白烯二炔抗生素发色团),阿克拉霉素 (aclacinomysins),放线菌素,氨茴霉素(authramycin),重氮丝氨酸,博来霉素,放线菌素, carabicin,caminomycin，嗜癌素(carzinophilin),色霉素,更生霉素,道诺红霉素,地托比星,6-二重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸,吗啉代-阿霉素,氰基吗啉代-阿霉素,2-二氢化吡咯-阿霉素和去氧阿霉素),表柔比星,依索比星,伊达比星,奈莫柔比星，麻西罗霉素,丝裂霉素，例如丝裂霉素C,霉酚酸,诺加霉素,橄榄霉素,培洛霉素,泊非霉素,嘌呤霉素,quelamycin,罗多比星,链黑菌素,链脲霉素,杀结核菌素,乌苯美司,新制癌菌素,佐柔比星；诸如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)之类的抗代谢剂；诸如二甲叶酸,氨甲蝶呤,蝶罗呤,三甲曲沙之类的叶酸类似物；诸如氟达拉滨,6-巯嘌呤,硫咪嘌呤,硫鸟嘌呤之类的嘌呤类似物；诸如安西他滨, 氮杂胞苷,6-氮杂尿苷,卡莫氟,阿糖胞苷,二脱氧尿苷,去氧氟尿苷,依诺他滨,氟尿苷之类的嘧啶类似物；诸如卡普睾酮,屈他雄酮丙酸酯,环硫雄醇,美雄烷,睾内酯之类的雄激素剂；诸如氨鲁米特,米托坦,曲洛司坦之类的抗肾上腺类；诸如亚叶酸(frolinic acid)之类的叶酸补充剂；醋葡醛内酯；醋磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elformithine)依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素类，例如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；硝嗪(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基肼；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三乙撑亚胺苯醌；2,2',2"-三氯三乙基胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素，verracurin A，杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosi；阿糖胞苷("Ara-C")；环磷酰胺；噻替派；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；氨甲蝶呤；诸如顺铂和卡铂等铂类似物；长春花碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙；道诺红霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(Roche)；埃本膦酸钠；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；诸如视黄酸等类视色素和上述中的任何一个的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
例如,本发明的化合物，尤其是化学式I的化合物或其药学上可接受的盐可与上述至少 1种的治疗药剂组合,同时、顺次地或个别地给药。
经口施用
在一实施方式中，本发明的化合物可经口施用。经口施用可包括咽下(swallowing),以便所述化合物可进入胃肠道,和/或可利用口腔、舌或舌下施用,这样,化合物可从口腔直接进入血流。
适合经口施用的剂型包括含有固体栓剂、固体微粒、半固体和液体(包括多相和分散系统)例如片剂；包含多-或纳米颗粒、液体、乳剂或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括充液型)；咀嚼片(chew)；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂(lms)；卵形囊剂(ovules)；喷雾；和口腔/粘膜粘贴片。液状(包括多相和分散系统)剂型包括乳剂、悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这种剂型可用作(由例如明胶或羟丙基甲基纤维素制备得到的)软质或硬质胶囊中的填充剂,以及通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，及 1种以上的乳化剂和/或悬浮剂。液状剂型可通过对来自袋包装的固体重新溶解而制成。
本发明的化合物还可以文献例如[参考:Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981- 986by Liang and Chen(2001)]中记载的速溶性、速崩解性剂型使用。
速释部分可含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠,羧基甲基纤维素钠,羧基甲基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,交联聚维酮,聚乙烯基吡咯烷酮,甲基纤维素,微晶纤维素,粉末状纤维素，低级烷基-取代的羟基丙基纤维素,波拉克林钾，淀粉,预胶化 (pregelatinized)淀粉和海藻酸钠，及其混合物。通常，崩解剂将包含所述层的1wt％至80 wt％，优选5wt％至60wt％。
适合的基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖，甘露醇,木糖醇,葡萄糖,蔗糖,山梨醇,可压缩糖，微晶纤维素,粉末状纤维素，淀粉，预胶化淀粉，葡萄糖结合剂 (dextrates)，葡聚糖，糊精，葡萄糖，麦芽糖糊精，碳酸钙，磷酸氢钙，磷酸钙，硫酸钙，碳酸镁，氧化镁，泊洛沙姆，聚氧化乙烯，羟丙基甲基纤维素及其混合物。
当制备包含本发明所述组合物的剂型时，所述化合物还可与传统辅料混合，所述传统辅料为例如粘合剂，包括明胶,预胶化淀粉等；润滑剂，例如氢化植物油，硬脂酸等；稀释剂，例如乳糖，甘露糖，和蔗糖；崩解剂，例如羧甲基纤维素和羟基乙酸淀粉钠；悬浮剂，例如聚乙烯吡啶酮，聚乙烯醇等；吸收剂，例如二氧化硅；防腐剂，例如尼泊金甲酯，尼泊金丙酯和苯甲酸钠；表面活性剂，例如月桂醇硫酸酯钠，聚山梨醇酯80等；食用香料；和甜味剂。如果存在的话，所述表面活性剂占0.2wt％至5wt％，以及所述吸收剂占0.2wt％至1 wt％。其它辅料包括以下中的一或多种：抗氧化剂，着色剂，矫味剂，防腐剂和掩味剂。。
片剂混合物或混合物的一部分也可在压片前进行湿式-、干式-或熔融-制粒、熔融凝结或挤压。最终剂型可以包括一个以上的层,并且可以涂层或不涂层；甚至可以包入胶囊。
片剂的剂型在下列文献中提到：(“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1",by H. Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980；ISBN 0-8247-6918-X)。
经口施用用固体剂型可被配制成即刻释放或修饰释放。修饰释放剂型包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序释放。
胃肠外施用
本发明的化合物也可以直接施用至血流、肌肉或内部脏器中。胃肠外给药的适合方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓腔内、心室内、尿道内、胸骨内(intrastemal)、颅内、肌肉内和皮下。
胃肠外给药用的适合装置包括带针(包括微针)的注射器、无针的注射器和注入技术。无针的注射器的实例是PowderjectTM。
虽然胃肠外剂型典型的是可含有诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(理想地，为3至9的pH)之类的赋形剂的水溶液,但部分适用的情况下,它们可以更适合地配制成灭菌非水溶液或配制成与诸如灭菌无热原的水等适合的溶媒一起使用的粉状干燥形态。
例如,通过冻结干燥,在灭菌条件下进行胃肠外剂型的制备可由本领域技术人员利用公知的标准制药技术轻松地完成。
与例如增溶剂组合的适当的剂型可增加在非经口溶液中采用的化学式I的化合物的溶解度。
胃肠外给药用剂型可配制为即刻释放和/或修饰/控制释放。控制/修饰释放剂型包括延迟 -、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序释放。因此本发明的化合物可配制成以提供活性化合物的修饰释放的植入式贮库(implanted depot)给药的固体,半固体或触变性液体(thixotropic liquid)。这种剂型的实例包括药物-涂层支架和PLGA微球体。
局部施用
本发明的化合物还可以局部施用至皮肤或粘膜,即可以施用至皮肤或经皮施用。用为这种目的的典型剂型包括凝胶、水凝胶、乳液、溶液、霜、软膏、撒布剂(dusting powders)、敷料(dressings)、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、晶片(wafers)、植入剂、海绵剂、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。
剂量
向人类患者给药的情况中,本发明的化合物精确每日给药量根据诸如待治疗的患者的年龄、性别、体重和状况之类的各种因素而有所不同。施用的剂量可在不会引发有害或严重副作用并达到目的的治疗效果的范围内进行选择。
例如,剂量的本发明的化合物可以在0.05mg至1000mg范围内的有效量每天施用给患者。这些剂量水平和本文的其它剂量水平是以约65kg至约70kg体重的平均人类对象为基础。本领域技术对体重超出上述范围的对象,如幼儿和老人可以容易地决定给药剂量。
通过下列实施例和试验例子更详细地说明本发明,但本发明并不局限于此。
[实施例]
<实施例1>(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-1)
第1步骤:(R)-苄基(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将(R)-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(200mg,0.91mmol)溶入二甲基甲酰胺(5mL),然后向得到的溶液添加2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(220mg,0.91mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,384mg,1.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.52mL,2.98mmol)后，搅拌12小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用饱和氯化铵水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空蒸发,将其通过硅胶柱层析纯化,获得中间体化合物(R)-苄基(1-(2-氟代-5-甲酰苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(229mg,68％)。
第2步骤:(R,Z)-苄基(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(229mg,0.91mmol)溶入四氢呋喃(1. 7mL),在0℃向得到的溶液放入上述第1步骤制成的中间体化合物(236mg,0.62mmol)、三乙胺 (0.12mL,0.81mmol),并在0℃搅拌5小时。真空浓缩反应混合液后，所得白色残留物在水中制浆30分钟,过滤，用水、己烷和乙醚清洗,并干燥，获得中间体化合物(R,Z)-苄基(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(164mg,5 9％)。
第3步骤:(R)-苄基(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
将上述第2步骤制成的中间体化合物(164mg,0.35mmol)溶入水(1.5mL)中,向得到的悬浮液放入水合肼(19uL,0.38mmol)后在40℃下搅拌2小时。将反应混合液冷却至室温，并真空浓缩。向反应混合液添加水后，将产物萃取入二氯甲烷。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空蒸发,将其通过硅胶柱层析纯化后获得中间体化合物(R)-苄基(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4- 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(100mg,47％)。
第4步骤:(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将上述第3步骤制成的中间体化合物(100mg,0.20mmol)和10wt.％Pd/C(10mg)在甲醇(3 0mL)中的反应混合物在氢化气氛下进行氢化反应6小时。过滤、真空蒸发反应混合液后通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(63mg,85％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.50-7.44(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.67(m,1H),3.59-3.33(m, 3H),3.29-3.06(m,3H)。
<实施例2>(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-2)
第1步骤:(S)-苄基(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
利用与实施例1的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(150mg,0.68mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(114mg,0.68mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,335mg,0.88mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.24mL,1.36mmol)按反应，获得中间体化合物(S)-苄基(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷- 3-基)氨基甲酸酯(156mg,62％)。
第2步骤:(S,Z)-苄基(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
利用与实施例1的第2步骤相同的方法获得该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(102mg,0.42mmol),三乙胺(88uL, 0.63mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-苄基(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基) 甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(117mg,57％)。
第3步骤:(S)-苄基(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
利用与实施例1的第3步骤相同的方法制得该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物和水合肼(24uL,0.48mmol)反应，获得中间体化合物(S)-苄基(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4- 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(58mg,48％)。
第4步骤:(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例1的第4步骤相同的方法制得该化合物。因此，上述第3步骤制成的中间体化合物(58mg,0.12mmol)和10wt.％Pd/C(6mg)反应，获得上述标题化合物(39mg,88％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.50-7.44(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.67(m,1H),3.59-3.33(m, 3H),3.29-3.06(m,3H).
<实施例3>4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-3)
第1步骤:苄基(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
利用与实施例1的第1步骤相同的方法制得该化合物。因此，苄基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯(500mg,2.42mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(408mg,2.42mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,1.20g,3.15mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.84mL,4.85mmol)反应，获得中间体化合物苄基(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯(604mg,70％)。
第2步骤:(Z)-苄基(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
利用与实施例1的第2步骤相同的方法制得该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(604mg,1.69mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(410mg,1.69m mol),三乙胺(0.35mL,2.54mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-苄基(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯(497mg,62％)。
第3步骤:苄基(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯的制备
利用与实施例1的第3步骤相同的方法制得该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(497mg,1.05mmol)和水合肼(0.1mL,2.1mmol)反应，获得中间体化合物苄基(1-(2-氟代-5- ((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯(261mg,51％)。
第4步骤:4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例1的第4步骤相同的方法制得该化合物。因此，上述第3步骤制成的中间体化合物(261mg,0.54mmol)和10wt.％Pd/C(30mg)反应，获得上述标题化合物(174mg,9 1％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.27-8.25(m,1H),7.97(d,1H),7.91-7.81(m, 2H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.15-4.10(m,2H),3.66-3.59 (m,3H)。
<实施例4>(R)-4-(4-氟代-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-4)
第1步骤:(R)-3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例1的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-3-((叔丁基二甲基硅基) 氧基)吡咯烷(300mg,1.49mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(250mg,1.49mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,734mg,1.93mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,0.52mL,2.97mmol)反应，获得中间体化合物(R)-3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(377mg,72％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
利用与实施例1的第2步骤相同的方法制得该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(377mg,1.07mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(260mg,1.07 mmol),三乙胺(0.22mL,1.61mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(300mg,60％)。
第3步骤:(R)-4-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
利用与实施例1的第3步骤相同的方法制得该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(300mg,0.64mmol)和水合肼(63uL,1.28mmol)反应，获得中间体化合物(R)-4-(3-(3- ((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(148mg,48％)。
第4步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
将上述第3步骤制成的中间体化合物(148mg,0.30mmol)溶入四氢呋喃(3mL)后冷却至0° C。在相同的温度下添加1M四正丁基氟化铵在THF中的溶液(TBAF,0.60mL,0.60mmol),反应混合物在常温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用饱和氯化铵水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发,将其通过硅胶柱层析纯化, 获得上述标题化合物(101mg,92％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.25(d,1H),7.98(d,1H),7.87(t,1H),7.82(t, 1H),7.51-7.45(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.65(m,2H),3.59-3.28(m, 5H)。
<实施例5>(S)-4-(4-氟代-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-5)
第1步骤:(S)-3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例1的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-3-((叔丁基二甲基硅基) 氧基)吡咯烷(300mg,1.49mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(250mg,1.49mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,734mg,1.93mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,0.52mL,2.97mmol)反应，获得中间体化合物(S)-3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(377mg,72％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
利用与实施例1的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(377mg,1.07mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(260mg,1.07 mmol),三乙胺(0.22mL,1.61mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-3-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(300mg,60％)。
第3步骤:(S)-4-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
利用与实施例1的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(300mg,0.64mmol)和水合肼(63uL,1.28mmol)反应，获得中间体化合物(S)-4-(3-(3- ((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(148mg,48％)。
第4步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮
利用与实施例4的第4步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第3步骤制成的中间体化合物(144mg,0.30mmol)和1M四正丁基氟化铵在THF中的溶液(TBAF,0.60mL,0.60mmol) 反应，获得上述标题化合物(101mg,92％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.25(d,1H),7.98(d,1H),7.87(t,1H),7.82(t, 1H),7.51-7.45(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.65(m,2H),3.59-3.28(m, 5H)。
<实施例6>4-(4-氟代-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-6)
第1步骤:3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例1的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷(300mg,1.60mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(269mg,1.60mmol),O-(苯并三唑- 1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,789mg,2.08mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.56mL,3.20mmol)反应，获得中间体化合物3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(378mg,70％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例1的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(378mg,1.12mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(271mg,1.12 mmol),三乙胺(0.23mL,1.68mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基) 氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(284mg,56％)。
第3步骤:4-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例1的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(284mg,0.62mmol)和水合肼(61uL,1.26mmol)反应，获得中间体化合物4-(3-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(149mg,51％)。
第4步骤:4-(4-氟代-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例4的第4步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第3步骤制成的中间体化合物(149mg,0.32mmol)和1M四正丁基氟化铵在THF的溶液(TBAF,0.64mL,0.64mmol)反应，获得上述标题化合物(98mg,92％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.27-8.26(m,1H),7.96(d,1H),7.91-7.81(m, 2H),7.48-7.45(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.20(t,1H),4.33(s,2H),4.15-4.11(m,3H),3.66-3.58 (m,2H)。
<实施例7>4-(4-氟代-3-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-7)
第1步骤:3-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例1的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)氮杂环丁烷(300mg,1.60mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(269mg,1.60mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,789mg,2.08mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.56mL,3.20mmol)反应，获得中间体化合物3-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(378mg,72％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例1的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(378mg,1.12mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(271mg,1.12 mmol),三乙胺(0.23mL,1.68mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-(((叔丁基二甲基硅基) 氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(284mg,56％)。
第3步骤:4-(3-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例1的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(284mg,0.63mmol)和水合肼(61uL,1.25mmol)反应，获得中间体化合物4-(3-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(149mg,51％)。
第4步骤:4-(4-氟代-3-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例4的第4步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第3步骤制成的中间体化合物(149mg,0.32mmol)和1M四正丁基氟化铵溶液在THF中的溶液(TBAF,0.64mL,0.64m mol)反应，获得上述标题化合物(98mg,92％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.28-8.26(m,1H),7.97(d,1H),7.92-7.81(m, 2H),7.49-7.45(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.15-4.11(m,3H),3.66-3.58 (m,2H),3.47(m,2H)。
<实施例8>(R)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(I-8)
第1步骤:(R)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺的制备
将实施例1的(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol) 溶入二氯甲烷(1.5mL)中,向得到的溶液添加环丙烷甲酸(20uL,0.28mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI,66mg,0.42mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP,68mg,0.56m mol)后，搅拌12小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用饱和氯化铵水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发,将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(83mg,68％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.36(d,1H),8.46(m,1H),7.79(m,2H),7.71(m,1H),7.35 (m,1H),7.32(m,1H),7.04(q,1H),5.89(m,1H),4.60(q,0.3H),4.45(q,0.7H),4.26(d,2H),3.82 (m,1H),3.65(m,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H),3.18(m,1H),2.28(m,2H),1.61(m,1H),0.98 (m,1H),0.96(m,2H),0.74(m,2H)。
<实施例9>N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)环丙烷甲酰胺(I-9)
第1步骤:N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例8的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol)和环丙基甲酸(20uL,0.28mmol), 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI,66mg,0.42mmol),4-(二甲氨基)吡啶(DMAP, 68mg,0.56mmol)反应，获得上述标题化合物(78mg,62％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.39(dd,1H),7.94(dd,1H),7.85-7.80(m,2H),7.52-7.45(m, 2H),7.17-7.12(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.44-4.37(m,3H),4.30-4.21(m,1H),4.01-3.89(m, 2H),1.59-1.52(m,1H),0.92-0.78(m,4H)。
<实施例10>(S)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(I-10)
第1步骤:(S)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例8的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例2的(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol)和环丙基甲酸(20uL,0.28mmol),1- 乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI,66mg,0.42mmol),4-(二甲氨基)吡啶(DMAP, 68mg,0.56mmol)反应，获得上述标题化合物(77mg,65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.55(s,0.6H),9.52(s,0.6H),8.46(d,1H),7.82-7.71(m,3H), 7.38-7.26(m,2H),7.04(q,1H),5.75(m,1H),4.60(m,0.4H),4.42(m,0.6H),4.28(s,0.8H),4.27 (s,1.2H),3.92-3.64(m,2.4H),3.56-3.33(m,1H),3.17(dd,0.6H),2.33-2.16(m,1H),1.93(m,1H), 1.32(m,1H),0.96(m,2H),0.75(m,2H)。
<实施例11>(R)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(I-11)
第1步骤:(R)-N-(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
将(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(350mg,2.08mmol)溶入二甲基甲酰胺(5mL) 中,向得到的溶液添加2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(350mg,2.08mmol)和O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,1.02g,2.79mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.72mL,4.16mmol)后，搅拌12小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用饱和氯化铵水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发,将其通过硅胶柱层析纯化,获得中间体化合物(R)-N-(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(470mg,72％)。(R)-苄基(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯 (229mg,68％).
第2步骤:(R,Z)-N-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
在0℃，向上述第1步骤制成的中间体化合物(470mg,1.48mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(357mg,1.48mmol)溶入四氢呋喃(1.7mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(0.38mL,2.21mmol),搅拌5小时。真空浓缩反应混合液后，将白色残留物在水中制浆30 分钟，过滤，用水、己烷和乙醚清洗,干燥，获得中间体化合物(R,Z)-N-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(398mg,62％)。
第3步骤:(R)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
将上述第2步骤制成的中间体化合物(398mg,0.92mmol)溶入乙醇(1.5mL)中,向得到的悬浮液中添加水合肼(90uL,1.83mmol)后，在40℃下搅拌2小时。将反应混合液冷却至室温，真空浓缩。向反应混合液中添加水，得到的产物被萃取入二氯甲烷。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发,将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(184mg,45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ5.35(q,0.7H),4.78(q,0.3H),3.65(m,1H),3.51(m, 1H),3.40(m,1H),3.01(s,3H),2.28(m,2H),1.61(m,1H),0.98(m,1H),0.96(m,2H), 0.74(m,2H)。
<实施例12>N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(I-12)
第1步骤:N-(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(200mg,1.30mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(218mg,1.30mmol),O-(苯并三唑 -1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,640mg,1.68mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.45mL,2.59mmol)反应，获得中间体化合物N-(1-(2-氟代-5-甲酰苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(256mg,65％)。
第2步骤:(Z)-N-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(256mg,0.84mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(204mg,0.84mmol), 三乙胺(0.17mL,1.26mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-N-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1 (3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(202mg,57％)。
第3步骤:N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(202mg,0.48mmol)与水合肼(46uL,0.96mmol)反应，获得上述标题化合物(106mg, 51％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.39(dd,1H),7.94(dd,1H),7.85-7.80(m,2H),7.52-7. 45(m,2H),7.17-7.12(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.44-4.37(m,3H),4.30-4.21(m,1H),4. 01-3.89(m,2H),3.26(s,3H),1.59-1.52(m,1H),0.92-0.78(m,4H)。
<实施例13>(S)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(I-13)
第1步骤:(S)-N-(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3- 基)环丙烷甲酰胺(350mg,2.08mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(349mg,2.08mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,1.02mg,2.70mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.72mL,4.16mmol)反应，获得中间体化合物(S)-N-(1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(470mg,71％)。
第2步骤:(S,Z)-N-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(470mg,1.48mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(357mg,1.4 8mmol),三乙胺(0.31mL,2.12mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-N-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(397mg,62％)。
第3步骤:(S)-N-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(397mg,0.92mmol)与水合肼(90uL,1.83mmol)反应，获得上述标题化合物(185mg,4 5％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.13(s,0.5H),9.97(s,0.5H),8.46(s,1H),7.81-7.70(m,3H), 7.37(m,1H),7.30(m,1H),7.03(q,1H),5.34(m,0.5H),5.13(m,0.5H),4.27(d,2H),3.88(m, 0.5H),3.78(m,0.5H),3.66-3.34(m,3H),3.20-3.14(m,3.5H),2.98-2.82(m,0.5H),2.20-2.06(m, 1H),1.78-1.65(m,1H),1.06-0.92(m,2H),0.81(m,2H)。
<实施例14>3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(I-14)
第1步骤:3-(3-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，3-(氮杂环丁烷-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(150mg,0.82mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(137mg,0.82mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,403mg,1.06mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.29mL,1.63mmol)反应，获得中间体化合物3-(3-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1- 基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(152mg,56％)。
第2步骤:(Z)-3-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(152mg,0.45mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(111mg,0.4 5mmol),三乙胺(96uL,0.68mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(89mg,43％)。
第3步骤:3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(89mg,0.19mmol)和水合肼(20uL,0.39mmol)反应，获得上述标题化合物(47mg,5 1％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36-8.35(m,1H),7.92(t,1H),7.98(d,1H),7.90-7.82(m, 2H),7.48-7.43(m,2H),7.22(t,1H),4.34(s,2H),4.07-4.03(m,1H),3.94(t,1H),3.85-3.76(m, 2H),3.27-3.23(m,1H),1.32(s,6H)。
<实施例15>(R)-3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(I-15)
第1步骤:(R)-3-(3-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-3-(吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(150mg,0.88mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(149mg,0.88mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,437mg,1.15mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.31mL,1.77mmol)反应，获得中间体化合物(R)-3-(3-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)- 4-氟苯甲醛(158mg,56％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(1-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(158mg,0.50mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(120mg,0.5 0mmol),三乙胺(58uL,0.42mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(1-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(93mg,43％)。
第3步骤:(R)-3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(93mg,0.21mmol)和水合肼(21uL,0.43mmol)反应，获得上述标题化合物(54mg,5 6％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35-8.32(m,1H),7.91(t,1H),7.86-7.77(m,2H),7.47-7.38(m, 2H),7.16-7.10(m,1H),4.80-4.58(m,1H),4.35(d,2H),3.98-3.94(m,2H),3.68-3.60(m,1H), 3.51-3.45(m,2H),2.50-2.32(m,1H),2.24-2.12(m,2H)。
<实施例16>(R)-1-乙基-3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(I-16)
第1步骤:(R)-3-(3-(3-乙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-1-乙基-3-(吡咯烷-3-基) 咪唑烷-2,4-二酮(200mg,1.01mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(170mg,1.01mmol),O-(苯并三唑 -1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,500mg,1.31mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.35mL,2.02mmol)反应，获得中间体化合物(R)-3-(3-(3-乙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基) 吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(197mg,56％)。
第2步骤:(R,Z)-1-乙基-3-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(197mg,0.56mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(137mg,0.5 6mmol),三乙胺(0.12mL,0.85mmol)反应获得中间体化合物(R,Z)-1-乙基-3-(1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(134mg,51％)。
第3步骤:(R)-1-乙基-3-(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(134mg,0.29mmol)和水合肼(28uL,0.58mmol)反应，获得上述标题化合物(66mg,4 8％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.37-8.34(m,1H),7.92(t,1H),7.87-7.80(m,2H),7.49-7.43 (m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.78-4.59(m,1H),4.37(d,2H),3.94(s,2H),3.87 (d,2H),3.84-3.79(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.47-3.35(m,2H),2.59-2.44(m,1H),2.19(d,2H), 1.20-1.13(m,3H)。
<实施例17>4-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-17)
第1步骤:4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，氮杂环丁烷-3-基(4-氟哌啶-1-基)甲酮(200mg,1.07mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(180mg,1.07mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,529mg,1.40mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.37mL,2.14mmol)反应，获得中间体化合物4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛(216mg,60％)。
第2步骤:(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(261mg,0.64mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(156mg,0.6 4mmol),三乙胺(0.13mL,0.96mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1- 羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(140mg,48％)。
第3步骤:4-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(140mg,0.31mmol)和水合肼(30uL,0.62mmol)反应，获得上述标题化合物(76mg,5 3％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.95(d,1H),7.79-7.90(m,2H),7.45-7.60(m, 2H),7.15(t,1H),4.37(s,2H),4.32(d,1H),4.15-4.27(m,3H),3.70-3.88(m,2H),3.41-3.62(m, 2H),3.27-3.36(m,2H),1.76-1.94(m,4H)。
<实施例18>4-(3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-18)
第1步骤:3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，氮杂环丁烷-3-基(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(200mg,1.14mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(190mg,1.14mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,560mg,1.47mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.41mL,2.27mmol)反应，获得中间体化合物3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(222mg,60％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(222mg,0.68mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(164mg,0.68mm ol),三乙胺(0.14mL,1.02mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(145mg,48％)。
第3步骤:4-(3-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(145mg,0.33mmol)和水合肼(31uL,0.65mmol)反应，获得上述标题化合物(79mg,5 3％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.94(d,1H),7.79-7.89(m,2H),7.46-7.58(m, 2H),7.14(t,1H),4.46-4.64(m,2H),4.25-4.40(m,5H),4.05-4.23(m,3H),3.51-3.59(m,1H)。
<实施例19>4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-19)
第1步骤:3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，氮杂环丁烷-3-基(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(200mg,1.05mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(176mg,1.05mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,518mg,1.05mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.37mL,1.37mmol)反应，获得中间体化合物3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(214mg,60％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(214mg,0.63mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(152mg,0.6 3mmol),三乙胺(0.13mL,0.94mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1- 羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(138mg,48％)。
第3步骤:4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(138mg,0.31mmol)和水合肼(30uL,0.62mmol)反应，获得上述标题化合物(75mg,5 3％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.95(d,1Hz),7.80-7.90(m,2H),7.45-7.54(m, 2H),7.15(t,1H),4.38(s,2H),4.29-4.36(m,2H),4.16-4.28(m,3H),3.58-3.85(m,4H),2.36-2.51 (m,2H)。
<实施例20>4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-20)
第1步骤:3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(吡咯烷-3-基)甲酮(210mg,1.03mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(172mg,1.03mmol),O-(苯并三唑- 1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,507mg,1.33mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.36mL,2.05mmol)反应，获得中间体化合物3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(218mg,60％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(218mg,0.62mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(149mg,0.6 2mmol),三乙胺(0.13mL,0.93mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1- 羰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(139mg,48％)。
第3步骤:4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(139mg,0.30mmol)和水合肼(29uL,0.59mmol)反应，获得上述标题化合物(76mg,5 3％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.98(d,1H),7.90(t,1H),7.86- 7.80(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.22(t,1H),4.33(s,2H),4.08-3.98(m,1H),3.79-3.67(m,2H), 3.64-3.42(m,3H),3.32-3.16(m,2H),2.49-2.32(m,2H),2.23-2.04(m,1H),1.97-1.87(m,1H), 1.18(t,1H)。
<实施例21>(R)-N-(环丙基甲基)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酰胺(I-21)
第1步骤:(R)-N-(环丙基甲基)-1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(环丙基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺(300mg,1.78mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(299mg,1.78mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,879mg,2.32mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.63mL,3.57mmol)反应，获得中间体化合物(R)-N-(环丙基甲基)-1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酰胺(266mg,47％)。
第2步骤:(R,Z)-N-(环丙基甲基)-1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(266mg,0.84mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(203mg,0.8 4mmol),三乙胺(0.18mL,1.26mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-N-(环丙基甲基)-1-(2-氟代 -5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酰胺(186mg,51％)。
第3步骤:(R)-N-(环丙基甲基)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酰胺的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(186mg,0.43mmol)和水合肼(42uL,0.85mmol)反应，获得上述标题化合物(84mg,4 4％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36-8.34(m,1H),7.93(t,1H),7.88-7.78(m,2H),7.47-7.39(m, 2H),7.14(t,1H),4.37(s,2H),3.82-3.53(m,2H),3.49-3.33(m,2H),3.12-2.96(m,3H),2.22-1.96(m, 2H),0.99-0.88(m,1H),0.52-0.44(m,2H),0.24-0.02(m,2H)。
<实施例22>4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-22)
第1步骤:4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤实施例相同的方法制备该化合物。因此，氮杂环丁烷-3-基 (吡咯烷-1-基)甲酮(200mg,1.30mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(218mg,1.30mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,639mg,1.69mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.45mL,2.59mmol)反应，获得中间体化合物4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷 -1-羰基)苯甲醛(244mg,62％)。
第2步骤:(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(244mg,0.80mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(194mg,0.8 0mmol),三乙胺(0.17mL,1.21mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(172mg,51％)。
第3步骤:4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(172mg,0.42mmol)和水合肼(40uL,0.82mmol)反应，获得上述标题化合物(97mg,5 5％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.37(m,1H),7.24(d,1H),7.80-7.90(m,2H), 7.49(m,2H),7.14(t,1H),4.37(s,2H),4.32(t,1H),4.22(m,3H),3.71(m,1H),3.44(m,2H), 3.30-3.44(m,2H),1.86-1.97(m,4H)。
<实施例23>(R)-4-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-23)
第1步骤:(R)-3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-氮杂环丁烷-3-基(3- (二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(200mg,1.05mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(176mg,2.05mmol), O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,515mg,1.36mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,0.52mL,2.98mmol)反应，获得中间体化合物(R)-3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1- 羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(150mg,42％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(150mg,0.44mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(106mg,0.4 4mmol),三乙胺(92uL,0.65mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷 -1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(102mg,51％)。
第3步骤:(R)-4-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(102mg,0.22mmol)和水合肼(21uL,0.45mmol)反应，获得上述标题化合物(53mg,5 0％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.56-7.39 (m,2H),7.16(t,1H),4.36(s,2H),4.20-4.03(m,2H),3.96-3.80(m,2H),3.67(m,1H),3.44(t,2H), 3.39-3.32(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.10(s,6H),1.82-1.80(m,2H).
<实施例24>(S)-4-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-24)
第1步骤:(S)-3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-氮杂环丁烷-3-基(3- (二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(200mg,1.05mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(176mg,2.05mmol), O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,515mg,1.36mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,0.52mL,2.98mmol)反应，获得中间体化合物(S)-3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1- 羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(150mg,42％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(150mg,0.44mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(106mg,0.4 4mmol),三乙胺(92uL,0.65mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-3-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷 -1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(102mg,51％)。
第3步骤:(S)-4-(3-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(102mg,0.22mmol)和水合肼(21uL,0.45mmol)反应，获得上述标题化合物(53mg,5 0％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.56-7.39 (m,2H),7.16(t,1H),4.36(s,2H),4.20-4.03(m,2H),3.96-3.80(m,2H),3.67(m,1H),3.44(t,2H), 3.39-3.32(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.10(s,6H),1.82-1.80(m,2H)。
<实施例25>4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-25)
第1步骤:4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol) 溶入1,2-二氯乙烷(2mL)中,向得到的溶液添加环丁酮(42uL,0.57mmol)后，冷却至0℃并搅拌3 0分钟。然后向在0℃反应混合物添加乙酸(32uL,0.56mmol)和三乙酰氧基硼氢化物(118mg,0.5 6mmol)后，搅拌12小时。真空浓缩反应混合液后，添加1N氢氧化钠水溶液，并萃取入二氯甲烷。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(82mg,72％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.50-7.21(m,2H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.10(t,1H),3.97(t,1H),3.67-3.51(m,3H),3.08 (m,1H),2.76(m,1H),1.99(t,2H),1.69-1.46(m,4H)。
<实施例26>4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-26)
第1步骤:4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(51uL,0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(248mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(152mg,68％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.93(d,1H),7.79-7.89(m,2H),7.48-7.54(m, 1H),7.42(d,1H),7.15(t,1H),4.00-4.05(m,2H),3.75-3.80(m,2H),3.34-3.39(m,1H),3.12(s, 2H),1.32-1.36(m,1H),0.64-0.72(m,2H),0.41-0.46(m,2H)。
<实施例27>4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-27)
第1步骤:4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和环戊酮(51uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(248mg,1.178mmol)反应，获得上述标题化合物(240mg,66％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.44-7.50(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.13(t,.1H),4.00(t,1H),3.54-3.70 (m,3H),2.82-2.91(m,1H),1.52-1.67(m,4H),1.43(brs,2H),1.10-1.27(m,2H)。
<实施例28>4-(3-(3-(环己基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-28)
第1步骤:4-(3-(3-(环己基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和环己烷酮(59uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(203mg,82％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.91-7.81(m,2H), 7.49-7.45(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.16-3.98(m,2H),3.67-3.58(m, 3H),2.33-2.26(m,1H),1.72-1.61(m,4H),1.52(d,1H),1.23-1.06(m,3H),1.00-0.90(m,2H)。
<实施例29>(R)-4-(3-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-29)
第1步骤:(R)-4-(3-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例1的(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.54mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(49uL,0.54mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物 (142mg,65％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.27-8.25(m,1H),7.97(d,1H),7.89-7.82(m, 2H),7.44-7.33(m,2H),7.22(t,1H),4.32(s,2H),3.29-3.23(m,2H),3.15-2.99(m,1H),2.06-1.73 (m,3H),1.24(s,1H),0.39-0.13(m,4H)。
<实施例30>(R)-4-(3-(3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-30)
第1步骤:(R)-4-(3-(3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例1的(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.54mmol)和环丁酮(41uL,0.54mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(163mg,72％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.44-7.50(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.67(m,1H),3.59-3.33(m, 3H),3.29-3.06(m,3H),2.76(m,1H),1.99(t,2H),1.69-1.46(m,4H)。
<实施例31>(R)-4-(3-(3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-31)
第1步骤:(R)-4-(3-(3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例1的(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.54mmol)和环戊酮(48uL,0.54mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(190mg,81％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.44-7.50(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.67(m,1H),3.59-3.33(m, 3H),3.29-3.06(m,3H),2.82-2.91(m,1H),1.52-1.67(m,4H),1.43(brs,2H),1.10-1.27(m,2H)。
<实施例32>4-(4-氟代-3-(3-(异丙氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-32)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(异丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和丙酮(42uL,0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(123mg,55％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.27-8.25(m,1H),7.97(d,1H),7.91-7.81(m, 2H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.15-4.10(m,2H),3.66-3.59 (m,3H),3.17(d,1H),2.68-2.61(m,1H),0.92-0.83(m,6H)。
<实施例33>4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-33)
第1步骤:4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和环丙甲醛(42uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(153mg,66％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.28-7.97(m,2H),7.91-7.81(m,2H),7.48-7.40 (m,2H),7.22(m,1H),4.33(s,2H),4.13-3.98(m,2H),3.70-3.56(m,3H),2.29(m,2H),0.83-0.72 (m,1H),0.37-0.32(m,2H),0.06(m,2H)。
<实施例34>4-(3-(3-(双(环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-34)
第1步骤:4-(3-(3-(双(环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和环丙甲醛(84uL,1.14mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(116mg,43％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.57(s,1H),8.23(m,1H),7.97-7.77(m,3H),7.47-7.36(m,2H), 7.18(m,1H),4.29(s,2H),3.99(m,1H),3.88-3.58(m,4H),2.38-2.31(m,4H),0.77(m,2H),0.38(s, 2H),0.36(s,2H),0.01(s,4H)。
<实施例35>4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-35)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和异丁醛(52uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(194mg,83％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2 H),7.51-7.49(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.15(t,1H),4.38(s,2H),4.28-4.26(m,1H),4. 16-4.12(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.66-3.64(m,1H),2.31-2.28(m,2 H),1.71-1.68(m,1H),0.91(dd,6H)。
<实施例36>4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-36)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和1-羟基丙烷-2-酮(39uL,0.57m mol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(82mg,35％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36-8.34(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.50- 7.49(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.16-7.11(m,1H),4.36(s,2H),4.35-4.33(m,1H),4.20-4.17(m, 1H),3.90-3.3.83(m,3H),3.46-3.43(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.77-2.75(m,1H),1.95(s,1H), 1.02(q,3H)。
<实施例37>4-(4-氟代-3-(3-(新戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-37)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(新戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和新戊醛(62uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(185mg,77％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.34(m,1H),7.92-7.78(m,3H),7.50-7.43(m,2H),7.13(t, 1H),4.35(s,2H),4.29-4.10(m,2H),3.88-3.75(m,2H),3.62(m,1H),2.23(m,2H),0.91(s,9H)。
<实施例38>4-(3-(3-((2,2-二甲基环戊烷基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-38)
第1步骤:4-(3-(3-((2,2-二甲基环戊烷基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和2,2-二甲基环戊酮(72uL,0.57m mol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(99mg,39％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35(m,1H),7.93-7.79(m,3H),7.51-7.42(m,2H),7.14(t,1H), 4.36(s,2H),4.30-4.10(m,2H),3.90-3.68(m,3H),2.43(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.68-1.28(m, 5H),1.01(d,3H),0.84(s,3H)。
<实施例39>2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊-1-烯甲酸乙酯(I-39)
第1步骤:2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊-1-烯甲酸乙酯的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和乙基2-氧代环戊羧酸酯(85uL,0.57 mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(64mg,23％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ11.44(s,1H),8.48(m,1H),7.80-7.73(m,3H),7.55(m,1H), 7.34-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.50(t,1H),4.39-4.27(m,4H),4.15(m,2H),4.01(m,2H),2.52-2.38 (m,4H),1.86-1.80(m,2H),1.28(t,3H)。
<实施例40>4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-40)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和戊烷-3-酮(48uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(46mg,19％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ11.32(br,1H),8.47(m,1H),7.77-7.72(m,3H),7.51(m,1H), 7.32-7.31(m,1H),7.00(t,1H),4.39(m,1H),4.29(s,2H),4.17(m,1H),3.85-3.74(m,3H),2.36 (m,1H),2.06(br,1H),1.38(m,4H),0.87(dd,6H)。
<实施例41>4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-41)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)酮(200mg,0.57mmol)和3-甲基丁烷-2-酮(61uL,0.57mm ol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(125mg,52％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ11.22(s,1H),8.50-8.45(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.52-7.50 (m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.01(t,1H),4.38(m,1H),4.29(s,2H),4.21-4.13(m,1H),3.86-3.72(m, 3H),2.50-2.40(m,1H),1.66-1.55(m,1H),0.94-0.84(m,9H)。
<实施例42>4-(3-(3-((1-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-42)
第1步骤:4-(3-(3-((1-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和1-环丙基乙酮(56uL, 0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(239mg,43％) 。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ11.18(s,1H),8.49-8.47(m,1H),7.79-7.72(m,3H),7.52-7.50 (m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.01(t,1H),4.40(m,1H),4.29(s,2H),3.79(m,1H),1.93(br,1H), 1.83(m,1H),1.14(m,3H),0.70-0.40(m,3H),0.15-0.04(m,2H)。
<实施例43>4-(3-(3-(双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-43)
第1步骤:4-(3-(3-(双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和降樟脑(62mg,0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(48mg,19％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.37(d,1H),7.92(d,1H),7.82-7.88(m,2H),7.48-7.50(m, 1H),7.41-7.43(m,1H),7.14(t,1H),4.38(s,2H),4.28-4.37(m,1H),4.09-4.26(m,1H),3.70-3.91 (m,2H),3.61-3.69(m,1H),2.88-2.95(m,1H),2.14-2.23(m,2H),1.73-1.94(m,2H),1.48-1.71(m, 2H),1.22-1.40(m,4H)。
<实施例44>4-(3-(3-(仲丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-44)
第1步骤:4-(3-(3-(仲丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和丁烷-2-酮(51uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(74mg,32％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.58(s,1H),8.49-8.45(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.52-7.49 (dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.01(t,1H),4.44-4.35(m,1H),4.28(s,2H),4.22-4.14(m,1H),3.86- 3.73(m,3H),2.59-2.52(m,1H),1.48-1.24(m,3H),1.02-0.98(m,3H),0.91-0.86(m,3H)。
<实施例45>4-(3-(3-((双环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-45)
第1步骤:4-(3-(3-((双环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和双环丙基甲酮(43uL,0.57m mol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(28mg,11％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.63(s,1H),8.50-8.45(m,1H),7.87-7.71(m,3H),7.52-7.50 (m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.01(t,1H),4.41-4.37(m,1H),4.28(s,2H),4.20-4.16(m,1H),3.99- 3.93(m,1H),3.89-3.76(m,2H),1.74(br,1H),1.08(t,1H),0.85-0.77(m,2H),0.54-0.42(m,4H), 0.24-0.18(m,2H),0.08-0.04(m,2H)。
<实施例46>4-(4-氟代-3-(3-((4-甲基戊烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-46)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((4-甲基戊烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和4-甲基戊烷-2-酮(57mg,0.57 mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(104mg,42％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.37-8.35(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.51- 7.49(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.16(q,1H),4.37(s,2H),4.34-4.32(m,1H),4.19-4.17(m,1H), 3.84-3.82(m,3H),2.78-2.76(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.03-0.99(m,3H), 0.92-0.86(m,6H)。
<实施例47>4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-47)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和3-羟基丁-2-酮(49uL,0.57m mol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(60mg,25％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.36(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.88-7.80(m,2H),7.52- 7.49(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.16-7.11(m,1H),4.37(s,2H),4.35-4.32(m,1H),4.19-4.16(m, 1H),3.91-3.89(m,3H),2.04-1.99(m,2H),1.15-1.12(m,3H),0.12-0.95(m,3H)。
<实施例48>4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-48)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和戊烷-2-酮(49mg,0.57mmo l),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(113mg,51％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.55(s,1H),8.49-8.45(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.50(d, 1H),7.33-7.29(m,1H),7.01(t,1H),4.42-4.36(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.85-3.72(m,3H), 2.66-2.59(m,1H),1.40-1.25(m,5H),1.02-0.98(m,3H),0.92-0.88(m,3H)。
<实施例49>4-(4-氟代-3-(3-((1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-49)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和1-(1-甲基环丙基)乙酮(63uL, 0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(37mg,16％) 。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.22(s,1H),8.48-8.45(m,1H),7.78-7.71(m,3H),7.50-7.49 (m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.02(t,1H),4.40-4.34(m,1H),4.27(s,2H),4.15(t,1H),3.84-3.73(m, 3H),1.85-1.79(m,1H),1.41(br,1H),1.10-1.07(dd,3H),0.97-0.95(d,3H)。
<实施例50>4-(4-氟代-3-(3-((3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-50)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和3,3,3-三氟-2-甲基丙醛(0.1u L,0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(137mg, 52％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.26(d,1H),7.72-7.84(m,3H),7.33-7.41(m,2H),7.04(t, 1H),4.28(s,2H),4.18(t,1H),4.02-4.05(m,1H),3.71-3.76(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.54-3.58 (m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.32-2.38(m,2H),1.05-1.07(m,3H)。
<实施例51>4-(3-(3-(烯丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-51)
第1步骤:4-(3-(3-(烯丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和丙烯醛(38uL,0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(147mg,66％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.02(s,1H),8.40-8.38(m,1H),7.72-7.64(m,3H),7.44-7.42 (m,1H),7.25-7.22(m,1H),6.97-6.93(m,1H),5.79(m,1H),5.13-5.03(m,2H),4.30-4.27(m,1H), 4.20(s,2H),4.10-4.08(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.14(d,2H)。
<实施例52>4-(4-氟代-3-(3-(异戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-52)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(异戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和3-甲基丁醛(61uL,0.57mmo l),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(190mg,79％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.14(s,1H),8.47-8.45(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.50(m, 1H),7.33-7.29(m,1H),7.02(t,1H),4.36(t,1H),4.27(s,2H),4.18(t,1H),3.88-3.68(m,3H),2.56 (m,2H),1.62(m,1H),1.51(br,1H),1.38-1.35(m,2H),0.90-0.88(dd,6H)。
<实施例53>4-(3-(3-(丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-53)
第1步骤:4-(3-(3-(丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和丁基醛(51uL,0.57mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(198mg,85％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.28(s,1H),8.40-8.38(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.44-7.41 (m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.97-6.92(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.20(s,2H),4.11-4.09(m,1H), 3.81-3.79(m,1H),3.72-3.70(m,1H),3.64-3.62(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.02(s,1H),1.40- 1.37(m,2H),1.30-1.24(m,2H),0.86-0.80(m,5H)。
<实施例54>4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-54)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3- 氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和3-甲基-2-丁烯(55uL, 0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(146mg, 61％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.79-7.94(m,3H),7.43-7.51(m,2H),7.13(t, 1H),5.19(brs,1H),4.37(s,2H),4.26(t,1H),4.13(t,1H),3.83-3.87(m,1H),3.74-3.78(m,1H), 3.63-3.66(m,1H),3.11(d,2H),1.71(s,3H),1.64(s,3H)。
<实施例55>4-(3-(3-((环戊基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-55)
第1步骤:4-(3-(3-((环戊基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和环戊基甲醛(61uL,0.57mm ol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(178mg,72％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.36(m,1H),7.94-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.51- 7.43(m,2H),7.17-7.12(m,1H),4.38(s,2H),4.29-4.28(m,.1H),4.15-4.13(m,1H),3.88-3.87(m, 1H),3.79-3.77(m,1H),3.66-3.64(m,1H),2.45-2.42(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.81-1.79(m, 2H),1.65-1.56(m,4H),1.18-1.16(m,2H)。
<实施例56>4-(4-氟代-3-(3-((4,4,4-三氟丁基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-56)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((4,4,4-三氟丁基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和4,4,4-三氟丁醛(72mg,0.57m mol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(111mg,42％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52- 7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.37(s,2H),4.30-4.28(m,1H),4.16-4.14(m, 1H),3.86-3.83(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.68-3.66(m,1H),2.58-2.55(m,2H),2.24-2.17(m, 2H),1.74-1.68(m,2H)。
<实施例57>4-(4-氟代-3-(3-(戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-57)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和戊醛(61uL,0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(200mg,83％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.51- 7.49(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.37(s,2H),4.30-4.28(m,1H),4.17-4.15(m, 1H),3.88-3.86(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.69-3.67(m,1H),2.53-2.49(m,2H),1.51-1.47(m, 2H),1.35-1.29(m,4H),0.91(t,3H)。
<实施例58>4-(3-(3-((2-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-58)
第1步骤:4-(3-(3-((2-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和2-环丙基乙醛(48mg,0.57m mol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(240mg,69％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.36(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52- 7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.17-7.15(m,1H),4.38(s,2H),4.30-4.29(m,1H),4.15-4.14(m, 1H),3.87-3.86(m,1H),3.78-3.77(m,1H),3.68-3.66(m,1H),2.60-2.56(m,2H),1.39-1.34(m, 2H),0.72-0.71(m,1H),0.46-0.42(m,2H),0.06-0.04(m,2H)。
<实施例59>4-(4-氟代-3-(3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-59)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例25的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,0.57mmol)和丙醛(42uL,0.57mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(247mg,1.17mmol)反应，获得上述标题化合物(191mg,85％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ10.39(s,1H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.72(m,3H),7.51-7.48 (m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.04-6.99(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.27(s,2H),4.19-4.17(m,1H), 3.89-3.85(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.71-3.70(m,1H),2.55-2.50(m,2H),1.52-1.47(m,2H), 0.94-0.91(m,3H)。
<实施例60>4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-60)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol) 溶入1,2-二氯甲烷(1.1mL)中,向得到的溶液添加异烟醛(26uL,0.28mmol)后，冷却至0℃并搅拌30分钟，然后向该0℃反应混合物添加乙酸(31uL,0.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(114m g,0.54mmol)后，搅拌12小时。真空浓缩反应混合液后,添加2N氢氧化钠水溶液，并萃取入二氯甲烷。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮 (108mg,87％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将上述第1步骤制成的中间体化合物(108mg,0.24mmol)溶入二甲基甲酰胺(1.5mL)中,向得到的溶液添加碳酸钾(K2CO3,51mg,0.48mmol)和碘甲烷(33uL,0.48mmol)，并搅拌3小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用饱和氯化铵水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(99 mg,91％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.47(d,2H),8.36(d,2H),7.94(d,1H),7.78-7.91(m,2H), 7.40-7.55(m,3H),7.15(t,1H),4.38(s,2H),4.18-4.25(m,1H),3.97-4.14(m,2H),3.80-3.90(m, 1H),3.42-3.54(m,3H),2.08(s,3H)。
<实施例61>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-61)
第1步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例1的(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol)和异烟醛(26uL,0.28mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物(R)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(106mg,83％)。
第2步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(106mg,0.23mmol)和碳酸钾(K2CO3,51mg,0.48mmol)和碘甲烷(33uL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(98mg,91％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.51-8.47(m,2H),8.26(t,1H),7.97(m,1H), 7.92-7.78(m,2H),7.45-7.33(m,3H),7.24(m,2H),4.32(s,2H),3.76(m,1H),3.51(m,3H),3.30 (s,2H),3.08(m,1H),1.92(s,3H),1.81(m,2H),1.19(m,1H)。
<实施例62>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-62)
第1步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例2的(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和异烟醛(33uL,0.23mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物(S)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(106mg,83％))。
第2步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(106mg,0.24mmol)和碳酸钾(K2CO3,51mg,0.48mmol)和碘甲烷(33uL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(98mg,91％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.51-8.47(m,2H),8.26(t,1H),7.97(m,1H), 7.92-7.78(m,2H),7.45-7.33(m,3H),7.24(m,2H),4.32(s,2H),3.76(m,1H),3.51(m,3H),3.30 (s,2H),3.08(m,1H),1.92(s,3H),1.81(m,2H),1.19(m,1H)。
<实施例63>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-63)
第1步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-one的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例2的(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和吡啶甲醛(33uL,0.23mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物(S)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-2- 基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(85mg,81％)。
第2步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(85mg,0.19mmol)和碳酸钾(K2CO3,51mg,0.37mmol)和碘甲烷(23uL,0.37mmol)反应，获得上述标题化合物(79mg,88％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ10.82(s,0.4H),10.40(s,0.6H),8.62(dd,1H),8.46(m,1H), 7.75(m,3H),7.52(m,1H),7.37(m,2H),7.17(m,1H),7.0(m,1H),4.15(s,2H),3.96(m,1H), 3.89(m,1H),3.74(d,1H),3.63(m,2H),3.46(m,1H),3.41(m,1H),2.21(s,2H),1.93(m,3H)。
<实施例64>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-64)
第1步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-one的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例1的(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和吡啶甲醛(33uL,0.23mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物(R)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-3- 基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(85mg,81％。
第2步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(85mg,0.19mmol)和碳酸钾(K2CO3,51mg,0.37mmol)和碘甲烷(23uL,0.37mmol)反应，获得上述标题化合物(79mg,88％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ10.82(s,0.4H),10.40(s,0.6H),8.62(dd,1H),8.46(m,1H), 7.75(m,3H),7.52(m,1H),7.37(m,2H),7.17(m,1H),7.0(m,1H),4.15(s,2H),3.96(m,1H), 3.89(m,1H),3.74(d,1H),3.63(m,2H),3.46(m,1H),3.41(m,1H),2.21(s,2H),1.93(m,3H)。
<实施例65>4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-65)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol)和吡啶甲醛(26uL,0.28mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(108mg,87％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(108mg,0.24mmol)和碳酸钾(K2CO3,51mg,0.48mmol)和碘甲烷(33uL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(99mg,91％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.47(d,1H),8.35(d,1H),7.94(d,1H),7.78-7.89(m,3H), 7.43-7.54(m,3H),7.30-7.35(m,1H),7.14(t,1H),4.38(s,2H),4.17-4.22(m,1H),3.95-4.06(m, 2H),3.87-3.94(m,1H),3.57(s,2H),3.44-3.51(m,1H),2.18(s,3H)。
<实施例66>4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-66)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.28mmol)和吡啶甲醛(26uL,0.28mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物(R)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶- 3-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(108mg,87％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(108mg,0.24mmol)和碳酸钾(K2CO3,51mg,0.48mmol)和碘甲烷(33uL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(99mg,91％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.43-8.51(m,2H),8.36(d,1H),7.94(d,1H),7.79-7.90(m, 3H),7.48-7.53(m,1H),7.39-7.48(m,2H),7.15(t,1H),4.38(s,2H),4.18-4.25(m,1H),3.96-4.10 (m,2H),3.89-3.96(m,1H),3.39-3.56(m,2H),2.06(s,3H)。
<实施例67>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-67)
第1步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例2的(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和吡啶甲醛(26uL,0.23mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物(S)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-3- 基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(86mg,82％)。
第2步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(86mg,0.19mmol)和碳酸钾(K2CO3,52mg,0.38mmol)和碘甲烷(24uL,0.38mmol)反应，获得上述标题化合物(98mg,91％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ10.36(s,0.4H),10.01(s,0.6H),8.46(m,3H),7.73(m,3H), 7.40(m,1H),7.38(m,3H),7.04(m,1H),4.27(s,2H),3.89(m,1H),3.67(m,3H),3.47(m,3H), 3.12(m,1H),2.13(m,5H),1.87(m,1H)。
<实施例68>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-68)
第1步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例1的(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和吡啶甲醛(26uL,0.23mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物(R)-4-(4-氟代-3-(3-((吡啶-3- 基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(86mg,82％)。
第2步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(86mg,0.19mmol)和碳酸钾(K2CO3,52mg,0.38mmol)和碘甲烷(24uL,0.38mmol)反应，获得上述标题化合物(98mg,91％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ10.36(s,0.4H),10.01(s,0.6H),8.46(m,3H),7.73(m,3H), 7.40(m,1H),7.38(m,3H),7.04(m,1H),4.27(s,2H),3.89(m,1H),3.67(m,3H),3.47(m,3H), 3.12(m,1H),2.13(m,3H),1.87(m,1H)。
<实施例69>4-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-69)
第1步骤:4-(3-(3-(环丙基基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(46uL,0.23mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物4 -(3-(3-(环丙即氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(58mg,71％)。
第2步骤:4-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(58mg,0.16mmol)和碳酸钾(K2CO3,44mg,0.32mmol)和碘甲烷(33uL,0.32mmol)反应，获得上述标题化合物(62mg,95％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.32-8.39(d,1H),7.89-7.95(d,1H),7.78-7.88(m,2H),7.46- 7.53(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.14(t,1H),4.37(s,2H),4.14-4.22(m,1H),4.05-4.13(m,2H), 3.98-4.03(m,2H),3.54-3.63(m,1H),2.26(s,3H),0.34-0.56(m,4H)。
<实施例70>4-(3-(3-(环丙基(乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-70)
第1步骤:4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(58mg,71％)。
第2步骤:4-(3-(3-(环丙基(乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(58mg,0.16mmol)和碳酸钾(K2CO3,44mg,0.32mmol)和碘乙烷(33uL,0.32mmol)反应，获得上述标题化合物(58mg,91％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.32-8.40(m,1H),7.90-7.95(m,1H),7.77-7.89(m,2H),7.46- 7.54(m,1H),7.30-7.45(m,1H),7.14(t,1H),4.36(s,2H),3.95-4.24(m,4H),3.73-3.84(m,1H), 2.60-2.71(m,2H),1.68-1.78(m,1H),1.19-1.26(m,1H),1.01-1.10(m,3H),0.35-0.58(m,4H)。
<实施例71>4-(3-(3-(环丁基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-71)
第1步骤:4-(3-(3-(环丁基基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和环丁酮(17uL,0.23mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(84mg,90％)。
第2步骤:4-(3-(3-(环丁基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(84mg,0.21mmol)和碳酸钾(K2CO3,57mg,0.41mmol)和碘甲烷(25uL,0.41mmol)反应，获得上述标题化合物(82mg,93％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.93(d,1H),7.79-7.89(m,2H),7.48-7.54(m, 1H),7.42(d,1H),7.15(t,1H),4.37(s,2H),4.08-4.18(m,1H),3.98-4.04(m,1H),3.89-3.99(m, 2H),3.35-3.43(m,1H),2.80-2.90(m,1H),2.06(s,3H),1.81-1.97(m,4H),1.59-1.72(m,2H)。
<实施例72>4-(3-(3-(环戊基(丙-2-炔-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-72)
第1步骤:4-(3-(3-(环戊即氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和环戊酮(20uL,0.23mmol), 三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)反应，获得中间体化合物4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(74mg,77％)。
第2步骤:4-(3-(3-(环戊基(丙-2-炔-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例60的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(74mg,0.18mmol)和碳酸钾(K2CO3,49mg,0.35mmol)和1N炔丙基溴在甲苯中的溶液 (0.35mL,0.35mmol)反应，获得上述标题化合物(67mg,81％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.32(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.51-7.48 (m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.01(t,1H),4.29-4.25(m,3H),4.12-3.99(m,3H),3.81-3.74(m,1H), 3.52-3.39(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.16(m,1H),1.83-1.51(m,6H),1.41-1.30(m,2H)。
<实施例73>4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-73)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将实施例6的4-(4-氟代-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg, 0.57mmol)溶入二氯甲烷(2.5mL)和1,4-二氧六环(1mL)中。在0℃，添加戴斯-马丁试剂(Dess- Martin periodinane)(DMP,484mg,1.14mmol)。将反应混合液在常温下搅拌12小时。向反应混合物中添加二氯甲烷,然后用氢氧化钠水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)溶入1,2-二氯乙烷/甲醇(2mL/1m L)中,向得到的溶液添加3,3-二氟吡咯烷(43uL,0.46mmol)后冷却至0℃，搅拌30分钟。向在 0℃的反应混合物添加乙酸(31uL,0.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07mmol)后，搅拌12小时。真空浓缩反应混合液后，添加2N氢氧化钠水溶液，并萃取入二氯甲烷。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(134mg,66％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.62(s,1H),8.26(d,1H),7.99(d,1H),7.90(t,1H),7.84(t, 1H),7.45(d,2H),7.23(t,1H),4.33(s,2H),4.11(m,1H),4.07-0.03(m,1H),3.96(t,1H),3.89- 3.85(m,1H),3.81-3.78(m,1H),2.90(t,2H),2.69-2.65(m,2H),2.30-2.19(m,2H)。
<实施例74>4-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-74)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3- (3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和4-氟哌啶(43uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07 mmol)反应，获得上述标题化合物(145mg,72％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.26(d,1H),7.99(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.48-7.42(m,2H),7.22(t,1H),4.78-4.60(m,1H),4.33(s,2H),4.05-4.01(m,1H),3.91(t, 1H),3.81-3.77(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.41-2.31(m,2H),2.25-2.12(m,2H),1.91-1.77(m, 2H),1.75-1.64(m,2H)。
<实施例75>4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-75)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和氮杂环丁烷(28uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg, 1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(113mg,74％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.26(d,1H),7.78(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t, 1H),7.45(m,2H),7.22(t,1H),4.33(d,2H),4.11(m,1H),3.97(t,1H),3.87(t,1H),3.68(m,1H), 3.60(t,1H),3.10(m,4H),1.95(t,2H)。
<实施例76>4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-76)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和吡咯烷(38uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07m mol)反应，获得上述标题化合物(159mg,85％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.37-8.35(m,1H),7.94(d,1H),7.98(d,1H),7.92-7.82(m, 2H),7.48-7.42(m,2H),7.22(t,1H),4.34(s,2H),4.07-4.03(m,1H),3.94(t,1H),3.85-3.81(m, 1H),3.76-3.73(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.38(d,4H),1.69(s,4H)。
<实施例77>4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-77)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和哌啶(43uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07mm ol)反应，获得上述标题化合物(162mg,85％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.62(s,1H),8.25(d,1H),8.01(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t, 1H),7.48-7.39(m,2H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.10-4.08(m,1H),3.95(t,1H),3.85(t,1H), 3.69-3.65(m,1H),3.61-3.55(m,1H),2.42(t,4H),1.55-1.49(m,6H)。
<实施例78>4-(4-氟代-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-78)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和1-甲基哌嗪(50uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1. 07mmol)反应，获得上述标题化合物(90mg,45％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.37-8.35(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.57- 7.40(m,2H),7.15(t,1H),4.38(s,2H),4.21-4.02(m,2H),3.97-3.82(m,2H),3.65(m,1H),2.94- 2.80(m,6H),2.59(s,3H)。
<实施例79>4-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-79)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和苯胺(42uL,0.46mmol),钛(IV)乙醇盐(Ti[OCH2(CH3)4],96mL, 46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.0mmol)反应，获得上述标题化合物(43mg,22％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.25(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.82(t, 1H),7.41(m,1H),7.33(m,1H),7.23(t,1H),7.06(t,2H),6.59(d,2H),6.51(t,1H),4.38(m,1H), 4.33(s,2H),4.28-4.19(m,2H),3.80(dd,1H),3.70(m,1H)。
<实施例80>4-(4-氟代-3-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-80)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和1-(三氟甲基)环丙基胺(74mg,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(51mg,24％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.25(d,1H),7.83(d,1H),7.71-7.76(m,2H),7.33-7.39(m,1H), 7.31-7.40(m,1H),7.03(t,1H),4.25(s,2H),4.20-4.26(m,1H),4.01-4.06(m,1H),3.66-3.80(m, 3H),0.97-0.99(m,2H),0.81-0.83(m,2H)。
<实施例81>4-(4-氟代-3-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-81)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和炔丙基胺(29uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.0 7mmol)反应，获得上述标题化合物(134mg,66％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.40(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.52-7.50 (m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.02(t,1H),4.43-4.38(m,1H),4.28(s,2H),4.23-4.20(m,1H),4.00- 3.93(m,1H),3.88-3.85(m,2H),3.42(q,2H),2.21(m 1H)。
<实施例82>(S)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-82)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(S)-1-甲氧基丙烷-2-胺(48uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠 (227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(125mg,64％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52- 7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.14(t,1H),4.38(s,2H),4.12-4.10(m,1H),4.18-4.15(m,1H), 3.84-3.77(m,3H),3.22-3.19(m,1H),2.89-2.87(m,1H),2.03(s,3H),1.00(t,3H)。
<实施例83>(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-83)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺(48uL,0.4mmol),三乙酰氧基硼氢化钠 (227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(125mg,64％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52- 7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.14(t,1H),4.38(s,2H),4.12-4.10(m,1H),4.18-4.15(m,1H), 3.84-3.77(m,3H),3.22-3.19(m,1H),2.89-2.87(m,1H),2.03(s,3H),1.00(t,3H)。
<实施例84>4-(4-氟代-3-(3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-84)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(1-氨基环丙基)甲醇(40mg,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(2 27mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(84mg,43％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35-8.34(m,1H),7.95-7.82(m,3H),7.51-7.44(m,2H),7.13 (t,1H),4.37-4.33(m,3H),4.19-4.17(m,1H),3.90-3.86(m,3H),1.29-1.27(m,1H),0.57-0.54(m, 2H),0.52-0.50(m,2H)。
<实施例85>4-(4-氟代-3-(3-((1-甲基环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-85)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-甲基环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和1-甲基环丙胺(43uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg, 1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(35mg,19％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.93(d,1H),7.80-7.86(m,2H),7.42-7.52(m,2H), 7.14(t,1H),4.32-4.37(m,3H),4.16(t,1H),3.78-3.88(m,3H),1.29(s,3H),0.51-0.57(m,2H, 0.33-0.39(m,2H)。
<实施例86>(R)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-86)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(R)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(R)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(55uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(110mg,55％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.39(d,1H),7.87-8.38(m,3H),7.43-7.53(m,2H),7.17(t, 1H),4.41(s,2H),4.28-4.40(m,1H),4.09-4.18(m,1H),3.71-3.90(m,3H),2.17-2.27(m,1H), 0.94-0.98(m,12H)。
<实施例87>(S)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-87)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(S)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(55uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(110mg,55％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.28(d,1H),8.48-8.46(m,1H),7.79-7.70(m,3H),7.50(d, 1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.43-4.32(m,1H),4.27(s,2H),4.21-4.09(m,1H),3.84-3.70 (m,3H),2.26-2.14(m,1H),0.96-0.90(m,3H),0.88-0.86(dd,9H)。
<实施例88>(R)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-88)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(R)-3-甲基丁烷-2-胺(53uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠 (227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(113mg,58％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.39(d,1H),7.83-8.38(m,3H),7.44-7.52(m,2H),7.17(t, 1H),4.63(brs,2H),4.40(s,2H),3.76-3.86(m,3H),2.44-2.46(m,1H),1.64-1.67(m,1H),0.86- 0.96(m,9H)。
<实施例89>(S)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-89)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(S)-3-甲基丁烷-2-胺(53uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠 (227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(113mg,58％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.61(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.53-7.47 (m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.01(t,1H),4.38(m,1H),4.28(s,2H),4.15(m,1H),3.84-3.71(m, 3H),2.45(m,1H),1.59(m,1H),0.94-0.83(m,9H)。
<实施例90>4-(4-氟代-3-(3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-90)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和1-(甲氧基甲基)环丙胺(46mg,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(78mg,39％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.37-8.35(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.50- 7.43(m,2H),7.16-7.13(m,1H),4.37(s,2H),7.36-7.33(m,1H),7.15-7.14(m,1H),3.87-3.82(m, 3H),3.31(s,3H),1.29(br,2H),0.60-0.59(m,2H),0.53-0.51(m,2H)。
<实施例91>4-(3-(3-(丁-3-炔-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-91)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(3-(3-(丁-3-炔-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和丁-3-炔-1-胺(38uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg, 1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(145mg,78％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.94-7.82(m,3H),7.52-7.43(m,2H),7.17- 7.14(m,1H),4.37(s,2H),4.32-4.29(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.88-3.69(m,3H),2.69-2.66(m, 2H),2.34-2.31(m,3H)。
<实施例92>4-(4-氟代-3-(3-((2-甲基烯丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-92)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得该中间体化合物4-(4-氟代-3 -(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((2-甲基烯丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和2-甲基丙-2-烯-1-胺(35uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(22 7mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(83mg,45％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38(d,1H),8.36(d,1H),7.81-7.95(m,2H),7.44-7.50(m, 1H),7.11-7.17(m,1H),4.38(brs,2H),4.26-4.30(m,1H),4.11-4.13(m,1H),3.85-3.88(m,1H), 3.76-3.78(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.34(s,2H),3.08(s,2H),1.25(s,3H)。
<实施例93>4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-93)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇(47mg,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(24mg,12％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ11.53(br,1H),8.46(m,1H),7.78-7.72(m,3H),7.51-7.49(m, 1H),7.34-7.29(m,1H),7.01(t,1H),4.36-4.32(m,3H),4.18-4.10(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67 (m,1H),2.53-2.45(m,5H),0.93(s,3H),0.91(s,3H)。
<实施例94>1-(((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)环丙腈(I-94)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得该中间体化合物4-(4-氟代-3 -(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:1-(((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)环丙腈的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和1-(氨基甲基)环丙腈(44mg,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(2 27mg,1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(91mg,46％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38(dd,1H),8.00(d,1H),7.83-7.92(m,2H),7.54-7.62(m, 2H),7.14(t,1H),4.41(s,2H),4.28-4.36(m,1H),4.14-4.18(m,1H),3.71-3.81(m,3H),1.35(s, 4H)。
<实施例95>4-(4-氟代-3-(3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-95)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得该中间体化合物4-(4-氟代-3 -(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例73的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和2,2,2-三氟乙胺(36uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(227mg, 1.07mmol)反应，获得上述标题化合物(200mg,60％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52- 7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.37(s,2H),4.30-4.28(m,1H),4.16-4.14(m, 1H),3.86-3.83(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.68-3.66(m,1H),2.90-2.83(m,2H)。
<实施例96>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-96)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备该化合物，获得中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(R)-叔丁基3-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)添加至(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷- 1-羧酸酯(25uL,0.46mmol)在二氯甲烷(3mL)和甲醇(1mL)中的溶液中,冷却至0℃，然后向该在0℃的反应混合物添加乙酸(36uL,0.69mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(144mg,0.69mmol) 后，搅拌12小时。真空浓缩反应混合液后，添加2N氢氧化钠水溶液，并萃取入二氯甲烷。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得中间体化合物(R)-叔丁基3-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基) 氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(122mg,43％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将上述第2步骤制成的中间体化合物(122mg,0.20mmol)溶入二氯甲烷(4mL)中,冷却至 0℃后添加1N盐酸溶液(0.40mL,0.40mmol),在常温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用2N氢氧化钠水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(76mg,90％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.36(m,1H),7.95-7.83(m,3H),7.54(m,1H),7.44-7.42 (m,1H),7.25(t,1H),4.38(s,2H),4.35-4.33(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.78-3.77(m,1H),3.74- 3.71(m,2H),3.36-3.21(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.09-1.99(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.28(s, 1H)。
<实施例97>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-97)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
按照与实施例73的第1步骤相同的方法制备化合物，获得该中间体化合物4-(4-氟代-3-(3 -氧代氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(162mg,81％)。
第2步骤:(S)-叔丁基3-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
利用与实施例96的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(162mg,0.46mmol)和(S)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(25uL,0.46mmol),三乙酰氧基硼氢化钠(144mg,0.69mmol)反应，获得标题化合物(122mg,43％)。
第3步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例96的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(122mg,0.20mmol)和1N盐酸溶液(0.40mL,0.40mmol)反应，获得上述标题化合物(7 6mg,90％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.36(m,1H),7.95-7.83(m,3H),7.54(m,1H),7.44-7.42 (m,1H),7.25(t,1H),4.38(s,2H),4.35-4.33(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.78-3.77(m,1H),3.74- 3.71(m,2H),3.36-3.21(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.09-1.99(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.28(s, 1H)。
<实施例98>1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊腈(I-98)
第1步骤:1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊腈的制备
将4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.17mmol)溶入1,2-二氯乙烷(6mL)中,向得到的溶液中添加环戊酮(79uL,1.17mmol)，并搅拌30分钟，然后向冷却至0℃的反应混合物添加乙酸(67uL,1.17mmol)和氰基三甲基硅烷(0.30mL,2.34mmol)，搅拌 12小时。真空浓缩反应混合液，添加2N氢氧化钠水溶液，并萃取入二氯甲烷。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(328 mg,63％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(m,1H),7.93-7.79(m,3H),7.51-7.43(m,2H),7.14(t, 1H),4.43-4.39(m,1H),4.36(s,2H),4.25(m,1H),3.96-3.91(m,3H),2.10-2.02(m,2H),1.86-1.76 (m,6H)。
<实施例99>1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环丁腈(I-99)
第1步骤:1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊腈的制备
利用与实施例98的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.17mmol)和环丁酮(87uL,1.17mmol), 氰基三甲基硅烷(0.30mL,2.34mmol)反应，获得上述标题化合物(293mg,58％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35(m,1H),7.92-7.78(m,3H),7.50-7.43(m,2H),7.13(t, 1H),4.41-4.39(m,1H),4.36(s,2H),4.23(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.85-3.78(m,1H),2.48-2.41 (m,2H),2.20-2.02(m,2H)。
<实施例100>1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙腈(I-100)
第1步骤:1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙腈的制备
利用与实施例98的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.17mmol)和乙醛(70uL,1.17mmol),氰基三甲基硅烷(0.30mL,2.34mmol)反应，获得上述标题化合物(336mg,71％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(m,1H),7.94-7.79(m,3H),7.50-7.44(m,2H),7.14(t, 1H),4.41-4.17(m,4H),4.00-3.93(m,1H),3.89-3.66(m,3H),1.42(d,3H)。
<实施例101>2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丁腈(I-101)
第1步骤:2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丁腈的制备
利用与实施例98的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.17mmol)和丙醛(84uL,1.17mmol),氰基三甲基硅烷(0.30mL,2.34mmol)反应，获得上述标题化合物(294mg,60％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35(m,1H),7.94-7.80(m,3H),7.49-7.44(m,2H),7.14(t, 1H),4.40-4.16(m,4H),4.00-3.91(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.61-3.50(m,1H),1.79-1.68(m, 2H),1.08-1.01(m,3H)。
<实施例102>2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-3-甲基丁腈(I-102)
第1步骤:2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-3-甲基丁腈的制备
利用与实施例98的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.17mmol)和异丁醛(0.1mL,1.17mmol), 氰基三甲基硅烷(0.30mL,2.34mmol)反应，获得上述标题化合物(294mg,58％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.34(m,1H),7.92-7.78(m,3H),7.49-7.44(m,2H),7.13(t, 1H),4.39-4.15(m,4H),4.02-3.96(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.46-3.39(dd,1H),1.93(m,1H), 1.04-0.87(m,6H)。
<实施例103>2-环丙基-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)乙腈(I-103)
第1步骤:2-环丙基-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)乙腈的制备
利用与实施例98的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.17mmol)和环丙基甲醛(79uL,1.17mm ol),氰基三甲基硅烷(0.30mL,2.34mmol)反应，获得上述标题化合物(409mg,81％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35(m,1H),7.93-7.78(m,3H),7.50-7.44(m,2H),7.13(t, 1H),4.40-4.17(m,4H),4.01-3.79(m,3H),3.42-3.37(dd,1H),1.17(m,1H),0.65-0.42(m,4H)。
<实施例104>4-(4-氟代-3-(3-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-104)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例98的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例3的4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(200mg,1.17mmol)和环丁酮(79uL,1.17mmol), 三氟甲基三甲基硅烷(0.30mL,2.34mmol)反应，获得上述标题化合物(328mg,63％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.26(d,1H),7.72-7.84(m,3H),7.34-7.41(m,2H),7.04(t, 1H),7.71-7.76(m,2H),7.33-7.39(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.03(t,1H),4.25(s,2H),4.20-4.26 (m,1H),4.01-4.06(m,1H),3.66-3.80(m,3H),0.97-0.99(m,2H),0.81-0.83(m,2H)。
<实施例105>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-105)
第1步骤:(S)-4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3- 基)嘧啶-2-胺(200mg,1.12mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(188mg,1.12mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,553mg,1.46mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.40mL,2.24mmol)反应，获得(S)-4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛 (154mg,43％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(154mg,0.47mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(114mg,0.4 7mmol),三乙胺(98uL,0.47mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2- 基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(107mg,51％)。
第3步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(107mg,0.24mmol)和水合肼(23uL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(55mg,5 0％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.96(d,1H),8.45(m,1H),8.43(dd,2H),7.75(m,3H),7.39 (m,1H),7.31(m,1H),7.02(m,1H),6.52(q,1H),5.53(m,1H),4.26(d,2H),3.93(m,1H),3.66 (m,1H),3.44(m,1H),3.27(m,1H),3.10(s,1.3H),3.04(s,1.7H),2.21(m,1H),2.06(m,1H)。
<实施例106>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-106)
第1步骤:(S)-4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-N-乙基-N-(吡咯烷-3- 基)嘧啶-2-胺(200mg,1.12mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(175mg,1.04mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,512mg,1.35mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.36mL,2.08mmol)反应，获得(S)-4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛 (149mg,42％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(149mg,0.43mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(105mg,0.4 3mmol),三乙胺(92uL,0.66mmol)反应，获得(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(102mg,51％)。
第3步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(102mg,0.22mmol)和水合肼(21uL,0.45mmol)反应，获得上述标题化合物(53mg,5 0％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.63(d,1H),8.49(m,1H),8.32(dd,2H),7.73(m,3H),7.39 (m,1H),7.28(m,1H),7.02(m,1H),6.50(m,1H),5.13(dt,1H),4.29(d,2H),3.95(m,1H),3.58 (m,2H),3.46(m,2H),3.27(m,1H),2.23(m,1H),2.09(m,1H),1.93(dt,3H).
<实施例107>4-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-107)
第1步骤:4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)-N- 甲基嘧啶-2-胺(200mg,1.12mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(204mg,1.22mmol),O-(苯并三唑- 1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,600mg,1.58mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.42mL,2.44mmol)反应，获得4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛(1 49mg,42％)。
第2步骤:(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(202mg,0.65mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(156mg,0.6 5mmol),三乙胺(0.13mL,0.96mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2 -基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(169mg,61％)。
第3步骤:4-(4-氟代-3-(3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(169mg,0.39mmol)和水合肼(38uL,0.79mmol)反应，获得上述标题化合物(89mg,5 1％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.53(dd,1H),8.31(d,2H),7.80-7.70(m,3H),7.54(dd,1H), 7.34-7.30(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.55(t,1H),5.48-5.41(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.39-4.27 (m,4H),4.23-4.12(m,1H),3.21(s,3H).
<实施例108>4-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-108)
第1步骤:4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)-N- 乙基嘧啶-2-胺(200mg,1.12mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(188mg,1.12mmol),O-(苯并三唑- 1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,553mg,1.45mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.39mL,2.24mmol)反应，获得4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛 (195mg,53％)。
第2步骤:(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(195mg,0.59mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(144mg,0.5 9mmol),三乙胺(0.12mL,0.89mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2 -基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(161mg,61％)。
第3步骤:4-(4-氟代-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(161mg,0.36mmol)和水合肼(36uL,0.73mmol)反应，获得上述标题化合物(84mg,5 1％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.53(dd,1H),8.31(d,2H),7.80-7.70(m,3H),7.54(dd,1H), 7.34-7.30(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.55(t,1H),5.09-5.01(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.44-4.28 (m,4H),4.20-4.13(m,1H),3.82-3.63(m,2H),1.18(t,3H).
<实施例109>4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-109)
第1步骤:4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)-嘧啶-2-胺(220mg,1.46mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(246mg,1.46mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,722mg,1.90mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.51mL,2.93mmol)反应，获得4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛(233mg, 53％)。
第2步骤:(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(233mg,0.78mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(188mg,0.7 8mmol),三乙胺(0.16mL,1.16mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(197mg,61％)。
第3步骤:4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(197mg,0.47mmol)和水合肼(46uL,0.95mmol)反应，获得上述标题化合物(104mg, 51％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.45(d,2H),7.41(d,1H),7.14(d,1H),7.06-6.96(m,3H), 6.63-6.62(m,2H),6.40-6.35(m,1H),5.80(t,1H),3.78-3.70(m,1H),3.49-3.44(m,3H),3.40-3.36 (m,1H),3.12-3.08(m,1H),3.05-3.01(m,1H)。
<实施例110>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-110)
第1步骤:(S)-4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶- 2-胺(300mg,1.82mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(307mg,1.82mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,900mg,2.38mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.64mL,3.65mmol)反应，获得(S)-4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛(252mg, 44％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(252mg,0.80mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(195mg,0.8 0mmol),三乙胺(0.17mL,1.20mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(138mg,40％)。
第3步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(138mg,0.32mmol)和水合肼(32uL,0.65mmol)反应，获得上述标题化合物(73mg,5 1％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.74(d,1H),8.46(m,1H),8.32(dd,2H),7.73(m,3H),7.40 (m,1H),7.28(m,1H),7.01(q,1H),6.60(m,1H),5.60(m,1H),4.60(m,1H),4.27(d,2H),4.03 (dd,0.4H),3.84(m,0.6H),3.73(m,1H),3.49(m,1H),3.41(m,1H),3.25(m,1H),2.28(m,1H), 1.95(m,1H)。
<实施例111>(S)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-111)
第1步骤:(S)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-6-氯代-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-胺(120mg,0.71mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(118mg,0.71mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,348mg,0.91mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.25mL,1.41mmol)反应，获得(S)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)- 4-氟苯甲醛(115mg,45％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(115mg,0.31mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(77mg,0.31 mmol),三乙胺(66uL,0.48mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基) 氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(85mg,56％)。
第3步骤:(S)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(85mg,0.18mmol)和水合肼(17uL,0.36mmol)反应，获得上述标题化合物(46mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.68(d,1H),8.45(m,1H),7.76(m,3H),7.37(m,1H),7.28 (m,1H),6.83(d,1H),7.05(q,1H),6.83(q,1H),5.57(m,0.4H),5.39(m,0.6H),4.29(d,2H),3.92 (m,1H),3.66(m,2H),3.50(m,1H),3.26(m,1H),2.91(s,1.5H),2.96(s,1.5H),2.24(m,2H)。
<实施例112>(S)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-112)
第1步骤:(S)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-6-氯代-N-(吡咯烷-3- 基)哒嗪-3-胺(200mg,1.01mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(169mg,1.01mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,496mg,1.31mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.35mL,2.01mmol)反应，获得(S)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(158mg,45％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(158mg,0.45mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(109mg,0.4 5mmol),三乙胺(95uL,0.68mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基) 吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(117mg,56％)。
第3步骤:(S)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(117mg,0.25mmol)和水合肼(25uL,0.50mmol)反应，获得上述标题化合物(64mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.83(d,1H),8.41(m,1H),7.72(m,3H),7.35(m,1H),7.02 (m,2H),6.67(dd,1H),5.37(m,1H),4.57(m,1H),4.27(dd,2H),3.77(m,1H),3.43(m,2H),3.23 (m,2H),2.02(m,1H)。
<实施例113>(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-113)
第1步骤:(S)-4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3- 基)哒嗪-3-胺(200mg,1.22mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(204mg,1.22mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,600mg,1.58mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.42mL,2.43mmol)反应，获得(S)-4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛 (172mg,45％)。
第2步骤:(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(172mg,0.55mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(132mg,0.5 5mmol),三乙胺(0.12mL,0.55mmol)反应，获得中间体化合物(S,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪 -3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(132mg,56％)。
第3步骤:(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(132mg,0.31mmol)和水合肼(30uL,0.61mmol)反应，获得上述标题化合物(71mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.68(d,1H),8.6(m,1H),8.45(m,1H),7.75(m,3H),7.37(m, 2H),7.20(m,1H),7.04(m,1H),6.67(dd,1H),4.65(m,2H),4.27(d,2H),3.91(m,2H),3.48(m, 1H),3.22(m,1H),2.40(m,1H),2.02(m,1H)。
<实施例114>4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-114)
第1步骤:3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氯哒嗪-3-胺(200mg,1.08mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(182mg,1.08mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,534mg,1.40mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.38mL,2.17mmol)反应，获得3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛 (184mg,51％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(184mg,0.55mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(133mg,0.5 5mmol),三乙胺(0.12mL,0.83mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(146mg,59％)。
第3步骤:4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(146mg,0.33mmol)和水合肼(32uL,0.66mmol)反应，获得上述标题化合物(82mg,5 4％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.16(s,1H),8.47-8.42(m,1H),7.79-7.67(m,4H),7.47(dd, 1H),7.35-7.31(m,1H),7.18(d,1H),7.04-6.99(m,1H),6.72(d,1H),5.29-5.25(m,1H),4.87-4.73 (m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.31-4.26(m,3H),4.09-4.05(m,1H),3.92-3.88(m, 1H)。
<实施例115>4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-115)
第1步骤:3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氯代-N-甲基哒嗪-3-胺(200mg,1.00mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(169mg,1.00mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,496mg,1.31mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.35mL,2.01mmol)反应，获得3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)- 4-氟苯甲醛(179mg,51％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(179mg,0.51mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(124mg,0.5 1mmol),三乙胺(0.11mL,0.77mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(140mg,59％)。
第3步骤:4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(140mg,0.30mmol)和水合肼(30uL,0.60mmol)反应，获得上述标题化合物(78mg,5 4％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.16(s,1H),8.47-8.42(m,1H),7.79-7.67(m,4H),7.47(dd, 1H),7.35-7.31(m,1H),7.18(d,1H),7.04-6.99(m,1H),6.72(d,1H),5.21-5.15(m,1H),4.87-4.73 (m,1H),4.65-4.59(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.31-4.26(m,3H),4.09-4.05(m,1H),3.92-3.88(m, 1H),3.06(s,3H).
<实施例116>4-(3-(3-(环丁基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-116)
第1步骤:3-(3-(环丁基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)-N- 环丁基嘧啶-2-胺(500mg,2.44mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(411mg,2.44mmol),O-(苯并三唑 -1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,1.2g,3.18mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.86mL,4.89mmol)反应，获得3-(3-(环丁基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛 (442mg,51％)。
第2步骤:(Z)-3-(3-(3-(环丁基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(442mg,1.24mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(302mg,1.2 4mmol),三乙胺(0.26mL,1.87mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(3-(3-(环丁基(嘧啶-2-基) 氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(288mg,49％)。
第3步骤:4-(3-(3-(环丁基(嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(288mg,0.62mmol)和水合肼(60uL,1.22mmol)反应，获得上述标题化合物(124mg, 42％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46-8.44(m,1H),8.28(d,2H),7.75-7.72(m,3H),7.52-7.49 (m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.55(t,1H),4.97-4.90(m,1H),4.82-4.74(m,1H), 4.66-4.62(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.31-4.26(m,3H),4.17-4.13(m,1H),2.25-2.01(m,5H).
<实施例117>4-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-117)
第1步骤:4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，N-(氮杂环丁烷-3-基)哒嗪 -3-胺(200mg,1.33mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(224mg,1.33mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,656mg,1.73mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.46mL,2.66mmol)反应，获得4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯甲醛(203mg, 51％)。
第2步骤:(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(203mg,0.68mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(164mg,0.6 8mmol),三乙胺(0.14mL,1.02mmol)反应，获得中间体化合物(Z)-3-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(172mg,61％)。
第3步骤:4-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(172mg,0.41mmol)和水合肼(40uL,0.82mmol)反应，获得上述标题化合物(93mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.86(s,1H),8.58-8.57(m,1H),8.44(d,1H),7.78-7.69(m, 3H),7.48-7.46(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.00(t,1H),6.70(d,1H),5.68(brs, 1H),4.81-4.74(m,1H),4.61-4.42(m,2H),4.26(s,2H),4.11-4.07(m,1H),3.93-3.90(m,1H)。
<实施例118>(R)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-118)
第1步骤:(R)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-6-氯代-N-(吡咯烷-3- 基)哒嗪-3-胺(200mg,1.00mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(169mg,1.00mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,496mg,1.31mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.35mL,2.01mmol)反应，获得(R)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛 (179mg,51％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(179mg,0.51mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(124mg,0.5 1mmol),三乙胺(0.1mL,0.77mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(146mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(146mg,0.31mmol)和水合肼(30uL,0.31mmol)反应，获得上述标题化合物(78mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.85(s,0.6H),10.61(s,0.4H),8.43(m,1H),7.79-7.66(m, 3.5H),7.32(m,1.5H),7.15-6.98(m,2H),6.69(d,0.4H),6.58(d,0.6H),5.37(t,1H),4.65(m, 0.4H),4.58(m,0.6H),4.26(d,2H),3.99-3.83(m,1H),3.79-3.66(m,2H),3.43(m,0.5H),3.25(dd, 0.5H),2.32(m,1H),2.04(m,1H)。
<实施例119>(R)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-119)
第1步骤:(R)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-6-氯代-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)哒嗪-3-胺(200mg,0.94mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(158mg,0.94mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,463mg,1.22mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.33mL,1.88mmol)反应，获得(R)-3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)- 4-氟苯甲醛(174mg,51％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(174mg,0.48mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(116mg,0.4 8mmol),三乙胺(0.1mL,0.72mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(140mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(3-(3-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(140mg,0.29mmol)和水合肼(29uL,0.59mmol)反应，获得上述标题化合物(74mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.42(s,0.6H),10.29(s,0.4H),8.46(m,1H),7.81-7.70(m, 3H),7.38(m,1H),7.34-7.24(m,1H),7.22(d,1H),7.03(m,1H),6.82(dd,1H),5.58(m,0.5H), 5.41(m,0.5H),4.29(s,0.8H),4.28(s,1.2H),3.92(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.44(m,0.5H),3.26 (dd,0.5H),2.99(s,1.2H),2.94(s,1.8H),2.32-2.04(m,2H)。
<实施例120>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-120)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶- 2-胺(200mg,1.22mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(205mg,1.22mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,600mg,1.58mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.42mL,2.44mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛(195mg, 51％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(195mg,0.62mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(150mg,0.6 2mmol),三乙胺(0.13mL,0.94mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(163mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(嘧啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(163mg,0.38mmol)和水合肼(37uL,0.76mmol)反应，获得上述标题化合物(88mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.73(s,0.6H),10.51(s,0.4H),8.42(s,1H),8.30(dd,2H), 7.78-7.68(m,3H),7.41(m,1H),7.28(m,1H),7.03(q,1H),6.59(m,1H),5.57(dd,1H),4.63(m, 0.4H),4.53(m,0.6H),4.27(s,0.8H),4.26(s,1.2H),4.02(dd,0.4H),3.88-3.68(m,1.6H),3.62(dd, 0.4H),3.52-3.40(m,1H),3.26(d,0.6H),2.37-2.24(m,1H),2.08-1.95(m,1H)。
<实施例121>(R)-4-(3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-121)
第1步骤:(R)-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-乙基-N-(吡咯烷-3- 基)嘧啶-2-胺(220mg,1.14mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(158mg,0.94mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,564mg,1.49mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.40mL,2.29mmol)反应，获得(R)-3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛 (200mg,51％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(200mg,0.58mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(141mg,0.5 8mmol),三乙胺(0.12mL,0.87mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(3-(3-(乙基(嘧啶-2-基) 氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(163mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(3-(3-(乙基(嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(163mg,0.36mmol)和水合肼(34uL,0.72mmol)反应，获得上述标题化合物(87mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.43(s,0.5H),10.38(s,0.5H),8.47(m,1H),8.30(m,2H), 7.81-7.68(m,3H),7.39(dd,1H),7.28(m,1H),7.03(m,1H),6.51(m,1H),5.37-5.18(m,1H),4.29 (s,0.8H),4.27(s,1.2H),4.02-3.90(m,1H),3.67-3.53(m,2H),3.52-3.37(m,2.5H),3.27(t,0.5H), 2.22(m,1H),2.13(m,1H),1.22(t,1.5H),1.16(t,1.5H)。
<实施例122>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-122)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(吡咯烷-3-基)哒嗪- 3-胺(200mg,1.34mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(225mg,1.34mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,660mg,1.74mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.47mL,2.68mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛(214mg, 51％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(214mg,0.68mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(165mg,0.6 8mmol),三乙胺(0.14mL,1.02mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(179mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(哒嗪-3-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(179mg,0.42mmol)和水合肼(41uL,0.84mmol)反应，获得上述标题化合物(97mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.88(s,0.6H),10.49(s,0.4H),8.58(m,1H),8.44(m,1H), 7.74(m,3H),7.39-7.25(m,2H),7.17(m,1H),7.02(m,1H),6.71(d,0.4H),6.63(d,0.6H),5.30(m, 0.4H),5.00(m,0.6H),4.28(s,0.8H),4.26(s,1.2H),4.02(m,0.6H),3.87(m,1.4H),3.79-3.64(m, 1H),3.52-3.42(m,0.5H),3.25(m,0.5H),2.43-2.26(m,1H),2.07(m,1H)。
<实施例123>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-123)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3- 基)哒嗪-3-胺(200mg,1.12mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(188mg,1.12mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,553mg,1.46mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.39mL,2.24mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛 (187mg,51％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(187mg,0.57mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(138mg,0.5 7mmol),三乙胺(0.12mL,0.86mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪 -3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(155mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(哒嗪-3-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(155mg,0.35mmol)和水合肼(34uL,0.70mmol)反应，获得上述标题化合物(83mg,5 2％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.70(s,0.6H),10.25(s,0.4H),8.61(m,1H),8.46(m,1H), 7.81-7.70(m,3H),7.39(m,1H),7.33-7.21(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.81(m,1H),5.74(m, 0.4H),5.52(m,0.6H),4.29(s,0.8H),4.27(s,1.2H),3.92(m,1H),3.75-3.63(m,2H),3.52-3.39(m, 0.4H),3.24(dd,0.6H),2.99(s,1.2H),2.94(s,1.8H),2.25(m,1H),2.08(m,1H)。
<实施例124>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(噻唑-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-124)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-(噻唑-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(吡咯烷-3-基)噻唑 -2-胺(200mg,1.18mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(198mg,1.18mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,582mg,1.54mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.42mL,2.36mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-(噻唑-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛(170mg, 45％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(噻唑-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(170mg,0.53mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(128mg,0.5 3mmol),三乙胺(0.11mL,0.80mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(噻唑-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(125mg,54％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(噻唑-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(125mg,0.29mmol)和水合肼(28uL,0.57mmol)反应，获得上述标题化合物(67mg,5 2％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(m,1H),7.85(m,3H),7.39(m,2H),7.15(m,1H),6.96 (dd,1H),6.58(dd,1H),4.41(m,2H),3.71(m,3H),3.40(m,1H),3.21(m,1H),2.29(m,1H),2.04 (m,1H)。
<实施例125>(R)-4-(3-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-125)
第1步骤:(R)-3-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-5-乙炔基-N-(吡咯烷- 3-基)嘧啶-2-胺(230mg,1.22mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(205mg,1.22mmol),O-(苯并三唑- 1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,602mg,1.59mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.43mL,2.44mmol)反应，获得(R)-3-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛(210mg,51％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(3-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(210mg,0.62mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(150mg,0.6 2mmol),三乙胺(0.13mL,0.93mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(3-(3-((5-乙炔基嘧啶-2- 基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(164mg,58％)。
第3步骤:(R)-4-(3-(3-((5-乙炔基嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(164mg,0.36mmol)和水合肼(36uL,0.72mmol)反应，获得上述标题化合物(103mg, 61％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.10-9.93(dd,1H),8.41-8.38(m,3H),7.78-7.68(m,3H), 7.41-7.37(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.04-7.02(m,1H),5.48-5.44(m,1H),4.66-4.51(m,1H), 4.27(s,2H),4.03(m,0.5H),3.85-3.39(m,3H),3.28-3.26(m,0.5H),3.19(m,2H),2.40-2.23(m, 1H),2.17-1.93(m,1H).
<实施例126>(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈(I-126)
第1步骤:(R)-2-((1-(2-氟代-5-甲酰苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基) 嘧啶-5-甲腈(230mg,1.22mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(205mg,1.22mmol),O-(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,602mg,1.59mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.43mL,2.44mmol)反应，获得(R)-2-((1-(2-氟代-5-甲酰苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5- 甲腈(210mg,51％)。
第2步骤:(R,Z)-2-((1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(210mg,0.63mol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(150mg,0.63 mmol),三乙胺(0.13mL,0.93mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-2-((1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈(164mg,58％)。
第3步骤:(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(164mg,0.36mmol)和水合肼(36uL,0.72mmol)反应，获得上述标题化合物(103mg, 61％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.93-9.81(m,1H),8.50-8.43(m,2H),7.79-7.62(m,3H),7.41- 7.27(m,3H),7.07-6.99(m,1H),5.83-5.76(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.27(d,2H),4.05-4.00(m, 0.5H),3.88-3.62(m,2H),3.52-3.44(m,1H),3.29-3.25(m,0.5H),2.42-2.28(m,1H),2.09-1.96(m, 1H)。
<实施例127>(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)烟酸腈(I-127)
第1步骤:(R)-2-((1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)烟酸腈的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-2-(吡咯烷-3-基氨基) 烟酸腈(300mg,1.59mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(205mg,1.22mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,785mg,2.07mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.55mL,3.18mmol)反应，获得(R)-2-((1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)烟酸腈 (275mg,51％)。
第2步骤:(R,Z)-2-((1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)烟酸腈的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(275mg,0.81mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(196mg,0.8 1mmol),三乙胺(1.7mL,1.22mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-2-((1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)烟酸腈(155mg,42％)。
第3步骤:(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)烟酸腈的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(155mg,0.34mmol)和水合肼(34uL,0.68mmol)反应，获得上述标题化合物(78mg, 49％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.59(d,1H),8.28(m,2H),7.85(m,4H),7.38(m,2H),7.22 (m,2H),6.72(m,1H),4.57(m,1H),4.32(d,2H),3.75(m,1H),3.46(m,2H),3.21(m,1H),2.10 (m,2H)。
<实施例128>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-128)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶- 2-胺(250mg,0.92mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(154mg,0.92mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,453mg,1.19mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.32mL,1.83mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛(178mg, 62％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(178mg,0.57mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(138mg,0.5 7mmol),三乙胺(0.12mL,0.85mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(144mg,59％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(144mg,0.34mmol)和水合肼(33uL,0.67mmol)反应，获得上述标题化合物(91mg,6 1％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35-8.31(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.76- 7.73(m,1H),7.45-7.39(m,3H),7.34-7.32(m,1H),7.15-7.08(m,2H),4.67-4.30(m,1H),4.38- 4.31(d,2H),3.98-3.12(m,5H),2.35-2.19(m,1H),2.06-1.88(m,1H)。
<实施例129>(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺(I-129)
第1步骤:(R)-2-((1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N,N-二甲基-2-(吡咯烷 -3-基氨基)烟酰胺(320mg,1.36mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(300mg,1.36mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,673mg,1.77mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.48mL,2.73mmol)反应，获得(R)-2-((1-(2-氟代-5-甲酰基苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基甲酰胺(220mg,42％)。
第2步骤:(R,Z)-2-((1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(220mg,0.57mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(139mg,0.5 7mmol),三乙胺(0.2mL,0.86mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-2-((1-(2-氟代-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺(109mg,38％)。
第3步骤:(R)-2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N,N-二甲基烟酰胺的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(109mg,0.22mmol)和水合肼(22uL,0.44mmol)反应，获得上述标题化合物(39mg,3 5％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(m,1H),7.88(m,4H),7.44(m,3H),7.13(m,1H),6.69 (m,1H),4.56(m,1H),4.36(d,2H),3.85(m,1H),3.55(m,2H),3.21(m,1H),3.02(s,6H),2.30(m, 1H),2.07(m,1H)。
<实施例130>(R)-4-(3-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-130)
第1步骤:(R)-3-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-5-溴-N-(吡咯烷-3-基) 嘧啶-2-胺(320mg,1.32mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(221mg,1.32mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,649mg,1.71mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.46mL,2.63mmol)反应，获得(R)-3-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苯甲醛 (274mg,53％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟-3-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基吡咯烷-1-羰基)苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(274mg,0.70mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(169mg,0.70 mmol),三乙胺(0.15mL,1.04mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟-3-(3-((5-溴嘧啶-2- 基)氨基吡咯烷-1-羰基)苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(217mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟-3-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氨基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(217mg,0.43mmol)和水合肼(45uL,0.86mmol)反应，获得上述标题化合物(131mg, 59％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.93-9.81(m,1H),8.50-8.43(m,2H),7.79-7.62(m,3H),7.41- 7.27(m,3H),7.07-6.99(m,1H),5.83-5.76(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.27(d,2H),4.05-4.00(m, 0.5H),3.88-3.62(m,2H),3.52-3.44(m,1H),3.29-3.25(m,0.5H),2.42-2.28(m,1H),2.09-1.96(m, 1H)。
<实施例131>(R)-4-(4-氟代-3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-131)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-((5-(三氟甲基吡啶-2-基)氨基吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基吡啶-2-胺(200mg,0.86mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(145mg,0.86mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,426mg,1.12mmol),N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA,0.31mL,1.72mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-((5-(三氟甲基吡啶-2-基)氨基吡咯烷- 1-羰基)苯甲醛(174mg,53％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-((5-(三氟甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(174mg,0.46mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(111mg,0.4 6mmol),三乙胺(96uL,0.69mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-((5-(三甲基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(139mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(139mg,0.28mmol)和水合肼(28uL,0.56mmol)反应，获得上述标题化合物(85mg,5 9％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.59(d,1H),8.29(m,2H),7.85(m,3H),7.62(m,2H),7.39 (m,2H),7.20(m,1H),6.58(m,1H),4.38(m,1H),4.32(d,2H),3.75(m,1H),3.47(m,2H),3.21 (m,1H),2.20(m,1H),1.92(m,1H).
<实施例132>(R)-4-(4-氟代-3-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-132)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(吡咯烷-3-基)-4-(三甲基)吡啶-2-胺(200mg,0.86mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(145mg,0.86mmol),O-(苯并三唑- 1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,426mg,1.12mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.31mL,1.72mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯甲醛(174mg,53％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(174mg,0.46mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(111mg,0.4 6mmol),三乙胺(96uL,0.69mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(139mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(139mg,0.28mmol)和水合肼(28uL,0.56mmol)反应，获得上述标题化合物(85mg,5 9％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.59(d,1H),8.29(m,2H),7.85(m,3H),7.62(m,2H),7.39 (m,2H),7.20(m,1H),6.58(m,1H),4.38(m,1H),4.32(d,2H),3.75(m,1H),3.47(m,2H),3.21 (m,1H),2.20(m,1H),1.92(m,1H)。
<实施例133>4-(3-(3-苄基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-133)
第1步骤:4-(3-(3-苄基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
向实施例3的产物(150mg,0.43mmol)溶入二甲基甲酰胺(8mL)中的悬浮液添加溴化苄(0. 10mL,0.86mmol)和碳酸钾(K2CO3,119mg,0.86mmol)后在80℃下搅拌8小时。冷却反应混合液至室温后，真空浓缩，添加二氯甲烷,然后用碳酸氢钠水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(86mg,4 5％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.17(s,1H),8.47-8.46(m,1H),7.82-7.72(m,3H),7.54-7.50 (m,1H),7.37-7.31(m,5H),7.06-7.01(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.29(s,2H),4.19-4.16(m,1H), 3.89-3.73(m,5H)。
<实施例134>4-(4-氟代-3-(3-((3,3,3-三氟丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-134)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((3,3,3-三氟丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例133的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(150mg,0.43mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙烯(0.25mL,0.86 mmol),碳酸钾(K2CO3,119mg,0.86mmol)反应，获得上述标题化合物(98mg,51％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52- 7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.37(s,2H),4.30-4.28(m,1H),4.16-4.14(m, 1H),3.86-3.83(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.68-3.66(m,1H),2.48-2.42(m,2H),1.92-1.85(m, 2H)。
<实施例135>(R)-4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-135)
第1步骤:(S)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯的制备
将实施例5的中间体化合物(S)-4-(4-氟代-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(53 9mg,1.25mmol)溶入二氯甲烷(7mL)中,冷却至0℃下，添加甲磺酰氯(MsCl,0.11mL,1.38m mol)和三乙胺(0.1mL,1.50mmol)后，在室温搅拌3小时。真空浓缩反应混合液，添加二氯甲烷，然后用碳酸氢钠水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后获得 (S)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯(434mg,7 8％)。
第2步骤:(R)-4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将上述第1步骤制成的中间体化合物(434mg,0.97mmol)溶入二甲基甲酰胺(5mL)中,添加氮杂环丁烷(0.20mL,2.93mmol)和碳酸锂(Li2CO3,216mg,2.93mmol)后在80℃下搅拌16小时。真空浓缩反应混合液，添加二氯甲烷，然后用氯化铵水溶液和水清洗。合并有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(117mg,4 5％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.26(d,1H),7.96(t,1H),7.91-7.80(m,2H), 7.46-7.35(m,1H),7.25-7.18(m,1H),4.33(s,2H),3.73-3.58(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.27-3.19 (m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.98(t,1H),2.86(d,1H),2.77-2.61(m,1H),2.16(t,2H),2.03(t,2H), 1.77-1.62(m,2H)。
<实施例136>(R)-4-(3-([1,3'-双吡咯烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-136)
第1步骤:(S)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例135的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(S)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯(434mg,78％)。
第2步骤:(R)-4-(3-([1,3'-双吡咯烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例135的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(434mg,0.97mmol)和吡咯烷(0.22mL,2.93mmol),碳酸锂(Li2CO3,216mg,2.93mmol) 反应，获得上述标题化合物(130mg,32％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35(d,1H),7.93(d,1H),7.90-7.79(m,2H),7.54-7.44(m, 1H),7.42-7.37(m,1H),7.18-7.11(m,1H),4.37(s,2H),3.85-3.74(m,1H),2.65(t,2H),2.57-2.50 (m,1H),2.40(t,1H),2.23-2.07(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.85(m,2H),1.76(m,2H)。
<实施例137>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-137)
第1步骤:(S)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例135的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(S)-1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4- 二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基甲烷磺酸酯(434mg,78％)。
第2步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例135的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(434mg,0.97mmol)和哌啶(0.10mL,2.93mmol),碳酸锂(Li2CO3,216mg,2.93mmol)反应，获得上述标题化合物(88mg,21％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.91-7.80(m,2H), 7.46-7.39(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.25-7.19(m,1H),4.32(s,2H),3.75-3.59(m,1H),3.39-3.36 (m,0.5H),3.29-3.12(m,2H),2.97(t,0.5H),2.83-2.71(m,1H),2.42-2.28(m,3H),2.15-1.98(m, 2H),1.73-1.63(m,1H),1.51-1.29(m,6H)。
<实施例138>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(对甲苯氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-138)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-(对甲苯氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-(对甲苯基)-吡咯烷-3-胺(200mg,1.13mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(190mg,1.13mmol),O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,559mg,1.48mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA, 0.40mL,2.27mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-(对甲苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛(230mg, 62％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(对甲苯氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(230mg,0.70mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(170mg,0.7 0mmol),三乙胺(0.15mL,1.10mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(对甲苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(190mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(对甲苯氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(190mg,0.43mmol)和水合肼(42uL,0.86mmol)反应，获得上述标题化合物(129mg, 66％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.59(d,1H),8.26(m,1H),7.85(m,3H),7.60(m,1H),7.36 (m,1H),7.20(m,1H),6.88(dd,2H),6.48(dd,2H),5.60(m,1H),4.32(d,2H),3.91(m,2H),3.52 (m,2H),3.11(m,1H),2.14(m,1H),2.12(s,3H),1.90(m,1H)。
<实施例139>(R)-4-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-139)
第1步骤:(R)-4-氟代-3-(3-(苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛的制备
利用与实施例11的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，(R)-N-苯基吡咯烷-3-胺 (200mg,1.23mmol)和2-氟代-5-甲酰基苯甲酸(207mg,1.23mmol),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'- 四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU,607mg,1.60mmol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,0.43mL, 2.46mmol)反应，获得(R)-4-氟代-3-(3-(苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯甲醛(238mg,62％)。
第2步骤:(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
利用与实施例11的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(238mg,0.76mmol)和二甲基(3-氧代-1,3-二氢化异苯并呋喃-1-基)膦酸酯(185mg,0.7 6mmol),三乙胺(0.16mL,1.14mmol)反应，获得中间体化合物(R,Z)-3-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基) 吡咯烷-1-羰基)亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(200mg,61％)。
第3步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例11的第3步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第2步骤制成的中间体化合物(200mg,0.47mmol)和水合肼(46uL,0.94mmol)反应，获得上述标题化合物(136mg, 66％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.39-8.34(m,1H),7.97-7.70(m,3H),7.50-7.33(m,2H),7.19- 7.07(m,3H),6.70-6.57(m,3H),4.40(s,1H),4.33(s,1H),4.17-4.05(m,1H),3.95-3.79(m,1H), 3.72-3.47(m,2H),3.41-3.16(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。
<实施例140>4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-140)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
将实施例7的中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2 H)-酮(460mg,1.25mmol)溶入二氯甲烷(7mL)中,冷却至0℃下，添加甲磺酰氯(MsCl,0.11mL, 1.38mmol)和三乙胺(0.1mL,1.50mmol)后，在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用碳酸氢钠水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，获得(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将利用上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)溶入1,4-二氧六环(5mL)中, 添加吡咯烷(0.27mL,4.00mmol)后，混合物在80℃下搅拌16小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用氯化铵水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后，将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(138mg,35％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.85(s,1H),8.46-8.44(m,1H),7.78-7.70(m,3H),7.49-7.47 (m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.03-6.98(m,1H),4.29-4.24(m,3H),4.14-4.10(t,1H),3.85-3.77(m, 2H),2.91-2.64(m,3H),2.48(s,4H),1.77(s,4H)。
<实施例141>4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-141)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和哌啶(0.44mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(138mg, 35％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.94(s,1H),8.46(m,1H),7.78-7.70(m,3H),7.50-7.48(m, 1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(t,1H),4.27-4.23(t,1H),4.26(s,2H),7.13-4.09(t,1H),3.83-3.70(m, 2H),2.88-2.84(m,1H),2.57-2.55(m,2H),2.32(s,4H),1.54(s,4H),1.42(s,2H)。
<实施例142>4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-142)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和氮杂环丁烷(0.28mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(1 54mg,41％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.94(d,1H),7.84(m,2H),7.50(m,2H),7.13(t, 1H),4.38(s,2H),4.19(t,1H),4.09(m,1H),3.74(m,2H),3.30(m,4H),2.69(m,3H),2.14(t, 2H)。
<实施例143>4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-143)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和环丙基胺(0.28mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(206m g,54％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.03(s,1H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.52-7.48 (m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.27(s,2H),4.26-4.22(m,1H),4.10(t,1H),3.85-3.81(m, 1H),3.73-3.70(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.07(m,1H),1.57(br,1H),0.45-0.41 (m,2H),0.29-0.26(m,2H)。
<实施例144>4-(4-氟代-3-(3-((异丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-144)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((异丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和异丙胺(0.34mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(234mg, 61％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.20(br,1H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.70(m,3H),7.51-7.49 (dd,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.27(s,2H),4.28-4.23(m,1H),4.12(t,1H),3.84-3.81 (dd,1H),3.75-3.71(dd,1H),2.88-2.69(m,4H),1.05-1.03(dd,6H)。
<实施例145>4-(3-(3-(((环丙基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-145)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(3-(3-(((环丙基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和环丙基甲基胺(0.34mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物 (189mg,48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.36(br,1H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.51-7.49 (m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.27-4.24(m,3H),4.13(t,1H),3.86-3.75(m,2H),2.94- 2.75(m,3H),2.48-2.46(dd,2H),1.61(br,1H),0.95-0.91(m,1H),0.51-0.46(m,2H),0.12-0.09(m, 2H)。
<实施例146>4-(4-氟代-3-(3-((异丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-146)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((异丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和2-甲基丙烷-1-胺(0.40mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(207mg,52％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.69(br,1H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.50-7.48 (m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.00(t,1H),4.27-4.23(m,3H),4.14(t,1H),3.86-3.78(m,2H),2.93- 2.78(m,3H),2.45(s,1H),2.44(s,1H),1.81-1.71(m,1H),0.91(s,3H),0.89(s,3H)。
<实施例147>4-(3-(3-((叔丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-147)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(3-(3-((叔丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和2-甲基丙烷-2-胺(0.42mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(71mg, 18％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.49(br,1H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.72(m,3H),7.52-7.48(m, 1H),7.31-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.27-4.22(m,3H),4.14(t,1H),2.90-2.75(m,3H),1.14(s,9H)。
<实施例148>4-(3-(3-((环丁基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-148)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(3-(3-((环丁基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和环丁基胺(0.43mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(138 mg,35％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.33(br,1H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.50-7.48 (m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.00(t,1H),4.27-4.22(m,3H),4.11(t,1H),3.83-3.72(m,2H),3.23 (m,1H),2.83-2.72(m,3H),2.23-2.17(m,2H),1.71-1.62(m,5H).
<实施例149>4-(4-氟代-3-(3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-149)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和炔丙基胺(0.27mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(163 mg,43％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.61(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.51-7.49 (m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.28-4.24(m,3H),4.12(t,1H),3.88-3.76(m,2H),3.43 (m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.45(br,1H)。
<实施例150>4-(4-氟代-3-(3-((苯基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-150)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:4-(4-氟代-3-(3-((苯基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和苯胺(0.36mL,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(45mg,1 1％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ11.25(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.77-7.70(m,3H),7.51-7.49 (dd,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17(t,2H),7.00(t,1H),6.72(t,1H),6.59(m,2H),4.31-4.27(m,3H), 4.17-4.09(m,1H),3.39-3.78(m,2H),3.41-3.31(m,2H),2.95-2.89(m,1H)。
<实施例151>1-((((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)环丙腈(I-151)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:1-((((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)环丙腈的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和1-(氨基甲基)环丙腈(384mg,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物(121mg,29％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.82-7.95(m,3H),7.44-7.46(m,2H),7.13(t, 1H),4.37(s,2H),4,21(t,1H),4.10(t,1H),3.74-3.85(m,2H),2.80-2.87(m,3H),2.68-2.70(m, 2H),1.20(s,2H),0.95(s,2H)。
<实施例152>1-(((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)环丙腈(I-152)
第1步骤:(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
按照与实施例140的第1步骤相同的方法获得中间体化合物(1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(417mg,75％)。
第2步骤:1-(((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)环丙腈的制备
利用与实施例140的第2步骤相同的方法制备该化合物。因此，上述第1步骤制成的中间体化合物(417mg,0.94mmol)和1-氨基环丙腈(474mg,4.00mmol)反应，获得上述标题化合物 (44mg,11％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.39(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.77-7.72(m,3H),7.53-7.49 (m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.02(t,1H),4.28(s,2H),4.27-4.09(m,2H),3.86-3.69(m,2H),2.75 (m,1H),1.90(m,1H),1.64(s,2H),1.23(m,2H),1.00(m,2H)。
<实施例153>4-(3-(3-((环丙基(丙-2-炔-1-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-153)
第1步骤:4-(3-(3-((环丙基(丙-2-炔-1-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
将实施例143的4-(3-(3-((环丙基基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)- 酮(126mg,0.52mmol)溶入二甲基甲酰胺(3mL)中,添加碳酸钠(Na2CO3,63mg,1.56mmol)和3 -溴丙-1-炔(0.16mL,2.60mmol)后，混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合液后，添加二氯甲烷,然后用氯化铵水溶液和水清洗。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空蒸发后将其通过硅胶柱层析纯化,获得上述标题化合物(190mg,82％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ11.08(s,1H),8.49-8.47(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.51-7.49 (m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.01(t,1H),4.29(s,2H),4.26-4.05(m,2H),3.83-3.68(m,2H),3.40 (m,2H),2.96-2.87(m,3H),2.23(m,1H),1.98-1.95(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.34-0.31(m, 2H)。
<实施例154>4-(3-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-154)
第1步骤:4-(3-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例153的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例143的4-(3-(3- ((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(150mg,0.34mmol)和碳酸钠 (Na2CO3,78mg,0.74mmol),碘甲烷(46uL,0.74mmol)反应，获得上述标题化合物(121mg,85％) 。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.91(s,1H),8.49-8.47(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.51-7.49 (m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.00(t,1H),4.28(s,2H),4.26-4.04(m,2H),3.81-3.66(m,2H),2.96- 2.87(m,1H),2.81-2.74(m,3H),1.03(m,1H),0.49-0.41(m,2H),0.34-0.26(m,2H)。
<实施例155>4-(3-(3-((环丙基(乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-155)
第1步骤:4-(3-(3-((环丙基(乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
利用与实施例153的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例143的中间体化合物4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(150mg, 0.34mmol)和碳酸钠(Na2CO3,78mg,0.74mmol),碘乙烷(49uL,0.74mmol)反应，获得上述标题化合物(113mg,77％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.60(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.79-7.71(m,3H),7.51-7.49 (m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.28(s,2H),4.26-4.04(m,2H),3.81-3.66(m,2H),2.96- 2.87(m,1H),2.81-2.74(m,2H),2.65-2.60(m,2H),1.64(m,1H),1.03(m,1H),0.49-0.41(m,2H), 0.34-0.26(m,2H)。
<实施例156>4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-156)
第1步骤:4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
将实施例25的4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg, 0.25mmol)溶入二氯甲烷(3mL)中,冷却至0℃后添加1N盐酸溶液(0.50mL,0.50mmol)。将反应混合液在室温下搅拌1小时后蒸发溶剂,获得上述标题化合物(102mg,93％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),9.23(d,2H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t, 1H),7.83(t,1H),7.50-7.21(m,2H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.10(t,1H),3.97(t,1H),3.67-3.51 (m,3H),3.08(m,1H),2.76(m,1H),1.99(t,2H),1.69-1.46(m,4H)。
<实施例157>4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-157)
第1步骤:4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例26的中间体化合物4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.25mmol)和1N 盐酸溶液(0.50mL,0.50mmol)反应，获得上述标题化合物(97mg,91％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36(d,1H),7.93(d,1H),7.79-7.89(m,2H),7.48-7.54(m, 1H),7.42(d,1H),7.15(t,1H),4.00-4.05(m,2H),3.75-3.80(m,2H),3.34-3.39(m,1H),3.12(s, 2H),1.32-1.36(m,1H),0.64-0.72(m,2H),0.41-0.46(m,2H)。
<实施例158>4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-158)
第1步骤:4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例27的中间体化合物4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(117mg,0.24mmol)和1N 盐酸溶液(0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(99mg,90％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),9.23(d,2H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t, 1H),7.83(t,1H),7.44-7.50(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.13(t,.1H),4.00(t, 1H),3.54-3.70(m,3H),2.82-2.91(m,1H),1.52-1.67(m,4H),1.43(brs,2H),1.10-1.27(m,2H)。
<实施例159>4-(4-氟代-3-(3-(异丙氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-159)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(异丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例32的中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-(异丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.25mmol)和1 N盐酸溶液(0.50mL,0.50mmol)反应，获得上述标题化合物(102mg,95％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),9.23(d,2H),8.27-8.25(m,1H),7.97(d,1H), 7.91-7.81(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.21(t,1H),4.33(s,2H),4.15-4.10(m, 2H),3.66-3.59(m,3H),3.17(d,1H),2.68-2.61(m,1H),0.92-0.83(m,6H)。
<实施例160>4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-160)
第1步骤:4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例33的中间体化合物4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.25mmol) 和1N盐酸溶液(0.50mL,0.50mmol)反应，获得上述标题化合物(98mg,89％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),9.23(d,2H),8.28-7.97(m,2H),7.91-7.81(m, 2H),7.48-7.40(m,2H),7.22(m,1H),4.33(s,2H),4.13-3.98(m,2H),3.70-3.56(m,3H),2.29(m, 2H),0.83-0.72(m,1H),0.37-0.32(m,2H),0.06(m,2H)。
<实施例161>4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-161)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例35的中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.24mmol)和1N 盐酸溶液(0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(101mg,95％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.51- 7.49(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.15(t,1H),4.38(s,2H),4.28-4.26(m,1H),4.16-4.12(m,1H), 3.88-3.84(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.66-3.64(m,1H),2.31-2.28(m,2H),1.71-1.68(m,1H), 0.91(dd,6H)。
<实施例162>4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-162)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例36的中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.24 mmol)和1N盐酸溶液(0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(91mg,85％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.36-8.34(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.50- 7.49(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.16-7.11(m,1H),4.36(s,2H),4.35-4.33(m,1H),4.20-4.17(m, 1H),3.90-3.3.83(m,3H),3.46-3.43(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.77-2.75(m,1H),1.95(s,1H), 1.02(q,3H).
<实施例163>4-(3-(3-(丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-163)
第1步骤:4-(3-(3-(丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例53的中间体化合物4-(3-(3-(丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.24mmol)和1N盐酸溶液 (0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(104mg,98％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.28(s,1H),9.19(d,2H),8.40-8.38(m,1H),7.72-7.66(m, 1H),7.44-7.41(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.97-6.92(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.20(s,2H), 4.11-4.09(m,1H),3.81-3.79(m,1H),3.72-3.70(m,1H),3.64-3.62(m,1H),2.50-2.46(m,2H), 2.02(s,1H),1.40-1.37(m,2H),1.30-1.24(m,2H),0.86-0.80(m,5H)。
<实施例164>4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-164)
第1步骤:4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例75的中间体化合物4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.25mmol)和1N盐酸溶液(0.50mL,0.50mmol)反应，获得上述标题化合物(88mg,82％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),9.23(d,2H),8.26(d,1H),7.78(d,1H),7.89(t, 1H),7.83(t,1H),7.45(m,2H),7.22(t,1H),4.33(d,2H),4.11(m,1H),3.97(t,1H),3.87(t,1H), 3.68(m,1H),3.60(t,1H),3.10(m,4H),1.95(t,2H)。
<实施例165>(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-165)
第1步骤:(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例83的(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(117mg,0.23mmol) 和1N盐酸溶液(0.46mL,0.46mmol)反应，获得上述标题化合物(93mg,88％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.38-8.35(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52- 7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.14(t,1H),4.38(s,2H),4.12-4.10(m,1H),4.18-4.15(m,1H), 3.84-3.77(m,3H),3.22-3.19(m,1H),2.89-2.87(m,1H),2.03(s,3H),1.00(t,3H)。
<实施例166>1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环丁腈盐酸盐(I-166)
第1步骤:1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环丁腈盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例99的中间体化合物1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环丁腈(1 00mg,0.23mmol)和1N盐酸溶液(0.46mL,0.46mmol)反应，获得上述标题化合物(86mg,7 9％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.35(m,1H),7.92-7.78(m,3H),7.50-7.43(m,2H),7.13(t, 1H),4.41-4.39(m,1H),4.36(s,2H),4.23(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.85-3.78(m,1H),2.48-2.41 (m,2H),2.20-2.02(m,2H)。
<实施例167>(R)-4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-167)
第1步骤:(R)-4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例135的中间体化合物(R)-4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.24mmol) 和1N盐酸溶液(0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(99mg,93％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.61(s,1H),9.23(d,2H),8.26(d,1H),7.96(t,1H),7.91- 7.80(m,2H),7.46-7.35(m,1H),7.25-7.18(m,1H),4.33(s,2H),3.73-3.58(m,1H),3.44-3.39(m, 1H),3.27-3.19(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.98(t,1H),2.86(d,1H),2.77-2.61(m,1H),2.16(t, 2H),2.03(t,2H),1.77-1.62(m,2H)。
<实施例168>4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-168)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例140的中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(100mg, 0.23mmol)和1N盐酸溶液(0.46mL,0.46mmol)反应，获得上述标题化合物(96mg,91％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.85(s,1H),9.19(d,2H),8.46-8.44(m,1H),7.78-7.7.70(m, 3H),7.49-7.47(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.03-6.98(m,1H),4.29-4.24(m,3H),4.14-4.10(t,1H), 3.85-3.77(m,2H),2.91-2.64(m,3H),2.48(s,4H),1.77(s,4H)。
<实施例169>4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-169)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例141的4-(4-氟代- 3-(3-(哌啶-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和1N盐酸溶液(0.46mL,0.46mmol)反应，获得上述标题化合物(105mg,97％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.94(s,1H),9.19(d,2H),8.46(m,1H),7.78-7.70(m,3H), 7.50-7.48(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(t,1H),4.27-4.23(t,1H),4.26(s,2H),7.13-4.09(t,1H), 3.83-3.70(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.57-2.55(m,2H),2.32(s,4H),1.54(s,4H),1.42(s,2H)。
<实施例170>4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-170)
第1步骤:4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例142的4-(3-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.24mmol)和1N盐酸溶液(0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(101mg,95％)。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.36(d,1H),7.94(d,1H),7.84(m,2H),7.50(m,2H),7.13(t, 1H),4.38(s,2H),4.19(t,1H),4.09(m,1H),3.74(m,2H),3.30(m,4H),2.69(m,3H),2.14(t, 2H)。
<实施例171>4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-171)
第1步骤:4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例143的中间体化合物4-(3-(3-((环丙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.25mm ol)和1N盐酸溶液(0.50mL,0.50mmol)反应，获得上述标题化合物(99mg,91％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.03(s,1H),9.18(d,2H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m, 3H),7.52-7.48(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.27(s,2H),4.26-4.22(m,1H),4.10(t, 1H),3.85-3.81(m,1H),3.73-3.70(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.07(m,1H), 1.57(br,1H),0.45-0.41(m,2H),0.29-0.26(m,2H)。
<实施例172>4-(4-氟代-3-(3-((异丙氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-172)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((异丙氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例144的4-(4-氟代- 3-(3-((异丙氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.24mmol)和1N盐酸溶液(0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(95mg,89％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.20(br,1H),9.19(d,2H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.70(m, 3H),7.51-7.49(dd,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.27(s,2H),4.28-4.23(m,1H),4.12(t, 1H),3.84-3.81(dd,1H),3.75-3.71(dd,1H),2.88-2.69(m,4H),1.05-1.03(dd,6H)。
<实施例173>4-(3-(3-(((环丙基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-173)
第1步骤:4-(3-(3-(((环丙基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例145的4-(3-(3- (((环丙基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和1 N盐酸溶液(0.46mL,0.46mmol)反应，获得上述标题化合物(94mg,90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.36(br,1H),9.18(d,2H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m, 3H),7.51-7.49(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.27-4.24(m,3H),4.13(t,1H),3.86-3.75 (m,2H),2.94-2.75(m,3H),2.48-2.46(dd,2H),1.61(br,1H),0.95-0.91(m,1H),0.51-0.46(m,2H), 0.12-0.09(m,2H)。
<实施例174>4-(4-氟代-3-(3-((异丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-174)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((异丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例146的4-(4-氟代- 3-(3-((异丁氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.23mmol)和1N盐酸溶液(0.46mL,0.46mmol)反应，获得上述标题化合物(101mg,93％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.69(br,1H),9.20(d,2H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m, 3H),7.50-7.48(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.00(t,1H),4.27-4.23(m,3H),4.14(t,1H),3.86-3.78 (m,2H),2.93-2.78(m,3H),2.45(s,1H),2.44(s,1H),1.81-1.71(m,1H),0.91(s,3H),0.89(s, 3H)。
<实施例175>4-(3-(3-((环丁基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-175)
第1步骤:4-(3-(3-((环丁基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例148的中间体化合物4-(3-(3-((环丁基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg,0.24mm ol)和1N盐酸溶液(0.48mL,0.48mmol)反应，获得上述标题化合物(99mg,91％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.33(br,1H),9.19(d,2H),8.47-8.45(m,1H),7.80-7.71(m, 3H),7.50-7.48(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.00(t,1H),4.27-4.22(m,3H),4.11(t,1H),3.83-3.72 (m,2H),3.23(m,1H),2.83-2.72(m,3H),2.23-2.17(m,2H),1.71-1.62(m,5H)。
<实施例176>4-(4-氟代-3-(3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(I-176)
第1步骤:4-(4-氟代-3-(3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
利用与实施例156的第1步骤相同的方法制备该化合物。因此，实施例149的中间体化合物4-(4-氟代-3-(3-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg, 0.25mmol)和1N盐酸溶液(0.50mL,0.50mmol)反应，获得上述标题化合物(96mg,88％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.61(s,1H),9.19(d,2H),8.48-8.46(m,1H),7.80-7.71(m, 3H),7.51-7.49(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(t,1H),4.28-4.24(m,3H),4.12(t,1H),3.88-3.76 (m,2H),3.43(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.78-2.72(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.45(br,1H)。
<试验例1>抗肿瘤活性体外试验
对上述制成的实施例1至155(I-1～I-155)的化合物,按照下列记载的方法测定体外抗癌活性,通过下表1,2,3,4和5表示结果:
1.测定细胞内PAR水平
为测定本发明的化合物的细胞内PARP抑制活性进行了细胞内PAR检测。将在包括10％ FBS(Fetal bovine serum)的MEM/EBSS(具有Eagle’s Earle’s平衡盐的最低必需培养基)培养的 Hela人宫颈癌细胞分别接种入96孔细胞培养板后在37℃,5％CO2孵化器中培养1天。将在DMSO中被稀释成各种浓度的本发明的化合物添加至每个孔，然后通过添加在水中的过氧化氢溶液引起DNA损伤。通过使用PAR抗体和检测试剂,测定细胞内PAR水平并算出EC50。
【表1】
范围A:EC50≤5nM
范围B:5nM＜EC50≤50nM
范围C:50nM＜EC50≤300nM
范围D:300nM＜EC50≤1,000nM
范围E:EC50>1,000nM
从上表1可知,本发明的化合物在细胞内PAR检测试验中显示了优异的细胞内PARP抑制活性。
2.细胞存活率检测试验(MDA-MB-436)
为测定本发明的化合物的细胞毒性,利用MDA-MB-436细胞系进行了细胞存活率试验。将乳腺癌细胞系-MDA-MB-436分别接种入使用含有10％FBS(Hyclone)的DMEM/F12(Gibco) 的96孔板后在5％CO2,37℃下培养。经过24小时培养后,用各种浓度范围的本发明的化合物对细胞处理6天。每3天更换成新的培基。培养细胞6天后利用荧光试剂测定IC50值。
【表2】
范围A:IC50≤5nM
范围B:5nM＜IC50≤50nM
范围C:50nM＜IC50≤300nM
范围D:300nM＜IC50≤1,000nM
范围E:IC50>1,000nM
从上表2可知,本发明的化合物在使用MDA-MB-436乳腺癌细胞系的细胞毒性评价中显示了优异的癌细胞生长抑制活性。
3.细胞存活率检测(Capan-1)
为测定本发明的化合物的细胞毒性,利用capan-1细胞系进行了细胞存活率检测试验。将 Capan-1胰腺癌细胞系分别接种入使用含有10％FBS(Hyclone)的IMDM(Sigma)培养基的96孔板后在5％CO2,37℃下培养。在24小时培养后,用各种浓度范围的本发明的化合物对细胞处理10天。7天培养后，更换成新的培基。培养10天后,然后利用荧光试剂测定IC50值。
【表3】
范围A:IC50≤5nM
范围B:5nM＜IC50≤50nM
范围C:50nM＜IC50≤300nM
范围D:300nM＜IC50≤1,000nM
范围E:IC50>1,000nM
从上表3可知,本发明的化合物在使用Capan-1胰腺癌细胞系的细胞毒性评价中显示了优异的肿瘤细胞生长抑制活性。
4.细胞存活率检测(LNCap)
为测定本发明的化合物的细胞毒性,利用LNCaP细胞系进行了细胞存活率检测试验。将 LNCaP前列腺癌细胞系分别接种入使用含有10％FBS(Hyclone)的RPMI-1640(Hyclone)培养基的96孔板后在5％CO2,37℃下培养。在24小时培养后,用各种浓度范围的本发明的化合物对细胞处理11天。每3～4天更换成新的培基。培养细胞11天后利用荧光试剂测定IC50值。
【表4】
范围A:IC50≤5nM
范围B:5nM＜IC50≤50nM
范围C:50nM＜IC50≤300nM
范围D:300nM＜IC50≤1,000nM
范围E:IC50>1,000nM
从上表4可知,本发明的化合物在使用LNCaP前列腺癌细胞系的细胞毒性评价中显示了优异的癌细胞生长抑制活性。
5.端锚聚合酶(Tankyrase-1)试验
为测定本发明的化合物的端锚聚合酶(Tankyrase-1)抑制活性进行了端锚聚合酶试验。通过对96孔板赋予Tankyrase-1的底物后洗涤所述孔板，进行酶反应。向促使Tankyrase- 1活性化的反应缓冲液中添加在DMSO中稀释成各种浓度范围的本发明的化合物后，在室温下反应1小时。反应结束后洗涤所述孔板,向每个孔添加链霉亲和素-HRP(streptavidin- HRP)。通过添加化学发光底物并即时读出酶标仪(Biotek)中的样本，计算出IC50。
【表5】
范围A:IC50≤5nM
范围B:5nM＜IC50≤50nM
范围C:50nM＜IC50≤300nM
范围D:300nM＜IC50≤1,000nM
范围E:IC50>1,000nM
从上表5可知,本发明的化合物对Tankyrase-1显示了优异的酶抑制活性。
<试验例2>测定体内抗癌活性的试验
对上述制成的实施例80至171(I-80～I-171)的化合物,按照下列记载的方法测定体内抗肿瘤活性。
通过将Capan-l人胰腺癌细胞以8×106个细胞的浓度注射至成年Balb/c雌性裸鼠侧腹壁 (flanks)皮下，构建Capan-l人胰腺癌细胞皮下异种移植物。选择带有适当大小(160-250 mm3)的肿瘤的小鼠作为试验动物(n＝6/处理组)。将制成的化合物溶解在DW中调制,以 30～200mg/kg的剂量经口投入(po)。对对照组只给予溶媒(vehicle)。每周5天(从周一至周五)，连续3周对动物进行给药。
对试验动物的体重和肿瘤的大小利用卡尺测定法(caliper measurement)一周测定两次, 并计算肿瘤的体积(体积＝[l×w2]/2(mm3)，其中l和w是指每次测量采集的最大和最小尺寸)。计算各组的平均肿瘤体积后,用平均处理组肿瘤体积的大小变化数值除以平均对照组肿瘤体积的大小变化数值后乘以100,然后从100％减去,求出各组肿瘤生长抑制率。
【表6】
从上表6可知,本发明的化合物显示了显著的肿瘤生长抑制率。
<试验例3>小鼠的药物代谢动力学试验
对上述制成的实施例25至171(I-25～I-171)的化合物,按照下列记载的方法进行了药物代谢动力学试验。在15,30,60,120,240,480,1140分钟时采血,收集血液样本。定量分析是在通过对选择的化合物特定化的LC-MS/MS方法进行的,药物代谢动力学的参数通过 WinNonLinnon-compartmental分析软件求出。
【表7】
从上表7可知,本发明的化合物在Balb/c雄性小鼠中显示出优秀的药物代谢动力学特征。
<试验例4>测定溶解度试验
对上述制成的实施例159,161和171(I-159,I-161和I-171)的化合物,按照记载的方法进行了溶解度测定试验。在25℃,1个大气压下将制成的化合物溶解于水(1mL,10mL,和 100mL)中。
【表8】
从上表8可知,本发明的化合物显示了优秀的可溶解性。
应理解的是，在本说明书中公开并定义的发明涵盖所提及或根据本文内容或附图可明显了解的各特征的两种或多种的所有替代性组合。所有这些不同的组合构成本发明的各种替代的方面。
工业实用性
本发明的化合物高效抑制PARP，并且根据其药用组合物，可预见其有效用于通过抑制 PARP活性来改善的以及具有突变BRCA1、BRCA2和ERG融合基因的癌症的治疗应用，单独治疗或与放射治疗联合治疗以及与化学疗法联合治疗。