诊断和治疗嗜酸性粒细胞紊乱的方法与流程

文档序号:13015872阅读:来源:国知局
技术特征:
1.一种预测罹患哮喘或呼吸紊乱的患者对包括TH2途径抑制剂的疗法做出反应的方法,该方法包括:从患者获得生物样品,测量样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平,比较样品中检测到的mRNA水平与参考水平,和当在样品中测得的mRNA水平与参考水平相比升高时,预测患者将对该疗法做出反应,并且当在样品中测得的mRNA水平与参考水平相比降低时,预测患者将不会对该疗法做出反应。2.一种预测哮喘患者或呼吸紊乱患者对TH2途径抑制剂治疗的反应性的方法,该方法包括测量在来自患者的生物样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平,其中,与参考水平相比升高的mRNA水平将该患者鉴定为可能对TH2途径抑制剂治疗做出反应的患者。3.一种将罹患哮喘或呼吸紊乱的患者鉴定为可能对包括TH2途径抑制剂的疗法做出反应的方法,该方法包括:(a)测量在来自患者的生物样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平;(b)比较在(a)中测得的mRNA水平与参考水平;和(c)当(a)中测得的mRNA水平在参考水平以上时,将该患者鉴定为更可能对包括TH2途径抑制剂的疗法做出反应。4.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述TH2途径抑制剂是ITK,BTK,IL-9(例如,MEDI-528),IL-5(例如,美泊利单抗,CASNo.196078-29-2;resilizumab),IL-13(例如,IMA-026,IMA-638(也称为,安芦珠单抗,INNNo.910649-32-0;QAX-576;IL4/IL13trap),tralokinumab(也称为CAT-354,CASNo.1044515-88-9);AER-001,ABT-308(也称为人源化的13C5.5抗体),IL-4(例如,AER-001,IL4/IL13trap),OX40L,TSLP,IL-25,IL-33和IgE(例如,QGE-031;MEDI-4212;quilizumab)的抑制剂;和受体,例如:IL-9受体,IL-5受体(例如,MEDI-563(benralizumab,CASNo.1044511-01-4),IL-4受体α(例如,AMG-317,AIR-645,dupilumab),IL-13受体α1(例如,R-1671)和IL-13受体α2,OX40,TSLP-R,IL-7Rα(TSLP的共受体),IL17RB(IL-25的受体),ST2(IL-33的受体),CCR3,CCR4,CRTH2(例如,AMG-853、AP768、AP-761、MLN6095、ACT129968),FcepsilonRI,FcepsilonRII/CD23(IgE的受体),Flap(例如,GSK2190915),Syk激酶(R-343,PF3526299);CCR4(AMG-761),TLR9(QAX-935),或者是CCR3、IL5、IL3、GM-CSF(例如,TPIASM8)的多细胞因子抑制剂。5.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述TH2途径抑制剂是抗IL-13/IL4途径抑制剂或抗IgE结合剂。6.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述TH2途径抑制剂是抗IL-13抗体或抗IL-13双特异性抗体。7.根据权利要求6的方法,其中所述抗IL-13抗体是包括含有选自SEQIDNO:9,19和21的序列的VH,和含有选自SEQIDNO:10,20和22的序列的VL的抗体;包含HVRH1,HVRH2,HVRH3,HVRL1,HVRL2和HVRL3的抗IL13抗体,其中各个HVR具有SEQIDNO:11,SEQIDNO:12,SEQIDNO:13,SEQIDNO:14,SEQIDNO:15,和SEQIDNO:16的氨基酸序列;或来金珠单抗(lebrikizumab)。8.根据权利要求4的方法,其中所述TH2途径抑制剂是抗IgE抗体。9.根据权利要求8的方法,其中所述抗IgE抗体是(i)抗体,(ⅱ)包含可变重链和可变轻链的抗M1’抗体,其中所述可变重链是SEQIDNO:1以及可变轻链是SEQIDNO:2或(iii)包含可变重链和可变轻链的抗M1’抗体,其中,所述可变重链还包含HVR-H1,HVR-H2和HVR-H3以及可变轻链还包含HVR-L1,HVR,L2和HVR-L3,并且:(a)该HVR-H1具有SEQIDNO:3的序列[GFTFSDYGIA];(b)该HVR-H2具有SEQID:4的序列[AFISDLAYTIYYADTVTG];(c)该HVR-H3具有SEQIDNO:5的序列[ARDNWDAMDY];(d)该HVR-L1具有SEQIDNO:6的序列[RSSQSLVHNNANTYLH];(e)该HVR-L2具有SEQIDNO:7的序列[KVSNRFS];(f)该HVR-L3具有SEQIDNO:8的序列[SQNTLVPWT]。10.一种治疗具有哮喘或呼吸紊乱的患者的方法,该方法包括:(a)测量在来自患者的生物样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平;(b)比较在(a)中测得的mRNA水平与参考水平;(c)当在(a)中测得的mRNA水平在参考水平以上时,将患者鉴定为更可能对包含TH2途径抑制剂的疗法做出反应;和(d)当在(a)中测得的mRNA水平在参考水平以上时,施用该疗法,从而治疗哮喘或呼吸紊乱。11.根据前述权利要求中任一项的方法,其中测量所述mRNA水平包括扩增。12.根据权利要求11的方法,其中测量所述mRNA水平包括定量PCR。13.根据前述权利要求中任一项的方法,其中测量所述mRNA水平包括扩增mRNA并检测扩增产物,从而测量mRNA的水平。14.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述参考水平是各自标记物在参考群体的中位数水平。15.一种治疗患者的哮喘或呼吸紊乱的方法,包括向患者施用治疗有效量的TH2途径抑制剂,其中获自所述患者的生物样品已被确定为具有选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平与在参考群体中的各标记物的mRNA水平相比升高。16.一种治疗患者的哮喘或呼吸紊乱的方法,包括向患者施用治疗有效量的TH2途径抑制剂,其中所述患者是基于获自所述患者的生物样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平与在参考群体中的各标记物的mRNA水平相比升高而被选择用于治疗的。17.根据权利要求15或权利要求16的方法,其中所述mRNA水平是通过包括扩增的方法来确定的。18.根据权利要求17的方法,其中所述mRNA水平是通过包括定量PCR的方法来确定的。19.根据权利要求15至18中任一项的方法,其中所述mRNA水平是通过包括扩增mRNA并检测扩增产物的方法来确定的。20.根据权利要求15至19中任一项的方法,其中所述参考水平是各自标记物在参考群体的中位数水平。21.根据权利要求15至20中任一项的方法,其中所述TH2途径抑制剂是ITK,BTK,IL-9(例如,MEDI-528),IL-5(例如,美泊利单抗,CASNo.196078-29-2;resilizumab),IL-13(例如,IMA-026,IMA-638(也称为,安芦珠单抗,INNNo.910649-32-0;QAX-576;IL4/IL13trap),tralokinumab(也称为CAT-354,CASNo.1044515-88-9);AER-001,ABT-308(也称为人源化的13C5.5抗体),IL-4(例如,AER-001,IL4/IL13trap),OX40L,TSLP,IL-25,IL-33和IgE(例如,QGE-031;MEDI-4212;quilizumab)的抑制剂;和受体,例如:IL-9受体,IL-5受体(例如,MEDI-563(benralizumab,CASNo.1044511-01-4),IL-4受体α(例如,AMG-317,AIR-645,dupilumab),IL-13受体α1(例如,R-1671)和IL-13受体α2,OX40,TSLP-R,IL-7Rα(TSLP的共受体),IL17RB(IL-25的受体),ST2(IL-33的受体),CCR3,CCR4,CRTH2(例如,AMG-853、AP768、AP-761、MLN6095、ACT129968),FcepsilonRI,FcepsilonRII/CD23(IgE的受体),Flap(例如,GSK2190915),Syk激酶(R-343,PF3526299);CCR4(AMG-761),TLR9(QAX-935),或者是CCR3、IL5、IL3、GM-CSF(例如,TPIASM8)的多细胞因子抑制剂。22.根据权利要求15至21中任一项的方法,其中所述TH2途径抑制剂是抗IL-13/IL4途径抑制剂或抗IgE结合剂。23.根据权利要求15至21中任一项的方法,其中所述TH2途径抑制剂是抗IL-13抗体。24.根据权利要求23的方法,其中所述抗IL-13抗体是包括含有选自SEQIDNO:9,19和21的序列的VH,和含有选自SEQIDNO:10,20和22的序列的VL的抗体;包含HVRH1,HVRH2,HVRH3,HVRL1,HVRL2和HVRL3的抗IL13抗体,其中各自的HVR具有SEQIDNO:11,SEQIDNO:12,SEQIDNO:13,SEQIDNO:14,SEQIDNO:15,和SEQIDNO:16的氨基酸序列;或来金珠单抗。25.根据权利要求24的方法,其中每四周向所述患者施用37.5mg或125mg或250mg的平坦剂量。26.根据权利要求23至25中任一项的方法,其中皮下施用所述抗IL-13抗体。27.根据权利要求23至26中任一项的方法,其中使用预装填注射器或自动注射装置施用所述抗IL-13抗体。28.根据权利要求23的方法,其中所述抗IL-13抗体是双特异性抗IL-13抗体。29.根据权利要求28的方法,其中所述双特异性抗IL-13抗体结合IL-13和IL-4。30.根据权利要求22的方法,其中所述TH2途径抑制剂是抗IgE抗体。31.根据权利要求30的方法,其中所述抗IgE抗体是(i)抗体,(ⅱ)包含可变重链和可变轻链的抗M1’抗体,其中所述可变重链是SEQIDNO:1以及可变轻链是SEQIDNO:2或(iii)包含可变重链和可变轻链的抗M1’抗体,其中所述可变重链还包含HVR-H1,HVR-H2和HVR-H3以及可变轻链还包含HVR-L1,HVR,L2和HVR-L3,并且:(a)该HVR-H1具有SEQIDNO:3的序列[GFTFSDYGIA];(b)该HVR-H2具有SEQID:4的序列[AFISDLAYTIYYADTVTG];(c)该HVR-H3具有SEQIDNO:5的序列[ARDNWDAMDY];(d)该HVR-L1具有SEQIDNO:6的序列[RSSQSLVHNNANTYLH];(e)该HVR-L2具有SEQIDNO:7的序列[KVSNRFS];(f)该HVR-L3具有SEQIDNO:8的序列[SQNTLVPWT]。32.根据权利要求31的方法,其中所述抗IgE抗体是抗M1’抗体。33.根据权利要求31的方法,其中所述抗M1’抗体以每12周一次150mg,每4周一次300mg或每12周一次450mg的平坦剂量皮下施用。34.根据权利要求33的方法,其中抗M1’抗体以每12周一次150mg的平坦剂量皮下施用。35.根据权利要求33的方法,其中抗M1’抗体以每12周一次450mg的平坦剂量皮下施用。36.根据权利要求34或权利要求35的方法,还包括在施用初始剂量四星期后的额外剂量的皮下施用。37.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自CSF1、MEIS2、CCL23、HSD3B7、SORD、CACNG6、MGAT3、SLC47A1和ABTB2。38.根据权利要求1至36中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自MEIS2、LGALS12、IDO1、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、CACNG6和GPR44。39.根据权利要求1至36中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自CCL23、IDO1、HSD3B7和CACNG6。40.根据权利要求1至36中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自CCL23、IDO1和CACNG6。41.根据权利要求1至36中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自HSD3B7、SIGLEC8和GPR44。42.根据权利要求1至36中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自SIGLEC8、CCL23、CACNG6和GPR44。43.根据前述权利要求中任一项的方法,其中如果mRNA水平升高,那么患者是嗜酸性炎症阳性(EIP)。44.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述患者罹患中度至重度哮喘。45.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述哮喘或呼吸紊乱是不受皮质类固醇控制的。46.根据权利要求45的方法,其中所述皮质类固醇是吸入的皮质类固醇。47.根据权利要求46的方法,其中所述吸入的皮质类固醇是或48.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述患者正用第二种控制物治疗。49.根据权利要求48的方法,其中所述第二种控制物是长效支气管扩张剂(LABD)。50.根据权利要求49的方法,其中所述LABD是长效β-2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效毒蕈碱性拮抗剂(LAMA)、茶碱或口服皮质类固醇(OCS)。51.根据权利要求49的方法,其中所述LABD是PerforomistTM或52.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述患者是0-17岁、2-17岁、2-6岁、6-11岁、8-17岁、12-17岁、2岁或以上、6岁或以上、或者12岁或以上。53.根据权利要求52的方法,其中所述患者为18岁或以上。54.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述患者是人。55.根据前述权利要求中任一项的方法,其中所述生物样品选自血液,血清,血浆和外周血单核细胞(PBMC)。56.根据权利要求55的方法,其中所述生物样品是PBMC。57.一种用于确定获自哮喘患者或呼吸紊乱患者的生物样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的水平的试剂盒在将哮喘患者分层成对TH2途径抑制剂的治疗性治疗是可能反应者和非反应者中的用途。58.根据权利要求57的用途,其中所述试剂盒用于确定选自CSF1、MEIS2、CCL23、HSD3B7、SORD、CACNG6、MGAT3、SLC47A1和ABTB2中至少一种、至少两种或至少三种标记物的水平。59.根据权利要求57的用途,其中所述试剂盒用于确定选自MEIS2、LGALS12、IDO1、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、CACNG6和GPR44中至少一种、至少两种或至少三种标记物的水平。60.根据权利要求57的用途,其中所述试剂盒用于确定选自CCL23、IDO1、HSD3B7和CACNG6中至少一种、至少两种或至少三种标记物的水平。61.根据权利要求57的用途,其中所述试剂盒用于确定选自CCL23、IDO1和CACNG6中至少一种、至少两种、或三种标记物的水平。62.根据权利要求57的用途,其中所述试剂盒用于确定选自HSD3B7,SIGLEC8和GPR44中至少一种、至少两种、或三种标记物的水平。63.根据权利要求57的用途,其中所述试剂盒用于确定选自SIGLEC8、CCL23、CACNG6和GPR44中至少一种、至少两种、至少三种、或四种标记物的水平。64.根据权利要求57至63中任一项的用途,其中所述试剂盒的用途包括:a)测量自哮喘患者获得的样品中至少一种标记物的mRNA水平;b)比较在步骤a)中确定的至少一种标记物的水平与参考水平;和c)基于步骤b)中获得的比较,将所述患者分层到反应者或非反应者的类别。65.根据权利要求64的用途,其中所述参考水平是各自标记物在参考群体的中位数水平。66.根据权利要求64或权利要求65的用途,其中如果至少一种标记物的mRNA水平在参考水平以上,那么将所述患者分层到反应者的类别。67.根据权利要求64至66中任一项的用途,其中如果至少一种标记物的水平在参考水平以上,那么所述患者是嗜酸性炎症阳性(EIP)。68.根据权利要求67的用途,其中如果所述患者是EIP,那么所述用途包括选择包含TH2途径抑制剂的疗法。69.根据权利要求57至68中任一项的用途,其中所述患者罹患有中度至重度哮喘。70.根据权利要求57至69中任一项的用途,其中测量至少一种标记物的mRNA水平包括扩增。71.根据权利要求70的用途,其中测量至少一种标记物的mRNA水平包括定量PCR。72.根据权利要求57至71中任一项的用途,其中所述哮喘或呼吸紊乱是不受皮质类固醇控制的。73.根据权利要求72的用途,其中所述皮质类固醇是吸入的皮质类固醇。74.根据权利要求73的用途,其中所述吸入的皮质类固醇是或75.根据权利要求57至74中任一项的用途,其中所述患者也正用第二种控制剂治疗。76.根据权利要求75的用途,其中所述第二种控制剂是长效支气管扩张剂(LABD)。77.根据权利要求76的用途,其中所述LABD是LABA、LTRA、LAMA、茶碱或OCS。78.根据权利要求76的用途,其中所述LABD是PerforomistTM或79.根据权利要求57至78中任一项的用途,其中所述TH2途径抑制剂抑制靶标ITK,BTK,IL-9(例如,MEDI-528),IL-5(例如,美泊利单抗,CASNo.196078-29-2;resilizumab),IL-13(例如,IMA-026,IMA-638(也称为,安芦珠单抗,INNNo.910649-32-0;QAX-576;IL4/IL13trap),tralokinumab(也称为CAT-354,CASNo.1044515-88-9);AER-001,ABT-308(也称为人源化的13C5.5抗体),IL-4(例如,AER-001,IL4/IL13trap),OX40L,TSLP,IL-25,IL-33和IgE(例如,QGE-031;MEDI-4212;quilizumab)的抑制剂;和受体,例如:IL-9受体,IL-5受体(例如,MEDI-563(benralizumab,CASNo.1044511-01-4),IL-4受体α(例如,AMG-317,AIR-645,dupilumab),IL-13受体α1(例如,R-1671)和IL-13受体α2,OX40,TSLP-R,IL-7Rα(TSLP的共受体),IL17RB(IL-25的受体),ST2(IL-33的受体),CCR3,CCR4,CRTH2(例如,AMG-853、AP768、AP-761、MLN6095、ACT129968),FcepsilonRI,FcepsilonRII/CD23(IgE的受体),Flap(例如,GSK2190915),Syk激酶(R-343,PF3526299);CCR4(AMG-761),TLR9(QAX-935),或者是CCR3、IL5、IL3、GM-CSF(例如,TPIASM8)的多细胞因子抑制剂。80.根据权利要求57至78中任一项的用途,其中所述TH2途径是抗IL13/IL4途径抑制剂或抗IgE结合剂。81.根据权利要求57至80中任一项的用途,其中所述TH2途径抑制剂是抗IL-13抗体或抗IL-13双特异性抗体。82.根据权利要求81的用途,其中所述抗IL-13抗体是包括含有选自SEQIDNO:9,19和21的序列的VH,和含有选自SEQIDNO:10,20和22的序列的VL的抗体;包含HVRH1,HVRH2,HVRH3,HVRL1,HVRL2和HVRL3的抗IL13抗体,其中各自的HVR具有SEQIDNO:11,SEQIDNO:12,SEQIDNO:13,SEQIDNO:14,SEQIDNO:15,和SEQIDNO:16的氨基酸序列;或来金珠单抗。83.根据权利要求80的用途,其中所述TH2途径抑制剂是抗IgE抗体。84.根据权利要求83的用途,其中所述抗IgE抗体是(i)抗体,(ⅱ)包含可变重链和可变轻链的抗M1’抗体,其中所述可变重链是SEQIDNO:1以及可变轻链是SEQIDNO:2或(iii)包含可变重链和可变轻链的抗M1’抗体,其中所述可变重链还包含HVR-H1,HVR-H2和HVR-H3以及可变轻链还包含HVR-L1,HVR,L2和HVR-L3,并且:(a)该HVR-H1具有SEQIDNO:3的序列[GFTFSDYGIA];(b)该HVR-H2具有SEQID:4的序列[AFISDLAYTIYYADTVTG];(c)该HVR-H3具有SEQIDNO:5的序列[ARDNWDAMDY];(d)该HVR-L1具有SEQIDNO:6的序列[RSSQSLVHNNANTYLH];(e)该HVR-L2具有SEQIDNO:7的序列[KVSNRFS];(f)该HVR-L3具有SEQIDNO:8的序列[SQNTLVPWT]。85.根据权利要求57至84中任一项的用途,其中所述患者是0-17岁、2-17岁、2-6岁、6-11岁、8-17岁、12-17岁、2岁或以上、6岁或以上、或者12岁或以上。86.根据权利要求85的用途,其中所述患者是18岁或以上。87.根据权利要求57至86中任一项的用途,其中所述患者是人。88.根据权利要求57至87中任一项的用途,其中所述生物样品选自血液,血清,血浆和外周血单核细胞(PBMC)。89.根据权利要求88的用途,其中所述生物样品是PBMC。90.一种用于分层哮喘患者或呼吸紊乱患者的试剂盒,其中所述试剂盒包含:a)用于测定从患者获得的样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平的试剂;和b)用于(ⅰ)测量所述至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平,(ⅱ)比较所述至少一种、至少两种或至少三种标记物的水平与参考水平,和(iii)基于比较将所述患者分层到反应者或非反应者的类别的说明书。91.根据权利要求90的试剂盒,其中所述试剂盒包含用于测量从患者获得的样品中选自CSF1、MEIS2、CCL23、HSD3B7、SORD、CACNG6、MGAT3、SLC47A1和ABTB2的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平的试剂。92.根据权利要求90的试剂盒,其中所述试剂盒包含用于测量从患者获得的样品中选自MEIS2、LGALS12、IDO1、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、CACNG6和GPR44的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平的试剂。93.根据权利要求90的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于测量从患者获得的样品中选自CCL23、IDO1、HSD3B7和CACNG6的至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平的试剂。94.根据权利要求90的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于测量从患者获得的样品中选自CCL23、IDO1和CACNG6的至少一种、至少两种、或三种标记物的mRNA水平的试剂。95.根据权利要求90的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于测量从患者获得的样品中选自HSD3B7、SIGLEC8和GPR44中的至少一种、至少两种、或三种标记物的mRNA水平的试剂。96.根据权利要求90的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于测量从患者获得的样品中选自SIGLEC8、CCL23、CACNG6和GPR44中的至少一种、至少两种、至少三种或四种标记物的mRNA水平的试剂。97.根据权利要求90至96中任一项的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于确定患者是否是EIP或EIN的包装插页。98.根据权利要求90至97中任一项的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于确定患者是否可能对TH2途径抑制剂做出反应的包装插页。99.根据权利要求90至98中任一项的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包括含有描述根据权利要求51至77中任一项所述的用途的信息的包装插页。100.根据权利要求90至99中任一项的试剂盒,还包括容纳生物样品的空的容器。101.一种将哮喘患者或呼吸紊乱患者鉴定为可能经受严重恶化的方法,该方法包括:从患者获得生物样品,测量样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2中至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平,比较样品中检测到的mRNA水平与参考水平,和当在样品中测得的mRNA水平与参考水平相比升高时,将所述患者预测为可能经受严重恶化。102.一种将哮喘患者或呼吸紊乱患者鉴定为可能经受严重恶化的方法,该方法包括:(a)测量样品中选自CSF1、MEIS2、LGALS12、IDO1、THBS4、OLIG2、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、SORD、ASB2、CACNG6、GPR44、MGAT3、SLC47A1、SMPD3、CCR3、CLC、CYP4F12和ABTB2中至少一种、至少两种或至少三种标记物的mRNA水平;(b)比较在(a)中测得的mRNA水平与参考水平;和(c)当在(a)中测得的mRNA水平在参考水平以上时,将所述患者鉴定为更有可能经受严重恶化。103.根据权利要求101或权利要求102的方法,其中测量所述mRNA水平包括扩增。104.根据权利要求103的方法,其中测量所述mRNA水平包括定量PCR。105.根据权利要求101至104中任一项的方法,其中测量所述mRNA水平包括扩增所述mRNA并检测扩增产物,从而测量mRNA的水平。106.根据权利要求101至105中任一项的方法,其中所述参考水平是各自标记物在参考群体的中位数水平。107.根据权利要求101至106中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自CSF1、MEIS2、CCL23、HSD3B7、SORD、CACNG6、MGAT3、SLC47A1和ABTB2。108.根据权利要求101至106中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自MEIS2、LGALS12、IDO1、ALOX15、SIGLEC8、CCL23、PYROXD2、HSD3B7、CACNG6和GPR44。109.根据权利要求101至106中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种或至少三种标记物选自CCL23、IDO1、HSD3B7和CACNG6。110.根据权利要求101至106中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种、或三种标记物选自CCL23、IDO1和CACNG6。111.根据权利要求101至106中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种、或三种标记物选自HSD3B7、SIGLEC8和GPR44。112.根据权利要求101至106中任一项的方法,其中所述至少一种、至少两种、至少三种、或四种标记物选自SIGLEC8、CCL23、CACNG6和GPR44。
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