取代的核苷、核苷酸及其类似物的制作方法与工艺

通过引用并入任何优先权申请与本申请一起提交的例如申请数据表或请求中确定的要求外国优先权或本国优先权的任何和所有申请，依据37CFR1.57和细则4.18和20.6，在此通过引用并入本文。发明领域本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，包含一种或多种核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物的药物组合物，以及合成所述核苷、核苷酸和核苷酸类似物的方法。本文还公开了将核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物单独使用或与一种或多种其它药剂组合治疗的方式来治疗疾病和/或病况的方法。发明背景核苷类似物为一类已经在体外和体内显示出发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，并且因此已成为治疗病毒感染的广泛研究的对象。核苷类似物通常为治疗上无活性的化合物，所述无活性的化合物被宿主或病毒酶转化为它们各自有效的抗代谢物，其进而可以抑制涉及病毒或细胞扩增的聚合酶。通过多种机制，如添加一个或多个磷酸基和/或与其它代谢过程组合发生活化。发明概述本文公开的某些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药物可接受的盐。本文公开的其它实施方案涉及式(II)的化合物，或其药物可接受的盐。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒(picornavirus)感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有微小核糖核酸病毒感染的对象施用有效量的式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染的药物中，使用式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐。本文所描述的其它实施方案涉及可被用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染的式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法可包括使感染微小核糖核酸病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐)或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染的药物中，使用本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物或其药物可接受的盐)，所述减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染可包括使感染微小核糖核酸病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，其可通过使感染微小核糖核酸病毒的细胞与有效量的所述化合物接触而用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染。本文公开的某些实施方案涉及抑制微小核糖核酸病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染微小核糖核酸病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于抑制微小核糖核酸病毒的复制的药物中，使用本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或其药物可接受的盐)，所述抑制微小核糖核酸病毒的复制可包括使感染微小核糖核酸病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，其可以通过使感染微小核糖核酸病毒的细胞与有效量的所述化合物接触而用于抑制微小核糖核酸病毒的复制。在一些实施方案中，微小核糖核酸病毒可选自：鼻病毒、甲型肝炎病毒、柯萨奇病毒和肠病毒。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗黄病毒科(Flaviviridae)病毒感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有黄病毒科病毒感染的对象施用有效量的式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染的药物中，使用式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物，或上述的药物可接受的盐。本文所描述的其它实施方案涉及可被用于减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染的式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括使感染黄病毒科病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染的药物中，使用本文所描述的一种或多种化合物，或其药物可接受的盐，所述减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染可包括使感染黄病毒科病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，其可以通过使感染黄病毒科病毒的细胞与有效量的所述化合物接触而用于减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染。本文公开的某些实施方案涉及抑制黄病毒科病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染黄病毒科病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于抑制黄病毒科病毒的复制的药物中，使用本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或其药物可接受的盐)，所述抑制黄病毒科病毒的复制可包括使感染黄病毒科病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可以通过使感染黄病毒科病毒的细胞与有效量的所述化合物接触用于抑制黄病毒科病毒的复制。在一些实施方案中，所述黄病毒科病毒可以选自：丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒、登革热病毒以及黄病毒科病毒家族内的脑炎病毒。附图简述图1示出示例性HCV蛋白酶抑制剂。图2示出示例性核苷HCV聚合酶抑制剂。图3示出示例性非核苷HCV聚合酶抑制剂。图4示出示例性NS5A抑制剂。图5示出示例性其它抗病毒剂。图6示出式(CC)的示例性化合物及其α-硫代三磷酸，其中本文定义了RCC1、RCC2、RCC3a、RCC3b、RCC4、RCC5、RCC6、RCC7、RCC8、RCC9和BCC1。图7示出式(AA)的示例性化合物，其中本文定义了R1AA、R2AA、R3AA、R4AA、R5AA和B1AA。图8示出式(BB)的示例性化合物，其中本文定义了RBB1、RBB2、RBB3、RBB4、RBB5、RBB6、RBB7、RBB8、XBB和BBB1。图9示出式(I)的示例性化合物，其中本文定义了Z1、O1、R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、B1A、Z1B、R1B、Z2、O2、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、B1C、Z1D和R1D。发明详述微小核糖核酸病毒科家族内的病毒为具有二十面体衣壳的无包膜、正义单链球形RNA病毒。小RNA病毒基因组长度为大约7-8千碱基，并且其具有IRES(内部核糖体进入位点)。这些病毒的3’端是聚腺苷酸化的，并且在5’端具有代替帽子的VPg蛋白。微小核糖核酸病毒科的属包括：口蹄疫病毒属(Aphthovirus)、Aquamavirus、禽肝病毒属(Avihepatovirus)、心脏病毒属(Cardiovirus)、Cosavirus、Dicipivirus、肠病毒属(Enterovirus)、马鼻病毒属(Erbovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、Megrivirus、副肠孤病毒属(Parechovirus)、鼻病毒属(Rhinovirus)、Salivirus、萨佩洛病毒属(Sapelovirus)、塞尼卡病毒属(Senecavirus)、捷申病毒属(Teschovirus)和震颤病毒属(Tremovirus)。肠病毒通过粪口途径和/或经呼吸液滴气雾剂传递，并且是高度可传染的。肠病毒属包含数个种，其包括：肠病毒A、肠病毒B、肠病毒C、肠病毒D、肠病毒E、肠病毒F、肠病毒G、肠病毒H、肠病毒J、鼻病毒A、鼻病毒B和鼻病毒C。前述肠病毒的种为下述血清型：脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、艾柯病毒和肠病毒。鼻病毒是普通感冒的原因。命名为鼻病毒是因为它们通过呼吸途径传递并在鼻内复制。人的一生可感染很多的鼻病毒，因为免疫力针对各个血清型发展。因此，各个血清型可以引起新的感染。甲型肝炎的感染是被甲型肝炎病毒感染的结果。肝病毒通过粪口途径传递。由于摄取受污染的食物或水，或者通过与传染个体的直接接触，传递可在人与人之间发生。副肠孤病毒包括：人副肠孤病毒1(艾柯病毒22)、人副肠孤病毒2(艾柯病毒23)、人副肠孤病毒3、人副肠孤病毒4、人副肠孤病毒5和人副肠孤病毒6。黄病毒科家族的病毒为具有正二十面体形衣壳的包膜、正义单链的球形RNA病毒。这些病毒在5’端聚腺苷酸化，但缺少3’聚腺苷酸化尾巴。黄病毒科家族的属包括：黄病毒属(Flavivirus)、瘟病毒属(Pestivirus)和丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)。黄病毒科病毒主要是虫媒传播的，并且通常经蚊子和壁虱传递。黄病毒包括数种脑炎病毒(例如，日本脑炎病毒(JEV)、圣路易斯脑炎病毒(SLEV)和森林脑炎病毒(TBEV))、登革热病毒1-4(DENV)、西尼罗病毒(WNV)和黄热病毒(YFV)。瘟病毒种内的病毒包括：牛病毒性腹泻病毒1、牛病毒性腹泻病毒2和猪瘟病毒。定义除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域中普通技术人员通常所理解的相同含义。除非另有说明，本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物通过引用整体并入。如果本文中的术语存在多个定义，除非另有说明，以此章节的定义为准。如本文所用，任何“R”基团，如但不限于：R1、R2、R3、R4、R5A、R5B、R6A、R6B、R6C、R6D、R6E、R6F、R6G、R6H、R7A、R7B、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、RA1、RA2、RA3和RA4，表示可被连接至指定原子的取代基。R基团可为取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，那么所述R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，而不限于，如果NRaRb基团中的Ra和Rb被指示为“合在一起(takentogether)”，那么其意指它们彼此共价键合以形成环：此外，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“合在一起”形成作为替代物的环，那么R基团不限于之前所定义的变量或取代基。每当基团被描述为“任选取代的”，那么该基团可以是未取代的或被一个或多个指定取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，那么取代基可选自一个或多个指定的取代基。如果没有指定取代基，那么其意指所指定的“任选取代的”或“取代的”基团可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基(sulfonamido)、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、叠氮基、甲硅烷基、烃硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲基磺酰氨基、氨基、单取代氨基和二取代氨基。如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”是整数)指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或者环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基环、环烯基环、芳基环、杂芳基环或杂环基环可含有从“a”至“b”(包括a和b)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基未指定a”和“b”，则表示这些定义所描述的最宽的范围。如本文所用，“烷基”指包含完全饱和(无双键或三键)的烃基的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当它在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围指在指定范围内的各个整数；例如，“1至20碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、至多且包括20个碳原子组成，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可以为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C1-C4烷基”或相似指定。仅举例来说，“C1-C4烷基”表明在烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可以为取代的或未取代的。如本文所用，“烯基”是指在直链烃链或支链烃链中含有一个或多个双键的烃基。烯基的实例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基可以为未取代的或取代的。如本文所用，“炔基”是指在直链烃链或支链烃链中含有一个或多个三键的烃基。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。炔基可以为未取代的或取代的。如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单或多环烃环系。当由2个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烷基可在环中含有3至10个原子，或在环中含有3至8个原子。环烷基可以为未取代的或取代的。典型的环烷基包括但绝不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环系；尽管如果存在多于一个双键，但这些双键不能形成遍及所有环的完全离域的π-电子系统(否则所述基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子，或在环中含有3至8个原子。环烯基可以为未取代的或取代的。如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π-电子系统的碳环(所有碳)单环或多环芳香族环系(包含两个碳环共有化学键的稠合环系)。芳基中碳原子的数目可发生改变。例如，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于：苯、萘和甘菊环。芳基可以为取代的或未取代的。如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)，即，除碳以外的元素的单环、双环和三环芳香族环系(具有完全离域的π-电子系统的环系)，所述杂原子包括但不限于：氮、氧和硫。杂芳基的环中的原子数目可发生改变。例如，杂芳基可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包含稠合环系，其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环，共有至少一个化学键。杂芳基环的实例包括但不限于：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以为取代的或未取代的。如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指3、4、5、6、7、8、9、10、至多18元单环、双环和三环环系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系。杂环可以任选地含有处于此类方式的一个或多个不饱和键，然而，完全离域的π-电子系统并不在遍及所有环中出现。杂原子为除碳以外的元素，包括但不限于：氧、硫和氮。杂环还可以含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，从而使所述定义包含氧代系统和硫代系统，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。另外，可以将杂环基或杂脂环中的任何氮季胺化。杂环基或杂脂环基可以为未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”的实例包括但不限于：1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二噁茂烷、1,3-二噁茂烷、1,4-二噁茂烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜及其苯并稠合的类似物(如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于：苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于：2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和它们的苯并稠合类似物。“(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂环基或杂脂环基。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于：四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-硫代吗啉-4-基(甲基)。“低级亚烷基”为经由其末端碳原子形成连接分子片段的键的直链-CH2-系链(tethering)基团。实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基可通过用在“取代的”定义下所列出的取代基来替换低级亚烷基的一个或多个氢而被取代。如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯酰氧基。烷氧基可以为取代的或未取代的。如本文所用，“酰基”是指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯醛基。酰基可以为取代的或未取代的。如本文所用，“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基替换的烷基。示例性的羟烷基包括但不限于：2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟烷基可以为取代的或未取代的。如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于：氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以为取代的或未取代的。如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的-O-烷基(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于：氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以为取代的或未取代的。“烃硫基”是指“-SR”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烃硫基可以为取代的或未取代的。“亚磺酰基”是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可与关于烃硫基所定义的相同。亚磺酰基可以为取代的或未取代的。“磺酰基”是指“SO2R”基，其中R可与关于烃硫基所定义的相同。磺酰基可以为取代的或未取代的。“O-羧基”是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-羧基可以为取代的或未取代的。术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与关于O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以为取代的或未取代的。“硫代羰基”是指“-C(＝S)R”基团，其中R可与关于O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以为取代的或未取代的。“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中各个X为卤素。“三卤代甲基磺酰氨基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个X为卤素，和RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。“氰基”是指“-CN”基团。如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。“异氰酸基”是指“-NCO”基团。“氰硫基”是指“-CNS”基团。“异氰硫基”是指“-NCS”基团。“巯基”是指“-SH”基团。“羰基”是指C＝O基团。“S-亚磺酰氨基”是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。S-亚磺酰氨基可以为取代的或未取代的。“N-亚磺酰氨基”是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-亚磺酰氨基可以为取代的或未取代的。“O-氨甲酰基”是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-氨甲酰基可以为取代的或未取代的。“N-氨甲酰基”是指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨甲酰基可以为取代的或未取代的。“O-硫代氨甲酰基”是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-硫代氨甲酰基可以为取代的或未取代的。“N-硫代氨甲酰基”是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-硫代氨甲酰基可以为取代的或未取代的。“C-酰胺基”是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。C-酰胺基可以为取代的或未取代的。“N-酰胺基”是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-酰胺基可以为取代的或未取代的。如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列的任何一个放射稳定的原子，如，氟、氯、溴和碘。在未指明取代基的数目(如，卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可以包含含有1、2或3个原子的一个或多个相同或不同的烷氧基。如本文所用，任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另外指出，否则与其惯用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生化命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))一致。术语“核苷”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且是指由与杂环碱基或其互变异构体连接(如经由嘌呤碱基的9-位或嘧啶碱基的1-位连接)的任选取代的戊糖部分或修饰的戊糖部分组成的化合物。实例包括但不限于：包含核糖部分的核糖核苷，以及包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。修饰的戊糖部分为，其中氧原子已经被碳替换和/或碳已经被硫原子或氧原子替换的戊糖部分。“核苷”为可具有取代的碱基和/或糖部分的单体。此外，可将核苷掺入较大DNA和/或RNA聚合物和寡聚物。在一些情况下，核苷可为核苷类似物药物。术语“核苷酸”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且是指具有例如，在5’-位结合于戊糖部分的磷酸酯的核苷。如本文所用，术语“杂环碱基”是指可连接于任选取代的戊糖部分或修饰的戊糖部分的任选取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱基可选自：任选取代的嘌呤-碱基、任选取代的嘧啶-碱基和任选取代的三唑-碱基(例如，1,2,4-三唑)。术语“嘌呤-碱基”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且包括其互变异构体。相似地，术语“嘧啶-碱基”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且包括其互变异构体。任选取代的嘌呤-碱基的非限制性列表包括：嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、别黄嘌呤、7-烷基鸟嘌呤(如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶-碱基的实例包括但不限于：胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(如，5-甲基胞嘧啶)。任选取代的三唑-碱基的实例为：1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱基的其它非限制性实例包括：二氨基嘌呤、8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(如，8-氧代-N6-甲基腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-桥亚乙基胞嘧啶、N6,N6-桥亚乙基-2,6-二氨基嘌呤、5-卤代尿嘧啶(如，5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤以及在第5,432,272和7,125,855号美国专利中描述的其它杂环碱基，所述美国专利出于公开另外的杂环碱基的限制目的通过引用并入本文。在一些实施方案中，杂环碱基可被胺或烯醇保护基团任选取代。术语“-N-连接的氨基酸”是指经由主链氨基或单取代氨基连接于指示部分的氨基酸。当氨基酸以-N-连接的氨基酸连接时，作为主链氨基或单取代氨基一部分的氢中的一个不存在，并且所述氨基酸经由氮连接。N-连接的氨基酸可为取代的或未取代的。术语“-N-连接的氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已经被转化成酯基团的氨基酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自以下的化学式：烷基-O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-。酯基团的非限制性列表包括下述基团的取代的和未取代形式：甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基-O-C(＝O)-、异丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基-O-C(＝O)-、环丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基-O-C(＝O)-、苄基-O-C(＝O)-和萘基-O-C(＝O)-。N-连接的氨基酸酯衍生物可为取代的或未取代的。术语“-O-连接的氨基酸”是指经由来自其主链羧酸基团的羟基连接于所指示部分的氨基酸。当氨基酸以-O-连接的氨基酸连接时，作为来自其主链羧酸基团的羟基部分的氢不存在，并且所述氨基酸经由氧连接。O-连接的氨基酸可为取代的或未取代的。如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准的和非标准氨基酸)，包括但不限于：α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。适合的氨基酸的实例包括但不限于：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。适合的氨基酸的另外的实例包括但不限于：鸟氨酸、羧腐胺赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。术语“硫代磷酸(酯)(phosphorothioate/phosphothioate)”是指通式的化合物、其质子化形式(例如，)及其互变异构体(如)。如本文所用，术语“磷酸”以其如本领域技术人员所理解的普通意义使用，并且包括其质子化形式(例如，)。如本文所用，术语“单磷酸”、“二磷酸”和“三磷酸”以其如本领域技术人员所理解的普通意义使用，并且包括其质子化形式。如本文所用，术语“保护基团(protectinggroup)”和“多种保护基团(protectinggroups)”是指添加至分子中以防止该分子中存在的基团经历不期望的化学反应的任何原子或多个原子的基团。保护基团部分的实例在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3.Ed.JohnWiley&Sons,1999和在J.F.W.McOmie,ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPress,1973中有描述，其两者据此出于公开适合的保护基团的限制目的通过引用并入本文。可以以这样的方式选择保护基团部分以便使得它们对于某些反应条件为稳定的，并且在方便的阶段使用本领域已知的方法学能容易地去除。保护基团的非限制性列表包括：苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的二苄醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐或甲磺酸盐)；非环状缩酮(例如，二甲基乙缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二噁茂烷和本文所述的那些)；非环状乙缩醛；环状乙缩醛(例如，本文所述的那些)；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫代缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4\-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；以及本文所述的那些)。术语“药物可接受的盐”是指对施用其的生物体不产生显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。可通过使化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸反应获得药用盐。也可通过使化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸的有机酸反应获得药用盐。也可通过使化合物与碱反应以形成盐，如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱的盐(如二环己基胺、N-甲基-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、亚乙基二胺)以及含有氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐来获得药用盐。除非另外明确地说明，否则应将在本申请中(特别是在所附权利要求中)使用的术语和短语及其变体解释为与限制相反的开放式的。作为前述的实例，术语“包括(including)”应被解读为意指“包括而不限于”、“包括但不限于”等；如本文所用的术语“包含(comprising)”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义并且为包含性或开放式的，并且不会排除另外的、未列举的要素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“具有至少”；术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”；术语“实施例”被用于提供讨论中项的示例性实例，而并非其详尽的或限制性列表；使用的术语像“优选地”、“优选的”、“期望的(desired)”或“期望的(desirable)”以及相似意义的词语，不应理解成暗示某些特征对结构或功能为关键的、必要的或甚至重要的，而是仅旨在强调可在特定实施方案中利用或不可在特定实施方案中利用的替代性特征或另外的特征。此外，术语“包含”应当被解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指所述方法至少包括所列举的步骤，但可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分(组件)，但也可以包括另外的特征或组分(组件)。同样地，除非另外清楚地说明，否则用连接词“和”连接的一组项不应被解读为需要分组中存在的那些项中的每一项，而应被解读为“和/或”。相似地，除非另外清楚地说明，否则用连接词“或”连接的一组项不应被解读为在该组中需要相互排斥，而应被解读为“和/或”。关于本文使用的实质上任何复数和/或单数术语，根据适合于上下文和/或应用，本领域技术人员可从复数转化成单数和/或从单数转化成复数。为了清楚起见，不同单数/复数变换可以在本文清楚地列出。不定冠词“一种/一个(a/an)”不排除复数。单个处理器或其它装置可以实现权利要求中所列举的若干项的功能。单纯事实，即以相互不同的从属权利要求所列举的某些措施，并不表明不能使用这些措施的组合以获得便利。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限制所述范围。应理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果绝对的立体化学未清楚地表明，则各个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，各个双键可以独立地为E或Z或其混合物。同样地，应理解，在描述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。例如，旨在包括磷酸和硫代磷酸基团的所有互变异构体。硫代磷酸的互变异构体的实例包括下述：此外，旨在包括本领域已知的杂环碱基的所有互变异构体，包括天然和非天然嘌呤-碱基和嘧啶-碱基的互变异构体。应理解在本文公开的化合物具有未填充化合价的情况下，则用氢或其同位素，如，氢-1(氕)和氢-2(氘)填充化合价。应理解，可以对本文所述的化合物进行同位素标记。用诸如氘的同位素取代可以提供由较大的代谢稳定性所产生的某些治疗优势(如，例如体内半衰期增加或剂量需要减少)。如在化合物结构中所示的每种化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可以明确地公开或理解，化合物中存在氢原子。在氢原子可以存在的化合物的任何位置处，氢原子可以为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文中提到的化合物涵盖所有可能同位素形式。应理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型物，其包括化合物的相同元素成分的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂一起以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且可以在与诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂在结晶化的过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。在提供值的范围的情况下，应理解，范围的上限和下限以及其上限与下限之间的各个居间的值(interveningvalue)都被涵盖在实施方案内。使用方法本文公开的某些实施方案涉及治疗和/或减轻微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法可包括向感染微小核糖核酸病毒的对象施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或包含本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及治疗和/或减轻微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有病毒感染的对象施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或包含本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物。本文所描述的一些实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染的药物中，使用本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，所述减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染可包括向感染微小核糖核酸病毒的对象施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可通过向感染微小核糖核酸病毒的对象施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物来用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染的方法，所述方法可包括使感染病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或包含本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染的药物中，使用本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，所述减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染可包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触来用于减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染。本文公开的某些实施方案涉及抑制微小核糖核酸病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或包含本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于抑制微小核糖核酸病毒的复制的药物中，使用本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，所述抑制微小核糖核酸病毒的复制可包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触，可用于抑制微小核糖核酸病毒的复制。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐可抑制微小核糖核酸病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，并且因此抑制RNA的复制。在一些实施方案中，通过使感染微小核糖核酸病毒的细胞与本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)接触，可抑制微小核糖核酸病毒的聚合酶。在一些实施方案中，所述微小核糖核酸病毒可以选自：口蹄疫病毒属、肠病毒属、鼻病毒属、肝病毒属和副肠孤病毒属。在肠病毒属中，存在若干肠病毒的种，所述种包括肠病毒A、肠病毒B、肠病毒C、肠病毒D、肠病毒E、肠病毒F、肠病毒G、肠病毒H和肠病毒J。各个肠病毒的种包括若干血清型。肠病毒血清型的实例包括下述：脊髓灰质炎病毒1、脊髓灰质炎病毒2、脊髓灰质炎病毒3、艾柯病毒1、艾柯病毒2、艾柯病毒3、艾柯病毒4、艾柯病毒5、艾柯病毒6、艾柯病毒7、艾柯病毒9、艾柯病毒11、艾柯病毒12、艾柯病毒13、艾柯病毒14、艾柯病毒15、艾柯病毒16、艾柯病毒17、艾柯病毒18、艾柯病毒19、艾柯病毒20、艾柯病毒21、艾柯病毒24、艾柯病毒25、艾柯病毒26、艾柯病毒27、艾柯病毒29、艾柯病毒30、艾柯病毒31、艾柯病毒32、艾柯病毒33、肠病毒68、肠病毒69、肠病毒70、肠病毒71和viluisk人脑脊髓炎病毒。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可减轻和/或治疗肠病毒感染。例如，通过向感染肠病毒的对象施用和/或通过使感染肠病毒的细胞接触有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可抑制肠病毒的复制。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐可有效针对肠病毒，并从而减轻肠病毒感染的一个或多个症状。在一些实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒A。在其它实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒B。在其它实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒C。而在其它实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒D。在其它实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒E。在其它实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒F。而在其它实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒G。在一些实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒H。在其它实施方案中，所述肠病毒可以为肠病毒J。柯萨奇病毒被分为A组和B组。注意到A组柯萨奇病毒引起弛缓性瘫痪，注意到B组柯萨奇病毒引起痉挛性瘫痪。确认了A组的20个血清型(CV-A1、CV-A2、CV-A3、CV-A4、CV-A5、CV-A6、CV-A7、CV-A8、CV-A9、CV-A10、CV-A11、CV-A12、CV-A13、CV-A14、CV-A15、CV-A16、CV-A17、CV-A18、CV-A19、CV-A20、CV-A21、CV-A22和CV-A23)和B组的6个血清型(CV-B1、CV-B2、CV-B3、CV-B4、CV-B5和CV-B6)。目前未批准对柯萨奇病毒感染的特定治疗。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可减轻和/或治疗柯萨奇病毒感染。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可抑制柯萨奇病毒的复制。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐可有效针对柯萨奇病毒，如通过减轻柯萨奇病毒感染的一个或多个症状来证明。在一些实施方案中，通过向感染柯萨奇病毒的对象施用和/或通过使感染柯萨奇病毒的细胞接触有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可减轻、治疗和/或抑制柯萨奇病毒感染。在一些实施方案中，所述柯萨奇病毒可以为柯萨奇病毒A。在其它实施方案中，所述柯萨奇病毒可以为柯萨奇病毒B。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可减轻和/或治疗由柯萨奇A病毒引起的手足口病。肠病毒属内的其他种包括鼻病毒A、鼻病毒B和鼻病毒C。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可减轻和/或治疗鼻病毒感染。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可抑制鼻病毒的复制。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可有效针对鼻病毒的多种血清型。例如，可使用式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐来减轻和/或治疗鼻病毒的2、5、10、20、40、60、80个或更多个血清型。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐可有效针对鼻病毒，并从而减轻鼻病毒感染的一个或多个症状。在一些实施方案中，通过向感染鼻病毒的对象施用和/或通过使感染鼻病毒的细胞接触有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可减轻、治疗和/或抑制鼻病毒感染。在一些实施方案中，所述柯萨奇病毒可以为柯萨奇病毒A。在一些实施方案中，所述鼻病毒可以为鼻病毒A。在其它实施方案中，所述鼻病毒可以为鼻病毒B。在其它实施方案中，所述鼻病毒可以为鼻病毒C。肠病毒属的又一个种为肝病毒。甲型肝炎为肝病毒的血清型。数种人的甲型肝炎的基因型是已知的，IA、IB、IIA、IIB、IIIA和IIIB。基因型I最常见。迄今为止，不存在用于治疗甲型肝炎感染的特定疗法。相反，事实上，治疗是支持性的。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可减轻和/或治疗肝病毒感染，如甲型肝炎病毒感染。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)可抑制肝病毒(例如，甲型肝炎病毒)的复制。在某个实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐可治疗和/或减轻甲型肝炎的基因型I。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐可有效针对甲型肝炎的多种基因型，例如，甲型肝炎的2、3、4、5或6种基因型。在一些实施方案中，通过向感染肝病毒的对象施用和/或通过使感染肝病毒的细胞接触有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可减轻、治疗和/或抑制肝病毒感染。副肠孤病毒为肠病毒属的另一个种。副肠孤病毒的血清型包括人副肠孤病毒1(艾柯病毒22)、人副肠孤病毒2(艾柯病毒23)、人副肠孤病毒3、人副肠孤病毒4、人副肠孤病毒5和人副肠孤病毒6。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可减轻和/或治疗副肠孤病毒感染。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可抑制副肠孤病毒的复制。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可有效针对副肠孤病毒的多种血清型。在一些实施方案中，通过向感染副肠孤病毒的对象施用和/或通过使感染副肠孤病毒的细胞接触有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可减轻、治疗和/或抑制副肠孤病毒感染。微小核糖核酸病毒的其它属包括下述：Aquamavirus、禽肝病毒属、心脏病毒属、Cosavirus、Dicipivirus、马鼻病毒属、嵴病毒属、Megrivirus、Salivirus、萨佩洛病毒属、塞尼卡病毒、捷申病毒属和震颤病毒属。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可减轻和/或治疗由选自以下的病毒引起的微小核糖核酸病毒感染：Aquamavirus、禽肝病毒属、心脏病毒属、Cosavirus、Dicipivirus、马鼻病毒属、嵴病毒、Megrivirus、Salivirus、萨佩洛病毒属、塞尼卡病毒属、捷申病毒属和震颤病毒属。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可抑制选自以下的微小核糖核酸病毒的复制：Aquamavirus、禽肝病毒属、心脏病毒属、Cosavirus、Dicipivirus、马鼻病毒属、嵴病毒属、Megrivirus、Salivirus、萨佩洛病毒属、塞尼卡病毒属、捷申病毒属和震颤病毒属。本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可减轻、治疗和/或抑制选自以下的病毒：Aquamavirus、禽肝病毒属、心脏病毒属、Cosavirus、Dicipivirus、马鼻病毒属、嵴病毒属、Megrivirus、Salivirus、萨佩洛病毒属、塞尼卡病毒属、捷申病毒属和震颤病毒属，即通过向被所述病毒感染的对象施用有效量的本文所描述的化合物，和/或通过使感染所述病毒的细胞与有效量的本文所描述的化合物接触。在一些实施方案中，有效量的式(I)和/式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含有效量的式(I)和/或式(II)的一种或多种化合物或上述化合物的药物可接受的盐的药物组合物，可有效治疗微小核糖核酸病毒的多个属。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可被用来减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒的多个种。举例来说，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可用来减轻和/或治疗肠病毒属的2、3、4、5个或更多个种。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可有效治疗本文所描述的微小核糖核酸病毒的多个血清型。例如，本文所描述的化合物(一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可有效治疗柯萨奇病毒的2、5、10、15个或更多个血清型。本文公开的某些实施方案涉及治疗和/或减轻黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括向感染黄病毒科的对象施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及治疗和/或减轻黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括向对象施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物。本文所描述的一些实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染的药物中，使用本文所描述的的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，所述减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染可包括施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，通过向对象施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物，可用来减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括使感染病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)或者包含本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染的药物中，使用本文所描述的的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，所述减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染可包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触，可用来减轻和/或治疗黄病毒科病毒感染。本文公开的某些实施方案涉及抑制黄病毒科病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染病毒的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，或者包含本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于抑制黄病毒科病毒的复制的药物中，使用本文所描述的的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，所述抑制黄病毒科病毒的复制可包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触，可用来抑制黄病毒科病毒的复制。在一些实施方案中，通过使感染黄病毒科病毒的细胞与本文所描述的化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)接触，可抑制黄病毒科病毒的聚合酶，并从而抑制RNA的复制。HCV为黄病毒科中的包膜正链RNA病毒。HCV有各种非结构蛋白，如NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。据信NS5B为HCVRNA的复制中涉及的RNA-依赖性RNA聚合酶。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括使感染HCV的细胞与有效量的本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)或者包含本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的药物组合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗HCV感染的药物中，使用本文所描述的的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，所述减轻和/或治疗HCV感染可包括使感染HCV的细胞与有效量的所述化合物接触。本文所描述的其它实施方案涉及本文所描述的一种或多种化合物(如式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，通过使感染HCV的细胞与有效量的所述化合物接触，可用来减轻和/或治疗HCV感染。本文所描述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，所述方法可包括使感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐接触。本文所描述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，所述方法可包括向感染丙型肝炎病毒的对象施用有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐可抑制RNA依赖性RNA聚合酶，并因此抑制HCVRNA的复制。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐可抑制HCV聚合酶(例如，NS5B聚合酶)。本文所描述的一些实施方案涉及治疗患有一种或多种选自下述肝脏病况的对象的方法：肝纤维化、肝硬化和肝癌，所述方法可包括向对象施用有效量的本文所描述的化合物或药物组合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，其中所述肝脏病况由HCV感染引起。本文所描述的一些实施方案涉及增强患有HCV感染的对象中肝功能的方法，所述方法可包括向所述对象施用有效量的本文所描述的化合物或药物组合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)。还涵盖了降低或消除患有HCV感染的对象中的其它病毒引起的肝损害的方法，其通过向所述对象施用有效量的本文所描述的化合物或药物组合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)进行。在一些实施方案中，该方法可包括减缓或中止肝脏疾病的进程。在其它实施方案中，病程可被逆转，并且涵盖了肝功能的停滞或改善。在一些实施方案中，通过使感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)接触，可以治疗肝纤维化、肝硬化和/或肝癌；可以增加肝功能；可以降低或消除病毒引起的肝损害；可以减缓或中止肝脏疾病的进程；可以逆转肝脏疾病的过程，和/或可以改善或维持肝功能。存在HCV的各种基因型以及各个基因型内的各种亚型。例如，虽然其他人已将所述基因型分类为6种主要的基因型，目前已知存在十一种(编号1到11)主要的HCV的基因型。这些基因型各自被进一步细分为亚型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a；和11a)。在一些实施方案中，有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可有效治疗HCV的至少一种基因型。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可有效治疗HCV的所有11种基因型。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可有效治疗HCV的3种或更多种、5种或更多种、7种或更多种或者9种或更多种基因型。在一些实施方案中，与护理标准相比，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可更有效地针对较大量的HCV基因型。在一些实施方案中，与护理标准相比，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可更有效地针对特定的HCV基因型(如基因型1、2、3、4、5和/或6)。用于测定治疗HCV感染的方法的效力的各种指标，是本领域技术人员已知的。适合的指标的实例包括但不限于：病毒负荷量的降低、病毒复制的降低、血清转化(在患者血清中检测不到病毒)时间的减少、对治疗的持续病毒性应答速率的增加、临床结果中发病率或死亡率的降低、肝功能减小速率的降低；肝功能的停滞；肝功能的改善；肝功能异常的一种或多种标志物的减少，所述标志物包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、结合胆红素、γ谷氨酰转肽酶和/或疾病应答的其它指标。类似地，用有效量的本文所描述的化合物或药物组合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)的成功疗法，可降低HCV感染对象中肝癌的发生率。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的有效量，为将HCV病毒滴度有效降低至不可检测水平的量，例如，约100至约500、约50至约100、约10至约50，或约15至约25个国际单位/mL血清。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的有效量为，与施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐之前的HCV病毒负荷量相比，有效降低HCV病毒负荷量的量。例如，其中在施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐之前测量所述HCV的病毒负荷量，以及在完成用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的治疗方案之后(例如，完成后1个月)再次测量的所述HCV的病毒负荷量。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的有效量可为，将HCV病毒负荷量有效降至低于约25个国际单位/mL血清的量。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的有效量为，与施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐之前的病毒负荷量相比，有效实现对象血清中HCV病毒滴度的降低范围为约1.5-log至约2.5-log降低、约3-log至约4-log降低，或大于约5-log降低的量。例如，可在施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐之前测量所述HCV病毒负荷量，以及在完成用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的治疗方案之后(例如，完成后1个月)再次测量所述HCV病毒负荷量。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可导致相对于对象中治疗前水平，丙型肝炎病毒的复制降低至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，如完成治疗方案之后(例如完成后1个月)所测定的。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可导致相对于治疗前水平，丙型肝炎病毒的复制降低约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍，或约50至约100倍的范围。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可导致与根据护理标准施用利巴韦林与聚乙二醇化干扰素的组合实现的丙型肝炎病毒复制的降低相比，丙型肝炎病毒复制降低的范围为1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、3log至3.5log，或3.5至4log更多，或者，与用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素进行护理标准疗法六个月之后实现的降低相比，可在较短的时期内例如，一个月、两个月或三个月内实现与护理标准疗法相同的降低。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的有效量为，有效实现持续的病毒性应答的量，例如，停止疗法之后至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时期，在对象的血清中发现不可检测的或基本上不可检测的HCVRNA(例如，小于约500、小于约200、小于约100、小于约25，或小于约15个国际单位/mL血清)。在一些实施方案中，与未处理对象中的所述标志物的水平，或与安慰剂处理的对象中的所述标志物的水平相比，有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可将肝纤维化的标志物的水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％、或更多。测量血清标志物的方法是本领域技术人员已知的，并且包括使用对于给定的血清标志物具有特异性的抗体的基于免疫学的方法，例如，酶联免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析等。标志物的实例的非限制性列表包括，使用已知的方法测量血清的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆红素(TBIL)的水平。大体上，ALT水平小于约45IU/L(国际单位/升)、AST在10-34IU/L的范围内、ALP在44-147IU/L的范围内、GGT在0-51IU/L的范围内、TBIL在0.3-1.9mg/dL的范围内被认为是正常的。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的有效量可为，将ALT、AST、ALP、GGT和/或TBIL的水平有效降至被认为是正常水平的量。临床上被诊断为患有HCV感染的对象包括“首次”对象(如，先前未进行HCV治疗的对象，特别是先前未接受基于IFN-α和/或基于利巴韦林疗法的那些)，以及在进行HCV治疗前已经失败的个体(“治疗失败”对象)。治疗失败对象包括“无应答者”(即，通过先前对HCV的治疗，例如，先前的IFN-α单一疗法、先前的IFN-α和利巴韦林组合治疗、或先前的聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林组合治疗，HCV滴度未显著或充分降低的对象(≤0.5logIU/mL))；以及“复发者”(即，先前进行HCV治疗，例如，接受先前的IFN-α单一疗法、先前的IFN-α和利巴韦林组合治疗、或先前的聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林组合治疗，HCV滴度降低并随后增加的对象)。在一些实施方案中，可以向患有HCV的治疗失败对象施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，可以向患有HCV的无应答者对象施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，可以向患有HCV的复发对象施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。一段时间之后，感染原可对一种或多种治疗剂产生抗性。如本文所用，术语“抗性”是指病毒株对治疗剂呈现延迟的、减弱的和/或无效的应答。例如，用抗病毒剂治疗之后，与通过感染非抗性株的对象呈现出的病毒负荷量降低的量相比，感染抗性病毒的对象的病毒负荷量可能降低较少的程度。在一些实施方案中，可向这样的感染HCV株的对象施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，即所述感染HCV株的对象对一种或多种不同的抗HCV剂(例如，常规护理标准中使用的药剂)具有抗性。在一些实施方案中，与对其它HCV药(如在常规护理标准中使用的药剂)具有抗性的HCV株的发展相比，当用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐处理对象时，抗性HCV株的发展延迟发生。在一些实施方案中，可以向对其它抗HCV药物为禁忌的对象施用有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。例如，与利巴韦林组合的聚乙二醇化干扰素α的施用，在患有血红蛋白病(例如，重型地中海贫血、镰刀形红细胞贫血症)的对象，以及由当前治疗的血液学副作用导致处于危险中的其它对象中是禁忌的。在一些实施方案中，可以向对干扰素和/或利巴韦林过敏的对象，提供式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。进行HCV治疗的一些对象经历病毒负荷量反弹。如本文所用，术语“病毒负荷量反弹”是指在治疗结束之前，最低点以上的病毒负荷量持续≥0.5logIU/mL的增加，其中最低点为从基线减少≥0.5logIU/mL。在一些实施方案中，可以将式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐施用至经历病毒负荷量回升的对象，或者当被用于治疗对象时可以防止这样的病毒负荷量反弹。治疗HCV的护理标准还与数种副作用(不利事件)有关。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可以降低在根据护理标准用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素治疗HCV患者中观察到的副作用的数目和/或严重性。副作用的实例包括但不限于：发热、不适、心动过速、寒冷、头痛、关节痛、肌痛、疲劳、冷漠、食欲缺乏、恶心、呕吐、认知变化、无力、瞌睡、缺乏主动性、易怒、意识错乱、抑郁、严重抑郁、自杀观念、贫血、白细胞计数降低以及毛发稀少。在一些实施方案中，可以向由于与一种或多种其它HCV药剂(例如，在常规护理标准中使用的药剂)有关的一种或多种不利效应或副作用导致停止HCV治疗的对象，提供式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可以减轻和/或治疗黄病毒感染。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可以抑制黄病毒的复制。在一些实施方案中，所述黄病毒可以为西尼罗病毒。西尼罗感染可导致西尼罗热或严重的西尼罗病(也叫做西尼罗脑炎或脑膜炎或西尼罗脊髓灰质炎)。西尼罗热的症状包括：发热、头痛、疲劳、身体疼痛、恶心、呕吐、皮疹(在身体的躯干上)和肿胀的淋巴结。西尼罗病的症状包括：头痛、高烧、颈强直、麻木、迷失方向、昏迷、震颤、抽搐、肌无力和麻痹。西尼罗病毒感染的当前治疗是支持性的，并且当前无可用于人类的接种疫苗。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可治疗和/或减轻登革热病毒，如DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。登革热病毒感染可引起登革热出血热和/或登革热休克综合征。在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，可治疗和/或减轻登革热出血热和/或登革热休克综合征。根据世界卫生组织(WHO)的统计，近十年，登革热的全球发生率显著增长。迄今为止，不存在登革热病毒感染的治疗。而且，从感染登革热病毒一种血清型的恢复，仅提供对其它血清型部分且暂时的免疫力。随后感染其它血清型增加了发展成严重登革热(先前被称为登革热出血热)的可能性。怀疑登革热感染发生伴有一种或多种下述症状的高烧(大约104oF)：严重的头痛、眼睛后的疼痛、肌肉和关节疼、恶心、呕吐、肿胀的腺体和疹子。黄热病为急性病毒性出血性疾病。如通过WHO所提供的，多至50％的严重受影响个体在未治疗的情况下死于黄热病。每年全世界发生预计200,000例的黄热病，引起30,000例死亡。与其它黄病毒科一样，不存在黄热病的治愈或特效治疗，并且用利巴韦林和干扰素进行治疗是不够的。在一些实施方案中，所述黄病毒可以是黄热病毒。黄热病感染的症状包括：发热、肌肉疼痛(主要是背痛)、头痛、颤抖、食欲不振、恶心、呕吐、黄疸和出血(例如来自口、鼻、眼和/或胃)。而在其它实施方案中，所述黄病毒可以是来自黄病毒属内的脑炎病毒。脑炎病毒的实例包括但不限于：日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒和蜱媒脑炎病毒。病毒性脑炎引起脑和/或脑脊膜的发炎。症状包括：高烧、头痛、对光敏感、颈部和背部僵直、呕吐、紊乱、癫痫、麻痹和昏迷。不存在脑炎感染，如日本脑炎、圣路易斯脑炎和蜱媒脑炎的特效治疗。用于测定治疗微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染的方法的效力的各种指标，是本领域技术人员已知的。适合的指标的实例包括但不限于：病毒负荷量的降低、病毒复制的降低、血清转变(在患者血清中检测不到病毒)时间的降低、临床结果中发病率或死亡率的降低和/或疾病应答的其它指标。其他指标包括生命健康指标的一个或多个综合质量，如病期的减少、病情严重性的减少、返回正常健康和正常活性的时间的减少，以及减轻一个或多个症状的时间的减少。在一些实施方案中，与接受护理标准(针对HCV)的对象或未治疗对象(微小核糖核酸病毒和除HCV之外的其它黄病毒科感染)相比，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可导致一个或多个前述指标的降低、减轻或阳性指示。微小核糖核酸病毒感染的效应/症状在本文描述，并且包括但不限于：发热、水疱、疹子、脑膜炎、结膜炎、急性出血性结膜炎(AHC)、喉痹、鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、食欲不振、肌肉疼、头痛、疲劳、恶心、黄疸、脑炎、疱疹性咽峡炎、心肌炎、心包炎、脑膜炎、博恩霍尔姆病、肌痛、鼻塞、肌无力、食欲不振、发热、呕吐、腹痛、腹部不适、尿赤和肌肉疼痛。本文还描述了黄病毒科病毒感染的效应/症状。在一些实施方案中，与接受护理标准(针对HCV)的对象或未治疗对象(微小核糖核酸病毒和除HCV之外的其它黄病毒科感染)相比，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可导致与微小核糖核酸病毒或黄病毒科病毒感染有关的一个或多个症状的时长和/或严重性的降低。表1提供，与护理标准(针对HCV)或未治疗对象(微小核糖核酸病毒，和除HCV之外的其它黄病毒科感染)相比，使用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，所获得的改善百分比的一些实施方案。实例包括下述：在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，导致无应答者的百分比比接受护理标准(针对HCV)的无应答者的百分比低10％；在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐导致的病情持续时间为，相比于未治疗对象(针对黄热病毒感染)所经历的病情持续时间低约10％至约30％的范围；以及在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐导致症状(如本文所描述的那么症状中的一种)的严重性，相比于未治疗登革热病毒感染的对象所经历的相同症状的严重性低25％。定量副作用和/或症状的严重性的方法，是本领域技术人员已知的。表1在一些实施方案中，所述化合物可以是式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，其中R1A为氢。在其它实施方案中，所述化合物可以是式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，其中式(I)和/或式(II)的化合物为单磷酸、二磷酸或三磷酸。在其它实施方案中，所述化合物可以是式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，其中式(I)和/或式(II)的化合物为硫代单磷酸、α-硫代二磷酸或α-硫代三磷酸。在一些实施方案中，可被用来减轻和/或治疗微小核糖核酸病毒感染和/或抑制微小核糖核酸病毒复制的式(I)和/或式(II)的化合物或上述化合物的药物可接受的盐，可以是段落[0173]-[0291]中所描述的任何实施方案中提供的任何实施方案。如本文所用，“对象”是指作为治疗、观察或实验目标的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物以及无脊椎动物，如鱼、甲壳类动物、爬行动物，并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括而不限于：小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类，如猴子、猩猩和猿，并且特别是人。在一些实施方案中，对象为人。如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”、“治疗的(therapeutic)”或“疗法(therapy)”，不一定意指疾病或病况的完全治愈或消除(abolition)。疾病或病况的任何不期望的病征或症状的任何程度的任何缓解，可被认为是治疗和/或疗法。而且，治疗可以包括可能恶化患者的整体幸福感或外貌的行为。术语“治疗有效量”和“有效量”被用于表明引发指示的生物学或医学应答的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为，防止、缓解或减轻疾病的症状或延长受治疗对象的存活所需的量。该应答可以在组织、系统、动物或人中出现，并且包括受治疗的疾病的病征或症状的缓解。鉴于本文提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文公开的按剂量所需的化合物的有效量，将取决于施用途径、受治疗的动物(包括人)的类型以及在考虑中的特定动物的身体特性。可调整剂量以实现期望的效果，但所述剂量将取决于诸如以下因素：体重、饮食、同步药物以及医学领域技术人员将认识到的其它因素。对本领域技术人员来说显而易见的是，待施用的可用于体内的剂量以及特定的施用模式将随着年龄、体重、痛苦的严重性和治疗的哺乳动物物种、使用的特定化合物以及使用这些化合物的具体用途而改变。有效剂量水平的确定，可通过本领域技术人员使用常规方法，例如人临床试验和体外研究完成，所述有效剂量水平为实现期望的结果必需的剂量水平。剂量可以范围宽广，这取决于期望的效果和治疗指征。可选地，可以以患者的表面积为基础并计算剂量，如本领域技术人员所理解。虽然精确的剂量将基于逐一药物分析(drug-by-drug)确定，但在大多数情况下，可进行一些关于剂量的概括。成人患者的每日剂量方案可以为，例如，每种活性成分的口服剂量为0.01mg至3000mg，优选为1mg至700mg，例如5至200mg。剂量可以为在一天或更多天的进程中根据对象所需而给出的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，将化合物施用一段时间的连续治疗，例如一周或更长，或几个月或几年。在一些实施方案中，与护理标准内药剂的施用频率相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的施用频率较低。在一些实施方案中，可以按每天一次施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。例如，可以按每天一次向患有HCV感染的对象施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，与用护理标准进行的治疗方案的总时间相比，用式(I)的化合物或其药物可接受的盐进行的治疗方案的总时间可较短。在化合物的人剂量已经针对至少某种病况建立的情况下，可以使用那些相同的剂量，或在约0.1％至500％，更优选为约25％至250％已建立的人剂量的剂量。在未建立人剂量的情况下，如最近发现的药物组合物的情况，可以根据ED50或ID50值或者源自体外或体内研究的其它适当的值推断出合适的人剂量，如通过动物的毒性研究和功效研究定量。在施用药物可接受的盐的情况下，可以以游离碱基计算剂量。如本领域技术人员所理解的，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远远超过上文规定的优选的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且攻击性地治疗特别是具有攻击性的疾病或感染。可以单独调节剂量的量和间隔，以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。针对每种化合物，MEC将发生改变但可根据体外数据进行估算。实现MEC所需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，可使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。使用MEC值也可确定剂量间隔。应使用维持血浆水平高于MEC持续10-90％的时间，优选为30-90％的时间，并且最优选为50-90％的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。应注意，主治医师将知道由于毒性或器官功能障碍，如何以及何时终止、中断或调节施用。相反地，主治医师也将知道，如果临床应答不充分(排除毒性)，则将治疗调节至较高水平。在目标病症的控制中施用的剂量的量级，将随着待治疗的病况的严重性以及施用途径而改变。例如，可以通过标准的预后评估方法部分地评估病况的严重性。此外，剂量和可能的给药频率也将根据个体患者的年龄、体重以及应答而改变。可以在兽药中使用与上文所讨论的相当的程序。使用已知的方法可评估本文公开的化合物的功效和毒性。例如，特定化合物的毒理学、或共享某些化学部分的化合物子集的毒理学，可以通过确定对细胞系，如哺乳动物并且优选为人细胞系的体外毒性而建立。此类研究的结果通常预示在动物，如哺乳动物，或更具体地说人中的毒性。可选地，使用已知方法可以确定特定化合物在动物模型诸如小鼠、大鼠、兔或猴子中的毒性。使用若干公认的方法，如体外方法、动物模型或人临床试验，可以确立特定化合物的功效。当选择模型以确定功效时，本领域技术人员可受本领域现有技术引导以选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。本文所描述的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可具有中和磷酸根或硫代磷酸根电荷的部分。通过中和磷酸根或硫代磷酸根上的电荷，由于所述化合物的亲油性增加，可以促进细胞膜的渗透。一旦被吸收且带入细胞内部，通过酯酶、蛋白酶和/或其它酶可以容易地去除与磷连接的基团。在一些实施方案中，可以通过简单的水解去除与磷连接的基团。在细胞内部，因此释放的磷酸根然后可通过细胞的酶被代谢成二磷酸根或活性三磷酸根。同样地，硫代磷酸盐可被代谢成α-硫代二磷酸盐或α-硫代三磷酸盐。而且，在一些实施方案中，改变本文所描述的化合物，如式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐上的取代基可通过减少不需要的效应如异构化来帮助维持此类化合物的功效。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐的硫代单磷酸的磷酸化可以是立体选择性的。例如，可将式(I)和/或式(II)的化合物的硫代单磷酸磷酸化，以得到α-硫代二磷酸和/或α-硫代三磷酸化合物，所述α-硫代二磷酸和/或α-硫代三磷酸化合物可富含关于5’-O-磷原子的(R)或(S)非对映异构体。例如，α-硫代二磷酸和/或α-硫代三磷酸化合物的5’-O-磷原子的(R)和(S)构型之一，相比于5’-O-磷原子的另外的(R)或(S)构型的量，可以以>50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐的磷酸化，可导致形成在5’-O-磷原子处具有(R)-构型的化合物。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的磷酸化，可导致形成在5’-O-磷原子处具有(S)-构型的化合物。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，可以作为RNA合成的链终止子起作用。例如，式(I)和/或式(II)的化合物可含有位于2’-碳位置的部分，使得一旦所述化合物被掺入RNA链，则不再观察到发生进一步的延伸。例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可含有无氢的2’-碳修饰，如任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可具有增加的代谢稳定性和/或血浆稳定性。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可更耐水解和/或更耐酶促转化。例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，与结构相同但O1为OH，RA、R2A、R5A、Ra1和Ra2各自为氢，以及R3A和R4A各自为OH的化合物相比，可具有增加的代谢稳定性、增加的血浆稳定性，可以更耐水解和/或可以更耐酶促转化。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可具有改善的特性。示例性特性的非限制性列表包括但不限于：生物学半衰期增加、生物利用率增加、增加效能、持续的体内应答、给药间隔增加、给药量减少、细胞毒性减少、用于治疗疾病病况所需的量的减少、病毒负荷量的减少、血清转变(即，在患者血清中检测不到所述病毒)时间的减少、持续的病毒性应答增加、临床结果中发病率或死亡率的降低、对象的依从性增加、肝脏病况(如肝纤维化、肝硬化和/或肝癌)的减少、以及与其它药物的兼容性。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，具有大于24小时的生物半衰期。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，与结构相同但O1为OH，RA、R2A、R5A、Ra1和Ra2各自为氢，以及R3A和R4A各自为OH的化合物相比，可具有较大的生物半衰期。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，与结构相同但O1为OH，RA、R2A、R5A、Ra1和Ra2各自为氢，以及R3A和R4A各自为OH的化合物相比，可具有更有效的抗病毒活性。此外，在一些实施方案中，使磷酸根或硫代磷酸根的电荷中和的部分的存在，通过抑制化合物降解来增加所述化合物的稳定性。而且，在一些实施方案中，使磷酸根或硫代磷酸根的电荷中和的部分的存在，可使得所述化合物更耐体内切割，并提供持续的、延长的功效。在一些实施方案中，使磷酸根或硫代磷酸根的电荷中和的部分，通过使式(I)和/或式(II)的化合物更亲脂，可促进式(I)和/或式(II)的化合物透过细胞膜。在一些实施方案中，使磷酸根或硫代磷酸根的电荷中和的部分，可具有改善的口服生物利用率，改善的水性稳定性和/或降低的副产品相关毒性的风险。在一些实施方案中，出于比较的目的，将式(I)和/或式(II)的化合物，与结构相同但O1为OH，RA、R2A、R5A、Ra1和Ra2各自为氢，以及R3A和R4A各自为OH的化合物相比较。组合疗法在一些实施方案中，可以将本文所公开的化合物，如式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含本文所描述化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，与用于治疗、减轻和/或抑制微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的药剂组合使用。在一些实施方案中，可以将式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，与一种或多种另外的药剂在单一药物组合物中施用。在一些实施方案中，可以将式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，与一种或多种另外的药剂作为两种或更多种单独的药物组合物施用。例如，可将式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐在一种药物组合物中施用，以及可将另外的药剂中的至少一种在第二药物组合物中施用。如果存在至少两种另外的药剂，所述另外药剂中的一种或多种可在包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的第一药物组合物中，以及其它另外药剂中的至少一种可在第二药物组合物中。当使用式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，以及一种或多种另外的药剂时，给药量和给药计划在本领域技术人员的知识范围内。例如，当使用本领域公认的给药量和给药计划进行常规的护理疗法标准时，除该疗法之外，可以采用本文所描述的有效量和给药方案，施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，或代替组合疗法的其中一种药剂。式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐与一种或多种另外的药剂的施用顺序可发生改变。在一些实施方案中，可以在所有的另外药剂之前，施用式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐。在其它实施方案中，可以在至少一种另外的药剂之前，施用式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐。在其它实施方案中，可将式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐与一种或多种另外的药剂伴随施用。而在其它实施方案中，可在施用至少一种另外药剂之后，施用式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，可在施用所有另外的药剂之后，施用式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，与一种或多种另外的药剂组合的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的组合，可导致累加效应。在一些实施方案中，与一种或多种另外的药剂组合使用的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的组合，可导致协同效应。在一些实施方案中，与一种或多种另外的药剂组合使用的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的组合，可导致强烈的协同效应。在一些实施方案中，与一种或多种另外的药剂组合的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的组合，不为拮抗的。如本文所用，术语“拮抗的”意指化合物组合的活性，与当单独测定每种化合物的活性(即作为单个化合物)时的化合物活性进行组合的总和相比更少。如本文所用，术语“协同效应”意指化合物组合的活性，大于当单独测定每种化合物的活性时的化合物单独活性组合的总和。如本文所用，术语“累加效应”意指化合物组合的活性，约等于当单独测定每种化合物的活性时的化合物单独活性组合的总和。将一种或多种另外的药剂与式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐组合使用的潜在优势可以为，与在没有式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的情况下施用一种或多种另外的药剂时实现相同治疗结果所需的量相比，有效治疗本文所公开的疾病状态(例如，微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染)的一种或多种另外的药剂的需要量减少。例如，对于治疗HCV，与以单一疗法施用时实现相同的病毒负荷量降低所需的图1-9中的化合物(包括其药物可接受的盐)的量相比，图1-9中的化合物(包括其药物可接受的盐)的量较少。将一种或多种另外的药剂与式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐组合使用的又一潜在优势为，具有不同作用机理的两种或更多种化合物的使用，可产生的对抗性病毒株形成的屏障与当以单一疗法施用化合物时所产生的屏障相比更高。将一种或多种另外的药剂与式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐组合使用的另外优势可包括：式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐与一种或多种另外的药剂之间几乎没有交叉抗性；消除式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐和一种或多种另外的药剂存在不同的途径；式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐与一种或多种另外的药剂之间几乎没有重叠毒性；对细胞色素P450几乎没有显著的效果；式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐与一种或多种另外的药剂之间几乎没有药代动力学的相互作用；与以单一疗法施用化合物相比，较大百分比的对象实现持续的病毒性应答，和/或与单一疗法施用化合物时相比，实现持续的病毒性应答的治疗时间减少。对于除HCV之外的微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染的治疗，可以与式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物组合使用的其他药剂的实例包括但不限于：利巴韦林和干扰素(包括本文所描述的那些)。对于HCV的治疗，可以与式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物组合使用的其他药剂的实例包括但不限于：当前用于治疗HCV的常规护理标准的药剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物(其包括药物可接受的盐和可包含式(AA)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)、式(BB)的化合物(其包括药物可接受的盐和可包含式(BB)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)、式(CC)的化合物(其包括药物可接受的盐和可包含式(CC)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)、和/或上述的组合。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与本文所描述的一种、两种、三种或或更多种另外的药剂一起使用。式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物的组合实例的非限制性列表，在表A、B、C、D和E中提供。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与当前用于常规护理标准疗法的药剂组合使用。例如，对于HCV的治疗，本文所公开的化合物可以与聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b或利巴韦林组合使用。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可代替当前用于常规护理标准疗法中的药剂。例如，对于HCV的治疗，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可被用于代替利巴韦林。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与干扰素，如聚乙二醇化干扰素组合使用。合适的干扰素的实例包括但不限于：聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称)、复合α-干扰素(interferonalfacon-1)(商标名称)、聚乙二醇化干扰素λ和/或上述的组合。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与HCV蛋白酶抑制剂组合使用。示例性HCV蛋白酶抑制剂的非限制性列表包括下述：VX-950MK-5172、ABT-450、BILN-2061、BI-201335、BMS-650032、SCH503034GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、TMC-435、ITMN-191和/或上述的组合。适合于与式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物组合使用的其他HCV蛋白酶抑制剂包括：VP-19744、PSI-879、VCH-759/VX-759、HCV-371、IDX-375、GL-60667、JTK-109、PSI-6130、R1479、R-1626、R-7182、MK-0608、INX-8014、INX-8018、A-848837、A-837093、BILB-1941、VCH-916、VCH-716、GSK-71185、GSK-625433、XTL-2125和PCT公开第WO2012/142085号中公开的那些(出于公开HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂的有限目的，将其通过引用据此并入)。示例性HCV蛋白酶抑制剂的非限制性列表包括图1中编号1001-1016的化合物。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与HCV聚合酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，HCV聚合酶抑制剂可以为核苷抑制剂。在其它实施方案中，所述HCV聚合酶抑制剂可以为非核苷抑制剂。合适的核苷抑制剂的实例包括但不限于：RG7128、PSI-7851、PSI-7977、INX-189、PSI-352938、PSI-661、4’-叠氮基尿苷(其包括已知的4’-叠氮基尿苷的前药)、GS-6620、IDX-184、和TMC649128和/或上述的组合。示例性核苷抑制剂的非限制性列表包括图2中编号2001-2012的化合物。合适的非核苷抑制剂的实例包括但不限于：ABT-333、ANA-598、VX-222、HCV-796、BI-207127、GS-9190、PF-00868554VX-497和/或上述的组合。示例性非核苷抑制剂的非限制性列表包括图3中编号3001-3014的化合物。而且，适合于与式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物组合使用的HCV聚合酶抑制剂包括：VX-500、VX-813、VBY-376、TMC-435350、EZ-058、EZ-063、GS-9132、ACH-1095、IDX-136、IDX-316、ITMN-8356、ITMN-8347、ITMN-8096、ITMN-7587、VX-985、和PCT公开第WO2012/142085号中公开的那些。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与NS5A抑制剂组合使用。NS5A抑制剂的实例包括：BMS-790052、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393和/或上述的组合。示例性NS5A抑制剂的非限制性列表包括图4中编号4001-4012的化合物。适合于与式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物组合使用的其他NS5A抑制剂包括：A-832、PPI-1301和PCT公开第WO2012/142085号中公开的那些。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与其它抗病毒化合物组合使用。其它抗病毒化合物的实例包括但不限于：Debio-025、MIR-122抑制剂(例如，Miravirsen(SPC3649))、环孢菌素A和/或上述的组合。示例性其它抗病毒化合物的非限制性列表包括图5中编号5001-5011的化合物。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与式(AA)的化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(AA)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用(参见，于2012年12月20日提交的美国公开第2013/0164261A1号，其内容通过引用整体并入本文)：其中：BAA1可以为任选取代的杂环碱基，或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；RAA1可选自：O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；RAA2可不存在或选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和其中RAA6、RAA7和RAA8可独立地不存在或为氢，以及nAA可以为0或1；条件是当RAA1为O-或OH时，则RAA2不存在、为氢或RAA3可选自：氢、卤素、-ORAA9和-OC(＝O)RAA10；RAA4可选自：卤素、-ORAA11和-OC(＝O)RAA12；或者RAA3和RAA4均可为氧原子，所述氧原子通过羰基基团连接在一起；RAA5可选自：任选取代的C2-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-6环烷基；或者RAA4和RAA5一起可形成-(C1-6烷基)-O-或-O-(C1-6烷基)-；RAA9和RAA11可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；以及RAA10和RAA12可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。式(AA)化合物的实例的非限制性列表包括图7中编号7000-7027的化合物。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与式(BB)的化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(BB)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用(参见，于2012年6月28日公布的美国公开第2012/0165286号，其内容通过引用整体并入本文)：其中BBB1可为任选取代的杂环碱基，或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；XBB可为O(氧)或S(硫)；RBB1可选自：-ZBB-RBB9、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；ZBB可选自：O(氧)、S(硫)和N(RBB10)；RBB2和RBB3可独立地选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；或RBB2和RBB3可合在一起以形成选自以下的基团：任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的C3-6芳基和任选取代的C3-6杂芳基；RBB4可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的丙二烯基；RBB5可为氢或任选取代的C1-6烷基；RBB6可选自：氢、卤素、叠氮基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB11和-OC(＝O)RBB12；RBB7可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB13和-OC(＝O)RBB14；RBB8可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB15和-OC(＝O)RBB16；RBB9可选自：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB10可选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13和RBB15可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；以及RBB12、RBB14和RBB16可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，RBB2和RBB3中的至少一个不为氢。式(BB)的示例性化合物的非限制性列表包括图8中编号8000-8016的化合物。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐的药物组合物，可以与式(CC)的化合物或其药物可接受的盐，或者包含式(CC)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用(参见，于2012年3月22日公布的美国公开第2012/0071434号，其内容通过引用整体并入本文)：其中BCC1可为任选取代的杂环碱基，或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；RCC1可选自：O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；RCC2可选自：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和其中RCC19、RCC20和RCC21可独立地不存在或为氢，以及nCC可为0或1；条件是当RCC1为O-或OH时，则RCC2为RCC3a和RCC3b可独立地选自：氢、氘、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和芳基(C1-6烷基)；或RCC3a和RCC3b可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基；RCC4可选自：氢、叠氮基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RCC5可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC10和-OC(＝O)RCC11；RCC6可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC12和-OC(＝O)RCC13；RCC7可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC14和-OC(＝O)RCC15；或者RCC6和RCC7均可为氧原子，并通过羰基基团连接在一起；RCC8可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC16和-OC(＝O)RCC17；RCC9可选自：氢、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基和-ORCC18；RCC10、RCC12、RCC14、RCC16和RCC18可独立地选自：氢和任选取代的C1-6烷基；以及RCC11、RCC13、RCC15和RCC17可独立地选自：任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，当RCC3a、RCC3b、RCC4、RCC5、RCC7、RCC8和RCC9全部为氢时，则RCC6不为叠氮基。在一些实施方案中，RCC2不为这时RCC3a为氢，RCC3b为氢，RCC4为H，RCC5为OH或H，RCC6为氢、OH或-OC(＝O)CH3，RCC7为氢、OH、OCH3或-OC(＝O)CH3，RCC8为氢、OH或OCH3，RCC9为H，以及BCC1为任选取代的腺嘌呤、任选取代的鸟嘌呤、任选取代的尿嘧啶或任选取代的次黄嘌呤。在一些实施方案中，RCC2不为式(CC)化合物的实例的非限制性列表包括图6中编号6000-6078的化合物。本文所描述的一些实施方案涉及减轻或治疗微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括使感染病毒的细胞和与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐接触，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文所描述的一些实施方案涉及减轻或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括使感染HCV感染的细胞和与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐接触，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文所描述的一些实施方案涉及减轻或治疗微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括向患有所述病毒感染的对象施用与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文所描述的一些实施方案涉及减轻或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括向患有所述HCV感染的对象施用与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文所描述的一些实施方案涉及抑制微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染所述病毒的细胞和与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐接触，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文所描述的一些实施方案涉及抑制丙型肝炎病毒的复制的方法，所述方法可包括使感染所述丙型肝炎病毒的细胞和与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐接触，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文所描述的一些实施方案涉及抑制微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒的复制的方法，所述方法可包括向感染所述病毒的对象施用与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文所描述的一些实施方案涉及抑制丙型肝炎病毒的复制的方法，所述方法可包括向感染所述丙型肝炎病毒的对象施用与一种或多种药剂组合的有效量的式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐接触，所述药剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物、式(CC)的化合物、或任何前述化合物的药物可接受的盐。式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐，或者包含本文所描述的化合物的药物组合物，与一种或多种其他药剂的示例性组合的非限制性列表在表A、B、C、D和E中提供。表A、B、C、D和E中的各个编号X和Y的化合物，具有图1-9中提供的对应的名称和/或结构。表A、B、C、D和E中的编号化合物包括所述化合物的药物可接受的盐和含有所述化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。例如，1001包括对应于1001的化合物、其药物可接受的盐、以及包含化合物1001和/或其药物可接受的盐的药物组合物。表A、B、C、D和E中示例的组合通过式X：Y指定，其表示化合物X与化合物Y的组合。例如，表A中被指定为1001：9044的组合表示化合物1001与化合物9044的组合，包括化合物1001和/或化合物9044的药物可接受的盐，以及包含化合物1001和化合物9044的药物组合物(其包括包含化合物1001和/或化合物9044的药物可接受的盐的药物组合物)。因此，表A中被指定为1001：9044的组合表示特拉匹韦(化合物1001，如图1所示)和(化合物9044，如图9所示)的组合，包括化合物1001和/或化合物9044的药物可接受的盐，以及包含化合物1001和化合物9044的药物组合物(其包括包含化合物1001和/或化合物9044的药物可接受的盐的药物组合物)。表A、B、C、D和E中提供的每种组合，可以与本文所描述的一种、两种、三种或更多种另外的药剂一起使用。在本文所描述的一些实施方案中，可以使用药剂的组合来治疗、减轻和/或抑制病毒和/或病毒感染，其中所述病毒可为微小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒，以及所述病毒感染可为微小核糖核酸病毒病毒感染和/或黄病毒科病毒感染。表A：化合物X与化合物Y的示例性组合。表B：化合物X与化合物Y的示例性组合。表C：化合物X与化合物Y的示例性组合。表D：化合物X与化合物Y的示例性组合。表E：化合物X与化合物Y的示例性组合。化合物本文公开的某些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐的方法和/或用途：其中：B1A可为任选取代的杂环碱基，或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；--------可不存在或为单键，条件是：两个--------均不存在，或两个--------均为单键；当--------均不存在时，则Z1可不存在，O1可为OR1A，R3A可选自：H、卤素、OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接的氨基酸，R4A可选自：H、OH、卤素、N3、-OC(＝O)R”B、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”B1R”B2，或者R3A和R4A可均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环；当--------各自为单键时，则Z1可为O1可为O，R3A可为O；R4A可选自：H、OH、卤素、N3、-OC(＝O)R”B、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”B1R”B2；以及R1B可选自：O-、OH、-O-任选取代的C1-6烷基、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；Ra1和Ra2可独立地为氢或氘；RA可为氢、氘、未取代的C1-3烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-3炔基或氰基；R1A可选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接的氨基酸、R2A可为氢、卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-CHF2、-(CH2)1-6卤素、-(CH2)1-6N3、-(CH2)1-6NH2或-CN；R5A可选自：H、卤素、OH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；R6A、R7A和R8A可独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基、任选取代的*-(CR17AR18A)q-O-C1-24烯基、或者R6A可为以及R7A可不存在或为氢；或者R6A和R7A可合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系；R9A可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立地为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R12A和R13A可独立地不存在或为氢；R14A可为O-、OH或甲基；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21A和R4B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；R24A和R7B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-单环杂环基和R25A、R26A、R29A、R8B和R9B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R27A1和R27A2可独立地选自：-C≡N、任选取代的C2-8有机基(organyl)羰基、任选取代的C2-8烷氧羰基和任选取代的C2-8有机基氨基羰基；R28A可选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基和任选取代的芳基(C1-4烷基)；R”A和各个R”B可独立地为任选取代的C1-24烷基；各个R”B1和各个R”B2可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；m、v和w可独立地为0或1；p和q可独立地为1、2或3；r和s可独立地为0、1、2或3；t可为1或2；u和y可独立地为3、4或5；以及Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B可独立地为氧(O)或硫(S)。式(I)的化合物可为核苷、核苷酸(其包括单磷酸、二磷酸、三磷酸、硫代单磷酸、α-硫代二磷酸和/或α-硫代三磷酸)或核苷酸的前药。在一些实施方案中，--------可均不存在，Z1可不存在，O1可为OR1A，R3A可选自：H、卤素、OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接的氨基酸，R4A可选自：OH、卤素、-OC(＝O)R”B和任选取代的O-连接的氨基酸，或者R3A和R4A可均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环。当两个------不存在时，不同的取代基可连接于式(I)的5’-位置。在一些实施方案中，R1A可为氢。在一些实施方案中，R1A可为任选取代的酰基。例如，R1A可为-C(＝O)R39A，其中R39A可选自：任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R39A可为取代的C1-12烷基。在其它实施方案中，R39A可为未取代的C1-12烷基。在一些实施方案中，R1A可为-C(＝O)-未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Ra1和Ra2均可为氢。在其它实施方案中，Ra1可为氢，以及Ra2可为氘。在其它实施方案中，Ra1和Ra2均可为氘。在其它实施方案中，R1A可为任选取代的O-连接的氨基酸。合适的O-连接的氨基酸的实例包括：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外的实例包括但不限于：鸟氨酸、8-羟基2,7,10-三氨基癸酸(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，所述O-连接的氨基酸可具有结构其中R40A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R41A可为氢或任选取代的C1-4烷基；或R40A和R41A可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。本领域技术人员理解，当R1A为任选取代的O-连接的氨基酸时，式(I)的R1AO-的氧是任选取代的O-连接的氨基酸的一部分。例如，当R1A为时，用“*”指示的氧为式(I)的R1AO-的氧。当R40A被取代时，R40A可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R40A可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R40A可为氢。在其它实施方案中，R40A可为甲基。在一些实施方案中，R41A可为氢。在其它实施方案中，R41A可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R41A可为甲基。根据R40A和R41A所选择的基团，R40A和R41A所连接至的碳可以是手性中心。在某个实施方案中，R40A和R41A所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R40A和R41A所连接至的碳可以为(S)-手性中心。合适的的实例包括下述：在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R6A和R7A可均为氢。在其它实施方案中，R6A和R7A可均不存在。在其它实施方案中，R6A和R7A中至少一个可不存在。而在其它实施方案中，R6A和R7A中至少一个可为氢。本领域技术人员理解，当R6A和/或R7A不存在时，所连接的氧将具有负电荷。例如，当R6A不存在时，与R6A连接的氧将具有负电荷。在一些实施方案中，Z1A可为O(氧)。在其它实施方案中，Z1A可为S(硫)。在一些实施方案中，R1A可为单磷酸。在其它实施方案中，R1A可为单硫代磷酸。在一些实施方案中，R1A可为R6A可为R7A可不存在或为氢；R12A和R13A可独立地不存在或为氢；R14A可为O-、OH或甲基；以及m可为0或1。在一些实施方案中，m可为0，且R7A、R12A和R13A可独立地不存在或为氢。在其它实施方案中，m可为1，且R7A、R12A和R13A可独立地不存在或为氢；以及R14A可为O-、OH或甲基。在一些实施方案中，m可为1，且R7A、R12A和R13A可独立地不存在或为氢；以及R14A可为O-或OH。在其它实施方案中，m可为1，且R7A、R12A和R13A可独立地不存在或为氢；以及R14A可为甲基。本领域技术人员理解，m为0时，当Z1A为氧，R6A可为二磷酸，或者当Z1A为硫，R6A可为α-硫代二磷酸。同样地，本领域技术人员理解，m为1时，当Z1A为氧，R6A可为三磷酸，或者当Z1A为硫，R6A可为α-硫代三磷酸。在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A中的至少一个可为氢，且R6A和R7A中的另一个可选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A之一可为氢，且R6A和R7A中的另一个可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R6A和R7A均可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A均可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R6A和R7A均可为任选取代的C2-24烯基。在一些实施方案中，R6A和R7A可独立地为选自下述的任选取代的基团：肉豆蔻烯醇基(myristoleyl)、肉豆蔻基(myristyl)、棕榈油酰基(palmitoleyl)、棕榈基(palmityl)、萨宾基(sapienyl)、油烯基(oleyl)、十八碳烯醇基(elaidyl)、异油基(vaccenyl)、亚油基(linoleyl)、α-亚麻基(linolenyl)、花生四酰基(arachidonyl)、二十碳五烯基(eicosapentaenyl)、二十二碳烯基(erucyl)、二十二碳六烯基(docosahexaenyl)、辛酰基(caprylyl)、癸酰基(capryl)、月桂基(lauryl)、硬脂酰基(stearyl)、二十烷醇基(arachidyl)、二十二烷醇基(behenyl)、二十四烷醇基(lignoceryl)和蜡基(cerotyl)。在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基。在其它实施方案中，R6A和R7A均可为*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基。在一些实施方案中，各个R15A和各个R16A可为氢。在其它实施方案中，R15A和R16A中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R15A和R16A中的至少一个可为烷氧基(例如，苯酰氧基)。在一些实施方案中，p可为1。在其它实施方案中，p可为2。在其它实施方案中，p可为3。在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为*-(CR17AR18A)q-O-C2-24烯基。在其它实施方案中，R6A和R7A均可为*-(CR17AR18A)q-O-C2-24烯基。在一些实施方案中，各个R17A和各个R18A可为氢。在其它实施方案中，R17A和R18A中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，q可为1。在其它实施方案中，q可为2。在其它实施方案中，q可为3。当R6A和R7A中的至少一个为*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基，或*-(CR17AR18A)q-O-C2-24烯基时，所述C1-24烷基可选自：辛酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷醇基、二十二烷醇基、二十四烷醇基和蜡基，以及所述C2-24烯基可选自：肉豆蔻烯醇基、棕榈油酰基、萨宾基、油烯基、十八碳烯醇基、异油基、亚油基、α-亚麻基、花生四酰基、二十碳五烯基、二十二碳烯基和二十二碳六烯基。在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A中的至少一个可选自：且R6A和R7A中的另一个可选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为在一些实施方案中，R6A和R7A均可为当R6A和R7A之一或两者均为时，R19A和R20A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；以及R21A可选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基。在一些实施方案中，R19A和R20A可为氢。在其它实施方案中，R19A和R20A中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R21A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R21A可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R21A可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R21A可为任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基或任选取代的-O-单环杂环基。在一些实施方案中，R21A可为未取代的-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6A和R7A均可为当R6A和R7A之一或两者均为时，R22A和R23A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R24A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；s可为0、1、2或3；以及Z4A可独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中，R22A和R23A可为氢。在其它实施方案中，R22A和R23A中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基，或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R24A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R24A可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R24A可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R24A可为任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基或任选取代的-O-单环杂环基。而在其它实施方案中，R24A可为在一些实施方案中，R24A可为未取代的-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，Z4A可为O(氧)。在其它实施方案中，Z4A可为S(硫)。在一些实施方案中，s可为0。在其它实施方案中，s可为1。在其它实施方案中，s可为2。而在其它实施方案中，s可为3。在一些实施方案中，s可为0，以及R24A可为在一些实施方案中，R6A和R7A之一或两者均可为异丙基氧基羰氧基甲基(POC)。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为异丙氧基羰氧基甲基(POC)基团，并形成双(异丙氧基羰氧基甲基)(双(POC))前药。在其它实施方案中，R6A和R7A之一或两者均可为新戊酰基氧基甲基(POM)。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为新戊酰基氧基甲基(POM)基团，并形成双(新戊酰基氧基甲基)(双(POM))前药。在一些实施方案中，R6A和R7A均可为当R6A和R7A之一或两者均为时，R27A1和R27A2可独立地为-C≡N或任选取代的取代基，所述取代基选自：C2-8有机基羰基、C2-8烷氧羰基和C2-8有机基氨基羰基；R28A可选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；以及t可为1或2。在一些实施方案中，R27A1可为-C≡N，以及R27A2可为任选取代的C2-8烷氧羰基，如-C(＝O)OCH3。在其它实施方案中，R27A1可为-C≡N，以及R27A2可为任选取代的C2-8有机基氨基羰基，例如，-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)NHCH2CH2苯基。在一些实施方案中，R27A1和R27A2均可为任选取代的C2-8有机基羰基，如-C(＝O)CH3。在一些实施方案中，R27A1和R27A2均可为任选取代的C1-8烷氧羰基，例如，-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OCH3。在一些实施方案中，包括该段落中所描述的那些，R28A可为任选取代的C1-4烷基。在某个实施方案中，R28A可为甲基或叔丁基。在一些实施方案中，t可为1。在其它实施方案中，t可为2。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为任选取代的芳基。例如，R6A和R7A均可为任选取代的苯基，或任选取代的萘基。当被取代时，所述取代的芳基可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中，当R6A和R7A中的至少一种为取代的苯基时，所述取代的苯基可为对位-、邻位-或间位-取代的苯基。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。例如，R6A和R7A均可为任选取代的苄基。当被取代时，所述取代的苄基可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中，芳基(C1-6烷基)的芳基可为对位-、邻位-或间位-取代的苯基。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为在一些实施方案中，R25A可为氢。在其它实施方案中，R25A可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R25A可为任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)。在一些实施方案中，R25A可为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，w可为0。在其它实施方案中，w可为1。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为S-酰基硫代乙基(SATE)基团，并形成SATE酯前药。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为在一些实施方案中，R26A可为氢。在其它实施方案中，R26A可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R26A可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，R26A可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R26A可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，y可为3。在其它实施方案中，y可为4。在其它实施方案中，y可为5。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为在一些实施方案中，R6A和R7A中的至少一个可为在一些实施方案中，R29A可为氢。在其它实施方案中，R29A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R29A可为C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其它实施方案中，R29A可为任选取代的芳基，如任选取代的苯基，或任选取代的萘基。在一些实施方案中，R6A和R7A可均为二氧杂环戊烯酮(dioxolenone)基团，并形成二氧杂环戊烯酮前药。在一些实施方案中，R6A和R7A可合在一起以形成任选取代的例如，R1A可为任选取代的当被取代时，所述环可被1、2、3次、或3或更多次取代。当被多个取代基取代时，所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中，当R1A为时，所述环可被任选取代的芳基和/或任选取代的杂芳基取代。合适的杂芳基的实例为吡啶基。在一些实施方案中，R6A和R7A可合在一起以形成任选取代的如其中R32A可为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R6A和R7A可形成环1-芳基-1,3-丙烷基酯(HepDirect)前药部分。在一些实施方案中，R6A和R7A可合在一起以形成任选取代的其中与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系。任选取代的的实例包括在一些实施方案中，R6A和R7A可形成甲基异丙基环己烯酮(cyclosaligenyl)(cycloSal)前药。在一些实施方案中，R6A和R7A可相同。在一些实施方案中，R6A和R7A可不同。在一些实施方案中，Z1A可为氧。在其它实施方案中，Z1A可为硫。在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R8A可选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；以及R9A可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。在一些实施方案中，R8A可为氢，以及R9A可为任选取代的C1-6烷基。合适的C1-6烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在其它实施方案中，R8A可为氢，以及R9A可为NR30AR31A，其中R30A和R31A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基和任选取代的芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R30A和R31A之一可为氢，且R30A和R31A中的另一个可为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基和任选取代的苄基。在一些实施方案中，R8A可不存在或为氢；以及R9A可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在其它实施方案中，R8A可为任选取代的芳基；以及R9A可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在其它实施方案中，R8A可为任选取代的杂芳基；以及R9A可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在一些实施方案中，R9A可选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和上述的酯衍生物。任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物的实例包括下述物质的任选取代的形式：N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R9A可具有结构其中R33A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R34A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R35A可为氢或任选取代的C1-4烷基；或者R34A和R35A可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R34A被取代时，R34A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R34A可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R34A可为氢。在其它实施方案中，R34A可为甲基。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，R33A可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R33A可为乙基或新戊基。在其它实施方案中，R33A可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R33A可为任选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其它实施方案中，R33A可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R35A可为氢。在其它实施方案中，R35A可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R35A可为甲基。在一些实施方案中，R34A和R35A可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据R34A和R35A选择的基团，R34A和R35A所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R34A和R35A所连接至的碳可为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R34A和R35A所连接至的碳可为(S)-手性中心。在一些实施方案中，当R1A为时，Z2A可为O(氧)。在其它实施方案中，当R1A为时，Z2A可为S(硫)。在一些实施方案中，当R1A为时，式(I)的化合物可为氨基磷酸酯前药，如芳基氨基磷酸酯前药。在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R10A和R11A可均为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在一些实施方案中，R10A和R11A可独立地选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和上述的酯衍生物。在一些实施方案中，R10A和R11A可为下述物质的任选取代的形式：N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R10A和R11A可独立地具有结构其中R36A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R37A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R38A可为氢或任选取代的C1-4烷基；或者R37A和R38A可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R37A被取代时，R37A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R37A可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R37A可为氢。在其它实施方案中，R37A可为甲基。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，R36A可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R36A可为乙基或新戊基。在其它实施方案中，R36A可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R36A可为任选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其它实施方案中，R36A可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R38A可为氢。在其它实施方案中，R38A可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R38A可为甲基。在一些实施方案中，R37A和R38A可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据R37A和R38A所选择的基团，R37A和R38A所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R37A和R38A所连接至的碳可为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R37A和R38A所连接至的碳可为(S)-手性中心。合适的基团的实例包括下述：在一些实施方案中，R10A和R11A可相同。在一些实施方案中，R10A和R11A可不同。在一些实施方案中，Z3A可为O(氧)。在其它实施方案中，Z3A可为S(硫)。在一些实施方案中，当R1A为时，式(I)的化合物可为磷酸二酰胺前药。各种取代基可存在于戊糖环的4’-位置。在一些实施方案中，R2A可为未取代的C1-4烷基。未取代的C1-4烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其它实施方案中，R2A可为未取代的C2-4烯基，如乙烯基、丙烯基和丁烯基。在其它实施方案中，R2A可为未取代的C2-4炔基，例如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。而在其它实施方案中，R2A可为卤代烷基。卤代烷基的实例为-(CH2)1-6卤素和-CHF2。在一些实施方案中，所述卤代烷基可为-(CH2)1-6F或-(CH2)1-6Cl。在一些实施方案中，所述卤代烷基可为氟甲基。在其它实施方案中，R2A可为-CHF2。而在其它实施方案中，R2A可为C1-6叠氮烷基。例如，R2A可为叠氮甲基、叠氮乙基、叠氮丙基、叠氮丁基、叠氮戊基或叠氮己基。在一些实施方案中，R2A可为C1-6氨基烷基。例如，R2A可为氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、氨戊基或氨己基。在其它实施方案中，R2A可为卤素。例如，R2A可为氟(F)或氯(Cl)。在其它实施方案中，R2A可为氢。而在其它实施方案中，R2A可为-CN。在一些实施方案中，R2A可选自：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的-O-C1-6烷基、任选取代的-O-C3-6烯基、任选取代的-O-C3-6炔基和氰基。各种取代基也可存在于戊糖环的2’-位置。在一些实施方案中，R4A可为OH。在其它实施方案中，R4A可为-OC(＝O)R”B，其中R”B可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R4A可为-OC(＝O)R”B，其中R”B可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R4A可为卤素。在一些实施方案中，R4A可为F。在其它实施方案中，R4A可为Cl。在一些实施方案中，R4A可为N3。在一些实施方案中，R4A可为NR”B1R”B2。例如，R4A可为NH2。其它实例可为单取代的C1-6烷基胺，或二取代的C1-6烷基胺。在其它实施方案中，R4A可为氢(H)。在其它实施方案中，R4A可为任选取代的O-连接的氨基酸，如O-连接的α-氨基酸。在一些实施方案中，所述O-连接的氨基酸可具有结构其中R42A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R43A可为氢或任选取代的C1-4烷基；或者R42A和R43A可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R42A被取代时，R42A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R42A可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R42A可为氢。在其它实施方案中，R42A可为甲基。在一些实施方案中，R43A可为氢。在其它实施方案中，R43A可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R43A可为甲基。根据R42A和R43A所选择的基团，R42A和R43A所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R42A和R43A所连接至的碳可为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R42A和R43A所连接至的碳可为(S)-手性中心。合适的的实例包括下述：在一些实施方案中，R5A可为H。在其它实施方案中，R5A可为卤素，包括F和Cl。在其它实施方案中，R5A可为任选取代的C1-6烷基。例如，R5A可为下述基团的取代的或未取代的形式：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链或直链的)和己基(支链或直链的)。在一些实施方案中，R5A可为卤素-取代的C1-6烷基，如-CH2F。而在其它实施方案中，R5A可为任选取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R5A可为任选取代的C2-6炔基。例如，R5A可为乙炔基。在一些实施方案中，R5A可为羟基(OH)。各种取代基可存在于戊糖环的1’-位置。在一些实施方案中，RA可为氢。在一些实施方案中，RA可为氘。在其它实施方案中，RA可为未取代的C1-3烷基(如甲基、乙基、正丙基和异丙基)。而在其它实施方案中，RA可为未取代的C2-4烯基(例如，乙烯基、丙烯基(支链或直链的)和丁烯基(支链或直链的))。在一些实施方案中，RA可为未取代的C2-3炔基(如乙炔基和丙炔基(支链或直链的))。在其它实施方案中，RA可为未取代的氰基。在一些实施方案中，--------可均不存在，使得式(I)的化合物具有结构：当--------均不存在时，3’-位置可存在不同的基团。在一些实施方案中，R3A可为H。在其它实施方案中，R3A可为卤素。例如，R3A可为氟(F)或氯(Cl)。在其它实施方案中，R3A可为OH。在一些实施方案中，R3A可为-OC(＝O)R”A，其中R”A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R3A可为-OC(＝O)R”A，其中R”A可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R3A可为任选取代的O-连接的氨基酸，如任选取代的O-连接的α-氨基酸。所述任选取代的O-连接的氨基酸可具有结构：其中R44A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R45A可为氢或任选取代的C1-4烷基；或者R44A和R45A可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R44A被取代时，R44A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R44A可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R44A可为氢。在其它实施方案中，R44A可为甲基。在一些实施方案中，R45A可为氢。在其它实施方案中，R45A可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R45A可为甲基。根据R44A和R45A所选择的基团，R44A和R45A所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R44A和R45A所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R44A和R45A所连接至的碳可以为(S)-手性中心。合适的的实例包括下述：在一些实施方案中，R3A和R4A可各自为氧原子，所述氧原子经由羰基连接以形成5元环。在一些实施方案中，R2A可为氟，以及R3A可为氟。在一些实施方案中，R2A可为氟，以及R4A可为氟。在一些实施方案中，R2A可为氟，R3A可为氟，以及R5A可为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2A可为氟，R4A可为氟，以及R5A可为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2A可为氟，R3A可为氟，以及R4A可为OH或-OC(＝O)R”B。在一些实施方案中，R2A可为氟，R3A可为OH或-OC(＝O)R”A，以及R4A可为氟。在一些实施方案中，R4A和R5A可各自为F。在一些实施方案中，R2A可为*-(CH2)1-6卤素(例如，-CH2F)，R3A可为OH、-OC(＝O)R”A或任选取代的O-连接的氨基酸，以及R4A可为OH。在一些实施方案中，R2A可为-(CH2)1-6卤素(例如，-CH2F)，R3A可为OH、-OC(＝O)R”A或任选取代的O-连接的氨基酸，R4A可为OH，以及R5A可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2A可为-(CH2)1-6N3(如，-CH2N3)，R3A可为OH，以及R4A可为氟。在一些实施方案中，--------可各自为单键，使得式(I)的化合物具有结构：当--------各自为单键时，R3A可为氧(O)。在一些实施方案中，当--------各自为单键时，R1B可为O-或OH。在其它实施方案中，当--------各自为单键时，R1B可为-O-任选取代的C1-6烷基。例如，R1B可为-O-未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，当--------各自为单键时，R1B可为在其它实施方案中，R1B可为例如，R1B可为异丙氧基羰氧基甲氧基或新戊酰基氧基甲氧基基团。在一些实施方案中，R1B可为S-酰基硫代乙基(SATE)基团为基团的实例。而在其它实施方案中，R1B可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物，如任选取代的N-连接的α-氨基酸，或任选取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物。任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物的实例在本文有描述。在一些实施方案中，R1B可选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和上述的酯衍生物。在一些实施方案中，R1B可为下述物质的任选取代的形式：N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R1B可具有结构其中R10B可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R11B可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R12B可为氢或任选取代的C1-4烷基；或者R11B和R12B可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。如本文所述，R11B可被取代。取代基的实例包括选自以下的一个或多个取代基：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R11B可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R11B可为氢。在其它实施方案中，R11B可为甲基。在一些实施方案中，R10B可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R10B可为甲基、乙基、异丙基或新戊基。在其它实施方案中，R10B可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R10B可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R10B可为任选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其它实施方案中，R10B可为任选取代的芳基(C1-6烷基)，例如，任选取代的苄基。在一些实施方案中，R10B可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R12B可为氢。在其它实施方案中，R12B可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R12B可为甲基。在一些实施方案中，R11B和R12B可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。根据R11B和R12B所选择的基团，R11B和R12B所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R11B和R12B所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R11B和R12B所连接至的碳可以为(S)-手性中心。合适的基团的实例包括下述：在一些实施方案中，R1B可为在一些实施方案中，R9B可为氢。在其它实施方案中，R9B可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R9B可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，R9B可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R9B可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，u可为3。在其它实施方案中，u可为4。在其它实施方案中，u可为5。在一些实施方案中，Z1B可为氧(O)。在其它实施方案中，Z1B可为S(硫)。可将各种任选取代的杂环碱基连接于戊糖环。在一些实施方案中，可用合适的保护基团保护所述任选取代的杂环碱基中的一个或多个胺和/或氨基。例如，通过将胺和/或氨基转化为酰胺或氨基甲酸酯可以保护氨基。在一些实施方案中，任选取代的杂环碱基或任选取代的杂环碱基可包括能改善所述化合物的溶解度的基团(例如，-(CH2)1-2-O-P(＝O)(OW1A)2)。在一些实施方案中，具有一个或多个被保护的氨基的任选取代的杂环碱基或任选取代的杂环碱基可具有下述结构之一：其中：RA2可选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2可选自氢、-C(＝O)RK2和-C(＝O)ORL2；RB2可为卤素或NHRW2，其中RW2可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和-C(＝O)ORN2；RC2可为氢或NHRO2，其中RO2可选自：氢、-C(＝O)RP2和-C(＝O)ORQ2；RD2可选自：氢、氘、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RE2可选自：氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和-C(＝O)ORS2；RF2可选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；Y2和Y3可独立地为N(氮)或CRI2，其中RI2可选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；W1可为NH、-NCH2-OC(＝O)CH(NH2)-CH(CH3)2或-(CH2)1-2-O-P(＝O)(OW1A)2，其中W1A可选自：不存在、氢和任选取代的C1-6烷基；RG2可为任选取代的C1-6烷基；RH2可为氢或NHRT2，其中RT2可独立地选自：氢、-C(＝O)RU2和-C(＝O)ORV2；以及RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2可独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，可通过用取代基替换一个或多个氢来修饰上文显示的结构，所述取代基选自“取代的”的定义所提供的取代基的列表。本领域技术人员理解，当W1A不存在时，氧原子将具有结合的负电荷。在一些实施方案中，碱基上的取代基可导致形成式(I)的化合物的盐。在一些实施方案中，B1A可为任选取代的嘌呤碱基。在其它实施方案中，B1A可为任选取代的嘧啶碱基。在一些实施方案中，B1A可为在其它实施方案中，B1A可为在其它实施方案中，B1A可为如而在其它实施方案中，B1A可为其中W1可为-NCH2-OC(＝O)CH(NH2)-CH(CH3)2或-(CH2)1-2-O-P(＝O)(OW1A)2。在一些实施方案中，B1A可为例如，在其它实施方案中，RD2可为氢。在其它实施方案中，B1A可为在一些实施方案中，RB2可为NH2。在其它实施方案中，RB2可为NHRW2，其中RW2可为-C(＝O)RM2或-C(＝O)ORN2。在其它实施方案中，B1A可为在一些实施方案中，B1A可为在一些实施方案中，可以使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐来减轻或治疗病毒感染，其中：B1A可为任选取代的杂环碱基，或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；--------可不存在或为单键，条件是：两个--------均不存在，或两个--------均为单键；当--------均不存在时，则Z1可不存在，O1可为OR1A，R3A可选自H、卤素、OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接的氨基酸，R4A可选自：OH、卤素、-OC(＝O)R”B和任选取代的O-连接的氨基酸，或者R3A和R4A可均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环；当--------各自为单键时，则Z1可为O1可为O，R3A可为O；R4A可选自：OH、卤素、-OC(＝O)R”B和任选取代的O-连接的氨基酸；以及R1B可选自：O-、OH、-O-任选取代的C1-6烷基、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R1A可选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接的氨基酸、R2A可为卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、-(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；R5A可选自：H、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；R6A、R7A和R8A可独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基、任选取代的*-(CR17AR18A)q-O-C1-24烯基、或R6A可为以及R7A可不存在或为氢；或者R6A和R7A可合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系。R9A可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立地为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R12A和R13A可独立地不存在或为氢；R14A可不存在、为氢或甲基；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21A和R4B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；R24A和R7B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-单环杂环基和R25A、R26A、R29A、R8B和R9B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R27A1和R27A2可独立地选自：-C≡N、任选取代的C2-8有机基羰基、任选取代的C2-8烷氧羰基和任选取代的C2-8有机基氨基羰基；R28A选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R”A和R”B可独立地为任选取代的C1-24烷基；m、v和w可为0或1；p和q可独立地为1、2或3；r和s可独立地为0、1、2或3；t为1或2；u和y可独立地为3、4或5；以及Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B可独立地为O或S；其中所述病毒感染可由选自以下的病毒引起：微小核糖核酸病毒科病毒和黄病毒科病毒；并且条件是：当所述黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒时，则式(I)的化合物或其药物可接受的盐不能为选自段落[0292]和[0295]中的化合物或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，可以使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐来减轻或治疗病毒感染，其中：B1A可为任选取代的杂环碱基或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；--------可不存在或为单键，条件是：两个--------均不存在，或两个--------均为单键；当--------均不存在时，则Z1可不存在，O1可为OR1A，R3A可选自：H、卤素、OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接的氨基酸，R4A可选自：OH、卤素、N3、-OC(＝O)R”B、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”B1R”B2，或者R3A和R4A可均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接以形成5元环；当--------各自为单键时，则Z1可为O1可为O，R3A可为O；R4A可选自：OH、卤素、N3、-OC(＝O)R”B、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”B1R”B2；以及R1B可选自：O-、OH、-O-任选取代的C1-6烷基、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；Ra1和Ra2可独立地为氢或氘；RA可为氢、氘、未取代的C1-3烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-3炔基或氰基；R1A可选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接的氨基酸、R2A可为氢、卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、-(CH2)1-6卤素、-(CH2)1-6N3或-(CH2)1-6NH2；R5A可选自：H、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；R6A、R7A和R8A可独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的*-(CR15AR16A)p-O-C1-24烷基、任选取代的*-(CR17AR18A)q-O-C1-24烯基、或R6A可为以及R7A可不存在或为氢；或者R6A和R7A可合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系；R9A可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立地为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R12A和R13A可独立地不存在或为氢；R14A可为O-、OH或甲基；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21A和R4B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；R24A和R7B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-单环杂环基和R25A、R26A、R29A、R8B和R9B可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R27A1和R27A2可独立地选自：-C≡N、任选取代的C2-8有机基羰基、任选取代的C2-8烷氧羰基和任选取代的C2-8有机基氨基羰基；R28A可选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R”A和R”B可独立地为任选取代的C1-24烷基；R”B1和R”B2可独立地为氢和任选取代的C1-6烷基；m、v和w可为0或1；p和q可独立地为1、2或3；r和s可独立地为0、1、2或3；t可为1或2；u和y可独立地为3、4或5；以及Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B可独立地为O或S；其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：微小核糖核酸病毒科病毒和黄病毒科病毒；并且条件是：当所述黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒时，则式(I)的化合物或其药物可接受的盐不能为选自段落[0292]、[0293]、[0294]和[0296]中的化合物或上述的药物可接受的盐。在一些实施方案中，当R2A为卤素(如氟)时；--------均不存在；Z1不存在；O1为OR1A；B1A选自：任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中Ra2为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，Ra3和Ra4独立地选自：氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6烯基、未取代的C3-6炔基和未取代的C3-6环烷基，Ra5为NHRa8，以及Ra6为氢、卤素或NHRa9；Ra7为NHRa10；Ra8选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、-C(＝O)Ra11和-C(＝O)ORa12；Ra9选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、-C(＝O)Ra13和-C(＝O)ORa14；Ra10选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、-C(＝O)Ra15和-C(＝O)ORa16；Xa1为N或-CRa17；Ra17选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15和Ra16独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；则R3A选自H、卤素和任选取代的O-连接的氨基酸；以及R4A选自OH、卤素、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接的氨基酸；或者则R4A为任选取代的O-连接的氨基酸；以及R3A选自：H、卤素、OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接的氨基酸；或者则R3A和R4A均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接形成5元环；或者R1A为其中R6A和R7A独立地为其中s为1、2或3，；或者R1A为其中R6A和R7A合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系。在一些实施方案中，当R2A为卤素(如氟)；--------各自为单键时；则R4A为-OC(＝O)R”B，或任选取代的O-连接的氨基酸。在一些实施方案中，当R2A为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、--(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z1不存在；O1为OR1A；R3A为OH、-OC(＝O)R”A或任选取代的O-连接的氨基酸；以及R4A为卤素时；则R5A选自：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，当R2A为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、--(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z1不存在；O1为OR1A；R4A为卤素；以及R5A为H或卤素时；则R3A为H或卤素。在一些实施方案中，当R2A为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、--(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z1不存在；O1为OR1A；R3A为OH、-OC(＝O)R”A或任选取代的O-连接的氨基酸；R4A为卤素；R5A为H或卤素；以及R1A为时，则R6A和R7A中的至少一个为其中R21A独立地选自任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；或者，则R6A和R7A中的至少一个为其中s为1、2或3；或者，则R6A和R7A中的至少一个为其中s为0，以及R24A为任选取代的-O-杂芳基或任选取代的-O-单环杂环基。在一些实施方案中，当R2A为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z1不存在；O1为OR1A；R3A为OH、-OC(＝O)R”A或任选取代的O-连接的氨基酸；R4A为卤素；R5A为H或卤素；以及R1A为时；则R8A为其中R21A独立地选自任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；或者，则R8A为其中s为1、2或3；或者，则R8A为其中s为0，以及R24A为任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-单环杂环基或在一些实施方案中，当--------均不存在；Z1不存在；O1为OH；R2A为甲基；R3A为OH时；则R4A为卤素、-OC(＝O)R”B或任选取代的O-连接的氨基酸。在一些实施方案中，当--------均不存在；Z1不存在；O1为OR1A；R2A为卤素(例如，F)；R3A为OH或-OC(＝O)R”A；R4A为卤素(例如，F)；以及R5A为甲基、乙基或乙烯基时；则R1A不能选自H、其中R8A为未取代的芳基；R9A为以及Z2A为氧。在一些实施方案中，例如，当R3A为卤素(如氟)以及R4A为OH时，R1A不为氢(H)。在一些实施方案中，例如，当R4A为卤素(如氟)，以及R3A为OH时，R1A不为其中Z1A为O，以及R6A为在一些实施方案中，R2A不为氢(H)。在一些实施方案中，R2A不为卤素。在一些实施方案中，R2A不为氟(F)。在一些实施方案中，R2A不为-CN。在一些实施方案中，R2A不为-CHF2。在一些实施方案中，R5A不为氢或卤素。在一些实施方案中，R5A不为-OH。在一些实施方案中，R4A不为氢(H)。在一些实施方案中，R4A不为卤素。在一些实施方案中，R4A不为氟(F)。在一些实施方案中，R4A不为氯(Cl)。在一些实施方案中，R2A不为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2A不为未取代的C2-4烯基。在一些实施方案中，R2A不为未取代的C2-4炔基。在一些实施方案中，R2A不为-(CH2)1-6卤素。在一些实施方案中，R2A不为-(CH2)1-6N3。在一些实施方案中，当R5A为氟时，R4A不为氢。在一些实施方案中，R6A不为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R6A不为未取代的芳基。在一些实施方案中，R9A不为N-丙氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R5A不为任选取代的C1-6烷基。例如，R5A不为未取代的C1-6烷基，如甲基。在一些实施方案中，B1A不为任选取代的尿嘧啶，例如，卤素-取代的尿嘧啶。在一些实施方案中，当R1A为氢、任选取代的酰基、其中R6A可为其中R8A为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的萘基，以及R9A为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；R2A为氟，R3A为OH或-C(＝O)-未取代的或取代的苯基；R4A为氟；以及R5A为C1-4烷基(如甲基)时；则B1A不能为任选取代的嘧啶碱基，如在一些实施方案中，当R1A为R2A为H，R3A为OH，以及R4A为OH或卤素(如F)时，则R5A不为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基。本文公开的某些实施方案涉及式(II)的化合物或其药物可接受的盐，以及式(II)的化合物或其药物可接受的盐的用途：其中：B1C可为任选取代的杂环碱基，或具有被保护的氨基的任选取代的杂环碱基；--------可不存在或为单键，条件是：两个--------均不存在，或两个--------均为单键；当--------均不存在时，则Z2可不存在，O2可为OR1C，R3C可选自：H、卤素、OH、N3、-OC(＝O)R”C、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”D1R”D2，R4C可选自：H、OH、卤素、-OC(＝O)R”D、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”D1R”D2，或R3C和R4C可均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接以形成5元环；当--------各自为单键时，则Z2可为O2可为O，R3C可为O；R4C可选自：OH、卤素、N3、-OC(＝O)R”D和任选取代的O-连接的氨基酸；以及R1D可选自O-、OH、-O-任选取代的C1-6烷基、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；Rc1和Rc2可独立地为氢或氘；RC可为氢、氘、未取代的C1-3烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-3炔基或氰基；R1C可选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接的氨基酸、R2C可为卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-CHF2、-(CH2)1-6卤素、-(CH2)1-6N3、-(CH2)1-6NH2或-CN；R5C可选自：H、卤素、OH、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；R6C、R7C和R8C可独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的*-(CR15CR16C)f-O-C1-24烷基、任选取代的*-(CR17CR18C)g-O-C1-24烯基、或R6C可为以及R7C可不存在或为氢；或者R6C和R7C可合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R6C和R7C连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系；R9C可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR30CR31C、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R10C和R11C可独立地为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R12C和R13C可独立地不存在或为氢；R14C可为O-、OH或甲基；各个R15C、各个R16C、各个R17C和各个R18C可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烷氧基；R19C、R20C、R22C、R23C、R2D、R3D、R5D和R6D可为独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21C和R4D可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；R24C和R7D可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-单环杂环基和R25C、R26C、R29C、R8D和R9D可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R27C1和R27C2可独立地选自：-C≡N、任选取代的C2-8有机基羰基、任选取代的C2-8烷氧羰基和任选取代的C2-8有机基氨基羰基；R28C可选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30C和R31C可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基和任选取代的芳基(C1-4烷基)；R”C和各个R”D可独立地为任选取代的C1-24烷基；各个R”D1和各个R”D2可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；c、d和e可独立地为0或1；f和g可独立地为1、2或3；h和j可独立地为0、1、2或3；b可为1或2；k和l可独立地为3、4或5；以及Z1C、Z2C、Z3C、Z4C、Z1D和Z2D可独立地为氧(O)或硫(S)。式(II)的化合物可为核苷、核苷酸(包括单磷酸、二磷酸、三磷酸、硫代单磷酸、α-硫代二磷酸和/或α-硫代三磷酸)或核苷酸前药。在一些实施方案中，--------可均不存在，Z2可不存在，O2可为OR1C，R3C可选自：H、卤素、OH、-OC(＝O)R”C和任选取代的O-连接的氨基酸，R4C可选自：OH、卤素、-OC(＝O)R”D和任选取代的O-连接的氨基酸，或者R3C和R4C可均为氧原子，所述氧原子经由羰基连接以形成5元环。当两个------均不存在时，可将各种取代基连接于式(II)的5’-位置。在一些实施方案中，R1C可为氢。在一些实施方案中，R1C可为任选取代的酰基。例如，R1C可为-C(＝O)R39C，其中R39C可选自：任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R39C可为取代的C1-12烷基。在其它实施方案中，R39C可为未取代的C1-12烷基。在一些实施方案中，R1C可为-C(＝O)-未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，Rc1和Rc2均可为氢。在其它实施方案中，Rc1可为氢，以及Rc2可为氘。在其它实施方案中，Rc1和Rc2均可为氘。在其它实施方案中，R1C可为任选取代的O-连接的氨基酸。合适的O-连接的氨基酸的实例包括：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外实例包括但不限于：鸟氨酸、8-羟基2,7,10-三氨基癸酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，O-连接的氨基酸可具有结构其中R40C可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R41C可为氢或任选取代的C1-4烷基；或R40C和R41C可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。本领域技术人员理解，当R1C为任选取代的O-连接的氨基酸时，式(II)的R1CO-的氧为任选取代的O-连接的氨基酸的一部分。例如，当R1C为时，用“*”指示的氧为式(I)的R1CO-的氧。当R40C被取代时，R40C可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R40C可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R40C可为氢。在其它实施方案中，R40C可为甲基。在一些实施方案中，R41C可为氢。在其它实施方案中，R41C可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R41C可为甲基。根据R40C和R41C所选择的基团，R40C和R41C所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R40C和R41C所连接至的碳可为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R40C和R41C所连接至的碳可为(S)-手性中心。合适的的实例包括下述：在一些实施方案中，R1C可为在一些实施方案中，R6C和R7C可均为氢。在其它实施方案中，R6C和R7C可均不存在。在其它实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可不存在。而在其它实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为氢。本领域技术人员理解，当R6C和/或R7C不存在时，所连接的氧将具有负电荷。例如，当R6C不存在时，与R6C连接的氧将具有负电荷。在一些实施方案中，Z1C可为O(氧)。在其它实施方案中，Z1C可为S(硫)。在一些实施方案中，R1C可为单磷酸。在其它实施方案中，R1C可为单硫代磷酸。在一些实施方案中，R1C可为R6C可为R7C可不存在或为氢；R12C和R13C可独立地不存在或为氢；R14C可为O-、OH或甲基；以及e可为0或1。在一些实施方案中，e可为0，以及R7C、R12C和R13C可独立地不存在或为氢。在其它实施方案中，e可为1，以及R7C、R12C和R13C可独立地不存在或为氢；以及R14C可为O-、OH或甲基。在一些实施方案中，e可为1，以及R7C、R12C和R13C可独立地不存在或为氢；以及R14C可为O-或OH。在其它实施方案中，e可为1，以及R7C、R12C和R13C可独立地不存在或为氢；以及R14C可为甲基。本领域技术人员理解，e为0时，当Z1C为氧，R6C可为二磷酸，或者，当Z1C为硫，R6C可为α-硫代二磷酸。同样地，本领域技术人员理解，e为1时，当Z1C为氧，R6C可为三磷酸，或者，当Z1C为硫，R6C可为α-硫代三磷酸。在一些实施方案中，当R1C为时，R6C和R7C之一可为氢，且R6C和R7C中的另一个可选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6C和R7C之一可为氢，且R6C和R7C中的另一个可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R6C和R7C均可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6C和R7C均可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R6C和R7C均可为任选取代的C2-24烯基。在一些实施方案中，R6C和R7C可独立地为选自下述的任选取代的基团：肉豆蔻烯醇基、肉豆蔻基、棕榈油酰基、棕榈基、萨宾基、油烯基、十八碳烯醇基、异油基、亚油基、α-亚麻基、花生四酰基、二十碳五烯基、二十二碳烯基、二十二碳六烯基、辛酰基、癸酰基、月桂基、硬脂酰基、二十烷醇基、二十二烷醇基、二十四烷醇基和蜡基。在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为*-(CR15CR16C)f-O-C1-24烷基。在其它实施方案中，R6C和R7C可均为*-(CR15CR16C)f-O-C1-24烷基。在一些实施方案中，各个R15C和各个R16C可为氢。在其它实施方案中，R15C和R16C中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R15C和R16C中的至少一个可为烷氧基(例如，苯酰氧基)。在一些实施方案中，f可为1。在其它实施方案中，f可为2。在其它实施方案中，f可为3。在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为*-(CR17CR18C)g-O-C2-24烯基。在其它实施方案中，R6C和R7C可均为*-(CR17CR18C)g-O-C2-24烯基。在一些实施方案中，各个R17C和各个R18C可为氢。在其它实施方案中，R17C和R18C中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，g可为1。在其它实施方案中，g可为2。在其它实施方案中，g可为3。当R6C和R7C中的至少一个为*-(CR15CR16C)f-O-C1-24烷基或*-(CR17CR18C)g-O-C2-24烯基时，所述C1-24烷基可选自：辛酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷醇基、二十二烷醇基、二十四烷醇基和蜡基，以及所述C2-24烯基可选自：肉豆蔻烯醇基、棕榈油酰基、萨宾基、油烯基、十八碳烯醇基、异油基、亚油基、α-亚麻基、花生四酰基、二十碳五烯基、二十二碳烯基和二十二碳六烯基。在一些实施方案中，当R1C为时，R6C和R7C中的至少一个可选自：且R6C和R7C中的另一个可选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为在一些实施方案中，R6C和R7C均可为当R6C和R7C之一或两者均为时，R19C和R20C可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；以及R21C可选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基。在一些实施方案中，R19C和R20C可为氢。在其它实施方案中，R19C和R20C中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R21C可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R21C可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R21C可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R21C可为任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基或任选取代的-O-单环杂环基。在一些实施方案中，R21C可为未取代的-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6C和R7C均可为当R6C和R7C之一或两者均为时，R22C和R23C可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R24C可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；h可为0、1、2或3；以及Z4C可独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中，R22C和R23C可为氢。在其它实施方案中，R22C和R23C中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R24C可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R24C可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R24C可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R24C可为任选取代的-O-C1-24烷基、任选取代的-O-芳基、任选取代的-O-杂芳基或任选取代的-O-单环杂环基。而在其它实施方案中，R24C可为在一些实施方案中，R24C可为未取代的-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，Z4C可为O(氧)。在其它实施方案中，Z4C可为S(硫)。在一些实施方案中，h可为0。在其它实施方案中，h可为1。在其它实施方案中，h可为2。而在其它实施方案中，h可为3。在一些实施方案中，h可为0，以及R24C可为在一些实施方案中，R6C和R7C之一或两者均可为异丙氧基羰氧基甲基(POC)。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为异丙氧基羰氧基甲基(POC)基团，并形成二(异丙氧基羰氧基甲基)(二(POC))前药。在其它实施方案中，R6C和R7C之一或两者均可为新戊酰基氧基甲基(POM)。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为新戊酰基氧基甲基(POM)基团，并形成二(新戊酰基氧基甲基)(二(POM))前药。在一些实施方案中，R6C和R7C均可为当R6C和R7C之一或两者均为时，R27C1和R27C2可独立地为-C≡N，或为选自以下的任选取代的取代基：C2-8有机基羰基、C2-8烷氧羰基和C2-8有机基氨基羰基；R28C可选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；以及b可为1或2。在一些实施方案中，R27C1可为-C≡N，以及R27C2可为任选取代的C2-8烷氧羰基，如-C(＝O)OCH3。在其它实施方案中，R27C1可为-C≡N，以及R27C2可为任选取代的C2-8有机基氨基羰基，例如，-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)NHCH2CH2苯基。在一些实施方案中，R27C1和R27C2均可为任选取代的C2-8有机基羰基，如-C(＝O)CH3。在一些实施方案中，R27C1和R27C2均可为任选取代的C1-8烷氧羰基，例如，-C(＝O)OCH2CH3和-C(＝O)OCH3。在一些实施方案中，包括该段落中所描述的那些，R28C可为任选取代的C1-4烷基。在某个实施方案中，R28C可为甲基或叔丁基。在一些实施方案中，b可为1。在其它实施方案中，b可为2。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为任选取代的芳基。例如，R6C和R7C均可为任选取代的苯基或任选取代的萘基。当被取代时，所述取代的芳基可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中，当R6C和R7C中的至少一个为取代的苯基时，所述取代的苯基可为对位-、邻位-或间位-取代的苯基。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。例如，R6C和R7C均可为任选取代的苄基。当被取代时，所述取代的苄基基团可被1、2、3个或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中，芳基(C1-6烷基)的芳基可为对位-、邻位-或间位-取代的苯基。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为在一些实施方案中，R25C可为氢。在其它实施方案中，R25C可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R25C可为任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)。在一些实施方案中，R25C可为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，d可为0。在其它实施方案中，d可为1。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为S-酰基硫代乙基(SATE)基团，并形成SATE酯前药。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为在一些实施方案中，R26C可为氢。在其它实施方案中，R26C可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R26C可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，R26C可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R26C可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，l可为3。在其它实施方案中，l可为4。在其它实施方案中，l可为5。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为在一些实施方案中，R6C和R7C中的至少一个可为在一些实施方案中，R29C可为氢。在其它实施方案中，R29C可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R29C可为C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其它实施方案中，R29C可为任选取代的芳基，如任选取代的苯基或任选取代的萘基。在一些实施方案中，R6C和R7C可均为二氧杂环戊烯酮基团，并形成二氧杂环戊烯酮前药。在一些实施方案中，R6C和R7C可合在一起以形成任选取代的例如，R1C可为任选取代的当被取代时，所述环可被1、2、3或3或更多次取代。当被多个取代基取代时，所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中，当R1C为时，所述环可被任选取代的芳基和/或任选取代的杂芳基取代。合适的杂芳基的实例为吡啶基。在一些实施方案中，R6C和R7C可合在一起以形成任选取代的如其中R32C可为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R6C和R7C可形成环1-芳基-1,3-丙烷酯(HepDirect)前药部分。在一些实施方案中，R6C和R7C可合在一起以形成任选取代的其中与R6C和R7C连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系。任选取代的的实例包括：在一些实施方案中，R6C和R7C可形成甲基异丙基环己烯酮(cycloSal)前药。在一些实施方案中，R6C和R7C可相同。在一些实施方案中，R6C和R7C可不同。在一些实施方案中，Z1C可为氧。在其它实施方案中，Z1C可为硫。在一些实施方案中，R1C可为在一些实施方案中，R8C可选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；以及R9C可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。在一些实施方案中，R8C可为氢，以及R9C可为任选取代的C1-6烷基。合适的C1-6烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在其它实施方案中，R8C可为氢，以及R9C可为NR30CR31C，其中R30C和R31C可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基和任选取代的芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R30C和R31C之一可为氢，且R30C和R31C中的另一个可为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基和任选取代的苄基。在一些实施方案中，R8C可不存在或为氢；以及R9C可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在其它实施方案中，R8C可为任选取代的芳基；以及R9C可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在其它实施方案中，R8C可为任选取代的杂芳基；以及R9C可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在一些实施方案中，R9C可选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和上述的酯衍生物。任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物的实例包括下述物质的任选取代的形式：N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R9C可具有结构其中R33C可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R34C可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R35C可为氢或任选取代的C1-4烷基；或R34C和R35C可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R34C被取代时，R34C可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R34C可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R34C可为氢。在其它实施方案中，R34C可为甲基。在一些实施方案中，R33C可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，R33C可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R33C可为乙基或新戊基。在其它实施方案中，R33C可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R33C可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R33C可为任选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其它实施方案中，R33C可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R33C可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R33C可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R35C可为氢。在其它实施方案中，R35C可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R35C可为甲基。在一些实施方案中，R34C和R35C可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据R34C和R35C所选择的基团，R34C和R35C所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R34C和R35C所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R34C和R35C所连接至的碳可以为(S)-手性中心。在一些实施方案中，当R1C为时，Z2C可为O(氧)。在其它实施方案中，当R1C为时，Z2C可为S(硫)。在一些实施方案中，当R1C为时，式(I)的化合物可为氨基磷酸酯前药，如芳基氨基磷酸酯前药。在一些实施方案中，R1C可为在一些实施方案中，R10C和R11C可均为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。在一些实施方案中，R10C和R11C可独立地选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和上述的酯衍生物。在一些实施方案中，R10C和R11C可为下述物质的任选取代的形式：N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R10C和R11C可独立地具有结构其中R36C可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R37C可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R38C可为氢或任选取代的C1-4烷基；或R37C和R38C可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R37C被取代时，R37C可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R37C可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R37C可为氢。在其它实施方案中，R37C可为甲基。在一些实施方案中，R36C可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，R36C可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R36C可为乙基或新戊基。在其它实施方案中，R36C可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R36C可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R36C可为任选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其它实施方案中，R36C可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R36C可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R36C可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R38C可为氢。在其它实施方案中，R38C可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R38C可为甲基。在一些实施方案中，R37C和R38C可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据R37C和R38C所选择的基团，R37C和R38C所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R37C和R38C所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R37C和R38C所连接至的碳可以为(S)-手性中心。合适的基团的实例包括下述：在一些实施方案中，R10C和R11C可相同。在一些实施方案中，R10C和R11C可不同。在一些实施方案中，Z3C可为O(氧)。在其它实施方案中，Z3C可为S(硫)。在一些实施方案中，当R1C为时，式(I)的化合物可为磷酸二酰胺前药。各种取代基可存在于戊糖环的4’-位置。在一些实施方案中，R2C可为未取代的C1-4烷基。未取代的C1-4烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其它实施方案中，R2C可为未取代的C2-4烯基，如乙烯基、丙烯基和丁烯基。在其它实施方案中，R2C可为未取代的C2-4炔基，例如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。在其它实施方案中，R2C可为卤代烷基。卤代烷基的实例为-(CH2)1-6卤素和-CHF2。在一些实施方案中，卤代烷基可为-(CH2)1-6F或-(CH2)1-6Cl。在一些实施方案中，卤代烷基可为氟甲基。在其它实施方案中，R2C可为-CHF2。而在其它实施方案中，R2C可为C1-6叠氮烷基。例如，R2C可为叠氮甲基、叠氮乙基、叠氮丙基、叠氮丁基、叠氮戊基或叠氮己基。在一些实施方案中，R2C可为卤素。在一些实施方案中，R2C可为氟。在其它实施方案中，R2C可为氯。在其它实施方案中，R2C可为-CN。各种取代基还可存在于戊糖环的2’-位置。在一些实施方案中，R4C可为OH。在其它实施方案中，R4C可为-OC(＝O)R”D，其中R”D可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R4C可为-OC(＝O)R”D，其中R”D可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R4C可为卤素。在某个实施方案中，R4C可为F。在其它实施方案中，R4C可为Cl。在一些实施方案中，R4C可为N3。在一些实施方案中，R4C可为NR”D1R”D2。例如，R4C可为NH2。其它实例可为单取代的C1-6烷基胺或二取代的C1-6烷基胺。在其它实施方案中，R4C可为任选取代的O-连接的氨基酸，如O-连接的α-氨基酸。在一些实施方案中，O-连接的氨基酸可具有结构其中R42C可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R43C可为氢或任选取代的C1-4烷基；或R42C和R43C可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R42C被取代时，R42C可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R42C可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R42C可为氢。在其它实施方案中，R42C可为甲基。在一些实施方案中，R43C可为氢。在其它实施方案中，R43C可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R43C可为甲基。根据R42C和R43C所选择的基团，R42C和R43C所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R42C和R43C所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R42C和R43C所连接至的碳可以为(S)-手性中心。合适的的实例包括下述：在一些实施方案中，R5C可为H。在其它实施方案中，R5C可为卤素，包括F和Cl。在其它实施方案中，R5C可为任选取代的C1-6烷基。例如，R5C可为下述基团的取代的或未取代的形式：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链或直链的)和己基(支链或直链的)。在一些实施方案中，R5C可为卤素-取代的C1-6烷基，如-CH2F。而在其它实施方案中，R5C可为任选取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R5C可为任选取代的C2-6炔基。例如，R5C可为乙炔基。在一些实施方案中，R5C可为羟基(OH)。在一些实施方案中，--------可均为不存在，使得式(I)的化合物具有结构：当--------均不存在时，3’-位置可存在各种基团。在一些实施方案中，R3C可为H。在其它实施方案中，R3C可为卤素，如氟(F)或氯(Cl)。在其它实施方案中，R3C可为OH。在一些实施方案中，R3C可为-OC(＝O)R”C，其中R”C可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R3C可为-OC(＝O)R”C，其中R”C可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R3C可为任选取代的O-连接的氨基酸，如O-连接的α-氨基酸。任选取代的O-连接的氨基酸可具有结构：其中R44C可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R45C可为氢或任选取代的C1-4烷基；或R44C和R45C可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。当R44C被取代时，R44C可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R44C可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R44C可为氢。在其它实施方案中，R44C可为甲基。在一些实施方案中，R45C可为氢。在其它实施方案中，R45C可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R45A可为甲基。根据R44C和R45C所选择的基团，R44C和R45C所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R44C和R45C所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R44C和R45C所连接至的碳可以为(S)-手性中心。合适的的实例包括下述：在一些实施方案中，R3C和R4C可各自为氧原子，所述氧原子经由羰基连接以形成5元环。在一些实施方案中，R2C可为氟，以及R3C可为氟。在一些实施方案中，R2C可为氟，以及R4C可为氟。在一些实施方案中，R2C可为氟，R3C可为氟，以及R5C可为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2C可为氟，R4C可为氟，以及R5C可为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2C可为氟，R3C可为氟，以及R4C可为OH或-OC(＝O)R”D。在一些实施方案中，R2C可为氟，R3C可为OH或-OC(＝O)R”C，以及R4C可为氟。在一些实施方案中，R4C和R5C可各自为F。在一些实施方案中，R2C可为*-(CH2)1-6卤素(例如，-CH2F)，R3C可为OH、-OC(＝O)R”C或任选取代的O-连接的氨基酸，以及R4C可为OH。在一些实施方案中，R2C可为-(CH2)1-6卤素(例如，-CH2F)，R3C可为OH、-OC(＝O)R”C或任选取代的O-连接的氨基酸，R4C可为OH，以及R5C可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2C可为-(CH2)1-6N3(如，-CH2N3)，R3C可为OH，以及R4C可为F。在一些实施方案中，--------可各自为单键，使得式(I)的化合物具有结构：当--------各自为单键时，R3C可为氧(O)。在一些实施方案中，当--------各自为单键时，R1D可为O-或OH。在其它实施方案中，当--------各自为单键时，R1D可为-O-任选取代的C1-6烷基。例如，R1D可为-O-未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，当--------各自为单键时，R1D可为在其它实施方案中，R1D可为例如，R1D可为异丙氧基羰氧基甲氧基或新戊酰基氧基甲氧基基团。在一些实施方案中，R1B可为S-酰基硫代乙基(SATE)基团为基团的实例。而在其它实施方案中，R1D可为任选取代的N-连接的氨基酸，或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物的实例在本文有描述。在一些实施方案中，R1D可选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和上述的酯衍生物。在一些实施方案中，R1D可为下述物质的任选取代的形式：N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R1D可具有结构其中R10D可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R11D可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R12D可为氢或任选取代的C1-4烷基；或R11D和R12D可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。如本文所述，R11D可被取代。取代基的实例包括选自以下的一个或多个取代基：N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R11D可为未取代的C1-6烷基，如本文所描述的那些。在一些实施方案中，R11D可为氢。在其它实施方案中，R11D可为甲基。在一些实施方案中，R10D可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R10D可为甲基、乙基、异丙基或新戊基。在其它实施方案中，R10D可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R10D可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R10D可为任选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其它实施方案中，R10D可为任选取代的芳基(C1-6烷基)，例如，任选取代的苄基。在一些实施方案中，R10D可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R12D可为氢。在其它实施方案中，R12D可为任选取代的C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R12D可为甲基。在一些实施方案中，R11D和R12D可合在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。根据R11D和R12D所选择的基团，R11D和R12D所连接至的碳可以为手性中心。在某个实施方案中，R11D和R12D所连接至的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R11D和R12D所连接至的碳可以为(S)-手性中心。合适的基团的实例包括下述：在一些实施方案中，R1D可为在一些实施方案中，R9D可为氢。在其它实施方案中，R9D可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R9D可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，R9D可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R9D可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，k可为3。在其它实施方案中，k可为4。在其它实施方案中，k可为5。各种取代基可存在于戊糖环的1’-位置。在一些实施方案中，RC可为氢。在一些实施方案中，RC可为氘。在其它实施方案中，RC可为未取代的C1-3烷基(如甲基、乙基、正丙基和异丙基)。而在其它实施方案中，RC可为未取代的C2-4烯基(例如，乙烯基、丙烯基(支链或直链的)和丁烯基(支链或直链的))。在一些实施方案中，RC可为未取代的C2-3炔基(如乙炔基和丙炔基(支链或直链的))。在其它实施方案中，RC可为未取代的氰基。在一些实施方案中，Z1D可为氧(O)。在其它实施方案中，Z1D可为S(硫)。可将各种任选取代的杂环碱基连接至戊糖环。在一些实施方案中，可用合适的保护基团来保护所述任选取代的杂环碱基中的一个或多个胺和/或氨基。例如，可通过将胺和/或氨基转化为酰胺或氨基甲酸酯保护氨基。在一些实施方案中，任选取代的杂环碱基或任选取代的杂环碱基可包含能改善所述化合物的溶解度的基团(例如，-(CH2)1-2-O-P(＝O)(OW2C)2)。在一些实施方案中，具有一个或多个被保护的氨基的任选取代的杂环碱基，或任选取代的杂环碱基具有下述结构之一：其中：RAA2可选自氢、卤素和NHRJJ2，其中RJJ2可选自：氢、-C(＝O)RKK2和-C(＝O)ORLL2；RBB2可为卤素或NHRWW2，其中RWW2可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RMM2和-C(＝O)ORNN2；RCC2可为氢或NHROO2，其中ROO2可选自：氢、-C(＝O)RPP2和-C(＝O)ORQQ2；RDD2可选自：氢、氘、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；REE2可选自：氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RRR2和-C(＝O)ORSS2；RFF2可选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；Y4和Y5可独立地为N(氮)或CRII2，其中RII2可选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；W2可为NH、-NCH2-OC(＝O)CH(NH2)-CH(CH3)2或-(CH2)1-2-O-P(＝O)(OW2C)2，其中W2C可选自：不存在、氢和任选取代的C1-6烷基；RGG2可为任选取代的C1-6烷基；RHH2可为氢或NHRTT2，其中RTT2可独立地选自：氢、-C(＝O)RUU2和-C(＝O)ORVV2；以及RKK2、RLL2、RMM2、RNN2、RPP2、RQQ2、RRR2、RSS2、RUU2和RVV2可为独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，通过用取代基替换一个或多个氢来修饰上文显示的结果，所述取代基选自“取代的”的定义中所提供的取代基的列表。本领域技术人员理解，当W2C不存在时，氧原子将具有所结合的负电荷。在一些实施方案中，碱基上的取代基可导致形成式(II)的化合物的盐。在一些实施方案中，B1C可为任选取代的嘌呤碱基。在其它实施方案中，B1C可为任选取代的嘧啶碱基。在一些实施方案中，B1C可为在其它实施方案中，B1C可为在其它实施方案中，B1C可为如而在其它实施方案中，B1C可为其中W2可为-NCH2-OC(＝O)CH(NH2)-CH(CH3)2或-(CH2)1-2-O-P(＝O)(OW2C)2，在一些实施方案中，B1C可为例如，在其它实施方案中，RDD2可为氢。在其它实施方案中，B1C可为在一些实施方案中，RBB2可为NH2。在其它实施方案中，RBB2可为NHRWW2，其中RWW2可为-C(＝O)RMM2或-C(＝O)ORNN2。在其它实施方案中，B1C可为在一些实施方案中，B1C可为在一些实施方案中，当R2C为卤素(如氟)；--------均不存在；Z2不存在；O2为OR1C；B1C选自任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的其中Ra2为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，Ra3和Ra4独立地选自：氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6烯基、未取代的C3-6炔基和未取代的C3-6环烷基，Ra5为NHRa8，以及Ra6为氢、卤素或NHRa9；Ra7为NHRa10；Ra8选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、-C(＝O)Ra11和-C(＝O)ORa12；Ra9选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、-C(＝O)Ra13和-C(＝O)ORa14；Ra10选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、-C(＝O)Ra15和-C(＝O)ORa16；Xa1为N或-CRa17；Ra17选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15和Ra16独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)时；则R3C选自：H、卤素和任选取代的O-连接的氨基酸；以及R4C选自：OH、卤素、N3、-OC(＝O)R”D、任选取代的O-连接的氨基酸和NR”D1R”D2；或者则，R4C为任选取代的O-连接的氨基酸；以及R3C选自H、卤素、OH、-OC(＝O)R”C和任选取代的O-连接的氨基酸；或者，则R1C为其中R6C和R7C独立地为其中h为1、2或3；或者则R1C为其中R6C和R7C合在一起以形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R6C和R7C连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环系。在一些实施方案中，当R2C为卤素(如氟)；--------各自为单键时；则R4C为-OC(＝O)R”D，或任选取代的O-连接的氨基酸。在一些实施方案中，当R2C为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、--(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z2不存在；O2为OR1C；R3C为OH、-OC(＝O)R”C或任选取代的O-连接的氨基酸；以及R4C为卤素时；则R5C选自：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，当R2C为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、--(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z2不存在；O2为OR1C；R4C为卤素；以及R5C为H或卤素时；则R3C为H或卤素。在一些实施方案中，当R2C为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、--(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z2不存在；O2为OR1C；R3C为OH、-OC(＝O)R”C或任选取代的O-连接的氨基酸；R4C为卤素；R5C为H或卤素；以及R1C为时，则R6C和R7C中的至少一个为其中R21C独立地选自：任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；或者，则R6C和R7C中的至少一个为其中h为1、2或3；或者，则R6C和R7C中的至少一个为其中h为0，以及R24C为任选取代的-O-杂芳基或任选取代的-O-单环杂环基。在一些实施方案中，当R2C为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-(CH2)1-6卤素或-(CH2)1-6N3；--------均不存在；Z2不存在；O2为OR1C；R3C为OH、-OC(＝O)R”C或任选取代的O-连接的氨基酸；R4C为卤素；R5C为H或卤素；以及R1C为时；则R8C为其中R21C独立地选自：任选取代的-O-杂芳基和任选取代的-O-单环杂环基；或者，则R8C为其中h为1、2或3；或者，则R8C为其中h为0，以及R24C为任选取代的-O-杂芳基、任选取代的-O-单环杂环基或在一些实施方案中，当--------均不存在；Z2不存在；O2为OH；R2C为甲基；R3C为OH时；则R4C为卤素、-OC(＝O)R”D或任选取代的O-连接的氨基酸。在一些实施方案中，当--------均不存在；Z2不存在；O2为OR1C；R2C为卤素(例如，F)；R3C为OH或-OC(＝O)R”C；R4C为卤素(例如，F)；以及R5C为甲基、乙基或乙烯基时；则R1C不能选自H、其中R8C为未取代的芳基；R9C为以及Z2C为氧。在一些实施方案中，当R2C为卤素(如F)，R3C为OH，R4C为NH2，R4C为未取代的C1-6烷基(如CH3)，以及--------均不存在时，则R1C不能为H。在一些实施方案中，当R1C为R6C为R8C为任选取代的芳基，R9C为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯时；则R5C为H、卤素、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R1C不为氢(H)，例如，当R3C为卤素(如氟)以及R4C为OH时。在一些实施方案中，R1C不为其中Z1C为O，以及R6C为例如，当R4C为卤素(如氟)，以及R3C为OH时。在一些实施方案中，R2C不为氢(H)。在一些实施方案中，R2C不为氟(F)。在一些实施方案中，R2C不为-CN。在一些实施方案中，R2C不为-CHF2。在一些实施方案中，R5C不为氢或卤素。在一些实施方案中，R4C不为卤素。在一些实施方案中，R4C不为氟(F)。在其它实施方案中，R4C不为氯(Cl)。在一些实施方案中，R2C不为未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2C不为未取代的C2-4烯基。在一些实施方案中，R2C不为未取代的C2-4炔基。在一些实施方案中，R2C不为-(CH2)1-6卤素。在一些实施方案中，R2C不为-(CH2)1-6N3。在一些实施方案中，R2C不为-(CH2)1-6NH2。在一些实施方案中，R2C不为卤素(例如，氟)。在一些实施方案中，当R5C为氟时，R4C不为氢。在一些实施方案中，R5C不为任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R5C不选自任选取代的C2-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，当R5C为任选取代的C2-6炔基时，R2C不为氢(H)。在一些实施方案中，R5C不为-OH。在一些实施方案中，R4C不为氢(H)。在一些实施方案中，R4A不为N3。在一些实施方案中，R4A不为NH2。在一些实施方案中，R6C不为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R6C不为未取代的芳基。在一些实施方案中，R9C不为N-丙氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R5C不为任选取代的C1-6烷基。例如，R5C不为未取代的C1-6烷基，如甲基。在一些实施方案中，B1C不为任选取代的尿嘧啶，例如，卤素-取代的尿嘧啶。在一些实施方案中，当R1C为氢、任选取代的酰基、其中R6C可为其中R8C为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的萘基，以及R9C为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；R2C为氟，R3C为OH或-C(＝O)-未取代的或取代的苯基；R4C为氟；以及R5C为C1-4烷基(如甲基)时；则B1C不为任选取代的嘧啶碱基，如在一些实施方案中，当R1C为R2C为H，R3C为OH，以及R4C为OH或卤素(如F)时，则R5C不为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基。式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐的实例包括但不限于：或上述化合物的药物可接受的盐。式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐的另外的实例，包括但不限于：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐，可选自：或上述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，当病毒为HCV时，式(I)的化合物或其药物可接受的盐不可以选自段落[0289]-[0296]的化合物。在一些实施方案中，当病毒为HCV时，式(I)的化合物或其药物可接受的盐不可以选自段落[0292]-[0296]的化合物。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其药物可接受的盐不可以选自段落[0289]-[0296]的化合物。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其药物可接受的盐不可以选自段落[0292]-[0296]的化合物。在一些实施方案中，式(I)和/或式(II)的化合物或上述的药物可接受的盐不为WO2013/092481(于2012年12月17日提交)、US2013/0164261(于2012年12月20日提交)、WO2014/100505(于2013年12月19日提交)、WO2013/096679(于2012年12月20日提交)、WO2013/142525(于2013年3月19日提交)或者美国申请第14/312990号(于2014年6月24日提交)中的化合物或上述的药物可接受的盐。药物组合物本文所描述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐)，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。在一些实施方案中，药物组合物可包含式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐的单个非对映异构体，(例如，与其它非对映异构体的总浓度相比，单个非对映体以大于99％的浓度存在于药物组合物中)。在其它实施方案中，药物组合物可包含式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐的非对映异构体的混合物。例如，药物组合物可包含，与其它非对映异构体的总浓度相比，浓度>50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％的一种非对映异构体。在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)和/或式(II)的化合物，或上述的药物可接受的盐的两种非对映异构体的1：1混合物。术语“药物组合物”指本文所公开的一种或多种化合物与其它化学组分如稀释剂或载体的混合物。药物组合物便于将化合物施用至生物体。药物组合物还可通过使化合物与诸如以下的无机或有机酸反应获得：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。通常将药物组合物调整为适合特定的预期施用途径。药物组合物适合用于人和/或兽医学应用。术语“生理上可接受的”定义了不会消除化合物的生物活性和特性的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用，“载体”指这样的化合物，其促进将化合物掺入细胞或组织。例如，而不限于，二甲基亚枫(DMSO)为促进将许多有机化合物摄取进对象的细胞或组织中的常用载体。如本文所用，“稀释剂”指药物组合物中的缺乏药理学活性但可以为药学上必需或所希望的成分。例如，稀释剂可被用来增加有效药物的体积，所述有效药物的质量对于制造和/或施用来说太少。其还可以是液体的，用于溶解待通过注射、咽下或吸入进行施用的药物。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲的水溶液，如而不限于，模拟人血液组分的磷酸盐缓冲盐水。如本文所用，“赋形剂”指被添加至药物组合物为所述组合物提供(而不限于)体积、一致性、稳定性、结合能力、润滑作用、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”为一种类型的赋形剂。可将本文所描述的药物组合物本身施用至人患者，或者在药物组合物中将它们与其它活性成分(如在组合疗法中)或者载体、稀释剂、赋形剂或其组合进行混合。适当的配方取决于所选择的施用途径。配制和施用本文所描述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。可以以本身已知的方式，例如通过常规混合、溶解、粒化、制糖衣丸、磨细、乳化、包裹、包埋或压片的手段制造本文所公开的药物组合物。此外，包含了可有效实现其预期目标的量的活性成分。本文所公开的制药组合中使用的许多化合物，可以以具有药物可兼容的抗衡离子的盐的形式提供。本领域存在施用化合物的多个技术，其包括但不限于：口服递送、直肠递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送，所述肠胃外递送包括：肌肉内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、囊内注射、直接的心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。还可以以局部而非全身方式施用化合物，例如，通常以储库或缓释剂型将化合物注射直接进入被感染区域。而且，可以在靶药物递送系统，例如，在包被组织特异性抗体的脂质体中施用化合物。所述脂质体将靶向器官，并被所述器官选择性地吸收。若需要的话，可将组合物呈递在包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可容纳一种或多种含有活性成分的单位剂型。例如，所述包装可以包含金属箔或塑料箔，如泡罩包装。所述包装或分配器装置可附带施用说明书。所述包装或分配器装置还可带有贴附于容器上的以由管理药物的制造、使用或销售的政府机关规定形式的公告，所述公告反映该机关批准了施用于人或兽的药物形式。这样的公告，例如，可为被美国食品和药物管理局批准的处方药的标记或批准的产品插页。也可制备在可兼容的药物载体中配制的包含本文所描述的化合物的组合物，将其置于适当的容器并标记用于治疗指定的病况。合成可以以各种方式制备式(I)、式(II)的化合物以及本文所描述的那些。在方案1、2、3和4中示出，且本文描述了式(I)、式(II)化合物的一般合成路线，以及被用来合成式(I)和(II)的化合物的原材料的一些实例。本文所示出和描述的路线仅为示例性的，并且不意图，它们也不应被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够了解对所公开的合成的修改，并且能够基于本文的公开内容设计替代性的路线；所有这样的修改和替代路线在本申请权利要求的范围内。可以使用本领域技术人员已知的各种方法制备式(I)和式(II)的化合物。方案1、2、3和4中显示了方法的实例。合适的含磷前体可商业获得，或者通过本领域技术人员已知的合成方法制备。含磷前体的通用结构的实例在方案1、2、3和4中示出，并且包括氯磷酸和硫代氯磷酸。合适的氯磷酸和硫代氯磷酸可商购和/或可合成制备。方案1如方案1所示，可以从核苷，例如，式(A)的核苷制备式(I)和式(II)的化合物，其中4’-位置为卤代烷基。在方案1中，Ra、R3a、R4a、R5a和B1a可以分别地与式(I)和式(II)的如本文所描述的RA/RC、R3A/R3C、R4A/R4C、R5A/R5C和B1A/B1C相同，并且PG1为合适的保护基团。可以使用本领域技术人员已知的合适条件，在戊糖环的4’-位置形成羟烷基基团。形成羟烷基的合适条件的实例包括，使用2-碘酰基苯甲酸(IBX)水性甲醛和硼氢化钠。可以使用合适的试剂将式(B)化合物转化为卤代烷基，例如，使用咪唑、三苯基膦和碘将其转化为碘化物；使用二乙胺基三氟化硫(DAST)将其转化为氟代；或使用在二氯乙烯(DCE)中的三苯基膦和四氯化碳将其转化为氯代。方案2可以从核苷，例如，式(A)的核苷制备式(I)和式(II)的化合物，其中R2A/R2C为C1-6叠氮烷基。在方案2中，Ra、R3a、R4a、R5a和B1a可分别地与如本文所描述的式(I)和式(II)的RA/RC、R3A/R3C、R4A/R4C、R5A/R5C和B1A/B1C相同，PG2可为合适的保护基团，以及LG2可为合适的离去基团。可以使用本领域技术人员已知的方法将核苷的5’-位置氧化为醛。合适的氧化条件包括但不限于：莫法特(Moffatt)氧化、斯文(Swern)氧化和Corey-Kim氧化；以及合适的氧化剂包括但不限于：戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷、IBX(2-碘酰基苯甲酸)、TPAP/NMO(四丙基过钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化物)、斯文氧化试剂、PCC(氯铬酸吡啶酯)和/或PDC(重铬酸吡啶酯)、高碘酸钠、柯林斯试剂、硝酸高铈铵CAN、在水中的Na2Cr2O7、在硅藻土上的Ag2CO3、在水性甘醇二甲醚中的热HNO3、O2-吡啶CuCl、Pb(OAc)4-吡啶和过氧化苯甲酰-NiBr2。可以将羟甲基添加至戊糖环的4’-位置，同时将醛还原成醇。经由利用甲醛和碱(如苛性钠)的缩合反应，可添加羟甲基。添加羟甲基之后，使用还原试剂可实施具有4’-羟甲基的中间化合物的还原。合适的还原剂的实例包括但不限于：NaBH4和LiAlH4。通过替换连接至4’-位置的羟甲基的氢可形成合适的离去基团，如三氟甲磺酸酯，以及连接至5’-位置的氧可被合适的保护基团保护(例如，通过与碱基、B1a或与单独的保护基团的环化)。可以使用金属叠氮试剂，例如，叠氮化钠，将离去基团替换为叠氮基。可将位于4’-位置的C1-6叠氮烷基还原成C1-6氨基烷基。可以利用本领域技术人员已知的各种还原剂/条件。例如，叠氮基可经由氢化作用(例如，H2-Pd/C或HCO2NH4-Pd/C)，施陶丁格(Staudinger)反应，NaBH4/CoCl2·6H2O，Fe/NH4Cl或Zn/NH4Cl被还原成氨基。方案3方案4可使用本领域技术人员已知的各种方法制备具有连接至戊糖环的5’-位置的含磷基团的式(I)和式(II)的化合物。方案3和4中显示了方法的实例。在方案3和方案4中，Ra、R2a、R3a、R4a、R5a和B1a可分别与如本文所描述的式(I)和式(II)的RA/RC、R2A/R2C、R3A/R3C、R4A/R4C、R5A/R5C和B1A/B1C相同。可将含磷前体偶联至核苷，例如，式(B)的化合物。偶联含磷前体之后，可在合适的条件(如水解作用)下，切割任何离去基团。使用本领域技术人员已知的方法，例如使用焦磷酸盐，可添加其他含磷基团。如果需要的话，添加各个含磷基团期间可利用一种或多种碱。合适的碱的实例在本文有描述。在一些实施方案中，可使用有机金属试剂，如格林尼亚(Grignard)试剂，从式(C)的化合物产生醇盐。可将醇盐与含磷前体偶联。合适的格林尼亚试剂是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于：氯化烷基镁和溴化烷基镁。在一些实施方案中，可使用合适的碱。合适的碱的实例包括但不限于：胺碱如烷基胺(包括单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如，三乙基胺))、任选取代的吡啶(例如三甲基吡啶)和任选取代的咪唑(例如，N-甲基咪唑))。可选地，可将含磷前体添加至核苷并形成亚磷酸盐。使用本领域技术人员已知的条件，可将亚磷酸盐氧化成磷酸盐。合适的条件包括但不限于：间氯过氧苯甲酸(MCPBA)和碘作为氧化剂，以及水作为氧供体。当式(I)和式(II)的化合物具有为硫的Z1A/Z1C、Z2A/Z2C或Z3A/Z3C时，可以以本领域技术人员已知的各种方式来添加所述硫。在一些实施方案中，所述硫可为含磷前体的一部分，例如，可选地，可以使用硫化试剂添加硫。合适的硫化剂是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于：元素硫、劳森(Lawesson’s)试剂、环八硫、3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮-1,1-二氧化物(Beaucage’s试剂)、3-((N,N-二甲基氨基亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)和双(3-三乙氧基硅基)丙基-四硫化物(TEST)。如本文所述，在一些实施方案中，R3A和R4A和/或R3C和R4C可各自为氧原子，其中所述氧原子通过羰基连接在一起。可以使用本领域技术人员已知的方法形成-O-C(＝O)-O-基团。例如，可以用1,1'-羰基二咪唑(CDI)处理式(I)的化合物，其中R3A和R4A均为羟基。在一些实施方案中，戊糖环的2’-位置和/或3’-位置可具有任选取代的-O-酰基连接，例如，-OC(＝O)R”A。可使用本领域技术人员已知的各种方法，在2’-和/或3’-位置上形成任选取代的-O-酰基。举例来说，可用烷基酸酐(例如，乙酸酐和丙酸酐)或烷基酰氯(例如，乙酰氯)处理其中2’-位置和3’-位置各具有羟基连接的式(I)和/或式(II)的化合物。如果需要的话，可使用催化剂来促进反应。合适的催化剂的实例为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。可选地，在碳化二亚胺或偶联试剂的存在下，通过使烷基酸(例如乙酸和丙酸)反应，可在2’-和3’-位置形成任选取代的-O-酰基。碳化二亚胺的实例包括但不限于：N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)。为了减少副产物的形成，可用一个或多个合适的保护基团保护与戊糖环连接的一个或多个基团，和/或可用一个或多个合适的保护基团来保护B1a上存在的任何-NH和/或NH2基团。举例来说，如果2’-位置和/或3’-位置为羟基，则可用合适的保护基团(如三芳甲基和/或甲硅烷基)来保护所述羟基。三芳甲基的实例包括但不限于：三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4\-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4,4',4\-三-(苯酰氧基)三苯甲基(TBTr)、4,4',4\-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基)三苯甲基(CPTr)、4,4',4\-三(乙酰丙氧基)三苯甲基(TLTr)、p-茴香基-1-萘基苯甲基、二-o-茴香基-1-萘甲基、p-甲苯基二苯甲基、3-(咪唑甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-苯占吨-9-基(Pixyl)、9-(p-甲氧苯基)占吨-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-六癸氧基三苯甲基、4,4'-二八癸基三苯甲基、9-(4-八癸氧基苯基)占吨-9-基、1,1'-双-(4-甲氧基苯基)-1'-芘甲基、4,4',4\-三-(叔丁基苯基)甲基(TTTr)和4,4'-二-3,5-六二环氧三苯甲基。合适的甲硅烷基的实例在本文有描述，并且包括三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三-异丙基硅氧基甲基和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基。可选地，可通过单个非手性或手性保护基团，例如，通过形成原酸酯、环状缩醛或环状缩酮来保护R3A和/或R4A。合适的原酸酯包括：甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、亚甲基原酸酯、苯酞原酸酯1,2-二甲氧基亚乙基原酸酯和α-甲氧基亚苄基原酸酯；合适的环缩醛包括：亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、叔丁基亚甲基缩醛、3-(苄氧基)丙基缩醛、亚苄基缩醛、3,4-二甲氧基亚苄基缩醛和p-乙酰氧基亚苄基缩醛；以及合适的环缩酮包括：1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、亚异丙基缩酮、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、环亚庚基缩酮和1-(4-甲氧苯基)亚乙基缩酮。实施例在以下实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，其并非意在以任何方式限定权利要求的范围。实施例1化合物1向1-1(100.0g，378.7mmol)的吡啶(750mL)溶液中加入DMTrCl(164.9g，487.8mmol)。将溶液在室温下搅拌15h。加入MeOH(300mL)，并将混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EA并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。将残余物溶解于DCM(500mL)。向该溶液中加入咪唑(44.3g，650.4mmol)和TBSCl(91.9g，609.8mmol)。将混合物在室温下搅拌14h。用NaHCO3和卤水洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层并浓缩以得到粗产物，为淡黄色固体。将粗产物(236.4g，347.6mmol)溶解于80％的HOAc水溶液(500mL)。将混合物在室温下搅拌15h。用EA稀释混合物，并用NaHCO3溶液和卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并用硅胶柱层析法(含1-2％MeOH的DCM)纯化以得到1-2(131.2g，91.9％)，为淡黄色固体。ESI-MS:m/z802[M+H]+。在室温下向1-2(131.2g,346.9mmol)的无水CH3CN(1200mL)溶液中加入IBX(121.2g，432.8mmol)。将混合物回流3h，然后冷却至0℃。过滤沉淀物，并浓缩滤液以得到粗制的醛(121.3g)，为黄色固体。将醛溶解于1,4-二氧六环(1000mL)。加入37％的CH2O(81.1mL，1.35mmol)和2M的NaOH水溶液(253.8mL，507.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用AcOH中和至pH＝7。向溶液中加入EtOH(400mL)和NaBH4(51.2g，1.35mol)。将混合物在室温下搅拌30min，通过饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用EA萃取混合物。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱层析法(含1-3％MeOH的DCM)纯化残余物以得到1-3(51.4g，38.9％)，为白色固体。在0℃下向1-3(51.4g，125.9mmol)的无水DCM(400mL)溶液中加入吡啶(80mL)和DMTrCl(49.1g，144.7mmol)。将反应在室温下搅拌14h，然后用MeOH(30mL)处理。去除溶剂，并通过硅胶柱层析法(含1-3％MeOH的DCM)纯化残余物，以得到单-DMTr保护的中间体，为黄色泡沫(57.4g，62.9％)。将中间体(57.4g，82.8mmol)溶解于CH2Cl2(400mL)，并加入咪唑(8.4g，124.2mmol)、TBDPSCl(34.1g，124.2mmol)。将混合物在室温下搅拌14h。过滤沉淀物，并用卤水洗涤滤液，并用Na2SO4干燥。去除溶剂以得到残余物(72.45g)，为白色固体。将残余物溶解于80％的HOAc水溶液(400mL)。将混合物在室温下搅拌15h。用EA稀释混合物，并用NaHCO3溶液和卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并通过硅胶柱层析法(含1-2％MeOH的DCM)纯化以得到1-4(37.6g，84.2％)，为白色固体。在0℃下向1-4(700mg，1.09mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(919mg，2.16mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。用饱和的碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液猝灭反应，并用EA萃取。浓缩有机层以得到粗制的醛，其不经过纯化被用于下一步骤。在0℃下，用t-BuOK(9.81mL，9.81mmol)的THF溶液处理MePPh3Br(3.88g，10.87mmol)的无水THF溶液。将混合物升温至室温持续1h。在冷却至0℃持续1h后，加入醛(700mg，1.09mmol)的THF溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，并用EA萃取。通过柱层析法纯化有机层以得到1-5(167mg，30％)。在室温下向1-5(450mg，0.69mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(200mg)。在H2(气球)下，将反应混合物在室温下搅拌1h。然后过滤混合物，并浓缩滤液以得到粗制的1-6(440mg，97.1％)，为白色固体。将1-6(317mg，0.49mmol)、TPSCl(373mg，1.23mmol)、DMAP(150mg，1.23mmol)和TEA(124mg，1.23mmol)在无水MeCN中的溶液，在室温下搅拌过夜。用NH3·H2O猝灭反应，然后在室温下搅拌3h。在减压下去除溶剂。通过柱层析法纯化残余物以得到1-7(200mg，63％)。在室温下向1-7(280mg,0.44mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NH4F(1.0g，27.0mmol)。将混合物回流12h。过滤混合物，并浓缩滤液。在硅胶柱(含10％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到化合物1(81mg，63.3％)，为白色固体。ESI-MS:m/z291.8[M+H]+。实施例2化合物2在0℃下向2-1(2.5g，4.04mmol)的DMF溶液中加入NaH(170mg，4.24mmol，60％纯度)。将混合物在室温下搅拌3h。在室温下加入NaI(6.1g，40.4mmol)并搅拌3h。用水稀释反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以得到2-2(1.7g，94％)，为黄色固体。在0℃下向2-2(1.7g，3.81mmol)的THF(5mL)溶液加入2M的NaOH溶液(4.5mL)。将溶液在室温下搅拌2h。将混合物调节至pH＝7，并在减压下浓缩。用DCM和水使混合物分层。用高真空干燥DCM层以得到2-3(1.2g，68％)，为白色固体，其在不经过进一步纯化的情况下使用。向2-3(1.2g，2.58mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入NH4COOH(650mg，7.75mmol)和Pd/C(120mg)。将混合物在室温下于H2(30psi)下搅拌1.5h。过滤悬浮液，并在低压下浓缩滤液。在硅胶柱(含0.5％TEA和1％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到2-4(545mg，62％)。ESI-MS:m/z361.2[M+23]+。将化合物2-4溶解于80％的HCOOH水溶液(20mL)，并在20℃下保持18h。在冷却至室温后，在真空中去除溶剂，并将残余物与甲苯(3x25mL)共蒸发。将残余物溶解于水(3mL)，并加入浓的NH4OH水溶液(1mL)。在20℃下2h后，在真空中去除溶剂。使用梯度为5％至50％甲醇的DCM通过快速层析法纯化残余物，以得到经纯化的化合物2(14mg)，为白色固体。实施例3化合物4将化合物4-1(5.0g，8.5mmol)和2-氨基-6-氯嘌呤(3.0g，17.7mmol)与无水甲苯共浓缩3次。在0℃下，向搅拌的混合物的无水MeCN(50mL)悬浮液中加入DBU(7.5g，49mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，并且在0℃下逐滴加入TMSOTf(15g，67.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后加热至70℃过夜。将混合物冷却至室温，并用EA(100mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA:15/1至3/1)纯化残余物以得到4-2(2.5g，46.3％)，为白色泡沫。在N2下，向4-2(10g，15.7mmol)、AgNO3(8.0g，47mmol)和可力丁(10mL)在无水DCM(20mL)中的溶液，加入分成小份的MMTrCl(14.5g，47mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/ME＝20/1至8/1)纯化残余物以得到4-3(10g，70％)，为黄色固体。在0℃下向3-羟基-丙腈(3.51g，49.4mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入NaH(2.8g，70mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。在0℃下向该混合物中加入4-3(8.5g，9.35mmol)的无水THF(100mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过水猝灭反应，并用EA(100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化残余物以得到4-4(4.5g，83％)，为白色固体。将化合物4-4(1.5g，2.6mmol)与无水吡啶共浓缩3次。向用冰冷却的4-4的无水吡啶(30mL)溶液中加入TsCl(1.086g，5.7mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA(80mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至15/1)纯化残余物以得到4-5(1.4g，73％)，为白色固体。向4-5(4.22g，5.7mmol)的丙酮(60mL)溶液中加入NaI(3.45g，23mmol)，并将混合物回流过夜。通过饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，然后用EA(100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至15/1)纯化残余物以得到4-6(4g，73％)，为白色固体。向4-6(4.0g，5.8mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入DBU(3.67g，24mmol)，并将混合物在60℃下搅拌过夜。用EA(80mL)稀释混合物。用卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化残余物以得到4-7(2g，61％)，为白色固体。向用冰冷却的4-7(500mg，0.89mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，加入AgF(618mg，4.9mmol)和I2(500mg，1.97mmol)的无水DCM(20mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3h。用饱和Na2S2O3和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM(50mL)萃取混合物。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到粗制的4-8(250mg，粗品)，为黄色固体。向粗制的4-8(900mg，1.28mmol)的无水DCM(50mL)溶液中，加入DMAP(1.0g，8.2mmol)和BzCl(795mg，5.66mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过prep-TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化残余物以得到4-9(300mg，26％)，为白色固体。向粗制的4-9(750mg，0.82mmol)的无水HMPA(20mL)溶液中，加入NaOBz(1.2g，8.3mmol)和15-冠-5(1.8g，8.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌2d。用EA稀释混合物，并用卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过prep-TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物以得到粗制的4-10(550mg，73％)，为白色固体。将粗制的4-10(550mg，0.6mmol)溶解于NH3/MeOH(7N，50mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，并通过硅胶柱(DCM/MeOH，100/1至20/1)纯化残余物以得到4-11(62mg，17％)，为白色固体。ESI-MS:m/z598.0[M+H]+。将4-11(12mg)在80％甲酸(0.5mL)中的溶液，在室温下静置3.5h，然后浓缩。在小瓶中，将残余物与MeOH/甲苯共蒸发4次，然后在40℃下用EtOAc研磨。用移液管去除EtOAc溶液，并将研磨步骤重复若干次。将剩余的固体溶解于MeOH。浓缩溶液，并干燥以得到化合物4(4.7mg)，为灰白色固体。ESI-MS:m/z326.6[M+H]+。实施例4化合物5向5-1(1.2g；4.3mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(820mg；1当量)和原甲酸三甲酯(14mL；30当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后用甲醇氨中和混合物，并蒸发溶剂。用CH2Cl2-MeOH溶剂系统(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化得到5-2(1.18g，87％)。向用冰冷却的5-2(0.91g；2.9mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入异丙基氯化镁(2.1mL；2M于THF中)。将混合物在0℃下搅拌20min。逐滴加入磷酰氯试剂(2.2g；2.5当量)的THF(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并在室温下搅拌10min。然后用水和CH2Cl2稀释混合物，并分离两层。用水、半饱和的NaHCO3水溶液和卤水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2-iPrOH溶剂系统(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化蒸干的残余物，以得到5-3的Rp/Sp-混合物(1.59g；93％)。将5-3(1.45g；2.45mmol)与80％的HCOOH水溶液(7mL)的混合物在室温下搅拌1.5h。蒸发溶剂并与甲苯共蒸发。将得到的残余物溶解于MeOH，用Et3N(3滴)处理并蒸发溶剂。用CH2Cl2-MeOH溶剂系统(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化，得到化合物5的Rp/Sp-混合物(950mg；70％)。31P-NMR(DMSO-d6):δ3.52,3.37。MS:m/z＝544[M-1]。实施例5化合物6将化合物32-1(5g，8.79mmol)与无水吡啶共蒸发。向用冰冷却的32-1的无水吡啶(15mL)溶液中加入TsCl(3.43g，17.58mmol)，并在0℃下搅拌1h。通过LCMS和TLC检验反应。用H2O猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下蒸发。化合物6-1(6.35g，100％)被直接用于下一步骤。向6-1(31.77g，43.94mmol)的丙酮(300mL)溶液中加入NaI(65.86g，439.4mmol)，并加热至回流过夜。通过LCMS检验反应。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至6％MeOH的DCM)纯化残余物以得到6-2(11.5g，38％)，为白色固体。向6-2(11.5g，16.94mmol)的干燥THF(120mL)溶液中加入DBU(12.87g，84.68mmol)，并加热至60℃。将反应搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到6-3(5.5g，54％)，为白色固体。向用冰冷却的6-3(500mg，0.90mmol)的干燥DCM(20mL)溶液中，加入AgF(618mg，4.9mmol)和I2(500mg，1.97mmol)的干燥DCM(20mL)溶液。将反应搅拌3h，并通过LCMS检验。用饱和Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发以得到粗制的6-4(420mg，66％)。向粗制的6-4(250mg，0.36mmol)的干燥DCM(8mL)溶液中，加入DMAP(0.28g，2.33mmol)、TEA(145mg，1.44mmol)和BzCl(230mg，1.62mmol)的DCM(2mL)溶液。将反应搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤混合物。在低压下蒸发有机层。通过prep-TLC纯化残余物以得到粗制的6-5(150mg，46％)。向粗制的6-5(650mg，0.72mmol)的干燥HMPA(20mL)溶液中，加入NaOBz(1.03g，7.2mmol)和15-冠-5(1.59g，7.2mmol)。将反应在60℃下搅拌2d。用H2O稀释混合物，并用EA萃取。在低压下蒸发有机层。通过prep-TLC纯化残余物以得到6-6(210mg，32.4％)。ESI-MS:m/z:900.4[M+H]+。将6-6(25mg)与BuNH2(0.8mL)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，并用CH2Cl2/MeOH(4-15％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化以得到6-7(15mg，91％)。将6-7(15mg，0.02mmol)在ACN(0.25mL)溶液和4NHCL/二氧六环(19uL)中的混合物，在室温下搅拌45min。用MeOH稀释混合物并蒸发。用MeCN处理粗制的残余物，并过滤固体以得到化合物6(7mg)。MS:m/z＝314[M-1]。实施例6化合物7将7-1(170mg，0.19mmol)与甲醇氨(7N；3mL)的混合物在室温下搅拌8h，浓缩并用CH2Cl2/MeOH(4-11％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化以得到7-2(100mg，90％)。通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发，使化合物7-2变得无水。向7-2(24mg，0.04mmol)和N-甲基咪唑(17μL，5当量)在乙腈(1mL)中的溶液，分2份以6h的间隔加入磷酰氯(50mg，3.5当量)。将混合物在室温下搅拌1d并蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-12％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化以得到7-3(10mg，28％)。将7-3(9mg，0.01mmol)在80％甲酸中的溶液，在室温下搅拌3h。蒸发混合物，并用CH2Cl2/MeOH(5-15％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化以得到化合物7(3mg，50％)。MS:m/z＝624[M-1]。实施例7化合物8向用冰冷却的8-1(80mg；0.15mmol)的无水THF(2mL)溶液中，加入异丙基氯化镁(0.22mL；2M于THF中)。将混合物在0℃下搅拌20min。逐滴加入磷酰氯试剂(0.16g；0.45mmol)的THF(0.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并在室温下搅拌10min。用水和CH2Cl2稀释混合物，并分离两层。用水、半饱和的NaHCO3水溶液和卤水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2-MeOH溶剂系统(2-10％梯度)在硅胶柱上纯化蒸干的残余物，以得到8-2的Rp/Sp-混合物(102mg；80％)。将在EtOH(3mL)中的8-2(100mg；0.12mmol)与10％的Pd/C(10mg)的混合物，在H2气氛下搅拌1.5h。通过硅藻土垫过滤混合物，蒸发并用CH2Cl2-MeOH溶剂系统(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化，以得到化合物8的Rp/Sp-混合物(52mg，74％)。MS:m/z＝584[M-1]。实施例8化合物9将9-1(1.2g，4.3mmol)、PTSA一水合物(0.82g，1当量)和原甲酸三甲酯(14mL，30当量)在二氧六环(30mL)中的混合物，在室温下搅拌过夜。用7N的NH3/MeOH中和反应，并通过过滤去除白色固体。将残余物溶解于THF(10mL)，并用80％的AcOH水溶液(5mL)处理。将混合物在室温下保持45min，然后蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在硅胶(25g柱)上纯化残余物以得到9-2(1.18g，87％)。由9-2(93mg，0.29mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.44mmol)，和含有DIPEA(0.2mL)、BopCl(147mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(66mg)的THF(3mL)来制备化合物9-3(137mg，75％)。用CH2Cl2/i-PrOH溶剂系统(3-10％梯度)完成纯化。将9-3(137mg)在80％的HCOOH水溶液中的溶液，在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，然后与含有少量Et3N(2滴)的MeOH共蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在二氧化硅(25g柱)上纯化得到化合物9(100mg，77％)。MS:m/z＝1175[2M-1]。实施例9化合物10将化合物10-1(50g，86.0mmol)和6-氯-鸟嘌呤(16.1g，98.2mmol)与无水甲苯共蒸发3次。在0℃下向10-1的MeCN(200mL)溶液中加入DBU(39.5g，258.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下逐滴加入TMSOTf(95.5g，430.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。将溶液冷却至室温，并用EA(100mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含10％至40％EA的PE)纯化残余物以得到10-2(48.0g，产率:88.7％)，为黄色泡沫。ESI-MS:m/z628[M+H]+。在N2下向10-2(48.0g，76.4mol)、AgNO3(50.0g，294.1mmol)和可力丁(40mL)在无水DCM(200mL)中的溶液，加入分成小份的MMTrCl(46.0g，149.2mmol)。将混合物在室温下于N2下搅拌3h。通过TLC监控反应。过滤混合物，并用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％至50％EA的PE)纯化残余物以得到粗制的10-3(68g，98％)。ESI-MS:m/z900.1[M+H]+。在0℃下将钠(8.7g，378.0mmol)溶解于干燥EtOH(100mL)，并缓慢升温至室温。用新制备的NaOEt溶液处理化合物10-3(68.0g，75.6mmol)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC监控反应，并在低压下浓缩混合物。用H2O(100mL)稀释混合物，并用EA(3x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到10-4(34.0g，75.2％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z598[M+H]+。将化合物10-4(32.0g，53.5mmol)与无水吡啶共蒸发3次。在0℃下向用冰冷却的10-4的无水吡啶(100mL)溶液，逐滴加入在吡啶(50mL)中的TsCl(11.2g，58.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌18h。通过LCMS检验反应(约70％为期望的产物)。用H2O猝灭反应，并在低压下浓缩溶液。将残余物溶解于EA(100mL)，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化残余物，以得到粗制的10-5(25.0g，62.2％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z752[M+H]+。向10-5(23.0g，30.6mmol)的丙酮(150mL)溶液中，加入NaI(45.9g，306.0mmol)和TBAI(2.0g)，并回流过夜。通过LCMS监控反应。反应完成后，在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EA(100mL)，用卤水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在低压下蒸发有机溶液。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化残余物以得到粗产物。向粗产物的干燥THF(200mL)溶液中加入DBU(14.0g，91.8mmol)，并加热至60℃。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3猝灭反应，并用EA(100mL)萃取溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到10-6(12.0g，67.4％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z580[M+H]+。在0℃下向用冰冷却的10-6(8.0g，13.8mmol)的干燥MeCN(100mL)溶液中，加入NIS(3.9g，17.2mmol)和TEA·3HF(3.3g，20.7mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，并通过LCMS检验。反应完成后，用饱和Na2SO3和饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA萃取溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含10％至50％EA的PE)纯化残余物以得到固体10-7(7.2g，72.0％)。ESI-MS:m/z726[M+H]+。在0℃下向粗制的10-7(7.2g，9.9mmol)的干燥DCM(100mL)溶液中，加入DMAP(3.6g，29.8mmol)和BzCl(2.8g，19.8mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含10％至30％EA的PE)纯化残余物以得到固体10-8(8.0g，86.4％)。ESI-MS:m/z934[M+H]+。向10-8(7.5g，8.0mmol)的干燥DMF(100mL)溶液中，加入NaOBz(11.5g，80.0mmol)和15-冠-5(15.6mL)。将混合物在90℃下搅拌36h。用H2O(100mL)稀释混合物，并用EA(3x150mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含10％至30％EA的PE)纯化残余物以得到粗制的固体10-9(6.0g，80.0％)。ESI-MS:m/z928[M+H]+。将化合物10-9(4.0g，4.3mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并在室温下用NH3/MeOH(50mL，4N)处理。将混合物在室温下搅拌18h。通过LCMS监控反应，并在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析法(含30％至50％EA的PE)纯化残余物以得到固体10-10(1.9g，71.7％)。ESI-MS:m/z616[M+H]+。将化合物10-10(300.0mg，0.49mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并溶解于MeCN(2mL)。在0℃下用在MeCN(1mL)中的NMI(120.5mg，1.47mmol)和磷酰氯试剂(338.1mg，0.98mmol)处理混合物。将混合物在室温下搅拌18h。通过LCMS监控反应。用10％的NaHCO3溶液稀释混合物，并用EA萃取。通过硅胶柱层析法(含30％至50％EA的PE)纯化残余物以得到固体10-11(240mg，53.3％)。ESI-MS:m/z925[M+H]+。用80％的AcOH(10mL)处理化合物10-11(240.0mg，0.26mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。通过LCMS监控反应。在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析法(含1％至3％MeOH的DCM)纯化残余物，以得到固体化合物10(87.6mg，51.7％)。ESI-MS:m/z653[M+H]+。实施例10化合物12在0℃下向搅拌的12-1(20.0g，81.3mmol)、咪唑(15.9g，234.0mmol)、PPh3(53.5g，203.3mmol)和吡啶(90mL)在无水THF(100mL)中的悬浮液，逐滴加入I2(41.3g，162.6mmol)的THF(150mL)溶液。将混合物缓慢升温至室温并搅拌14h。用饱和Na2S2O3水溶液(150mL)猝灭反应，并用THF/EA(1/1)(100mLx3)萃取。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。将残余物从EtOH重结晶以提供纯的12-2(23g，79％)，为白色固体。在室温下向搅拌的12-2(23g，65mmol)的无水MeOH(200mL)溶液，加入在MeOH(50mL)中的NaOCH3(10.5g，195mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h，并用干冰猝灭。沉淀固体并通过过滤去除。在低压下浓缩滤液。在硅胶柱(含1％至10％MeOH的DCM)上纯化残余物以提供12-3(13.1g，92.5％)，为白色泡沫固体。在0℃下向搅拌的12-3(12.0g，53mmol)的无水CH3CN溶液，加入TEA·3HF(8.5g，53mmol)和NIS(10.2g，63.6mmol)。将混合物搅拌30min，并缓慢升温至室温。将混合物再搅拌30min。通过过滤去除固体，并用DCM洗涤以得到12-4(14g，73％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z373.0[M+H]+。在室温下向搅拌的12-4(12.0g，32mmol)和DMAP(1.2g，9.6mmol)在吡啶(100mL)中的溶液，加入Bz2O(21.7g，96mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h。用水猝灭得到的溶液，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化粗品以得到12-5(15g，81％)，为白色固体。ESI-TOF-MS:m/z581.0[M+H]+。通过加入TFA(48mL)将四丁基氢氧化铵(288mL，54-56％的水溶液，576mmol)调节至pH～4。用12-5(14g，24mmol)的DCM(200mL)溶液处理得到的溶液。分批加入间氯过氧苯甲酸(30g，60-70％，120mmol)同时剧烈搅拌，并将混合物搅拌过夜。分离有机层并用卤水洗涤。用硫酸镁干燥得到的溶液，并在减压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到12-6(7.5g，68％)。用7N的NH3·MeOH(100mL)处理化合物12-6(5.0g，10.6mmol)，并将混合物搅拌5h。然后将混合物在低压下浓缩至干燥。用DCM洗涤残余物，并过滤固体以得到12-7(2.1g，75％)，为白色泡沫。ESI-MS:m/z263.0[M+H]+。在0℃下向12-7(2.1g，8.0mmol)的吡啶溶液中逐滴加入TIDPSCl(2.5g，8.0mmol)，并在室温下搅拌12h。用水猝灭溶液，并在低压下浓缩至干燥。通过柱层析法(含10％至50％EA的PE)纯化粗品以得到纯的12-8(1.6g，40％)，为白色泡沫。将12-8(1.5g，3.0mmol)和IBX(1.69g，6.0mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液，在80℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在低压下浓缩至干燥。通过柱层析法(含2％至50％EA的PE)纯化残余物以得到纯的12-9(1.2g，80％)，为白色泡沫。ESI-MS:m/z503.0[M+H]+。将化合物12-9(500mg，1mmol)溶解于干燥THF(8mL)。在室温下加入乙炔基溴化镁(8mL，0.5M的环己烷溶液)。30min后，加入另外的乙炔基溴化镁(8mL)。将混合物放置30min，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。用EA萃取产物。用卤水洗涤有机萃取物，干燥并浓缩。通过在硅胶上用EA的快速层析法来纯化残余物以去除暗色。将黄色的化合物溶解于THF(3mL)并用TBAF(1mL，2M的THF溶液)处理30min。蒸发溶剂，并使残余物经历在Biotage筒(25g)上的硅胶层析法。将用水饱和的EA用于等梯度洗脱。通过用DCM:MeOH(9:1v:v)的TLC分析各个级分(fraction)。将仅含有高Rf异构体的级分浓缩以得到纯的化合物12(110mg)。MS:285.1[M-1]。实施例11化合物13将化合物12(57mg，0.2mmol)溶解于含有N-甲基咪唑(40uL)的CH3CN(2mL)。加入磷酰氯试剂(207mg，0.6mmol)，并将混合物在40℃下保持过夜。将混合物在水和EA之间分配。分离有机层，用卤水洗涤，干燥并蒸发。通过硅胶层析法用含0％至15％梯度甲醇的DCM分离产物。得到化合物13(46mg,39％)。MS:m/z593.9[M-1]。实施例12化合物14在室温下向搅拌的14-1(5.0g，19.53mmol)的无水MeCN溶液中加入IBX(7.66g，27.34mmol)。将混合物在80℃下加热12h，然后缓慢冷却至室温。过滤后，浓缩滤液以得到粗制的14-2(4.87g，98％)。在N2下，于-78℃向14-2(4.96g，19.53mmol)的无水THF溶液中，逐滴加入甲基溴化镁(19.53mL，58.59mmol)。将混合物缓慢升温至室温，并搅拌12h。用饱和NH4Cl溶液猝灭混合物，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-3(4.37g，83％)，为白色固体。在0℃下向14-3(4.37g，16.19mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，加入DMAP(3.95g，32.38mmol)、TEA(4.91g，48.56mmol)和BzCl(6.80g，48.56mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液(30mL)猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到粗制的14-4(5.3g，87％)，为白色固体。在0℃下向14-4(3.0g，8.02mmol)和Ac2O(4.91g，48.13mmol)在乙酸(10mL)中的溶液，加入浓H2SO4(98％，2.41g，24.06mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将溶液倒入冰水(30mL)中，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-5(2.3g，81％)，为白色固体。在N2下，于0℃向搅拌的6-氯-鸟嘌呤(560mg，3.31mmol)和14-5(1.11g，2.76mmol)在无水MeCN(5mL)中的溶液，加入DBU(1.27g，8.28mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物冷却至0℃，并在15min内缓慢加入TMSOTf(2.45g，11.04mmol)。然后在30min内将混合物升温至室温。将混合物在60℃下加热4h。然后将混合物倒入冰水(30mL)中，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-6(800mg，70％)，为白色固体。向14-6(839mg，1.64mmol)、MMTrCl(1.46g，4.75mmol)和AgNO3(697mg，4.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液，加入可力丁(794mg，6.56mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。用饱和NaHCO3溶液(20mL)猝灭反应。过滤后，用DCM(3x20mL)萃取滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-7(1.3g，72.5％)，为白色固体。将3-羟基丙烯腈(4.13g，5.82mmol)溶解于无水THF(10mL)。在0℃下用NaH(464mg，11.6mmol)处理溶液，并缓慢升温至室温，并搅拌30min。缓慢加入14-7(912mg，1.16mmol)的无水THF(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用水(40mL)猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-8(600mg，85％)，为白色固体。在0℃下向14-8(6.20g，10.86mmol)的无水吡啶(10mL)溶液中，逐滴加入TsCl(4.54g，23.89mmol)的无水吡啶(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30min。用水(30mL)猝灭混合物，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-9(6.0g，76％)，为白色固体。向14-9(6.0g，8.28mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入NaI(4.97g，33.12mmol)，并回流过夜。将混合物在减压下蒸发。将残余物溶解于EA(50mL)，并用饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-10(5.43g，96.4％)，为白色固体。向14-10(5.0g，7.34mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入DBU(4.49g，29.37mmol)，并在60℃下搅拌过夜。将混合物缓慢冷却至室温。用水(30mL)猝灭混合物，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到14-11(3.5g，85％)，为白色固体。在0℃下向14-11(3.5g，6.33mmol)和AgF(4.42g，34.81mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液，逐滴加入碘(3.54g，13.93mmol)的无水DCM(5mL)溶液。将混合物搅拌3h。用饱和NaHCO3溶液(40mL)洗涤反应混合物，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到粗制的14-12(1.37g，31％)，为白色固体。向14-12(1.37g，1.96mmol)的无水DMF(15mL)溶液中，加入苯甲酸钠(2.82g，19.60mmol)和15-冠-5(4.31g，19.60mmol)，并在90℃下搅拌3d。用水(30mL)猝灭混合物，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过HPLC分离纯化残余物以得到14-13(250mg，20％)。ESI-MS:m/z:694[M+H]+。将14-13(250mg，0.36mmol)在液氨中的混合物，在室温下于高压玻璃容器中保持过夜。然后将氨蒸发，并用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化残余物以得到14-14(180mg，85％)。由含有i-PrMgCl(0.11mL)的14-14(99mg)和在THF(2mL)中的磷酰氯试剂(94mg)，然后脱保护来制备化合物14(85mg，56％)。MS:m/z＝627[M+1]。实施例13化合物15在室温下向15-1(260mg，1mmol)、PPh3(780mg，3mmol)和吡啶(0.5mL)在无水THF(8mL)中的溶液，加入I2(504mg，2mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。用EtOAc稀释混合物，并用1M的HCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到15-2(190mg，85％)，为白色固体。在室温下向15-2(190mg，0.52mmol)的THF(4mL)溶液中加入DBU(760mg，5mmol)，并将混合物在50℃下加热过夜。用EtOAc稀释混合物，并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化残余物以得到15-3(75mg，52％)，为白色固体。在室温下向15-3(200mg，0.82mmol)的MeCN(无水，4mL)溶液中，加入NIS(337mg，1.5mmol)和TEA·3HF(213mg，1.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌7h。用饱和Na2SO3溶液和饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。用EA萃取混合物。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到15-4(300mg，62％)，为白色固体。在0℃下向15-4(194mg，0.5mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入BzCl(92mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，并用水猝灭反应。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到15-5(397mg，81％)，为白色固体。在室温下向15-5(1.05g，2.13mmol)的DCM(12mL)溶液中，加入TFA(0.5mL)与Bu4NOH(1mL)的混合物，然后加入m-CPBA(1.3g，6mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。用饱和Na2SO3溶液和NaHCO3水溶液洗涤混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化残余物以得到15-6(450mg，63％)，为白色固体。将化合物15-6(250mg，0.65mmol)溶解于NH3/MeOH(5mL)。将混合物在室温下搅拌5h，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到化合物15(120mg，66％)，为白色粉末。ESI-MS:m/z279.0[M+H]+。实施例14化合物16在0℃下将钠(6.0g，261.2mmol)溶解于干燥EtOH(400mL)，并缓慢升温至室温。在0℃下用新制备的NaOEt溶液处理化合物14-7(32.0g，43.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监控反应。反应完成后，在低压下浓缩混合物。用H2O(40mL)猝灭混合物，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含0.5％至2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到16-1(20.0g，76.6％)，为白色固体。将化合物16-1(20.0g，33.3mmol)与无水吡啶共蒸发3次。在0℃下向用冰冷却的16-1的无水吡啶(100mL)溶液中加入TsCl(9.5g，49.9mmol)。加入后，将反应在20℃下搅拌12h，并通过LCMS监控。用H2O猝灭反应，并在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(50mL)。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含0.5％至2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到16-2(20.0g，80％)，为黄色固体。向16-2(20.0g，26.5mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入NaI(31.8g，212mmol)，并加热至回流过夜。通过LCMS检验反应。反应完成后，在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EA(50mL)。用卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含0.5％至2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到粗产物。向粗产物的干燥THF(60mL)溶液中加入DBU(16.2g，106mmol)，并加热至60℃。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含0.5％至2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到16-3(12.0g，77.9％)，为黄色固体。在0℃下向用冰冷却的16-3(11.0g，18.9mmol)的干燥MeCN(100mL)溶液中，加入NIS(5.4g，23.7mmol)和NEt3·3HF(3.0g，18.9mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，并通过LCMS检验。反应完成后，用饱和Na2SO3溶液和饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取溶液。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含12％至50％EA的PE)纯化残余物以得到16-4(11.0g，79.9％)。向16-4(10.0g，13.7mmol)的干燥DMF(100mL)溶液中，加入NaOBz(19.8g，137mmol)和15-冠-5(30.2g，137mmol)。将反应在90℃下搅拌48h，并用EA稀释。用水和卤水洗涤溶液，并用MgSO4干燥。在低压下蒸发有机层，并通过硅胶柱层析法(含12％至50％EA放热PE)纯化残余物以得到16-5(8.0g，80.0％)。将化合物16-5(6.0g，8.3mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并在室温下用NH3的MeOH溶液(4N，50mL)处理。将反应在室温下搅拌18h。通过LCMS监控反应。反应完成后，在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析法(含20％至50％EA的PE)纯化残余物以得到16-6(4.5g，87.8％)。ESI-MS:m/z617.9[M+H]+。向用冰冷却的16-6(25mg，0.07mmol)与NMI(46μL，8当量)在乙腈(0.7mL)中的混合物，加入磷酰氯试剂(73mg，3当量)，并在室温下搅拌过夜。加入另外量的NMI(46uL)和磷酰氯试剂(73mg)，并继续搅拌1d。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc和水稀释。分离有机层，并用NaHCO3水溶液、水和卤水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化残余物以得到化合物16(18mg，40％)。MS:m/z＝655[M+1]。实施例15化合物18在0℃下向化合物15(139mg，0.5mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入BzCl(92mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，用EtOAc稀释，并用1N的HCl溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到18-1(274mg，79％)，为白色固体。在0℃下向18-1(490mg，1mmol)、DMAP(244mg，2mmol)和TEA(205mg，2.1mmol)在MeCN(10mL)中的溶液，加入TPSCl(604mg，2mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后在室温下加入NH4OH水溶液。将混合物搅拌0.5h，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化残余物以得到18-2(250mg，41％)，为白色固体。将化合物18-2(250mg，0.51mmol)溶解于NH3/MeOH(15mL)。将混合物在室温下搅拌5h，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％DCM的DCM)纯化残余物以得到化合物18(95mg，66％)，为白色粉末。ESI-MS:m/z278.1[M+H]+。实施例16化合物20在N2下，于-78℃向化合物20-1(30g，0.08mol)的无水THF(300mL)溶液中，逐滴加入三叔丁氧基氢化铝锂溶液(120mL，0.12mol)。将混合物在-20℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后过滤。用EA(3x300mL)萃取滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含10％EA的PE)纯化残余物以得到20-2(26g，86％)，为无色油状物。在N2下，于-20℃向搅拌的PPh3(37.7g，0.144mol)的DCM(100mL)溶液中加入化合物20-2(27g，0.072mol)。将混合物在室温下搅拌15min后，在N2下加入CBr4(42g，0.129mol)且同时将反应温度保持在-25℃至-20℃。然后将混合物在低于-17℃下搅拌20min。将硅胶加入至溶液，然后通过快速硅胶柱分离来纯化，以得到粗制的油状产物。通过硅胶柱(含2％至20％EA的PE)纯化粗品以得到20-3(α-异构体，17g，55％)，为无色油状物。将6-氯-鸟嘌呤(11.6g，68.8mmol)与t-BuOK(8.2g，73mmol)在t-BuOH(200mL)和MeCN(150mL)中的混合物，在35℃下搅拌30min，然后在室温下添加在MeCN(100mL)中的20-3(10g，22.9mmol)。将该混合物在50℃下加热过夜。用NH4Cl(5g)在水(40mL)中的溶液猝灭反应，并过滤混合物。在低压下蒸发滤液。通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到20-4(6g，42％)，为黄色固体。向20-4(12.5g，23.8mol)的DCM(50mL)溶液中，加入AgNO3(8.1g，47.6mmol)、可力丁(5.77g，47.6mmol)和MMTrCl(11g，35.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用MeOH(5mL)猝灭反应，过滤并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到中间体(16g，86％)，为黄色固体。在0℃下，向HOCH2CH2CN(4.7g，66mmol)的THF(200mL)溶液中加入NaH(3.7g，92mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。加入中间体(10.5g，13mmol)的THF(50mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌12h。用MeOH(2mL)猝灭反应，用EA(100mL)稀释，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到20-5(5.8g，77％)，为黄色固体。向PPh3(7.0g，26.6mmol)的无水吡啶(100mL)溶液中加入I2(6.3g，24.9mmol)，并在室温下搅拌30min。用20-5(9.5g，16.6mmol)的吡啶(40mL)溶液处理混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA萃取混合物。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化残余物以得到20-6(7g，66％)，为黄色固体。向20-6(7.5g，11mmol)的干燥THF(50mL)溶液中加入DBU(5.4g，33mmol)，并将混合物加热至回流4h。用EA(3x100mL)稀释混合物，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化残余物以得到20-7(4.0g，67％)，为白色固体。在室温下向用冰冷却的20-7(3.0g，5.4mmol)的无水MeCN(20mL)溶液中，加入TEA·3HF(0.65g，4.1mmol)和NIS(1.53g，6.78mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。用EA(50mL)稀释混合物，并用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化残余物以分离两种异构体(约1:1)。NOE显示，极性的异构体是20-8(0.6g，16％)，为白色固体。在0℃下向20-8(0.7g，1mmol)的干燥吡啶(10mL)溶液中加入BzCl(147mg，1.05mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。然后用EA稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到20-9(0.65g，81％)，为白色固体。向20-9(0.65g，0.8mmol)的干燥DMF(40mL)溶液中，加入NaOBz(1.15g，8mmol)和15-冠-5(1.77g，8mmol)。将混合物在100℃下搅拌48h。在低压下蒸发溶剂，并将残余物溶解于EA(30mL)，并用水和卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到20-10(500mg，78％)，为白色固体。将在NH3/MeOH(7N，100mL)中的化合物20-10(400mg，0.5mmol)于室温搅拌18h。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到20-11(220mg，63％)，为白色固体。ESI-MS:m/z590.3[M+H]+。将化合物20-11(59mg，0.1mmol)溶解于含50％TFA的甲醇(10mL)，并将混合物在室温下保持2h。蒸发溶剂，并与甲醇/甲苯混合物共蒸发以去除痕量的酸。将残余物悬浮在CH3CN(1mL)中并离心。用CH3CN(1mL)洗涤沉淀物并干燥。得到化合物20(21mg，65％)，为无色固体。MS:m/z316.2[M-1]。实施例17化合物21由在含有磷酰氯试剂(0.14g)和NMI(0.1mL)的乙腈(2mL)中的21-1(50mg)，通过与化合物7相同的方式来制备化合物21(15mg，16％)。MS:m/z＝643[M+1]。实施例18化合物22由在含有磷酰氯试剂(0.14g)和NMI(0.1mL)的乙腈(2mL)中的22-1(50mg)，通过与化合物7相同的方式来制备化合物22(30mg，32％)。MS:m/z＝615[M+1]。实施例19化合物23在0℃下(干冰/丙酮浴)，向搅拌的化合物15(60mg，0.22mmol)的无水THF(2.0mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(0.142mL，1.73mmol)，然后加入(环己氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸苯酯溶液(235mg，0.68mmol，溶解于THF(2mL))。将得到的溶液在0℃下搅拌1h，并在接下来的1h中将温度升高至10℃。将反应在10℃下放置3h。将混合物冷却至0-5℃，用EA稀释，并添加水(5mL)。用H2O和卤水洗涤溶液。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，将其溶解于25％的CH3CN/H2O。使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化化合物，然后冻干，得到白色泡沫。将产物再溶解于EtOAc，用50％的柠檬酸水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，并冻干以得到化合物23的两种异构体(Rp/Sp)(6.3mg)。MSm/z586.05[M-H]。实施例20化合物24在0℃下(干冰/丙酮浴)向化合物15(100mg，0.36mmol)的无水THF(3.0mL)溶液中加入N-甲基咪唑(236μL，2.87mmol)，然后加入磷酰氯溶液(329mg，1.08mmol，溶解于2mLTHF)。将该溶液在0℃下搅拌1h，在接下来的1h中将反应温度升高至10℃，并在接下来的4h将溶液在10℃下放置。将混合物冷却至0-5℃，用EA稀释，并加入水(15mL)。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤溶液。分离有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，将其溶解于25％的CH3CN/H2O。使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化残余物，然后冻干以得到化合物24的两种异构体的混合物(17.5mg)。MSm/z546.05[M-H]。实施例21化合物25和化合物26在0℃下向25-1(0.47g，0.65mol)的DCM(3mL)溶液中，加入AgNO3(0.22g,，1.29mmol)、可力丁(0.15g，1.29mmol)和MMTrCl(0.3g，0.974mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到25-2(0.55，85％)，为白色固体。向25-2(0.5g，0.5mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中，加入NaOBz(0.72g，5mmol)和15-冠-5(0.9mL)。将混合物在95℃下搅拌72h。用EA稀释混合物，并用水和卤水洗涤。用MgSO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含10％EA的PE)纯化残余物以得到25-3(0.3g，60％)，为白色固体。将在NH3/MeOH(30mL)中的化合物25-3(0.3g，0.3mmol)在室温下搅拌18h。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到25-4(145mg，56％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z890.5[M+H]+。在0℃至5℃下(冰/水浴)向搅拌的25-4(161mg，0.16mmol)的无水CH3CN(2.0mL)溶液中加入N-甲基咪唑(118μL，2.87mmol)，然后加入25-5的溶液(186mg，0.54mmol，溶解于2mLCH3CN)。将该溶液在0℃至5℃下搅拌4h。用EA稀释混合物，并加入水(15mL)。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤溶液。分离有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，用0％至40％的EA/己烷在硅胶上对其纯化，以得到较快洗脱的异构体25-6(82.6mg)和较慢洗脱的异构体25-7(106mg)。将化合物25-6(82.6mg，0.07mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(35μL)。将该混合物在室温下搅拌1h，并加入无水EtOH(100μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，并用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，然后冻干以得到化合物25(19.4mg)。1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.9(s,1H),7.32-7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.2-7.12(m,3H),6.43(d,J＝17.6Hz,1H),4.70-4.63(m,2H),4.55-4.4(m,3H),3.94-3.9(m,1H),1.79-1.67(m,4H),1.53-1.49(m,1H),1.45-1.22(m,15H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ4.06(s)；ESI-LCMS:m/z＝655.2[M+H]+,653.15[M-H]-。将化合物25-7(100mg，0.083mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(50μL)。按照得到化合物25的步骤，得到化合物26(31.8mg)。1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.93(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.41(d,J＝17.6Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.44-4.39(m,1H),3.92-3.89(m,1H),1.77-1.66(m,4H),1.54-1.24(m,16H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ3.91(s)；ESI-LCMS:m/z＝655.2[M+H]+,653.1[M-H]-。实施例22化合物27和化合物28在0℃下向搅拌的4-1(50g，84.8mmol)和2-氨基-6-氯嘌呤(28.6g，169.2mmol)在无水MeCN(500mL)中的悬浮液，加入DBU(77.8g，508mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并在0℃下逐滴加入TMSOTf(150.5g，678mmol)。将混合物在室温下搅拌20min，直到形成澄清的溶液。将混合物在90-110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用EA稀释。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物以得到27-1(30g，55.5％)，为白色固体。向27-1(30g，47.1mmol)的无水DCM(300mL)溶液中，加入可力丁(30mL)、AgNO3(24g，141.4mmol)和MMTrCl(43.6g，141.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并用水和卤水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝4/1)纯化残余物以得到27-2(35g，82％)，为白色固体。向搅拌的27-2(35g，38.5mmol)的无水EtOH(150mL)溶液中，加入EtONa的EtOH溶液(2N，150mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)，并用水和卤水洗涤该溶液。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/2)纯化残余物以得到27-3(19g，81％)，为白色固体。将化合物27-3(19g，31.3mmol)与无水吡啶共浓缩3次。在0℃下向用冰冷却的27-3的无水吡啶(120mL)溶液中，逐滴加入TsCl(6.6g，34.6mmol)的吡啶(40mL)溶液。将该混合物在0℃下搅拌16h。用水猝灭反应，并浓缩反应混合物。将残余物再溶解于EA(200mL)。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤，并浓缩滤液。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物以得到27-4(16g，67％)，为黄色固体。向27-4(15g，19.7mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入NaI(30g，197mmol)。将混合物回流过夜，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物以得到27-5(9g，63.7％)，为白色固体。向27-5(8g，11.2mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入DBU(5.12g，33.5mmol)，并将混合物在60℃下加热过夜。用EA稀释混合物，并用水和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤，并浓缩滤液。通过硅胶柱(PE/丙酮＝4/1)纯化残余物以得到27-6(5.7g，86％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OH,400MHz)δ＝8.18(s,1H),7.17-7.33(m,12H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),5.98(s,1H),5.40(d,J＝8.6Hz,1H),3.87(m,5H),3.75(s,3H),2.69(s,1H),1.05(s,3H)。向用冰冷却的27-6(4.44g，7.5mmol)的无水MeCN(45mL)溶液中，加入TEA·3HF(1.23g，7.6mmol)和NIS(2.16g，9.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌2-3h。用饱和Na2SO3和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取混合物。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/丙酮＝100/2)纯化残余物以得到27-7(4.4g，79.8％)，为白色固体。在0℃下向27-7(5.36g，7.3mmol)的无水DCM(50mL)溶液中，加入DMAP(3.6g，29.8mmol)和BzCl(3.1g，22.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。浓缩有机层，并通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物以得到27-8(5.6g，81.3％)，为白色固体。向27-8(5.0g，5.3mmol)的无水DMF(150mL)溶液中，加入NaOBz(7.64g，53mmol)和15-冠-5(14g，68mmol)。将混合物在90-100℃下搅拌48h。用EA稀释混合物，并用水和卤水洗涤。浓缩有机层，并通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物以得到27-9(3.9g，78.5％)，为白色固体。将在NH3的MeOH溶液(7N，60mL)中的化合物27-9，于室温搅拌18h。在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱(DCM/丙酮＝50/1)纯化残余物以得到27-10(500mg，74.7％)，为白色固体。ESI-MS:m/z626.3[M+H]+。在0℃至5℃下，向27-10(350mg，0.56mmol)的无水吡啶(4mL)溶液中，加入咪唑(50mg，0.72mmol)和TBSCl(108mg，0.72mmol)，并在室温下搅拌15h。用无水EtOH(0.5mL)猝灭反应。将溶液在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EA(150mL)，并用水、饱和NaHCO3和卤水洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在低压下蒸发。通过硅胶柱(含10-30％EA的己烷)纯化残余物以得到27-11(338mg，81.8％)，为白色固体。在N2下向化合物27-11(328mg，0.44mmol)、AgNO3(226mg，1.33mmol)和可力丁(0.59mL，4.84mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液，加入MMTrCl(410mg，1.33mmol)。将混合物在室温下于N2下搅拌过夜，并通过TLC监控直至完成。通过预装填的硅藻土过滤器过滤混合物，并用水、50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤滤液。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含0％至30％EA的己烷)纯化残余物以得到27-12(337mg)。在0℃至5℃下，向27-12(337mg，0.33mmol)的无水THF(4mL)溶液中，加入1.0M的TBAF溶液(0.66ML，0.66mmol)。将反应缓慢升温至室温，并搅拌1h。用硅胶猝灭混合物，并过滤。蒸发溶剂以得到粗产物，通过硅胶柱(含0％至50％EA的己烷)对其纯化以得到27-13(188mg)。在0-5℃下(冰/水浴)，向搅拌的27-13(180mg，0.16mmol)的无水CH3CN(2.5mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(132μL，1.6mmol)，然后加入(环己氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸苯酯溶液(207mg，0.6mmol，溶解于2mLCH3CN)。将溶液在室温下搅拌2.5h，并用EA稀释混合物，然后加入水(15mL)。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤溶液。分离有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，用0％至40％的EA/己烷在硅胶上对其纯化，以得到27-14(75.8mg)和较慢洗脱的异构体27-15(108mg)。将化合物27-14(76mg，0.063mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下(冰/水浴)加入含4NHCl的二氧六环(47μL)。将混合物在室温下搅拌40min，并加入无水EtOH(200μL)。在室温下蒸发溶剂并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，并冻干以得到化合物27(26.6mg)。ESI-LCMS:m/z＝663.3[M+H]+。将化合物27-15(108mg，0.089mmol)溶解于无水CH3CN(0.7mL)，并在0℃至5℃下(冰/水浴)加入含4NHCl的二氧六环(67μL)。将混合物在室温下搅拌60min，并加入无水EtOH(200μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，并冻干以得到化合物28(40.3mg)。ESI-LCMS:m/z＝663.2[M+H]+。实施例23化合物30和化合物31在0℃下向预甲硅烷基化的6-氯-鸟嘌呤(使用HMDS和(NH4)2SO4)(25.2g，150mmol)在DCE(300mL)中的混合物，加入30-1(50g，100mmol)和TMSOTf(33.3g，150mmol)。将混合物在70℃下搅拌16h，然后在低压下浓缩。将残余物再溶解于EA，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(PE/EA＝2/1)上纯化残余物以得到纯的30-2(45g，73％)，为白色固体。向30-2(45g，73.4mmol)的EtOH(73mL)溶液中，加入EtONa(1N于EtOH中，360mL)。将混合物在室温下搅拌16h。然后浓缩混合物以得到残余物，通过硅胶柱(DCM/MeOH＝10/1)对其纯化以得到纯的30-3(19g，83％)，为白色固体。在0℃下向30-3(19g，61.1mmol)的吡啶(120mL)溶液中，逐滴加入TIPDSCl2(19.2g，61mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后在低压下浓缩。将残余物再溶解于EA，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物以得到纯的30-4(22g，65％)，为白色固体。在0℃下向30-4(22g，39.8mmol)的DMF/吡啶(5/1，100mL)溶液中，逐滴加入TMSCl(12.9g，119mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用异丁酰氯(5.4g，50mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3h，然后通过NH4OH猝灭。在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EA(200mL)。用饱和NaHCO3水溶液洗涤溶液，然后干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物以得到纯的30-5(15g，60％)，为白色固体。在0℃下向30-5(15g，24.1mmol)的DCM(100mL)溶液中，加入PDC(13.5g，26mmol)和Ac2O(9.8g，96mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。通过饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。将残余物溶解于无水THF(100mL)。在-78℃下向TMSCCH(12g，112mmol)的THF(200mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5N，44mL)。将混合物在-78℃下搅拌15min，并在0℃下搅拌15min。在-78℃下用粗制酮的THF溶液处理混合物，并在-30℃下搅拌2h。通过饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后通过EA萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物以得到纯的30-6(3.1g，18％)，为白色固体。在-78℃下向30-6(7g，7.5mmol)和吡啶(1.4g，17mmol)在DCM(35mL)中的溶液，加入DAST(5.6g，35mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3h。通过饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后用EA萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物以得到纯的30-7(3.1g，18％)，为白色固体。将在饱和NH3/MeOH(100mL)中的化合物30-7(4.1g，5.7mmol)，在室温下搅拌16h，并在低压下浓缩。将残余物再溶解于无水DCM(300mL)，并在N2下用分成小份的AgNO3(27.0g，160mmol)、可力丁(22mL)和MMTrCl(23.0g，75.9mmol)处理。将混合物在室温下搅拌16h。过滤混合物，并用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤滤液。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物以得到纯的中间体。将中间体溶解于TBAF/THF溶液(1N，20mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物以得到纯的30-8(3.0g，86％)，为白色固体。在0℃下向30-8(3.0g，4.9mmol)的THF(50mL)溶液中，加入咪唑(840mg，12mmol)、PPh3(3.2g，12mmol)和I2(2.4g，9.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。通过饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，然后用EA萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物以得到粗制的30-9(4.2g，>100％，含有TPPO)，为白色固体。向粗制的30-9的无水THF(30mL)溶液中加入DBU(2.7g，18mmol)，并加热至80℃。将混合物搅拌1h，并通过LCMS检验。通过水猝灭混合物，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤，并在低压下浓缩滤液。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物以得到30-10(2.0g，69％)，为白色固体。在0℃下向用冰冷却的30-10(2.0g，3.38mmol)的无水MeCN(15mL)溶液中，加入NIS(777mg，3.5mmol)和NEt3·3HF(536g，3.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，并通过LCMS检验。完成后，通过饱和Na2SO3和饱和NaHCO3溶液猝灭混合物，并用EA萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(PE/EA＝10/1至3/1)纯化残余物以得到30-11(2.1g，84.0％)，为白色固体。在0℃下向粗制的30-11(2.1g，2.85mmol)的无水DCM(100mL)溶液中，加入DMAP(490mg，4mmol)和BzCl(580mg，4mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液洗涤反应。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(PE/EA＝8/1至3/1)纯化残余物以得到30-12(2.0g，83.4％)，为白色固体。向30-12(2.0g，2.4mmol)的无水DMF(60mL)溶液中，加入NaOBz(3.3g，23.0mmol)和15-冠-5(5.11g，23mmol)。将混合物在110℃下搅拌36h。通过水猝灭反应，并用EA萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1至3/1)纯化残余物以得到30-13(830mg，42.0％)，为白色固体。ESI-MS:m/z836.11[M+H]+。在N2气氛下，将30-13(831mg，1.0mmol)在无水正丁胺(4mL)中的溶液，在室温下搅拌3h。通过TLC监控反应。在真空中蒸发溶剂，并通过硅胶柱(含0％至10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到粗产物，用硅胶柱将其再纯化以得到30-14(563mg)，为淡粉色固体。在0℃至5℃下，向30-14(560mg，0.89mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中，加入咪唑(78.6mg，1.16mmol)和TBSCl(202mg，1.34mmol)。将混合物在室温下搅拌15h。通过加入无水EtOH(0.3mL)猝灭反应。将溶液在减压下浓缩至干燥，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于EA(150mL)，并用水、饱和NaHCO3和卤水洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在低压下蒸发。通过硅胶柱(含0-20％EA的己烷)纯化残余物以得到30-15(303mg)，为白色固体。在N2下向30-15(303mg，0.41mmol)、AgNO3(208mg，1.23mmol)和可力丁(0.55mL，4.51mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液，加入MMTrCl(378mg，1.3mmol)。将混合物在室温下于N2下搅拌过夜，并通过TLC监控。通过预装填的硅藻土过滤器过滤混合物，并用水和50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤滤液。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含0％至30％EA的己烷)纯化残余物以得到30-16(374mg，90％)。在0℃至5℃下，向30-16(374mg，0.37mmol)的无水THF(4mL)溶液中，加入1.0M的TBAF溶液(0.74mL，0.74mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。用硅胶猝灭混合物，并过滤。蒸发溶剂以得到粗产物，通过硅胶柱(含0％至50％EA的己烷)对其纯化以得到30-17(265mg)。在0-5℃下(冰/水浴)，向搅拌的30-17(187.5mg，0.16mmol)的无水CH3CN(2.5mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(136μL，1.66mmol)，然后加入(环己氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸苯酯溶液(214mg，0.62mmol，溶解于0.5mLCH3CN)。将溶液在室温下搅拌3h，然后用EA稀释，然后加入水(15mL)。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤溶液。分离有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，用0％至40％的EA/己烷在硅胶上对其纯化以得到30-18(单一异构体)(108mg)。洗脱后续级分得到30-19(单一异构体)(120mg)，为玻璃状固体。将化合物30-18(108mg，0.089mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下(冰/水浴)加入含4NHCl的二氧六环(67μL)。将混合物在室温下搅拌40min，并加入无水EtOH(200μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，然后冻干以得到化合物30(26.6mg)，为白色泡沫。1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.89(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.20-7.13(m,3H),7.17(m,1H),6.62(d,J＝15.6Hz,1H),5.39(t,J＝25.2Hz,1H),4.75-4.42(m,6H),3.92(t,J＝8.8Hz,1H),3.24(d,J＝5.6Hz,1H),1.76-1.51(m,5H),1.45-1.25(m,12H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ4.04(s)；ESI-LCMS:m/z＝665.2[M+H]+。根据针对化合物30所描述的步骤，使用30-19得到化合物31(44.4mg，单一异构体)。ESI-LCMS:m/z＝665.15[M+H]+。实施例24化合物32在0℃下向3-羟基丙腈(27g，0.15mol)的THF(150mL)溶液中加入NaH(8.4g，0.21mol)，并将混合物在室温下搅拌1h。在0℃下用该混合物处理在THF(100mL)中的化合物10-3(27g，0.03mol)。将合并的混合物在室温下搅拌6h。用H2O猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到32-1(9.38g，55％)。在室温下，向32-1(1g，1.76mmol)和TsOH(1g，5.28mmol)在DMF(4mL)和丙酮(8mL)中的溶液，加入2,2-二甲氧基丙烷(1.8g，17.6mmol)。将混合物加入至50℃持续3h。用H2O(50mL)猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到32-2(520mg，87％)。在室温下，向搅拌的32-2(10.0g，29.6mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入TBSCl(53.4g，35.6mmol)，并将混合物搅拌5h。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于EA(100mL)。用水和卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。将粗产物与甲苯共蒸发3次。向无水粗产物(2.0g，4.43mmol)的DCM(30mL)溶液中，加入DMTrCl(2.24g，6.65mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(1.07g，8.86mmol)和AgNO3(1.5g，8.86mmol)。将混合物搅拌1.5h。过滤混合物，并用0.5N的HCl溶液洗涤滤液。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩以得到粗制的黄色固体。用NH4F(7.2g，200mmol)的MeOH(50mL)溶液处理粗制的黄色固体(7.2g，10mmol)，并将混合物加热至50℃持续8h。在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱纯化残余物以得到32-3(4.8g，80％)。在室温下，向32-3(200mg，0.33mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA·Py(40mg，0.328mmol)、DMSO(0.15mL)和DCC(191mg，0.99mmol)。将混合物搅拌6h，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到产物。在室温下，向产物(0.2g，0.328mmol)和HCHO(0.2mL)在1,4-二氧六环(2mL)中的溶液，加入NaOH(0.4mL，2M)。将混合物搅拌5h。然后用NaBH4(24mg，0.66mmol)处理混合物，并搅拌3h。用EA(20mL)稀释混合物，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到32-4(125mg，60％)。在-78℃下向32-4(4g，6.25mmol)的DCM(40mL)溶液中，加入吡啶(10mL)和BzCl(920mg，15.6mmol)。将混合物缓慢升温至室温。通过LCMS监控反应。用H2O(40mL)猝灭混合物，并用DCM(3x50mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到32-5(3.25g，70％)。向32-5(5.75g，7.7mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入DMTrCl(3.58g，11.1mmol)、2,4,6-三甲基-吡啶(1.87g，15.4mmol)和AgNO3(2.63g，15.4mmol)，并搅拌3h。过滤混合物，并用0.5N的HCl溶液洗涤滤液。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到32-6(6.25g，80％)。在室温下，向32-6(4.3g，4.23mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入NaOMe(0.82g，12.6mmol)，并搅拌3h。在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EA(30mL)，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到32-7(2.89g，75％)。在-35℃下，向32-7(0.5g，0.54mmol)和吡啶(0.478g，5.4mmol)在DCM(4mL)中的溶液，缓慢加入Tf2O(0.201g，0.713mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物缓慢升温至-5℃。通过LCMS监控反应。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM(3x20mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到产物。向产物的溶液中加入在THF中的TBAF(25mL，1N)，并将混合物在室温下搅拌5h。通过LCMS监控反应。在低压下浓缩混合物，并通过prep-HPLC纯化残余物以得到32-8(221mg，45％)。ESI-MS:m/z914.4[M+H]+。将化合物32-8(2.14g)溶解于80％的HCOOH(10mL)，并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥，并将残余物从甲醇结晶两次。将晶体溶解于THF与36％的HCl(4:1v/v)的混合物，并放置过夜。蒸发溶剂，并通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上分离核苷。使用0％至60％的线性梯度甲醇与0.1％的HCOOH进行洗脱。得到化合物32(370mg，48％)。MS:m/z316.2[M-1]。实施例25化合物17将17-1(25mg，0.04mmol)在80％的HCOOH水溶液中的溶液，在室温下保持3h。浓缩混合物并与甲苯共蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化粗制的残余物以得到17-2(8mg，54％)。将17-2(8mg，0.02mmol)在乙腈(0.4mL)中的混合物，与NMI(15mL，8当量)和磷酰氯试剂在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc和水稀释。分离有机层，用NaHCO3水溶液、水和卤水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化残余物以得到化合物17(9mg，66％)。MS:m/z＝683[M+1]。实施例26化合物35在N2下，于室温向搅拌的32-2(5.0g，14.83mmol)的无水吡啶(50mL)溶液中加入TBSCl(3.33g，22.24mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到35-1(5.69g，85.1％)。在室温下，向PPh3(2.76g，10.6mmol)和DIAD(2.15g，10.6mmol)在二氧六环(20mL)中的溶液，加入EtOH(0.49g，10.6mmol)。搅拌30min后，加入35-1(2.4g，5.3mmol)的二氧六环(10mL)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA(3x40mL)萃取溶液。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含10％EA的PE)纯化残余物以得到35-2(2g，78.4％)，为白色固体。在N2下，于0℃向35-2(8g，16.9mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，加入分成小份的AgNO3(5.67g，33.4mmol)、可力丁(4.03g，33.4mmol)和MMTrCl(7.7g，25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监控反应。完成后，过滤混合物。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到35-3(10g，80％)，为白色固体。向35-3(10g，13.3mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入NH4F(10g，270mmol)，并加热至回流过夜。在低压下浓缩混合物。通过硅胶层析法(含50％PE的EA)纯化残余物以得到35-4，为白色固体(5g，59％)。在N2下，于室温向35-4(4g，6.27mmol)和DCC(3.65g，18.8mmol)在无水DMSO(40mL)中的溶液，加入TFA·Py(1.21g，6.27mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用水(100mL)猝灭反应，并用EA(200mL)稀释。过滤后，饱和NaHCO3溶液洗涤滤液。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物(4g，6.27mmol)溶解于二氧六环(40mL)和37％的甲醛(4mL)，然后在室温下加入2N的NaOH溶液(8mL)。将混合物在30℃下搅拌过夜。在5℃下分批加入NaBH4(0.7g，18.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。用水猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化残余物以得到35-5(2.5g，60％)，为白色固体。在-78℃下，向35-5(2.29g，3.43mmol)在吡啶(5mL)和DCM(20mL)中的溶液，加入BzCl(0.53g，3.77mmol)，并在室温下搅拌过夜。用水猝灭混合物，并用DCM(3x40mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到35-6(1.62mg，62％)。在N2下，于0℃向35-6(1.62g，2.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入分成小份的AgNO3(714mg，4.2mmol)、可力丁(508mg，4.2mmol)和MMTrCl(970mg，3.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监控反应。过滤后，用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到35-7(2g，91.3％)，为白色固体。在室温下，向35-7(2.1g，2mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入NaOMe(220mg，4mmol)，并搅拌1h。在通过TLC表明所有起始原料消失后，用干冰猝灭反应，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法纯化残余物以得到35-8(1.3g，69％)，为白色固体。在-20℃下，向35-8(1.3g，1.38mmol)在无水DCM(15mL)和吡啶(1mL)中的溶液，逐滴加入Tf2O(585mg，2.07mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，并用DCM(150mL)稀释。依次用水和卤水洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机溶液，并在低压下浓缩。将残余物(1.48g)溶解于无水THF(15mL)，并在室温下用TBAF(3mL，1M于THF中)处理。将混合物搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化残余物以得到35-9(1.25g，96％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z942.4[M+H]+。将化合物35-9(0.55g，0.58mmol)加入至用冰冷却的80％TFA水溶液(5mL)中，并在5℃下保持过夜。于5℃在减压下浓缩混合物。将粘稠油状残余物与甲苯共蒸发若干次，并用CH2Cl2/MeOH(4-15％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化以得到化合物35(75mg，36％)。MS:m/z＝358[M+1]。实施例27化合物36由在含有磷酰氯试剂(0.14g)和NMI(0.17mL)的乙腈(1.5mL)中的化合物15(48mg)，通过与化合物7相同的方式来制备化合物36(8mg，10％)。通过RP-HPLC(30-100％B，A：50mMTEAA的水溶液，B：50mMTEAA的MeCN溶液)完成纯化。MS:m/z＝665[M-1]。实施例28化合物38向38-1(17g，65.9mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(34.27g，329.5mmol，5当量)在丙酮(200mL)中的溶液，加入对甲苯磺酸一水合物(11.89g，62.6mmol，0.95当量)。使混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。过滤混合物，并用无水Na2SO4干燥。浓缩滤液以得到38-2(19g，97％)。在室温下向38-2(6g，20.1mmol)的无水CH3CN(80mL)溶液中加入IBX(7.05g，25.2mmol，1.25当量)。将混合物回流1h，并冷却至0℃。过滤沉淀物，并浓缩滤液以得到粗制的38-3(6g，100％)，为黄色固体。将化合物38-3(6g，20.1mmol)溶解于1,4-二氧六环(60mL)。在10℃下加入37％的HCHO(6mL，69mol)和2M的NaOH水溶液(12mL，24mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并用AcOH中和至pH＝7。在10℃下用NaBH4(1.53g，40.2mmol，2当量)处理混合物。将混合物在室温下搅拌30min，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用EA萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并浓缩至干燥。在硅胶柱(含1-3％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到38-4(3.5g，53％)，为白色固体。在-30℃下，向38-4(3.5g，10.7mmol)的无水吡啶(60mL)溶液，逐滴加入在无水DCM(8mL)中的DMTrCl(3.6g，10.7mmol，1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。用MeOH处理溶液，并在低压下浓缩至干燥。通过柱层析法(含0.5-2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到38-5(3g，45％)，为黄色固体。在N2气氛下，向38-5(2.5g，4mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中，加入AgNO3(0.816g，4.8mmol，1.2当量)、咪唑(0.54g，8mmol，2当量)和TBDPSCl(1.18g，4.8mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌14h。通过过滤去除沉淀物，并用卤水洗涤滤液，并用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂以得到粗制的38-6(3.4g，100％)，为黄色固体。将化合物38-6(4g，4.6mmol)溶解于80％的HOAc水溶液(50mL)。将混合物在室温下搅拌3h。用MeOH处理溶液，并浓缩至干燥。通过柱层析法(含1-2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到38-7(1.2g，45％)，为白色固体。在氮气气氛下，于0℃向38-7(1g，1.77mmol)的无水DCM(15mL)溶液中，加入戴斯-马丁高碘烷试剂(1.12g，2.65mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌2.5h。通过加入4％的Na2S2O3猝灭溶液，并用4％的碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将混合物再搅拌15min。用卤水洗涤有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含20％EtOAc的己烷)纯化残余物以得到38-8(0.7g，70％)，为白色固体。在氮气气氛下，于-70℃向甲基三苯基氯化膦(2.95g，8.51mmol，4当量)的无水THF(20mL)溶液中，逐滴加入n-BuLi(3.2mL，8.1mmol，3.8当量)。将混合物在0℃下搅拌1h。在氮气气氛下，于0℃逐滴加入38-8(1.2g，2.13mmol)的无水THF(3mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌2h。用NH4Cl猝灭反应，并用EtOAc萃取。用卤水洗涤有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含20％EtOAc的己烷)纯化粗产物以得到38-9(0.9g，75％)，为白色固体。在氮气气氛下，于-70℃向38-9(0.85g，1.43mmol)的无水THF(50mL)溶液中，加入n-BuLi(5.7mL，14.3mmol，10当量)。将混合物在-70℃下搅拌2h。用NH4Cl猝灭反应，并用EtOAc萃取。用卤水洗涤有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含20％EtOAc的己烷)纯化粗产物以得到38-10(0.4g，50％)，为白色固体。在室温下向38-10(0.4g，0.714mmol)的无水CH3CN(30mL)溶液中，加入TPSCl(0.433g，1.43mmol，2当量)、DMAP(0.174g，1.43mmol，2当量)和TEA(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌3h。加入NH4OH(3mL)，并将混合物搅拌1h。用EA(150mL)稀释混合物，并用水、0.1M的HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用卤水洗涤有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含2％MeOH的DCM)纯化粗产物以得到38-11(0.2g，50％)，为黄色固体。将化合物38-11(1.35g，1.5mmol)溶解于80％HOAc水溶液(40mL)。将混合物在60℃下搅拌2h，并浓缩至干燥。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化粗品以得到化合物38(180mg，35％)，为白色固体。ESI-MS:m/z282.1[M+H]+。实施例29化合物39在室温下，向环戊酮(6.0g，71mmol)的MeOH(60mL)溶液中，加入TsOH·H2O(1.35g，7.1mmol)和三甲氧基甲烷(8mL)。将溶液在室温下搅拌2h。用NaOMe猝灭反应，并用己烷(30mL)萃取混合物。干燥有机层并浓缩，以得到粗制的1,1-二甲氧基环戊烷(9.2g)，将其溶解于1,2-二氯乙烷(50mL)。在室温下，向上述溶液中加入38-1(5.0g，19.38mmol)和TsOH·H2O(0.36g，1.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌4h。用TEA猝灭反应，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含1％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到39-1(4.77g，76％)，为白色固体。在0℃下，向39-1(4.77g，14.73mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入DMP(6.56g，15.6mmol)。将溶液在室温下搅拌10h，并浓缩至干燥。将残余物悬浮在PE(30mL)和DCM(5mL)中，并沉淀固体。过滤后，浓缩滤液以得到粗制的泡沫39-2(4.78g，100％)。将粗制的39-2(4.77g，14.73mmol)再溶解于无水1,4-二氧六环(50mL)。在0℃下，向溶液中加入CH2O水溶液(37％，3.6mL)和NaOH水溶液(2M，11.3mL)。将混合物在室温下搅拌16h。在0℃下用NaBH4(1.48g，40mmol)处理混合物，并搅拌0.5h。用水猝灭反应，并用EA萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并浓缩至干燥。在硅胶柱(含40％EA的PE)上纯化残余物以得到39-3(2.6g，49.9％)，为白色固体。在-35℃下，向搅拌的39-3(5.0g，14.1mmol)在吡啶(5.6g，71mmol)和DCM(100mL)中的溶液，逐滴加入Tf2O(8.7g，31.2mmol)。使混合物缓慢升温至0℃，并搅拌2h。用0.5M的HCl水溶液猝灭混合物，并分离DCM层。用无水Na2SO4干燥有机相，并浓缩至干燥。在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化粗品以得到39-4(4.5g，52％)。在0℃下，将39-4(4.5g，7.28mmol)溶解于无水THF(50mL)。用NaH(60％于矿物油中，0.32g，8mmol，1.1当量)分批处理溶液，并将混合物在室温下搅拌8h。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩，以得到被直接用于下一步骤的粗产物。向粗产物(2.0g，3.6mmol)的MeCN(10mL)溶液中，加入LiCl(4.0g，13mmol)。使反应过夜进行。加入NaOH水溶液(1N，～2当量)，并将混合物搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液和EA使混合物分层。将有机层在减压下浓缩，并在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化粗品以得到39-6(0.6g，46％)，为白色固体。ESI-MS:m/z395.0[M+Na]+。将化合物39-6(3.0g，8.06mmol)与甲苯(30mL)共蒸发。在0℃下，向39-6(3.0g，8.06mmol)、DMAP(98mg，0.80mmol)和TEA(2.3mL，2当量)在DCM(30mL)中的溶液，加入Bz2O(1.82g，8.06mmol)，并搅拌3h。用1.0M的HCl猝灭反应，并用DCM萃取。用高真空泵干燥DCM层以得到粗制的39-7(3.3g，80.9％)。向39-7(400mg，0.84mmol)的无水CH3CN(3mL)溶液中，加入TPSCl(507mg，1.68mmol)、TEA(169mg，1.68mmol)和DMAP(207mg，1.68mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC确定反应完成。在室温下加入铵溶液(3.0mL)，并将溶液搅拌2h。用1.0M的HCl溶液洗涤混合物，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥DCM层，并浓缩至干燥。通过柱层析法纯化粗品以提供39-8(250mg，63％)。将在80％甲酸(3mL)中的化合物39-8(250mg，0.53mmol)，在室温下搅拌3h。通过TLC确定反应完成。在低压下浓缩混合物。通过柱层析法纯化粗品以得到39-9(130mg，66％)。将化合物39-9(270mg，0.73mmol)溶解于MeOH/NH3(10mL)，并将溶液搅拌6h。在低压下浓缩混合物。用DCM洗涤粗产物，并冻干溶液以得到化合物39(118mg，52％)。ESI-MS:m/z328.3[M+H+Na]+。实施例30化合物40将化合物40-1(3.0g，8.42mmol)与甲苯(30mL)共蒸发。在0℃下向40-1(3.0g，8.42mmol)、DMAP(103mg，0.84mmol)和TEA(2.5mL，2当量)在DCM(30mL)中的溶液，加入Bz2O(2.01g，8.42mmol)，并搅拌3h。用1.0M的HCl猝灭反应，并用DCM萃取。用高真空泵干燥DCM层以得到粗制的40-2(3.3g，85％)。向40-2(200mg，0.43mmol)的无水CH3CN(2mL)溶液中，加入TPSCl(260mg，0.86mmol)、TEA(95mg，0.94mmol)和DMAP(106.4mg，0.86mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC确定反应完成。在室温下加入铵溶液(1.33mL)，并搅拌2h。用1.0M的HCl溶液洗涤混合物，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥DCM层，并在低压下浓缩至干燥。通过柱层析法纯化残余物以提供40-3(150mg，75％)。将在80％甲酸(2mL)中的化合物40-3(100mg，0.21mmol)，在室温下搅拌3h。通过TLC确定反应完全。在低压下浓缩混合物，并通过柱层析法纯化残余物以得到40-4(50mg，58％)。将化合物40-4(270mg，0.68mmol)溶解于MeOH/NH3(10mL)，并将得到的溶液搅拌6h。在低压下浓缩混合物。用DCM洗涤粗产物，并冻干溶液以得到化合物40(105mg，53.8％)。ESI-MS:m/z290.4[M+H]+。实施例31化合物41将化合物41-1(3.0g，8.87mmol)与甲苯(30mL)共蒸发。在0℃下向41-1(3.0g，8.87mmol)、DMAP(108mg，0.88mmol)和TEA(2.5mL，2当量)在DCM(30mL)中的溶液，加入Bz2O(2.01g，8.87mmol)。将溶液搅拌3h。用1.0M的HCl溶液猝灭反应，并用DCM萃取。用高真空泵干燥DCM层以得到粗制的固体41-2(3.5g，85％)。向41-2(200mg，0.45mmol)的无水CH3CN(2mL)溶液中，加入TPSCl(260mg，0.90mmol)、TEA(99mg，0.99mmol)和DMAP(106.4mg，0.90mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC确定反应完成。在室温下加入铵溶液(1.33mL)，并将混合物搅拌2h。用1.0M的HCl溶液洗涤混合物，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥DCM层，并在低压下浓缩至干燥。通过柱层析法纯化粗产物以提供41-3(150mg，75％)。将在80％甲酸(2mL)中的化合物41-3(100mg，0.23mmol)，在室温下搅拌3h。通过TLC确定反应完成。在低压下浓缩混合物。通过柱层析法纯化粗产物以得到41-4(50mg，58％)。将化合物41-4(270mg，0.72mmol)溶解于MeOH/NH3(10mL)，并将溶液搅拌6h。在低压下浓缩混合物。用DCM洗涤粗产物，并冻干溶液以得到化合物41(105mg，53.8％)。ESI-MS:m/z675.4[2M+H]+。实施例32化合物42向42-1(600mg，1.29mmol)的无水CH3CN(4mL)溶液中，加入DMAP(315mg，2.59mmol)、TEA(391mg，3.87mmol)和TPSCl(782mg，2.58mmol)。在N2下将混合物搅拌3h。加入NH3的THF溶液(2mL)，并搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。通过柱层析法纯化残余物以提供42-2(370mg，62％)，为白色泡沫固体。将在甲醇铵中的化合物42-2(370mg，1.48mmol)，在室温下搅拌4h。将溶液浓缩至干燥以得到化合物42(200mg，91％)，为白色固体。ESI-MS:m/z275.9[M+H]+。实施例33化合物43向双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.6mmol，由双(POC)磷酸酯(0.2g)和Et3N(83μL)制备)的THF溶液中，加入43-1(74mg，0.2mmol)。蒸发混合物，并通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发来使其无水。将残余物溶解于无水THF(2mL)。加入二异丙基乙胺(0.35mL；10当量)，然后加入BOP-Cl(0.25g；5当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(0.11g；5当量)。将混合物在室温下搅拌90min，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到50mg(37％)的43-2。将43-2(40mg；0.06mmol)在80％HCOOH水溶液中的溶液，在45℃下加热8h。蒸发混合物，与甲苯共蒸发，并用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化以得到化合物43(35mg，91％)。MS:m/z＝619[M+1]。实施例34化合物44按照与制备43-2类似的步骤，由40-1制备化合物44-2。用己烷/EtOAc(35-100％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到44-2(0.45g，75％)。将44-2(0.40g；0.6mmol)在80％HCOOH水溶液(15mL)中的溶液，在45℃下加热8h。蒸发混合物，与甲苯共蒸发，并用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化以得到化合物44(0.27g，75％)。MS:m/z＝603[M+1]。实施例35化合物45在0℃下向45-1(3.0g，4.7mmol)的CH3CN/吡啶(15mL/20mL)溶液中，缓慢加入BzCl(0.67g，4.7mmol)。将混合物在10℃下搅拌12h。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM萃取。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含2％至50％EA的PE)上纯化残余物以提供固体45-2(2.6g，72％)。向45-2(1.0g，1.35mmol)的吡啶(8mL)溶液中加入DMTrCl(0.64g，1.9mmol)。将混合物在20-35℃下搅拌过夜。通过LCMS和TLC监控反应。用MeOH猝灭反应，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到45-3(1.5g)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。向45-3(1.5g，1.35mmol)的MeOH/THF(1/1，10mL)溶液中加入NaOMe(0.11g，2.0mmol)，并在40℃下搅拌3h。通过TLC监控反应。用干冰猝灭反应，并在低压下浓缩至干燥。将残余物溶解于DCM(100mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含2％至50％EA的PE)上纯化残余物以提供45-4(1.0g，79％)。在0℃下，向45-4(950mg，1.02mmol)的DCM(5mL)溶液中，缓慢加入吡啶(241mg，3.05mmol)和Tf2O(344mg，1.22mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。通过TLC和LCMS确定反应完成。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM(3x60mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩以得到粗制的45-5(1.08g，1.02mmol)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。向45-5(1.08g，1.02mmol)的THF(6mL)溶液中加入TBAF(0.8g，3mmol)，并在30-40℃下搅拌12h。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用无水Na2SO4干燥溶液，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含2％至50％EA的PE)纯化残余物以提供45-6(0.62g，65％)。将45-6(0.55g，0.59mmol)在TFA(90％，5mL)中的混合物，在50-60℃下搅拌16h。用MeOH处理混合物，并在低压下浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物以得到化合物45(60mg，31％)。ESI-MS:m/z324.0[M+H]+。实施例36化合物46向双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.33mmol，由110mg双(POC)磷酸酯和46μLEt3N制备)的THF溶液中，加入46-1(91mg，0.11mmol)。蒸发混合物，并通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发来使其无水。将残余物溶解于无水THF(1.5mL)，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(0.19mL，10当量)，然后加入BOP-Cl(0.14g，5当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(63mg，5当量)。将混合物在0℃下搅拌90min，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、卤水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH溶剂系统(2-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物，以得到46-2(13mg，10％)和46-3(95mg，58％)。将46-2和46-3(分别为13mg和95mg)在80％HCOOH水溶液(3mL)中的溶液，在室温下搅拌3h，然后蒸发并与甲苯共蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物，以得到化合物46(42mg，94％产率)。MS:m/z＝628[M+1]。实施例37化合物47将化合物47-1(320mg，0.51mmol)溶解于CH3COOH/THF/H2O(4/2/1)的混合物(7mL)，并将混合物在50℃下搅拌2h。将溶液浓缩至干燥，并通过prep-HPLC纯化残余物以得到化合物47(38mg，31％)，为白色固体。ESI-MS:m/z296.9[M+H+Na]+。实施例38化合物48在0℃下向搅拌的48-1(30.0g，116mmol)的无水吡啶(240mL)溶液中，分批加入TIPDSCl(54.98g，174mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。用水猝灭反应，并在低压下浓缩至干燥。用EA稀释残余物，并用水和卤水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化残余物以得到48-2(58g，99％)。在0℃下向搅拌的48-2(20.0g，40mmol)的无水DCM(200mL)溶液中，逐滴加入DHP(33.6g，400mmol)和TFA(6.84g，60mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。通过加入2N的NaOH溶液，将该溶液调节至pH＝8。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物，并用DCM(100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化残余物以得到48-3(16g，68％)。向48-3(41g，70mmol)的无水MeOH(400mL)溶液中加入NH4F(51.88g，140mmol)。将混合物回流1h，然后在真空中浓缩。在硅胶柱(含10％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到48-4(23.1g，96％)。在0℃下向搅拌的48-4(23.1g，67.54mmol)的无水吡啶(200mL)溶液中，分批加入咪唑(6.89g，101.32mmol)和TBSCl(10.92g，74.29mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。用水猝灭溶液，并浓缩至干燥。用EA稀释残余物，用水和卤水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，并在低压下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物以得到48-5(23g，74％)。在N2下，于0℃向48-5(27.56g，60.44mmol)的无水MeCN(560mL)溶液中，加入DMAP(18.43g，151.1mol)和PhOCSCl(14.55g，84.61mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并用水猝灭反应。用EA萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。用含30％EA的PE洗脱的硅胶柱纯化残余物以提供48-6(23g，64％)。向48-6(14.5g，24.5mmol)的无水甲苯(700mL)溶液中，加入在甲苯(10mL)中的AIBN(1.21g，7.3mmol)和Bu3SnH(10.73g，36.74mmol)。将N2鼓入溶液30min。将混合物升温至135℃持续2h。加入饱和的CsF水溶液，并将混合物搅拌1h。用EA(150mL)稀释混合物，并依次用水、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。在低压下去除有机层。在硅胶柱(含30％EA的PE)上纯化残余物以提供48-7(10.5g，97％)。向48-7(21g，47.73mmol)的无水MeOH(200mL)溶液中，加入NH4F(35.32g，950mmol)。将混合物回流1h，并在真空中浓缩。在硅胶柱(含20％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到48-8(14g，90％)。在N2气氛下，于室温将TFA·Py(2.37g，12.27mmol)加入48-8(4g，12.27mmol)与DCC(7.58g，36.81mmol)在无水DMSO(40mL)中的混合物。将该混合物在室温下搅拌2h。在室温下加入37％的甲醛(10mL，115mmol)，并搅拌15min，然后用2N的NaOH(20mL，40mmol)处理。将混合物在30℃下搅拌过夜，并用AcOH中和至pH＝7。在5℃下分批加入NaBH4(1.87g，49.08mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。用EtOAc(3x100mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到48-9(2g，46％)，为白色固体。在N2下，于0℃向48-9(2g，5.62mmol)的无水CH3CN(8mL)溶液中，加入吡啶(10mL)和BzCl(0.79g，5.62mmol)的DCM(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并在低压下浓缩。用EA(50mL)稀释残余物，并依次用水和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含3％MeOH的DCM)上纯化残余物以提供48-10(1.6g，62％)。在N2下，于0℃向48-10(1.6g，3.48mmol)的无水吡啶(16mL)溶液中，加入MMTrCl(1.61g，5.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并在真空中浓缩。用EA(50mL)稀释残余物，并依次用水和卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以得到粗制的48-11(2.55g，100％)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。向48-11(2.55g，3.48mmol)的无水MeOH(50mL)溶液中，加入NaOCH3(0.28g，5.23mmol)。将混合物在45℃下搅拌2h，通过使用干冰鼓泡至pH＝7，并浓缩至干燥。在硅胶柱(含2％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到48-12(0.93g，42％)。在-30℃下向48-12(0.93g，1.48mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，加入吡啶(1.17g，14.8mmol)。逐滴加入在DCM(3mL)中的Tf2O(0.63g，2.22mmol)。将混合物在-30℃至0℃下搅拌20min，并在0℃下搅拌10min。用水猝灭反应，并用DCM(3x100mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以提供粗制的48-13(1.13g，100％)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。向48-13(1.13g，1.48mmol)的无水THF(10mL)溶液中，加入TBAF(3.86g，14.8mmol)。将混合物在30℃下搅拌2h。用水猝灭反应，并用EtOAc(3x100mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含3％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到47-1(0.42g，45％)。在室温下向47-1(50mg，0.079mmol)的无水CH3CN(1mL)溶液中，加入TPSCl(48.07mg，0.16mmol)、DMAP(19.36mg，0.16mmol)和NEt3(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌3h。加入28％的氨水(0.4mL)，并将混合物搅拌1h。用EA(150mL)稀释混合物，并依次用水、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到48-14(40mg，80％)。将化合物48-14(320mg，0.51mmol)溶解于80％HCOOH(6mL)，并将混合物在10℃下搅拌1h。在低压下浓缩混合物，并通过prep-HPLC纯化残余物以得到化合物48(43mg，31％)，为白色固体。ESI-MS:m/z273.9[M+H]+,547.1[2M+H]+。实施例39化合物49在25℃下向49-1(20.0g，70.2mmol)的无水吡啶(200mL)溶液中，加入咪唑(19.1g，280mmol)和TBSCl(42.1g，281mmol)。将溶液在25℃下搅拌15h，然后在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EtOAc，然后过滤。将滤液浓缩至干燥，以得到经TBS保护的衍生物(36.4g，99％)。将经TBS保护的衍生物(36.5g，71.1mmol)溶解于THF(150mL)。加入H2O(100mL)，然后加入AcOH(300mL)。将溶液在80℃下搅拌13h。将反应冷却至室温，然后在减压下浓缩至干燥以得到49-2(31.2g，61％)，为白色固体。向49-2(31.2g，78.2mmol)的无水吡啶(300mL)溶液中，加入Ac2O(11.9g，117.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌18h。加入MMTrCl(72.3g，234.6mmol)和AgNO3(39.9g，234.6mmol)，并将溶液在25℃下搅拌15h。加入H2O猝灭反应，并将溶液在低压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EtOAc，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，通过硅胶(DCM:MeOH＝200:1至50:1)对其纯化，以得到经MMTr保护的胺衍生物(35.2g，63％)。将经MMTr保护的胺衍生物(35.2g，49.3mmol)溶解于NH3/MeOH(300mL)。将混合物在25℃下搅拌20h。将溶液蒸发至干燥，并通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化以得到49-3，为黄色固体(28.6g，87％)。在0℃下向49-3(12.0g，17.9mmol)的无水DCM(200mL)溶液中，加入戴斯-马丁高碘烷(11.3g，26.8mmol)。并将混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h。用饱和NaHCO3和Na2S2O3溶液猝灭混合物。用卤水(2X)洗涤有机层，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂以得到醛(12.6g)，其被直接用于下一步骤。向醛(12.6g，18.0mmol)的1,4-二氧六环(120mL)溶液中，加入37％HCHO(11.6g，144mmol)和2N的NaOH水溶液(13.5mL，27mmol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。加入EtOH(60mL)和NaBH4(10.9g，288mmol)，并将反应搅拌30min。用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物，然后用EA萃取。用Na2SO4干燥有机层，并通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝200:1至50:1)纯化以得到49-4(7.5g，59％)，为黄色固体。在0℃下向49-4(3.8g，5.4mmol)的DCM(40mL)溶液中，加入吡啶(10mL)和DMTrCl(1.8g，5.4mmol)。将溶液在25℃下搅拌1h。加入MeOH(15mL)，并浓缩溶液。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝200:1至50:1)纯化残余物，以得到经MMTr保护的衍生物(3.6g，66％)，为黄色固体。向经MMTr保护的衍生物(3.6g，3.6mmol)的无水吡啶(30mL)溶液中，加入TBDPSCl(2.96g，10.8mmol)和AgNO3(1.84g，10.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌15h。过滤混合物并浓缩。将混合物溶解于EtOAc，并用卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，然后通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝200:1至50:1)纯化，以得到为固体的经TBDPS保护的衍生物(3.8g，85.1％)。向经TBDPS保护的衍生物(3.6g，2.9mmol)的无水DCM(50mL)溶液中，加入在无水DCM(18mL)中的Cl2CHCOOH(1.8mL)。将混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下加入Cl2CHCOOH(3.6mL)。将混合物在-10℃下搅拌30min。用饱和NaHCO3水溶液猝灭混合物，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，然后通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝200:1至50:1)纯化以得到49-5(2.2g，80％)。向用冰冷却的49-5(800mg，0.85mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，逐滴加入吡啶(336mg，4.25mmol)和Tf2O(360mg，1.28mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min。通过冰水猝灭反应，并搅拌30min。用EtOAc萃取混合物，用卤水(50mL)洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂以得到粗制的双(三氟甲磺酸酯)衍生物。向双(三氟甲磺酸酯)衍生物(790mg，0.73mmol)的无水DMF(35mL)溶液中加入LiCl(302mg，7.19mmol)。将混合物加热至40℃，并搅拌过夜。通过LCMS确定反应完成。用卤水洗涤溶液，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，并在硅胶柱(DCM/MeOH＝100:1)上纯化残余物以得到49-6(430mg，61％)。向在MeOH(85mL)中的49-6(470mg，0.49mmol)加入NH4F(8.1g，5.92mmol)，并将溶液加热至回流过夜。过滤混合物，并将滤液浓缩至干燥。在硅胶柱(DCM/MeOH＝20:1)上纯化残余物以得到二醇(250mg，84％)，为白色固体。将在甲酸(5mL)中的二醇(130mg，0.21mmol)，在25℃下搅拌过夜。将溶液浓缩至干燥，并将在MeOH(30mL)中的残余物在70℃下搅拌过夜。通过LCMS和HPLC确定反应完成。去除溶剂，并用EtOAc洗涤粗产物以得到化合物49(58mg，81％)，为白色固体。ESI-MS:m/z333.8[M+H]+,666.6[2M+H]+。实施例40化合物50化合物50-1(5.0g，8.5mmol)和6-氯嘌呤(3.0g，17.7mmol)与无水甲苯共蒸发3次。在0℃下向搅拌的50-1和6-氯嘌呤在无水MeCN(50mL)中的悬浮液，加入DBU(7.5g，49mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，并在0℃下逐滴加入TMSOTf(15g，67.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，直到形成澄清的溶液。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。通过LCMS监控反应。将混合物冷却至室温，用EA(100mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含6％至50％EA的PE)上纯化残余物以提供50-2(2.5g，46.3％)，为白色泡沫。在高压釜中用NH3的MeOH溶液(8N，20mL)在40-60℃下处理化合物50-2(3.0g，4.8mmol)持续12h。在低压下蒸发混合物，并在硅胶柱(含0％至10％MeOH的EA)上纯化残余物以得到50-3(1.0g，71％)，为白色泡沫。向50-3(4.3g，14.8mmol)的丙酮/DMF(4/1，40mL)溶液中，加入TsOH·H2O(8.4g，0.044mol)和2,2-二甲氧基丙烷(30g，0.296mol)，并将混合物在60-70℃下搅拌12h。在低压下浓缩混合物，并在硅胶柱(含50％至100％EA的PE)上纯化残余物以得到50-4(5.0g，83％)。向50-4(10.5g，31.7mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入TBSCl(5.3g，34.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。在低压下去除溶剂，并将残余物溶解于DCM(100mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以提供50-5(8.4g，60％)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。将化合物50-5(8.4g，18.8mmol)与吡啶共蒸发。向搅拌的50-5(8.4g，18.8mmol)的吡啶(35mL)溶液中，加入MMTrCl(8.1g，26.4mmol)。将混合物于30-40℃在N2下搅拌12h。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于DCM(150mL)。用饱和NaHCO3溶液洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含10％至20％EA的PE)上纯化残余物以提供固体50-6(10.8g，80％)。在室温下向50-6(11.5g，0.016mol)的THF(100mL)溶液中加入TBAF(4.62g，0.018mol)，并将混合物搅拌4h。在低压下蒸发溶剂，并将混合物溶解于DCM(150mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含50％至100％EA的PE)上纯化残余物以提供50-7(8.8g，91％)。ESI-MS:m/z604.4[M+H]+。在0℃下向50-7(4.4g，7.3mmol)的二氧六环(50mL)溶液中，加入DCC(4.5g，21.9mmol)、DMSO(2.5mL)、TFA·Py(1.48g，7.65mmol)。将混合物缓慢升温至室温，并搅拌4h。通过LCMS确定反应完成。在低压下浓缩混合物。在硅胶柱上纯化残余物以得到50-8(4.4g，7.3mmol)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。向50-8的二氧六环(40mL)溶液中，加入水(20mL)、HCHO(37％，7mL)和NaOH(1N，15mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。用NaBH4(1.1g，29.2mmol)缓慢处理混合物，并搅拌30min。通过缓慢加入HCl溶液(1M)来将混合物调节至pH＝7-8，并用EA(150mL)萃取。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物以得到45-1(3.0g，65％)。ESI-MS:m/z633.9[M+H]+。在-30℃下，向45-1(1.5g，2.37mmol)的无水吡啶(30mL)溶液中加入DMTrCl(3.6g，10.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用MeOH猝灭溶液，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到50-9(3g，45％)，为黄色固体。向50-9(1.1g，1.18mmol)的吡啶(10mL)溶液中，加入咪唑(0.24g，3.53mmol)和TBSCl(0.35g，2.35mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。在低压下蒸发溶剂，并将残余物溶解于EA(50mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含30％EA的PE)上纯化残余物以提供50-10(0.83g，67％)。在-70℃下，向50-10(1.1g，1.05mmol)的DCM(12mL)溶液中加入Cl2CHCOOH(0.5mL)，并搅拌1h。在-70℃下，用在DCM(10mL)中的Cl2CHCOOH(1mL)处理溶液，并将混合物在-70℃～-10℃下搅拌20min。通过LCMS确定反应完成。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM(3x40mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含15％至30％EA的PE)上纯化残余物以提供50-11(0.58g，74％)。在-30℃下，向50-11(200mg，0.268mmol)和吡啶(53mg，0.67mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液，加入Tf2O(90mg，0.32mmol)。将混合物搅拌1h，并缓慢升温至室温。通过TLC确定反应完成。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩至干燥。粗制的50-12(200mg，0.27mmol)在不经过进一步纯化的情况下使用。向50-12(200mg，0.27mmol)的DMF(5mL)溶液中加入LiCl(45mg，1.07mmol)，并在30-40℃下搅拌12h。在低压下蒸发溶剂，并将残余物溶解于DCM(10mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。粗制的50-13在不经过进一步纯化的情况下使用。将50-13(245mg，0.32mmol)与TBAF(200mg，0.7mmol)在THF中的混合物，在30℃下搅拌1h。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于DCM(15mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含2％至50％EA的PE)上纯化残余物以提供50-14(150mg，72％)。ESI-MS:m/z652.3[M+H]+。将化合物50-14(0.2mmol)溶解于含50％TFA(10mL)的甲醇，并将混合物在室温下保持过夜。蒸发溶剂，并与甲醇/甲苯混合物共蒸发以去除痕量的酸。将残余物溶解于含20％三乙胺的甲醇，保持15min并蒸发。通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上分离产物。使用含0％至60％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干3次，以去除过量的缓冲液。得到化合物50(45mg，67％)。MS:m/z338.0[M-1]。实施例41化合物51在0℃下向51-1(12.3g，19.9mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(800mg，20mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。用CsF(30.4g，200mmol)处理混合物，然后在室温下搅拌3h。用水猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化残余物以得到51-2(4.1g，61％)，为白色固体。在0℃下，向51-2(4.1g，12.1mmol)的THF(120mL)溶液中加入NaOH溶液(1N，13mL)。将混合物在室温下搅拌3h。用0.5M的HCl水溶液将该溶液中和至pH～7。用EA和水使混合物分层。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含30％EA的PE)上纯化残余物以得到51-3(3.1g，72％)，为白色固体。ESI-MS:m/z379.1[M+Na]+。将化合物51-3(0.2mmol)溶解于80％HCOOH(10mL)，并将混合物在45℃下加热24h。蒸发溶剂，并与甲醇/甲苯混合物共蒸发以去除痕量的酸。将残余物溶解于含20％三乙胺的甲醇，保持15min并蒸发。通过硅胶层析法用含5％至20％梯度甲醇的DCM分离化合物51(68％)。MS:m/z289.0[M-1]。实施例42化合物52将52-2(1.2g；4mmol)与NaI(0.6g；4mmol)在丙酮(13mL)中的混合物，在室温下搅拌1h。加入化合物52-1(1g；3mmol)和K2CO3(2.07g；45mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。过滤沉淀物，并蒸发滤液。在二氧化硅(25g柱)上用己烷/EtOAc(30-100％梯度)纯化残余物，得到52-3(1.14g；64％)，为无色泡沫。向双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(2.3mmol，由双(POC)磷酸酯(0.75g)和Et3N(0.32mL)制备)的THF溶液中，加入52-3(1.14g；1.9mmol)。蒸发混合物，并通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发来使其无水。将残余物溶解于无水THF(20mL)，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(1.0mL；2当量)，然后加入BOP-Cl(0.72g；1.5当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(0.32g；1.5当量)。然后将混合物在0℃下搅拌90min，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(3-10％梯度)在二氧化硅(25g柱)上纯化残余物以得到52-4(1.2g，70％)。将52-4(1.2g；1.3mmol)在80％HCOOH水溶液中的溶液，在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，然后与含有少量Et3N(2滴)的MeOH共蒸发。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在二氧化硅(25g柱)上纯化以得到52-5(0.96g，85％)。向52-5(0.52g；0.57mmol)的EtOH(25mL)溶液中，加入HCl(4N/二氧六环；0.29mL，2当量)和10％的Pd/C(25mg)。将混合物在H2(常压)下搅拌1h。通过硅藻土垫过滤以去除催化剂，并蒸发滤液以得到化合物52，其为HCl盐(4.2g；96％)。MS:m/z＝732[M+1]。实施例43化合物53由53-1(0.16g；0.49mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.74mmol)，与含有DIPEA(0.34mL)、BopCl(250mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(112mg)的THF(5mL)，按照制备52-4的步骤，通过相同的方式来制备化合物53-2(0.20g，64％)。将53-2(0.20g；0.31mmol)在80％HCOOH水溶液中的溶液，在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，然后与含有少量Et3N(2滴)的MeOH共蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化，然后用均含有50mMTEAA的H2O和ACN，在SynergiHydroRP柱250x30mm(PhenomenexP/N00G-4375-U0-AX)上运行5次来进行RP-HPLC纯化。在254nM检测，在20min内为24mL/min，25-75％梯度的ACN。在16.0min洗脱产物。合并纯的级分并冻干。通过将产物溶解于DMSO(2mL)，并将产物注入仅使用H2O和ACN的相同柱，以去除TEAA。合并纯的级分并冻干，以产生化合物53(18mg)。MS:m/z＝1197[2M+1]。实施例44化合物54在0℃下向用冰冷却的2-甲氧基乙醇(97mmol；7.7mL)的二氯甲烷(DMC)(100mL)溶液中，加入氯甲酸氯甲酯(112mmol；10.0mL)，然后加入吡啶(9.96mL)。在室温下搅拌过夜后，用0.5M的HCl洗涤混合物两次，然后用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥混合物，过滤，在真空中蒸发，并在真空中蒸馏以提供54-2(13.0g)，为无色油状物。将化合物54-2(5.7g)加入至碘化钠(21.07g)的丙酮(45mL)溶液。在40℃下搅拌20次持续2.5h后，在冰中冷却混合物，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，用碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发以得到54-3(8.5g)，为淡黄色油状物，其在不经过进一步纯化的情况下使用。将磷酸(晶体，2.4g)和三乙胺(6.6mL)在苄醇(13g；12.5mL)中的混合物，在室温下搅拌直到磷酸完全溶解。加入三氯乙腈(17.2g；11.94mL)，并将混合物在室温下搅拌18h。在减压下去除溶剂和过量的三氯乙腈。将残余物溶解于水(约200mL)，并用乙醚(3x50mL)洗涤水溶液。在冻干后得到苄基磷酸(三乙胺盐)(7.15g)，为淡黄色半固体。用Dowex50WX2-400(“153mL”稳定树脂)在室温下处理苄基磷酸(TEA盐，1.6g)在MeOH(90mL)和水(30mL)中的溶液18h。通过过滤去除树脂，并将碳酸银粉末(1.25g)加入滤液。将悬浮液在80℃下加热1h后，在减压下去除全部溶剂以至干燥。固体在不经过进一步纯化的情况下使用。将干燥乙腈(25mL)加入至苄基磷酸(银盐)，然后加入54-3(3.12g；12mmol)。将悬浮液在室温下搅拌过夜。通过过滤去除固体后，通过硅胶层析法，使用己烷/乙酸乙酯(3:1v/v)作为洗脱液来纯化产物，以得到54-4(860mg，50％)，为无色液体。将化合物54-4(750mg；1.65mmol)溶解于甲醇(10mL)。加入碳载Pd(85mg)和TEA(1当量)。用氢气充入烧瓶持续1h。过滤催化剂，并在真空中去除溶剂以得到54-5(三乙铵盐)(510mg)，其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。将化合物54-6(320mg；0.9mmol)和54-5(510mg，1.35mmol；1.5x)与吡啶共蒸发两次，并与甲苯共蒸发两次。在0℃下将化合物54-5和54-6溶解于THF(8mL)。加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.62mL；4当量)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(Bop-Cl)(0.45g；2当量)、硝基三唑(0.2g，2当量)。将混合物在0℃下保持2h，然后用EA(50mL)稀释。用饱和碳酸氢钠(2x50mL)萃取混合物，并用硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂。使用含10％至100％梯度EA的己烷通过快速层析法纯化残余物，以得到经纯化的54-7(430mg，0.6mmol)。将经纯化的54-7溶解于80％HCOOH水溶液(20mL)，并在45℃下保持18h。冷却至室温后，在真空中去除溶剂。将残余物与甲苯(3x25mL)共蒸发。使用含0％至20％梯度甲苯的DCM通过快速层析法纯化残余物，以得到经纯化的化合物54(200mg，0.3mmol)。1H-NMR(CDCl3):δ9.28(s,1H),7.54(d,1H),5.95(s,1H),5.65-5.81(m,5H),(d,2H),4.76(dd,2H),4.44-4.46(m,1H),4.35-4.40(m,5H),4.22(2H),4.04(1H),3.65(t,4H),3.39(6H),1.8(s,1H),1.24(s,3H)。31P-NMR(CDCl3):δ-4.09ppm。实施例45化合物55由55-1(0.21g；0.35mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.54mmol)，与含有DIPEA(0.18mL)、BopCl(178mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(80mg)的THF(4mL)来制备化合物55-2(158mg，50％)。将55-2(158mg)在乙腈(1mL)和HCl(4N/二氧六环；85μL)中的溶液，在室温下搅拌30min。用MeOH猝灭反应并浓缩。用CH2Cl2/i-PrOH(3-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化残余物以得到化合物55(85mg，76％)。MS:m/z＝656[M+1]。实施例46化合物56在-30℃下向49-3(300mg，0.4mmol)和吡啶(80mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液，逐滴加入Tf2O(136mg，0.48mol)的DCM(1mL)溶液。将混合物在-30℃至0℃下搅拌20min。用水猝灭反应，并用DCM(20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并蒸发以得到粗制的56-1(352.8mg，0.4mmol)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。向56-1(352.8mg，0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaI(480mg，3.2mmol)。将混合物在30℃下搅拌10h。用水猝灭反应，并用DCM(20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩至干燥。通过prep-TLC(含30％EA的PE)纯化残余物以得到56-2(270mg，31％)。向56-2(600mg，0.7mmol)的无水甲苯(30mL)溶液，加入在甲苯(10mL)中的AIBN(34mg，0.21mmol)和Bu3SnH(307.7mg，1.05mmol)。用N2对混合物鼓泡30min，并加热至135℃持续2h。用饱和CsF水溶液处理混合物，然后搅拌2h。用EA(100mL)稀释混合物。用卤水洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥并在低压下浓缩。在硅胶柱(含10％EA的PE)上纯化残余物以得到56-3和副产物(400mg，72％)。将56-3(400mg，0.55mmol)在90％TFA(10mL)中的混合物，在50℃下搅拌4h。通过LCMS监控反应。用MeOH(5mL)处理混合物，并在减压下浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物以得到化合物56(46mg，27％)。ESI-MS:m/z306.1[M+H]+。实施例47化合物57使用从52-3制备52-4所描述的方法，由57-1(0.11g；0.18mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.35mmol)，与含有DIPEA(0.15mL)、BopCl(114mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(51mg)的THF(2.5mL)，通过相同的方式来制备化合物57-2(120mg，72％)。使用为化合物55描述的方法，由在乙腈(0.1mL)中的57-2(25mg)和4NHCl/二氧六环(8μL)制备化合物57(14mg，77％)。MS:m/z＝658[M+1]。实施例48化合物60向搅拌的尿嘧啶(21g，188mmol)的无水MeCN(200mL)溶液中加入BSA(110g，541mmol)，并将混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温RT，并用60-1(55g，93.2mmol)和TMSOTf(145g，653mmol)处理。将混合物回流过夜。起始原料消失后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化残余物以得到60-2(38g，70％)，为白色固体。在室温下用NH3的MeOH溶液(7N，200mL)处理化合物60-2(35g，0.06mol)。将混合物在室温下搅拌24h。通过LCMS确定反应完成。在低压下浓缩混合物，并用DCM洗涤残余物以得到60-3(13g，81％)，为白色固体。在室温下向环戊酮(6g，8.33mmol)和三甲氧基甲烷(8mL)在MeOH(60mL)中的溶液加入TsOH(1.35g，7.1mmol)，并将混合物搅拌2h。用NaOMe(0.385g，7.12mmol)猝灭得到的混合物，并用正己烷(30mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以得到1,1-二甲氧基环戊烷。向60-3(30g，0.11mol)和1,1-二甲氧基环戊烷(57g，0.44mol)在1,2-二氯乙烷(200mL)中的溶液，加入TsOH(2.1g，0.011mol)，并将混合物加热至60℃过夜。用三乙胺猝灭反应，并在低压下浓缩至干燥。用MeOH洗涤残余物以得到60-4(30g，82％)。在室温下向60-4(10g，30mmol)的无水CH3CN(100mL)溶液中加入IBX(8.4g，30mmol，1.05当量)。将混合物回流12h，然后冷却至0℃。通过过滤去除沉淀物，并浓缩滤液以得到粗制的60-5(10g，100％)，为黄色固体。将粗制的60-5(10g，30mmol)溶解于1,4-二氧六环(100mL)。在室温下加入37％的HCHO(10mL)和2N的NaOH水溶液(20mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，并调节至pH＝7。在0℃下用NaBH4(4.44g，120mmol)处理混合物。将反应在室温下搅拌30min，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用EA萃取混合物。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。通过硅胶柱层析法(含1-3％MeOH的DCM)纯化残余物以得到60-6(5.5g，50％)，为白色固体。在-70℃下向搅拌的60-6(5.0g，13.8mmol)和吡啶(5mL)在DCM(20mL)中的溶液，逐滴加入Tf2O(8.5g，30.3mmol)。将溶液缓慢升温至0℃，在0℃下搅拌0.5h，并用HCl(0.5M)洗涤。将DCM层在低压下浓缩至干燥，并在硅胶柱上纯化残余物以得到60-7(4.5g，52％)，为白色固体。向60-7(3.0g，4.8mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入TBAF(5.0g，19.2mmol)。使反应过夜进行。通过HPLC和LCMS监控反应。加入氢氧化钠水溶液(1N～2当量)，并将溶液搅拌1h。用饱和氯化铵溶液和EA使混合物分层。分离有机层，并在减压下浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物以得到60-8(0.8g，46％)，为白色固体，ESI-MS:m/z367.0[M+H]+,389.0[M+Na]+。将化合物60-8(0.2mmol)溶解于80％的HCOOH(10mL)，并将混合物在45℃下加热24h。蒸发溶剂，并与甲醇/甲苯混合物共蒸发以去除痕量的酸。将残余物溶解于含20％三乙胺的甲醇，保持15min并蒸发。用含5％至20％梯度甲醇的DCM通过硅胶层析法分离化合物60(65-68％)。MS:m/z321.0[M-1]。实施例49化合物63将化合物45(30mg，0.09mmol)、PTSA一水合物(18mg，1当量)和原甲酸三甲酯(0.3mL；30当量)在二氧六环(1mL)中的混合物，在室温下搅拌1d。用NH3/MeOH中和反应，然后过滤。将滤液溶解于THF(0.5mL)与80％AcOH水溶液(0.25mL)的混合物。将溶液在室温下保持1h，然后蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-15％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化残余物以得到63-1(30mg，91％)。使用从52-3制备52-4的方法，由63-1(30mg，0.08mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.12mmol)，与含有DIPEA(56μL)、BopCl(40mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(18mg)的THF(1mL)，通过相同的方式来制备化合物63-2(28mg，52％)。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)完成纯化。使用制备52-5的方法，由63-2(24mg)制备化合物63(15mg，67％)。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)完成纯化。MS:m/z＝636[M+1]。实施例50化合物64通过与63-1相同的方式，由化合物50(17mg)与在二氧六环(0.5mL)中的原甲酸三甲酯(0.15mL)和PTSA一水合物(9mg)制备化合物64-1(8mg，40％)。通过与63-2相同的方式，由64-1(8mg，0.02mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.036mmol)，与含有DIPEA(14μL)、BopCl(10mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(5mg)的THF(0.4mL)，通过相同的方式来制备化合物64-2(10mg，72％)。通过与63相同的方式，由64-2(24mg)制备化合物64(15mg，67％)。MS:m/z＝652[M+1]。实施例51化合物65用NaI处理市售的氯甲基甲基碳酸酯(5.0g)以得到65a(5.38g)。将苄基磷酸酯(银盐)与65a反应以得到经纯化的65b(1.5g)，如化合物54所描述的。1H-NMR(CD3CN):δ7.39-7.42(m,5H),5.60(d,4H),5.11(d,2H),3.8(s,6H)。31P-NMR(CD3CN):δ-4.47ppm。将化合物65b(415mg；1.7mmol)脱保护以得到65-1(三乙铵盐)(510mg)，其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。将化合物54-6(320mg；0.9mmol)与65-1(510mg)反应生成经纯化的65-2(400mg)。将化合物65-2(230mg)脱保护以得到经纯化的化合物65(250mg)。使用化合物54的制备中描述的方法来进行上述反应。1H-NMR(CDCl3):δ9.00(s,1H),7.55(d,1H),5.93(s,1H),5.81(d,1H),5.66-5.75(m,4H),4.76(dd,2H),4.37-4.46(m,2H),4.15(d,2H),3.86(t,6H),3.70(d,6H),1.65(s,6H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3):δ-4.13ppm。实施例52化合物66由1,3-二甲氧基丙-2-醇制备化合物66a。1H-NMR(CDCl3)δ5.73(s,2H),5.03-5.06(m,1H),3.59(d,4H),3.38(s,6H)。将干燥ACN(25mL)加入苄基磷酸酯(银盐)(5mmol)中，然后加入66a(3.12g；12mmol)。将悬浮液在60℃下加热18h。通过过滤去除固体后，通过硅胶层析法，使用己烷/EA(3:1)作为洗脱液纯化产物以提供66b(540mg，50％)，为无色液体。1H-NMR(CD3CN):δ7.39-7.42(m,5H),5.61(d,4H),5.10(d,2H),4.97-5.01(m,2H),3.50-3.52(m,8H),3.30(s,6H),3.28(s,6H)。31P-NMR(CD3CN):δ-4.42ppm。将化合物66b(540mg；1.0mmol)脱保护以得到66-1(三乙铵盐)，其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。将化合物54-6(285mg；0.8mmol)与66-1反应，以得到经纯化的66-2(300mg)。将化合物66-2(300mg)脱保护以得到经纯化的化合物66(290mg)。使用化合物54的制备中描述的方法来进行上述反应。1H-NMR(CDCl3):δ9.35(s,1H),7.56(d,1H),6.1(s,1H),5.66-5.82(m,5H),5.04(s,1H),4.76(dd,2H),4.60(d,1/2H),4.37-4.48(m,2H),4.22(d,2H),4.06(s,1H),3.58(s,8H),3.57(s,12H),1.93(s,1H),1.23(s,3H)。31P-NMR(CDCl3):δ-4.08ppm。实施例53化合物67使用为化合物44描述的方法，由54-6(0.18g，0.5mmol)和双(乙酰氧基甲基)磷酸三乙铵(1.0mmol)，与含有DIPEA(0.35mL)、BopCl(0.25g)和3-硝基-1,2,4-三唑(0.11g)的THF(1mL)，通过相同的方式来制备化合物67-1(180mg，62％)。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)完成纯化。使用为化合物44描述的方法，由67-1(85mg)制备化合物67(60mg，78％)。MS:m/z＝1027[2M-1]。实施例54化合物68在氮气下，于0℃向68-1(15g，50.2mmol)的无水吡啶(180mL)溶液中加入BzCl(23.3g，165.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用EA稀释混合物，并用NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并浓缩至干燥。干燥有机层并浓缩以得到残余物，通过硅胶柱层析法(含15％EtOAc的PE)对其纯化以得到68-2(27g，93.5％)，为白色固体。将化合物68-2(27g，47mmol)溶解于90％的HOAc(250mL)，并加热至110℃。将混合物在110℃下搅拌过夜。去除溶剂并用EA稀释。用NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。干燥有机层并浓缩以得到粗制的68-3。将化合物68-3溶解于NH3/MeOH(600mL)，并搅拌过夜。浓缩溶剂以得到残余物，通过硅胶柱层析法(含5％MeOH的DCM)对其纯化以得到68-4(12g，99％)，为白色固体。在室温下向68-4(15g，56.8mmol)的无水吡啶(200mL)溶液中，加入咪唑(7.7g，113.6mmol)和TBSCl(9.4g，62.5mmol)。将混合物搅拌过夜。并去除溶剂并用EA稀释。用NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。干燥有机层并浓缩以得到粗制的68-5。在室温下向68-5的无水DCM(200mL)溶液中，加入可力丁(6.8g，56.8mmol)、MMTrCl(17.8g，56.8mmol)和AgNO3(9.6g，56.8mmol)。将混合物搅拌过夜。过滤混合物，并用NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以得到残余物，通过硅胶柱层析法(含5％EA的PE)对其纯化以得到68-6(32g，87％)。在室温下将化合物68-6(32g，49.2mmol)溶解于TBAF的THF溶液(1M，4当量)。将混合物搅拌过夜，并去除溶剂。用EA稀释混合物，并用水洗涤。干燥有机层并浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱层析法(含33％EA的PE)对其纯化以得到68-7(21g，79％)。向68-7(21g，38.8mmol)的DCM(200mL)溶液中加入吡啶(9.2mL，116.4mmol)。将溶液冷却至0℃，并以单份加入戴斯-马丁高碘烷(49g，116.4mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。用Na2S2O3溶液和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。将混合物搅拌15min。分离有机层，用稀释的卤水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氧六环(200mL)，并用37％的甲醛水溶液(20mL，194mmol)和2N的氢氧化钠水溶液(37.5mL，77.6mmol)处理溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，并加入NaBH4(8.8g，232.8mmol)。在室温下搅拌0.5h后，用冰水去除过量的氢氧化钠水溶液。用EA稀释混合物。用卤水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含4％MeOH的DCM)纯化残余物以得到68-8(10g，50.5％)，为白色泡沫。将化合物68-8(4.8g，8.5mmol)与甲苯共蒸发两次。将残余物溶解于无水DCM(45mL)和吡啶(6.7g，85mmol)。将溶液冷却至0℃，并在10min内逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.8g，18.7mmol)。在该温度下，将反应搅拌40min。TLC(含50％EA的PE)显示反应完成。通过柱层析法(含0％至20％EA的PE)纯化混合物以得到68-9(6.1g，86.4％)，为棕色泡沫。将化合物68-9(6.1g，7.3mmol)溶解于MeCN(25mL)。在室温下用TBAF的THF溶液(1M，25mL)处理混合物。将混合物搅拌过夜。加入TBAF的THF溶液(1M，15mL)，并搅拌4h。用氢氧化钠水溶液(1N，14.6mmol)处理混合物，并搅拌1h。在0℃下用水猝灭反应(50mL)，并用EA萃取。干燥有机层并浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱层析法(含50％EA的PE)对其纯化以得到68-10(2.1g，50.6％)。在室温下向68-10(1.5g，2.6mmol)的无水吡啶(15mL)溶液中，加入咪唑(530mg，7.8mmol)和TBSCl(585mg，3.9mmol)。将混合物搅拌2h。去除溶剂并用EA稀释。用NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。干燥有机层并浓缩以得到残余物，通过硅胶柱层析法(含10％EA的PE)对其纯化以得到68-11(1.5g，84.5％)。在室温下向68-11(1.5g，2.2mmol)的无水CH3CN(11mL)溶液中，加入DMAP(671mg，5.5mmol)、TEA(555mg，5.5mmol)和TPSCl(1.66g，5.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入NH4OH(10mL)，并将混合物搅拌2h。用EA稀释混合物，并用NaHCO3溶液洗涤。干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到粗制的68-12，通过prep-TLC对其纯化以得到68-12(1.2g，80％)，为白色固体。将68-12(1.2g，1.76mmol)在80％HCOOH(60mL)中的溶液搅拌4h。在低压下去除溶剂。将粗产物溶解于MeOH(40mL)，并搅拌过夜。浓缩溶剂以得到粗产物，通过柱层析法在硅胶(含10％MeOH的DCM)上对其纯化以得到化合物68(480mg，92％)，为白色固体。ESI-MS:m/z591[2M+H]+。实施例55化合物69在0℃下向68-8(2.63g，4.64mmol)的无水吡啶/DCM溶液中，加入Tf2O(3.27g，11.59mmol)。将混合物在室温下搅拌40min。在减压下去除溶剂，并通过柱层析法纯化残余物以得到69-1(2.60g，67％)。在0℃下向69-1(2.65g，3.19mmol)的无水DMF溶液中，加入氢化钠(153mg，3.82mmol)持续1h。该溶液不经过纯化被用于下一步骤。在室温下用LiCl(402mg，9.57mmol)处理溶液。将混合物在室温下搅拌12h。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，并用EA萃取。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以得到粗制的69-2。在室温下向69-2(1.81g，3.19mmol)的无水THF(20mL)溶液中，加入1N的NaOH(4mL，3.83mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到69-3(1.34g，72％)。向69-3(925mg，1.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入TBSCl(713mg，4.75mmol)和咪唑(323mg，4.74mmol)，并在室温下搅拌过夜。用EA稀释混合物(20mL)，并用卤水洗涤。在低压下浓缩有机相以得到粗产物。通过柱层析法纯化残余物以得到69-4(1.0g，90％)。向69-4(1.24g，1.78mmol)的无水乙腈(10mL)溶液中，加入TPSCl(1.34g，4.45mmol)、DMAP(543mg，4.45mmol)和TEA(450mg，4.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。在减压下去除溶剂，并将残余物溶解于EA(30mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶上纯化残余物以得到69-5(1.0g，81％)，为白色固体。用80％HCOOH(10mL)处理化合物69-5(1.0g，1.43mmol)，并在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并使用含5％MeOH的CH2Cl2在硅胶上纯化残余物以得到化合物69(264mg，60％)。ESI-MS:m/z311.9[M+H]+。实施例56化合物70使苄基磷酸酯(银盐)与市售的异丁酸氯甲酯(5.0g)生成经纯化的70a(3.84g)。1H-NMR(CD3CN):δ7.39-7.42(m,5H),5.60(d,4H),5.09(d,2H),1.94-1.96(m,2H),1.12-1.17(m,12H)。31P-NMR(CD3CN):δ-4.03ppm。将化合物70a(780mg；2.0mmol)脱保护以得到70-1(三乙铵盐)，其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。将化合物54-6(356mg；1.0mmol)与70-1反应以得到经纯化的70-2(230mg)。将化合物70-2(230mg)脱保护，以得到经纯化的化合物70(80mg，0.14mmol)。使用化合物54和66的制备中描述的方法进行上述反应。1H-NMR(CDCl3):δ8.25(s,1H),7.55(d,1H),5.93(s,1H),5.81(d,1H),5.66-5.75(m,4H),4.76(dd,2H),4.37-4.46(m,2H),4.15(d,2H),3.86(t,6H),3.70(d,6H),1.65(s,6H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3):δ-4.41ppm。实施例57化合物71由52-1(0.33g)和71-1(0.34g)在含有NaI(0.19g)和K2CO3(0.69g)的丙酮(6mL)中制备化合物71-2(0.34g，60％)。由71-2(0.25g，0.45mmol)和双(乙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.9mmol)，与含有DIPEA(0.35mL)、BopCl(0.25g)和3-硝基-1,2,4-三唑(0.11g)的THF(5mL)，通过相同的方式来制备化合物71-3(0.28g，74％)。用己烷/EtOAc(30-100％梯度)完成纯化。将71-3(0.28g，0.33mmol)在80％AcOH水溶液中的溶液，在45℃下加热4h，然后浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，然后与含有少量Et3N(2滴)的MeOH共蒸发。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化，得到71-4(0.22g，84％)。在0℃下向71-4(148mg，0.18mmol)的EtOAc(0.6mL)溶液中，加入4N的HCl/二氧六环(0.5mL)，并将混合物在室温下保持1h。加入乙醚并沉淀化合物71。过滤混合物，并用乙醚洗涤以得到化合物71(100mg，75％)。使用化合物52的制备中描述的方法来进行上述反应。MS:m/z＝704[M+1]。实施例58化合物33将化合物33-1(50g，86.0mmol)和6-氯-鸟嘌呤(16.1g，98.2mmol)与无水甲苯共蒸发3次。在0℃下向33-1(50g，86.0mmol)和6-氯-鸟嘌呤(16.1g，98.2mmol)在MeCN(200mL)中的溶液，加入DBU(39.5g，258.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并在0℃下逐滴加入TMSOTf(95.5g，430.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，直到观察到澄清的溶液。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。将溶液冷却至室温，并用EA(100mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含10％至40％EA的PE)纯化残余物以得到33-2(48.0g，88.7％)，为黄色泡沫。ESI-MS:m/z628[M+H]+。在N2下向33-2(48.0g，76.4mol)、AgNO3(50.0g，294.1mmol)和可力丁(40mL)在无水DCM(200mL)中的溶液，加入分成小份的MMTrCl(46.0g，149.2mmol)。将混合物于室温在N2下搅拌3h。通过TLC确定反应完成。过滤后，用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％至50％EA的PE)纯化残余物以得到粗制的33-3(68g，98％)。ESI-MS:m/z900.1[M+H]+。在0℃下将钠(8.7g，378.0mmol)溶解于干燥EtOH(100mL)，并缓慢升温至室温。用新制备的NaOEt溶液处理化合物33-3(68.0g，75.6mmol)，并在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS确定反应完成。在低压下浓缩混合物，用H2O(100mL)稀释，并用EA(3x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到33-4(34.0g，75.2％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z598[M+H]+。将化合物33-4(32.0g，53.5mmol)与无水吡啶共蒸发3次。在0℃下向用冰冷却的33-4(32.0g，53.5mmol)的无水吡啶(100mL)溶液，逐滴加入TsCl(11.2g，58.9mmol)的吡啶(50mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌18h。通过LCMS监控反应，并用H2O猝灭。在低压下浓缩溶液，并将残余物溶解于EA(100mL)，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化残余物，以得到粗制的33-5(25.0g，62.2％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z752[M+H]+。向33-5(23.0g，30.6mmol)的丙酮(150mL)溶液中，加入NaI(45.9g，306.0mmol)和TBAI(2.0g)，并将混合物回流过夜。通过LCMS确定反应完成。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于EA(100mL)。用卤水洗涤溶液，并用无水Na2SO4干燥。在低压下蒸发有机溶液，并通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化残余物以得到粗产物。向粗产物的干燥THF(200mL)溶液中加入DBU(14.0g，91.8mmol)，并将混合物加热至60℃并搅拌过夜。通过LCMS监控反应。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(100mL)萃取溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到33-6(12.0g，67.4％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z580[M+H]+。在0℃下向用冰冷却的33-6(8.0g，13.8mmol)的无水MeCN(100mL)溶液中，加入NIS(3.9g，17.2mmol)和TEA·3HF(3.3g，20.7mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，并通过LCMS检验反应。反应完成后，用饱和Na2SO3溶液和饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含10％至50％EA的PE)纯化残余物以得到固体33-7(7.2g，72.0％)。ESI-MS:m/z726[M+H]+。在0℃下向33-7(7.2g，9.9mmol)的干燥DCM(100mL)溶液中，加入DMAP(3.6g，29.8mmol)和BzCl(2.8g，19.8mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含10％至30％EA的PE)纯化残余物以得到固体33-8(8.0g，86.4％)。ESI-MS:m/z934[M+H]+。向33-8(7.5g，8.0mmol)的干燥DMF(100mL)溶液中，加入NaOBz(11.5g，80.0mmol)和15-冠-5(15.6mL)。将混合物在90℃下搅拌36h。用H2O(100mL)稀释混合物，并用EA(3x150mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含10％至30％EA的PE)纯化残余物以得到粗制的固体33-9(6.0g，80.0％)。ESI-MS:m/z928[M+H]+。将化合物33-9(4.0g，4.3mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并在室温下用NH3/MeOH(50mL，4N)处理。将混合物在室温下搅拌18h。通过LCMS确定反应完成。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱层析法(含30％至50％EA的PE)纯化残余物以得到固体产物33-10(1.9g，71.7％)。ESI-MS:m/z616[M+H]+。将化合物33-10(300.0mg，0.49mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并溶解于MeCN(2mL)。在0℃下用在MeCN(1mL)中的NMI(120.5mg，1.47mmol)和磷酰氯试剂(326.3mg，0.98mmol)处理混合物。将混合物在室温下搅拌18h，并通过LCMS监控。用10％的NaHCO3溶液稀释混合物，并用EA(3x30mL)萃取。通过硅胶柱层析法(含30％至50％EA的PE)纯化残余物以得到固体33-11(210mg，47.5％)。ESI-MS:m/z913.0[M+H]+。用80％的AcOH(15mL)处理化合物33-11(210mg，0.26mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。通过LCMS确定反应完成。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱层析法(含1％至3％MeOH的DCM)纯化残余物以得到固体化合物33(71.8mg，48.7％)。ESI-MS:m/z641.3[M+H]+。实施例59化合物75将1-5(317mg，0.49mmol)、TPSCl(373mg，1.23mmol)、DMAP(150mg，1.23mmol)和TEA(124mg，1.23mmol)在无水MeCN中的混合溶液，在室温下搅拌过夜。用铵溶液处理混合物，然后在室温下搅拌3h。在减压下去除溶剂，并通过柱层析法纯化残余物以得到75-1(200mg，63％)。将75-1(286mg，0.45mmol)和氟化铵(500mg，13.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液回流过夜。在减压下去除溶剂，并在硅胶上纯化残余物以得到化合物75(75mg，57％)。ESI-MS:m/z289.9[M+H]+。实施例60化合物76由52-3(0.88g，1.48mmol)和双(异丁酰氧基甲基)磷酸三乙铵(3mmol)，与含有DIPEA(1.05mL)、BopCl(0.76g)和3-硝基-1,2,4-三唑(0.34g)的THF(10mL)来制备化合物76-1(0.44g，34％)。用己烷/EtOAc(5-100％梯度)完成纯化。由76-1(0.44g)制备化合物76-2(0.43g，85％)；并且在H2气氛下，由在含有10％的Pd/C(10mg)、4N的HCl/二氧六环(132μL)的EtOH(10mL)中的76-2(0.22g)来制备化合物76(0.19g，98％)。使用化合物52的制备中描述的方法来进行上述反应。MS:m/z＝700[M+1]。实施例61化合物77在N2下，于0℃向搅拌的77-1(2.0g，7.12mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入TMSCl(3.86g，35.58mmol)。将混合物缓慢升温至室温，并搅拌2h。加入PivCl(1.71g，14.23mmol)，并将混合物搅拌24h。在低压下蒸发溶剂，并将残余物溶解于EA(50mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩以得到粗产物。将粗产物溶解于MeOH(20mL)，并加入NH4F(1.4g，37.86mmol)。将混合物回流2h。去除溶剂，并通过柱层析法纯化残余物以得到77-2(2.2g，85％)。向77-2(8.5g，23.28mmol)和1,1-二甲氧基环戊烷(2mL)在DMF(15mL)与环戊酮(6mL)的混合物中的溶液加入TsOH(6.63g，34.93mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。用三乙胺猝灭反应，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到77-3(6.5g，65％)。在室温下向搅拌的77-3(6.0g，13.92mmol)的无水MeOH(60mL)溶液中加入MeONa(2.25g，41.76mmol)。将混合物搅拌12h，然后用HOAc中和。在低压下浓缩混合物，并通过柱层析法纯化残余物以得到77-4(4.4g，92％)。在N2下，在室温下向搅拌的77-4(5.0g，14.40mmol)的无水吡啶(50mL)溶液中加入TBSCl(3.24g，21.61mmol)，并将混合物搅拌过夜。在低压下浓缩混合物，并通过柱层析法纯化残余物以得到77-5(5.44g，82％)。在N2下，于室温向搅拌的77-5(5.0g，10.84mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入MMTrCl(5.01g，16.26mmol)、可力丁(5mL)和AgNO3(2.76g，16.26mmol)，并将混合物搅拌2h。通过过滤去除沉淀物，并在低压下浓缩滤液。通过柱层析法纯化残余物以得到77-6(7.1g，89％)。在N2下，于室温向搅拌的77-6(7.1g，9.68mmol)的无水THF(70mL)溶液中加入TBAF(5.05g，19.37mmol)，并将混合物搅拌4h。在低压下浓缩混合物，并通过柱层析法纯化残余物以得到77-7(5.1g，87％)。在N2下，于室温向搅拌的77-7(3.2g，5.17mmol)和吡啶(2.04g，25.85mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液加入DMP(3.28g，7.75mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应，并用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到醛(1.8g)。在室温下向搅拌的醛(1.8g，2.92mmol)的二氧六环(29.2mL)溶液中，加入37％的HCHO(2.36g，29.17mmol)和1N的LiOH(1.6mL，2.34mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h。用HOAc中和溶液。用EtOH(15mL)和NaBH4(1.66g，43.8mmol)处理混合物，并在室温下搅拌2h。用水猝灭混合物，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到77-8(2.01g，61％)。在N2下，于室温向搅拌的77-8(200mg，0.31mmol)的无水DCM(2mL)溶液中，加入TBDPSCl(170mg，0.62mmol)和咪唑(42mg，0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用DCM(10mL)稀释混合物，并用卤水洗涤。在低压下浓缩有机相，并通过柱层析法纯化残余物以得到77-9(175mg，64％)。在N2下，于室温向搅拌的77-9(270mg，0.304mmol)的无水DCM(2mL)溶液中，加入BzCl(63mg，0.61mmol)、DMAP(74mg，0.61mmol)和TEA(61mg，0.61mmol)。将混合物在室温下搅拌，直到起始原料消失。在低压下蒸发混合物，并通过柱层析法纯化残余物以得到77-10(250mg，83.3％)。在室温下用TBAF(0.61mL，0.61mmol，1M于THF中)和HOAc(0.2mL)的溶液处理在THF(5mL)中的化合物77-10(300mg，0.302mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。在低压下浓缩混合物，通过柱层析法纯化残余物以得到77-11(170mg，75％)。在N2下，于室温向搅拌的77-11(400mg，0.531mmol)的无水DCM(4mL)溶液中，加入Tf2O(299mg，1.06mmol)和吡啶(84mg，1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌，直到起始原料消失。在低压下浓缩混合物，并通过柱层析法纯化残余物以得到77-12(401mg，85％)。在N2下，于室温用在THF中的TBAF(1.0M，2mL)处理化合物77-12(500mg，0.564mmol)。用水(20mL)稀释混合物，并用DCM萃取。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到77-13(150mg，40.8％)，为白色固体。ESI-MS:m/z652.1[M+H]+。将化合物77-13(50mg)溶解于80％的HCOOH(10mL)，并将混合物在45℃下加热24h。蒸发溶剂，并与甲醇/甲苯共蒸发以去除痕量的酸。将残余物溶解于含20％三乙胺的甲醇，保持15min，然后蒸发。使用含0％至15％梯度甲醇的DCM通过硅胶层析法来分离化合物77(18mg，75％)。MS:m/z312.5[M-1]。实施例62化合物78由市售的3-羟基氧杂环丁烷(5.0g)制备化合物78a。1H-NMR(CDCl3)δ5.73(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。由78a制备化合物78b(8.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ5.95(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。将苄基磷酸酯(银盐)与78b(8.0g)反应，以得到经纯化的78c(1.92g)。1H-NMR(CD3CN):δ7.39-7.42(m,5H),5.62(d,4H),5.39-5.42(m,2H),5.15(d,2H),4.80-4.83(m,4H),4.56-4.60(m,4H)。31P-NMR(CD3CN):δ-4.55ppm。将化合物78c脱保护以得到78-1(三乙铵盐)，其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。将化合物54-6(356mg；1.0mmol)与78-1反应以得到经纯化的78-2(230mg)。将化合物78-2(230mg)脱保护以得到经纯化的化合物78(12.5mg，0.02mmol)。使用化合物54的制备中描述的方法来进行上述反应。1H-NMR(CDCl3):δ8.25(s,1H),7.54(d,1H),5.90(s,1H),5.81(d,1H),5.66-5.75(m,4H),5.44-5.49(m,2H),4.88-4.92(m,5H),4.61-4.78(m,5H),4.37-4.46(m,2H),4.21(s,1H),3.49(s,1H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3):δ-4.28ppm。实施例63化合物83如化合物44的制备中所描述的，由化合物83-1(90mg；0.1mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.2mmol)，与含有DIPEA(87μL)、BopCl(44mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(29mg)的THF(2mL)，通过相同的方式制备化合物83-2(70mg，58％)。用20-80％梯度的己烷/EtOAc完成纯化。如化合物55的制备中所描述的，由在乙腈(0.6mL)和4N的HCl/二氧六环(50μL)中的83-2(70mg)来制备化合物83(25mg，64％)。MS:m/z＝658[M+1]。实施例64化合物84如化合物44的制备中所描述的，由84-1(52mg；0.08mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.16mmol)，与含有DIPEA(74μL)、BopCl(51mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(23mg)的THF(1mL)来制备化合物84-2(69mg，90％)。用20-100％梯度的己烷/EtOAc完成纯化。如化合物44的制备中所描述的，由84-2(65mg)制备化合物84(27mg，62％)。MS:m/z＝626[M+1]。实施例65化合物85将76-2和乙酸酐在吡啶中的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，并用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化以得到85-1(12mg，69％)。在H2气氛下，由在含有10％的Pd/C(1mg)、4N的HCl/二氧六环(7μL)的EtOH(0.5mL)中的85-1(12mg)，通过与化合物52相同的方式来制备化合物85(10mg，92％)。MS:m/z＝742[M+1]。实施例66化合物86和化合物87在0℃下将新制备的在干燥EtOH中的EtONa(2N，150mL)，加入至20-4(13.67g，17.15mmol)的EtOH(50mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到86-1(10g，98％)，为黄色固体。在室温下向PPh3(2.73g，10.4mol)的无水吡啶(60mL)溶液中加入I2(2.48g，9.76mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。加入86-1(3.9g，6.51mmol)的吡啶(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后用EA(100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱(含2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到86-2(3.0g，75％)，为变黄的固体。向86-2的干燥THF(300mL)溶液中加入DBU(14.0g，91.8mmol)，并将混合物加热至回流反应3h。在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EA(100mL)，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到86-3(0.6g，37.5％)，为白色固体。在0℃下向用冰冷却的86-3(2.0g，3.44mmol)的无水MeCN(20mL)溶液中，加入NIS(0.975g，4.3mmol)和TEA·3HF(0.82g，5.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用饱和Na2SO3和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(50mL)，用卤水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到86-4(1.5g，60％)，为白色固体。在0℃下向86-4(1g，1.37mmol)的干燥吡啶(100mL)溶液中加入BzCl(0.23g，1.65mmol)。将反应搅拌30min，并通过LCMS检验。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于EA(50mL)。用卤水洗涤溶液。用MgSO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含10％EA的PE)纯化残余物以得到86-5(0.9g，78％)，为白色固体。向86-5(2g，2.4mmol)的干燥DMF(40mL)溶液中，加入NaOBz(3.46g，24mmol)和15-冠-5(4.5mL)。将混合物在95℃下搅拌72h。然后用EA(100mL)稀释混合物，并用水和卤水洗涤。用MgSO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含15％EA的PE)纯化残余物以得到86-6(1.5g，75％)，为白色固体。将在NH3/MeOH(150mL)中的化合物86-6(1.35g，1.64mmol)，在室温下搅拌18h。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到86-7(0.9g，90％)，为白色固体。ESI-MS:m/z618.3[M+H]+。在室温下向86-7(99mg，0.16mmol)的DCM(1.0mL)溶液中，加入三乙胺(92.7μL，0.64mmol)。将混合物冷却至0℃至5℃(冰/水浴)，并将新制备并蒸馏的二氯磷酸异丙酯(36.6μL，0.2mmol，根据Reddy等人J.Org.Chem.2011,76(10),3782-3790中的步骤制备)加入至该混合物。将混合物在0℃至5℃下(冰/水浴)搅拌15min，然后加入N-甲基咪唑(26.3μL，0.32mmol)。然后将混合物在0℃至5℃下搅拌1h。TLC显示86-7不存在。加入EA(100mL)，然后加入水。用H2O、饱和NH4Cl水溶液和卤水洗涤有机层。分离有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，用0％至10％的iPrOH/DCM在硅胶上对其纯化以得到86-a和86-b的混合物(61.5mg)。将86-a和86-b的混合物(61.5mg，0.085mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下(冰/水浴)加入含4NHCl的二氧六环(64μL)。将混合物在室温下搅拌40min，并加入无水EtOH(200μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，然后冻干以得到化合物86(1.8mg)和化合物87(14.5mg)。化合物86：1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ8.0(s,1H),6.69(d,J＝16.0Hz,1H),5.9-5.6(brs,1H),4.94-4.85(m,1H),4.68-4.52(m,3H),1.49-1.3(m,12H)；19FNMR(CD3OD-d4)δ-122.8(s),-160.06(s)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-7.97(s)。ESI-LCMS:m/z＝450.1[M+H]+；化合物87：1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.96(s,1H),6.68(s,1H),6.69(d,J＝16.8Hz,1H),6.28-6.1(brs,1H),4.81-4.5(m,4H),1.45-1.39(m,12H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-5.84(s)。ESI-LCMS:m/z＝450.[M+H]+。实施例67化合物88和化合物89在室温下向88-1(150mg，0.24mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入三乙胺(141μL，2.0mmol)。将混合物冷却至0℃至5℃(冰/水浴)，并加入新制备并蒸馏的二氯磷酸异丙酯(45μL，0.26mmol，根据Reddy等人J.Org.Chem.2011,76(10),3782-3790中的步骤制备)。将混合物在0℃至5℃下(冰/水浴)搅拌15min，然后加入N-甲基咪唑(40μL，0.49mmol)。将混合物在0℃至5℃下搅拌1h。TLC显示起始原料88-1不存在。加入EA(100mL)，然后加入水。用H2O、饱和NH4Cl水溶液和卤水洗涤有机层。分离有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，用0％至10％的iPrOH/DCM在硅胶上对其纯化以得到88-2a(16.9mg，较快洗脱的异构体)和88-2b(72.7mg，较慢洗脱的异构体)。使用本文描述的步骤将化合物88-2a和88-2b脱保护。得到化合物88(7.3mg，来自88-2a的单一异构体(16.5mg，0.0235mmol))和化合物89(29.0mg，来自88-2b的单一异构体(72.7mg，0.1mmol))。化合物88：1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.94(s,1H),6.32(s,1H),6.00-5.9(brs,1H),4.9-4.487(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.65-4.50(m,3H),1.45-1.39(s,9H),1.2(s,3H)；19FNMR(CD3OD-d4)δ-120.3(s)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-5.19(s)；ESI-LCMS:m/z＝448.05[M+H]+。化合物89：1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.98(s,1H),6.34(s,1H),5.78-5.64(brs,1H),4.95-4.48(m,2H),4.62-4.52(m,3H),1.48-1.42(s,9H),1.1(s,3H)；19FNMR(CD3OD-d4)δ-121.3(s)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-7.38(s)；ESI-LCMS:m/z＝448.05[M+H]+。实施例68化合物90在0℃至5℃下(冰/水浴)向搅拌的90-1(532mg，1.84mmol)的无水CH3CN(8.0mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(2.0mL，24.36mmol)，然后加入新制备并蒸馏的二氯磷酸异丙酯溶液(0.5mL，2.84mmol)。将溶液在室温下搅拌15h。用EA稀释混合物，然后用水(15mL)稀释。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤溶液。分离有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，用0％至8％的MeOH/DCM在硅胶上对其纯化以得到粗产物(72mg)。使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上再纯化粗产物，然后冻干以得到化合物90(43.6mg)。MS:m/z＝395.05[M+H]+,393.0[M-H]-,787.05.0[2M-H]-。实施例69化合物96将干燥的51(0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.7mL)与吡啶(0.3mL)的混合物。在浴温度42℃下将混合物在真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)，然后加入POCl3(9μL，0.11mmol)，并将混合物在室温下保持20-40min。通过LCMS控制反应，并根据96的出现来监控反应。通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上进行分离。使用含0％至30％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干3次，以去除过量的缓冲液而得到化合物96。MS:m/z369.0[M-1]。实施例70化合物97和化合物98将干燥的51(0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.7mL)与吡啶(0.3mL)的混合物。在浴温度42℃下将混合物在真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)，然后加入PSCl3(9uL，0.11mmol)，并将混合物在室温下保持20-40min。通过LCMS控制反应，并根据核苷5’-硫代磷酸酯的出现监控反应。反应完成后，加入焦磷酸酯的四丁基铵盐(150mg)，然后加入DMF(0.5mL)以得到均匀的溶液。在环境温度下1.5小时后，用水猝灭反应(10mL)。通过IE层析法在AKTAExplorer上，使用具有QSepharoseHighPerformance的柱HiLoad16/10，来分离5’-三磷酸酯的非对映异构体混合物。用含0N至1N线性梯度NaCl的50mMTRIS-缓冲液(pH7.5)来完成分离。合并含有硫代三磷酸酯的级分，浓缩并通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上脱盐。使用含0％至30％线性梯度甲醇的50mM三乙铵缓冲液洗脱20min，流速10mL/min。收集化合物97和化合物98。使用含0％至25％线性梯度乙腈的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)，在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上7min来完成分析性RPHPLC。化合物97：室温5.50min。31PNMR:δ+42.45(1P,d),-6.80(1P,d),-23.36(1P,q)。MS:m/z544.9[M-1]。化合物98：室温6.01min。31PNMR:δ+41.80(1P,d),-6.57(1P,d),-23.45(1P,q)。MS:m/z544.9[M-1]。实施例71化合物99向99a(0.31g，0.8mmol)的无水甲醇(2mL)溶液中，加入10％的Pd/C(30mg)，并将混合物在H2气氛下搅拌1h。完成后，过滤混合物，并用甲醇洗涤催化剂滤饼。合并洗液和滤液。在真空下去除溶剂以得到半固体99b(252mg)，其在不经过进一步纯化的情况下使用。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.57(d,J＝13.6Hz,4H),4.23(q,J＝7.2Hz,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H)。31PNMR(CDCl3)δ-4.64(s)。向双(EOC)磷酸三乙铵(0.7mmol，由213mg99b和0.2mLTEA制备)的THF(3mL)溶液中加入99-1(160mg，0.45mmol)，然后加入二异丙基乙胺(0.33mL，1.8mmol)、BOP-Cl(229mg，0.9mmol)和3-硝基-1,2,4-三唑(103mg，0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌90min。用EtOAc稀释混合物，并用水和卤水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩至白色固体，在硅胶柱(CH3OH:DCM；9.5:0.5)上对其纯化以得到99-2(189mg，66％)。将99-2(180mg，0.28mmol)在80％HCOOH(7mL)的溶液，在45℃下加热6h。蒸发溶剂，然后与甲苯共蒸发3次。使用含0％至10％MeOH的DCM，在硅胶柱上纯化残余物以得到化合物99(97.3mg)，冻干后为白色泡沫。MS:m/z＝575.1[M+H]+。实施例72化合物100由市售的2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(11.56mL)制备化合物100a。化合物100a(13.5g)以澄清的无色油状物得到。1H-NMR(CDCl3)δ5.73(s,2H),4.38-4.40(m,2H),3.74-3.77(m,2H),3.64-3.67(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.39(s,3H)。由100a制备化合物100b(9.6g)，并以澄清的、略带颜色的油状物得到。1H-NMR(CDCl3)δ5.96(s,2H),4.38-4.40(m,2H),3.74-3.77(m,2H),3.64-3.67(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.39(s,3H)。将苄基磷酸酯(银盐)与100b(2.4g)反应，并得到经纯化的100c(1.02g)。1H-NMR(CD3CN):δ7.39-7.42(m,5H),5.60(d,4H),5.11(d,2H),4.27-4.29(m,4H),3.65-3.67(m,4H),3.56(t,4H),3.46(t,4H),3.30(s,6H)。31P-NMR(CD3CN):δ-4.55ppm。将化合物100c(620mg；1.15mmol)脱保护以得到100-1(三乙铵盐)，其在不经过进一步纯化的情况下立即使用。将化合物54-6(356mg；1.0mmol)与100-1反应以得到经纯化的100-2(250mg)。将化合物100-2(250mg)脱保护以得到经纯化的化合物100(110mg，0.14mmol)。使用化合物54的制备中描述的方法来进行上述反应。1H-NMR(CDCl3):δ8.62(s,1H),7.54(d,1H),5.96(s,1H),5.64-5.79(m,5H),4.76(dd,2H),4.37-4.46(m,6H),4.25(d,2H),3.86(s,1H),3.75(t,4H),3.70(t,4H),3.58(t,4H),3.38(s,6H),1.65(s,6H),1.25(s,3H)。31P-NMR(CDCl3):δ-3.90ppm。实施例73化合物104将化合物44(0.010g，0.016mmol)加入生理盐水溶液(3mL，pH7.3)，并于加热器中在37℃下储存6天。通过制备型HPLC，使用Synergi4uHydro-RP柱(Phenomenex，00G-4375-U0-AX)，用H2O(0.1％甲酸)和ACN(0.1％甲酸)溶剂(0-65％梯度，20分钟)纯化混合物。化合物在13.0min被洗脱。合并纯的级分，并冻干以得到化合物104(0.005g，63％)。MS:m/z＝487[M+1]。实施例74化合物102将102-1(45mg，0.06mmol)与丁胺(0.4mL)的混合物，在室温下保持过夜，然后蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-12％梯度)，在硅胶(10g柱)上纯化粗制的残余物以得到102-2(20mg，56％)，为无色玻璃状物。向102-2(20mg，0.03mmol)的ACN(0.5mL)溶液中，加入含4NHCl的二氧六环(35μL)。将混合物在室温下搅拌4h，然后用MeOH猝灭。用ACN处理残余物以得到化合物102(9mg，80％)，为灰白色固体。MSm/z＝328[M+1]。实施例75化合物105向105-1(50g，203mmol)的无水吡啶(200mL)溶液中加入TBDPS-Cl(83.7g，304mmol)。使反应在室温下过夜进行。在低压下浓缩溶液以得到残余物，用乙酸乙酯和水使其分层。分离有机层，用卤水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到5'-OTBDPS醚(94g)，为白色泡沫。向5'-OTBDPS醚(94.0g，194.2mmol)的无水DCM(300mL)溶液中，加入硝酸银(66.03g，388.4mmol)和可力丁(235mL，1.94mol)。将混合物在室温下搅拌。15min后，将混合物冷却至0℃，并以单份加入单甲氧基三苯基氯甲烷(239.3g，776.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，通过硅藻土过滤混合物，并用TBME稀释滤液。依次用1M的柠檬酸、稀释的卤水和5％的碳酸氢钠洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机溶液，并在真空下浓缩以得到完全保护的中间体，为黄色泡沫。将该完全保护的中间体溶解于甲苯(100mL)，并在减压下浓缩溶液。将残余物溶解于无水THF(250mL)，并用TBAF(60g，233mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2h，并在减压下去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯，并先用饱和碳酸氢钠洗涤溶液，然后用卤水洗涤。用硫酸镁干燥后，在真空中去除溶剂，并通过柱层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到105-2(91g，86.4％)，为白色泡沫。向105-2(13.5g，26mmol)的DCM(100mL)溶液中，加入吡啶(6.17mL，78mmol)。并将溶液冷却至0℃，并以单份加入戴斯-马丁高碘烷(33.8g，78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，并通过加入Na2S2O3溶液(4％)和碳酸氢钠水溶液(4％)(溶液被调节至pH6，～150mL)猝灭反应。将混合物搅拌15min。分离有机层，用稀释的卤水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物溶解于二氧六环(100mL)，并用37％的甲醛水溶液(21.2g，10当量)和2N的氢氧化钠水溶液(10当量)处理溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在室温下搅拌0.5h后，用饱和NH4Cl(～150mL)去除过量的氢氧化钠水溶液。在减压下浓缩混合物，并用乙酸乙酯和5％的碳酸氢钠使残余物分层。分离有机相，用卤水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析法(含2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到105-3(9.2g，83.6％)，为白色泡沫。将化合物105-3(23g，42.0mmol)与甲苯共蒸发两次。将残余物溶解于无水DCM(250mL)和吡啶(20mL)。将溶液冷却至0℃，并在10min内逐滴加入三氟甲磺酸酐(24.9g，88.1mmol)。在该温度下，将反应搅拌40min。通过TLC监控反应(PE:EA＝2:1，和DCM:MeOH＝15:1)。完成后，在0℃下用水(50mL)猝灭反应混合物。将混合物搅拌30min，并用EA萃取。用Na2SO4干燥有机相，并通过硅胶垫过滤。在减压下浓缩滤液，并通过柱层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到105-4(30.0g，88.3％)，为棕色泡沫。在氮气气氛下，于0℃向搅拌的105-4(4.4g，5.42mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入NaH(260mg，6.5mmol)。将溶液在室温下搅拌1.5h。溶液不经过任何进一步处理被用于下一步骤。在氮气气氛下，于0℃向搅拌的溶液中加入NaN3(1.5g，21.68mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌1.5h。用水猝灭反应，用EA萃取，用卤水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩的有机相不经过进一步纯化被用于下一步骤。在室温下，向105-6(3.0g,5.4mmol)的无水1,4-二氧六环(18mL)溶液中，加入NaOH(5.4mL，2M于水中)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用EA稀释反应，用卤水洗涤，并用MgSO4干燥。在硅胶柱(含30％EA的PE)上纯化浓缩的有机相以得到105-7(2.9g，93％)，为白色泡沫。在室温下将化合物105-7(520mg，0.90mmol)溶解于80％的HCOOH(20mL)。将混合物搅拌3h，并通过TLC监控。去除溶剂，并用MeOH和甲苯处理残余物3次。加入NH3/MeOH，并将反应混合物在室温下搅拌5min。将溶剂浓缩至干燥，并通过柱层析法纯化残余物以得到化合物105(120mg，44.4％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z302.0[M+H]+,324.0[M+Na]+。实施例76化合物106在N2气氛下，于25℃向搅拌的105-7(1.1g，2.88mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，加入MMTrCl(1.77g，5.76mmol)、AgNO3(1.47g，8.64mmol)和可力丁(1.05g，8.64mmol)。将反应回流12h。加入MeOH(20mL)，并去除溶剂至干燥。在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化残余物以得到106-1(1.6g，85.1％)，为白色泡沫。在室温下向搅拌的106-1(800mg，0.947mmol)的无水MeCN(10mL)溶液中，加入TPSCl(570mg，1.89mmol)、DMAP(230mg，1.89mmol)和TEA(190mg，1.89mmol)。将混合物搅拌12h。加入NH4OH(25mL)，并将混合物搅拌2h。去除溶剂，并将残余物在硅胶柱上纯化为黄色泡沫。通过prep-TLC的进一步纯化得到了106-2(700mg，87.1％)，为白色固体。在室温下将化合物106-2(300mg，0.355mmol)溶解于80％的HCOOH(5mL)。将混合物搅拌3h，并通过TLC监控。然后去除溶剂，并用MeOH和甲苯处理残余物(3次)。加入NH3/MeOH，并将混合物在室温下搅拌5min。去除溶剂，并通过柱层析法纯化残余物以得到化合物106(124mg，82.6％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z301.0[M+H]+,601.0[2M+H]+。实施例77化合物108在0℃下，向搅拌的108-1(20g，77.5mmol)、PPh3(30g，114.5mmol)、咪唑(10g，147mmol)和吡啶(90mL)在无水THF(300mL)中的悬浮液，逐滴加入I2(25g，98.4mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物升温至室温(RT)，并在室温下搅拌10h。通过MeOH(100mL)猝灭反应。去除溶剂，并将残余物再溶解于乙酸乙酯(EA)与THF的混合物(2L，10:1)。用饱和Na2S2O3水溶液洗涤有机相，并用EA与THF的混合物(2L，10:1)萃取水相。合并有机层并浓缩以得到残余物，在硅胶柱(含0-10％MeOH的DCM)上对其纯化以得到108-2(22.5g，78.9％)，为白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ11.42(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(s,1H),5.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(s,1H),5.23(s,1H),3.77-3.79(m,1H),3.40-3.62(m,3H),0.97(s,3H)。在N2下，于室温向搅拌的108-2(24.3g，66.03mmol)的无水MeOH(240mL)溶液中，加入NaOMe(10.69g，198.09mmol)。将混合物回流3h。去除溶剂，并将残余物再溶解于无水吡啶(200mL)。在0℃下向混合物中加入Ac2O(84.9g，833.3mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌10h。去除溶剂，并用DCM稀释残余物，用饱和NaHCO3和卤水洗涤。浓缩有机层，并在硅胶柱(含10-50％EA的PE)上纯化以得到108-3(15g，70.1％)，为白色固体。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.82(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.85(s,1H),5.77(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.58(d,J＝2.8Hz,1H),2.07(d,J＝5.2Hz,6H),1.45(s,3H)。向用冰冷却的108-3(15g，46.29mmol)的无水DCM(300mL)溶液中，加入AgF(29.39g，231.4mmol)。将在无水DCM(1.0L)中的I2(23.51g，92.58mmol)逐滴加入该溶液。将反应混合物在室温下搅拌5h。用饱和Na2S2O3和NaHCO3猝灭反应，并用DCM萃取。分离有机层，干燥并蒸发至干燥。在硅胶柱(含10-30％EA的PE)上纯化残余物以得到108-4(9.5g，43.6％)，为白色固体。1HNMR:(甲醇-d4,400MHz)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.80(d,J＝17.2Hz,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,1H),3.54(d,J＝6.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.58(s,3H)。向108-4(7.0g，14.89mmol)的无水DMF(400mL)溶液中，加入NaOBz(21.44g，148.9mmol)和15-冠-5(32.75g，148.9mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌6h。去除溶剂，用EA稀释，并用水和卤水洗涤。蒸发有机层，并在硅胶柱(含10-30％EA的PE)上纯化以得到108-5(2.8g，40.5％)。ESI-MS:m/z444.9[M-F+H]+。将108-5(4.0g；8.6mmol)与液氨的混合物，于高压不锈钢容器中在室温下保持过夜。然后将氨蒸发，并用CH2Cl2/MeOH溶剂混合物(4-12％梯度)在二氧化硅(50g柱)上纯化残余物以得到化合物108(2.0g；84％产率)，为无色泡沫。ESI-MS:m/z275.1[M-H]-。实施例78化合物109和化合物110将干燥的化合物108(14mg，0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.750mL)与吡啶(0.5mL)的混合物。在浴温度42℃下将混合物在真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)，然后加入POCl3(0.009mL，0.1mmol)。将混合物在室温下保持45min。加入三丁胺(0.065mL，0.3mmol)和焦磷酸酯的N-四丁基铵盐(100mg)。加入干燥DMF(约1mL)以得到均匀的溶液。1h后，用2M的乙酸铵缓冲液(1mL，pH＝7.5)猝灭反应，用水(10mL)稀释并装载至具有QSepharoseHighPerformance的柱HiLoad16/10上。使用含0N至1N线性梯度NaCl的50mMTRIS-缓冲液(pH7.5)完成分离。在60％缓冲液B处洗脱的级分含有化合物109，且在80％缓冲液B处洗脱的级分含有化合物110。浓缩相应的级分，并通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上纯化残余物。使用含0％至30％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液。化合物109:P31-NMR(D20):-3.76(s)；MS:378.2[M-1]。化合物110:P31-NMR(D20):-9.28(d,1H,Pα),-12.31(d,1H,Pγ),-22.95(t,1H,Pβ)；MS515.0[M-1]。实施例79化合物112如化合物2所描述的，使用新戊酯磷酰氯试剂合成化合物112(36mg，63％)。MS:572.6[M-1]。实施例80化合物116和化合物117将干燥的化合物108(14mg，0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.750mL)与吡啶(0.5mL)的混合物。在浴温度42℃下将混合物在真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)，然后加入PSCl3(0.01mL，0.1mmol)。将混合物在室温下保持1h。加入三丁胺(0.065mL，0.3mmol)和焦磷酸酯的N-四丁基铵盐(200mg)。加入干燥DMF(约1mL)以得到均匀的溶液。2h后，用2M的乙酸铵缓冲液(1mL，pH＝7.5)猝灭反应，用水(10mL)稀释并装载至具有QSepharoseHighPerformance的柱HiLoad16/10上。使用含有0N至1N线性梯度NaCl的50mMTRIS-缓冲液(pH7.5)完成分离。在80％缓冲液B处洗脱的级分含有化合物116和化合物117。浓缩相应的级分，并通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上纯化残余物。使用含0％至20％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。收集两个峰。合并相应的级分，浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液。峰1(极性较大)：31P-NMR(D2O):+42.68(d,1H,Pα),-9.05(d,1H,Pγ),-22.95(t,1H,Pβ)；MS530.9.0[M-1]。峰2(极性较小)：31P-NMR(D2O):+42.78(d,1H,Pα),-10.12(bs,1H,Pγ),-23.94(t,1H,Pβ)；以及MS530.9.0[M-1]。实施例81化合物118和化合物121通过RP-HPLC分离化合物5的非对映异构体。使梯度为10-43％ACN的H2O在SynergiHydroRP30x250m4u颗粒柱(PhenomenexPN00G-4375-U0-AX)上经过26min来洗脱化合物121(29.5min)和化合物118(30.1min)。冻干纯的级分以产生白色粉末。化合物121：31P-NMR(DMSO-d6)3.448ppm；MS:m/z:544M-1；化合物118：31P-NMR(DMSO-d6)3.538ppm；MS:m/z:544M-1。实施例82化合物120和化合物119通过RP-HPLC分离化合物8的非对映异构体。使梯度为25-52％ACN的H2O在SynergiHydroRP30x250m4u颗粒柱(PhenomenexPN00G-4375-U0-AX)上经过26分钟来洗脱化合物119(24.8min)和化合物120(25.3mins)。冻干纯的级分以产生白色粉末。化合物119：31P-NMR(DMSO-d6)3.492ppm；MS:m/z:584M-1。化合物120：31P-NMR(DMSO-d6)3.528ppm；MS:m/z:584M-1。实施例83化合物122，双锂盐采用与制备化合物2类似的步骤，使用丙氨酸苄酯盐酸盐来合成化合物122-1。LCMS:m/z592[M-1]-。向122-1(1.1g，1.85mmol)在二氧六环(15mL)和水(3mL)中的溶液，加入三乙基乙酸铵水溶液(2M，2mL，4mmol)，然后加入Pd-C(10％，100mg)。将混合物氢化(气球)2h，并通过HPLC监控。过滤催化剂，并将滤液浓缩至干燥。将残余物悬浮在3％的高氯酸锂的丙酮溶液(25mL)中。通过过滤分离固体，用丙酮冲洗，并在真空下干燥以得到化合物122(双锂盐)(731mg，90％)。LCMS:m/z426[M-1]-。实施例84化合物151通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发，使化合物108(40mg，0.14mmol)和双(新戊酰氧甲基)磷酸三乙铵(0.21mmol，由80mg双(新戊酰氧甲基)磷酸酯和30μLEt3N制备)变得无水。将蒸干的残余物溶解于无水THF(2mL)，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(73μL，3当量)、BopCl(71mg，2当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(32mg，2当量)。将混合物在0℃下搅拌90min。然后用EtOAc稀释混合物，用饱和水溶液NaHCO3和卤水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化，然后RP-HPLC纯化(A：水，B：MeCN)得到了化合物151(13mg，16％)。MS:m/z＝1167[2M-1]。实施例85化合物159向双(异丙氧基羰氧基乙基-1)磷酸三乙铵(0.28mmol，由100mg双(异丙氧基羰氧基乙基-1)磷酸酯和40μLEt3N制备)的THF溶液中，加入159-1(60mg，0.18mmol)。蒸发混合物，并通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发，使其无水。将蒸干的残余物溶解于无水THF(2.5mL)，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(94μL，3当量)，然后加入BOP-Cl(92mg，2当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(41mg，2当量)。将混合物在0℃下搅拌90min，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(3-10％梯度)，在硅胶柱上纯化残余物以得到159-2(19mg，17％)。将159-2(19mg，0.03mmol)在80％HCOOH水溶液中的溶液，在室温下搅拌90min，然后浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，然后与含有少量Et3N(1滴)的MeOH共蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)，在硅胶柱上纯化得到了化合物159(5mg，26％)。MS:m/z＝629[M-1]。实施例86化合物160将在THF(1mL)中的苄氧羰基-L-缬氨酸(55mg，0.22mmol)与CDI(36mg，0.22mmol)的混合物，在室温下搅拌1.5h，然后在40℃下搅拌20min。在80℃下将该溶液加入至化合物44(122mg，0.2mmol)和DMAP(3mg，0.03mmol)在DMF(1.5mL)和TEA(0.75mL)中的混合物。将混合物在80℃下搅拌1h。冷却后，浓缩混合物，并用叔丁基甲醚和水使残余物分层。用0.1N的柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤有机层，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)，在硅胶柱上纯化残余物以得到160-1(83mg，50％)，为无色泡沫。向160-1(83mg，0.1mmol)的EtOH溶液中，加入HCl(4N于二氧六环中；50μL，2当量)和10％的Pd/C(5mg)。将混合物在H2气氛下(常压)搅拌1h。通过硅藻土垫过滤来去除催化剂，并蒸发滤液以得到化合物160(50mg)，为白色固体。MS:m/z＝702[M+1]。实施例87化合物113将化合物5-2(32mg，0.1mmol)溶解于干燥THF(3mL)，并在0℃下加入2M的异丙基溴化镁的THF溶液(0.1mL)。将反应在室温下放置1h，并加入苯基(异丙基-L-丙氨酸基)硫代磷酰氯(0.3mmol)。将混合物在室温下放置过夜。LSMS分析显示约有20％的未反应起始原料。加入相同量的Grignard试剂和硫代磷酰氯，并将混合物在37℃下加热4h。用NH4Cl猝灭反应。用EA萃取产物，用卤水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将得到的油状物溶解于80％的甲酸(4mL)，并在1h蒸发。通过RPHPLC，使用含30％至95％梯度甲醇的水，在Synergy4uHydro-RP柱(Phenominex)上纯化化合物113，得到无色固体。化合物113(7mg，产率12.5％)。MS:m/z＝560.0[M-H]。实施例88化合物125将化合物125-1(109mg)溶解于80％的HCOOH(15mL)，并在室温下保持3h，然后蒸发。在室温下用NH3/MeOH处理残余物1h，以去除含甲酰基的副产物。蒸发后，通过使用甲醇结晶来纯化化合物125，以得到化合物125(52mg，86％)。MS:339.6[M-1],679.7[2M-1]。实施例89化合物148在室温下用90％的HOAc(150mL)处理化合物148-1(15.0g，25.55mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于DCM，并用卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机相，然后在低压下浓缩。通过柱层析法(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到148-2(11.0g，88.9％)，为白色固体。在室温下用NH3的MeOH溶液(200mL，7M)处理化合物148-2(12.0g，24.79mmol)。将溶液在室温下搅拌12h，然后在低压下浓缩。通过柱层析法(含10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到148-3(6.5g，95.0％)，为白色固体。在0℃下，向搅拌的148-3(4.3g，15.58mmol)、PPh3(8.16g，31.15mmol)、咪唑(2.11g，31.15mmol)和吡啶(15mL)在无水THF(45mL)中的悬浮液，逐滴加入I2(7.91g，31.15mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜。用MeOH(100mL)猝灭混合物。在低压下去除溶剂，并将残余物再溶解于EA与THF的混合物(0.2L，10:1)。用饱和Na2S2O3水溶液(2x)洗涤有机相。用EA与THF的混合物(0.2L，10:1，2x)萃取水相。用无水Na2SO4干燥浓缩的有机相。在硅胶柱(含0-10％MeOH的DCM)上纯化残余物以提供148-4(5.1g，85.0％)，为白色固体。在N2下，于室温将化合物148-4(800mg，2.07mmol)溶解于DBU(4mL)与THF(4mL)的混合物。将溶液在室温下搅拌1h。用HOAc中和混合物，并用EA与THF的混合物(10:1，40mL)萃取。用卤水洗涤有机相，并用无水Na2SO4干燥。通过柱层析法(含0-10％MeOH的DCM)纯化浓缩的有机相以得到148-5(240mg，44.9％)，为白色固体。在N2下向用冰冷却的148-5(1.20g，4.65mmol)的无水MeCN(12mL)溶液中，加入NIS(1.57g，6.97mmol)和TEA·3HF(1.12g，6.97mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下蒸发至干燥。在硅胶柱(含0-5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到148-6(0.91g，48.6％)，为白色固体。在室温下向搅拌的148-6(1.2g，2.97mmol)的无水DCM(12mL)溶液中，依次加入BzCl(0.83g，5.94mmol)、TEA(0.6g，5.94mmol)和DMAP(0.72g，5.94mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。在低压下浓缩有机相。通过柱层析法(含0-5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到148-7(1.2g，66.2％)，为白色固体。用TFA(4.3mL)将四丁基氢氧化铵(25.78mL，51.78mmol)中和至pH＝4，并将该溶液加入至148-7(1.09g，2.14mmol)的DCM(30mL)溶液。在剧烈搅拌下分批加入m-CPBA(1.85g，10.74mmol)，并将混合物搅拌12h。用EA稀释混合物(100mL)，并用饱和碳酸氢钠洗涤。在低压下浓缩有机相。通过柱层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到148-8(350mg，41.1％)，为白色固体。在室温下，用NH3的MeOH溶液(10mL，7M)处理化合物148-8(280mg，0.704mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。在低压下浓缩混合物。通过柱层析法(含0-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到化合物148(110mg，53.1％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z295.1[M+H]+。实施例90化合物150向用冰冷却的150-1(10g，42mmol)的无水MeCN(200mL)溶液中，加入TEA·3HF(10g，62.5mmol)和NIS(28g，126mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h，并通过LCMS监控。反应完成后，在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析法(含15％MeCN的DCM)纯化残余物以得到150-2(12g，74％)，为黄色固体。向150-2(22g，57mmol)的无水DCM(200mL)溶液中，加入DMAP(21g，171mmol)和BzCl(17.6g，125mol)。将混合物在室温下搅拌5h，并通过LCMS监控。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机相并过滤。在低压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到150-3(30g，88％)，为白色泡沫。向150-3(6.5g，11mmol)的无水DMF(270mL)溶液中，加入NaOBz(15.8g，110mmol)和15-冠-5(29g，132mmol)。将混合物在95℃下搅拌48h。通过过滤去除沉淀物，并在低压下去除有机溶剂。将残余物溶解于EA(200mL)，并用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。在低压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到油状物150-4(3g粗品，46.1％)。用NH3的MeOH溶液(120mL，7M)处理化合物150-4(3g，粗品)。将混合物搅拌3h并通过TLC监控。在低压下浓缩溶液。通过硅胶柱层析法(含10％异丙醇的DCM)纯化残余物以得到150-5(1.0g，67％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝1.19(s,3H),3.76-3.82(m,2H),4.02(d,J＝19.8Hz,1H),5.70(d,J＝8.07Hz,1H),6.27(s,1H),7.89(d,J＝8.07Hz,1H)。将化合物150-5(100mg，0.36mmol)与甲苯共蒸发3次。在0℃下向搅拌的150-5(100mg，0.36mmol)在MeCN(1.0mL)与NMI(295mg，3.6mmol)的混合物中的溶液，加入150-C(255.6mg，0.72mmol，制备于下文描述)的MeCN(0.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(20mL)稀释。用水和卤水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥有机层。在低压下浓缩有机相。在硅胶柱(含5％i-PrOH的DCM)上纯化残余物以得到粗产物。通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化产物以得到化合物150(46.7mg，23.3％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z618[M+Na]+。在-78℃下向搅拌的150-A(2.0g，13.16mmol)和1-萘酚(1.89g，13.16mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液，逐滴加入TEA(1.33g，13.16mmol)的DCM(20mL)溶液。加入后，将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。将溶液冷却至-78℃，并加入在DCM(20mL)中的(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.20g，13.16mmol)，然后逐滴加入在DCM(20mL)中的TEA(2.66g，26.29mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。在低压下去除有机溶剂。将残余物溶解于甲基丁基醚。过滤沉淀物，并在低压下浓缩滤液。在硅胶柱(无水DCM)上纯化残余物以得到150-C(1.0g，24.8％)，为无色油状物。实施例91化合物152和化合物153在0℃下向150-5(300mg，1.08mmol)和NMI(892mg，10mmol)在无水MeCN(4mL)中的溶液，逐滴加入152-C(736mg，2.17mmol，制备于下文描述)的无水MeCN(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(30mL)稀释。用水和卤水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含1％至5％iPrOH的DCM)纯化残余物，以得到粗制的化合物152(276mg，粗品)。通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化粗制的化合物152(96mg)，以得到纯的化合物152(46mg，47.9％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z560[M-F]+。在0℃下向化合物152(180mg，0.31mmol)的无水吡啶(6mL)溶液中，逐滴加入乙酸酐(158mg，1.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭溶液，并在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(10mL)，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层。在低压下浓缩有机相。通过硅胶柱(含1％至3％i-PrOH的DCM)纯化残余物，以得到粗制的化合物153(172mg)。通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化粗制的化合物153，以得到纯的化合物153(46mg，23.8％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z602.3[M-F]+。采用与150-C的制备类似的步骤，使用150-A(2.00g，13.16mmol)和4-氯苯酚(1.68g，13.16mmol)来制备化合物152-C(1.02g，23％，无色油状物)。实施例92化合物165向165-1(5g，0.02mol)、环戊酮(5.25g，0.06mol，4.5当量)和三甲氧基甲烷(6.52g，0.06mol，3当量)在MeCN(80mL)中的溶液，加入TSOH·H2O(1.95g，0.01mol)。将混合物在80℃下加热过夜。在低压下浓缩混合物。通过柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到165-2(3.8g，60％)，为白色油状物。在室温下向165-2(5g，0.16mol)的MeCN(50mL，无水)溶液中加入IBX(5.33g，0.019mol，1.11当量)。将混合物在80℃下加热5h。将混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液以得到165-3(4.5g，纯度：90％)。在室温下向165-3(5g，0.016mol)和CH2O(3.6mL)在1,4-二氧六环(50mL)中的溶液，加入NaOH溶液(11.3mL，2N)。将混合物在室温下搅拌5h。在0℃下加入NaBH4(1.48g，0.038mol)，并搅拌1h。用H2O(30mL)猝灭反应，并用EA(3x30mL)萃取。通过卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析仪(含50％EA的PE)纯化残余物以得到165-4(2.1g，38％)，为白色油状物。在-35℃下，向搅拌的165-4(3g，0.0088mol)和吡啶(3.51mL，5当量)在DCM(27mL)中的溶液，加入Tf2O(3.27mL，0.019mol)。将混合物缓慢升温至0℃，并在0℃下搅拌2h。用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物，并用DCM(3x30mL)萃取。分离有机层，并通过卤水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含5％EA的PE)纯化残余物以得到165-5(2.65g，39％)，为白色油状物。在0℃下，向165-5(12.3g，0.02mol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(0.977g，0.024mol)。将混合物在室温下搅拌3h。用LiCl(2.6g，0.062mol)处理混合物，然后搅拌2h。用H2O(20mL)猝灭反应，并用EA(3x30mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到165-6(3.11g，45％)，为白色油状物。在0℃下，向165-6(12g，0.035mol)的THF(120mL)溶液中加入NaOH溶液(38.8mL，0.038mol)，并在室温下搅拌3h。用HCl(1.0N)溶液将混合物调节至pH＝7，并用EA(3x80mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到165-7(7.58g，60％)，为白色固体。将165-7(3g，8.0mmol)与甲苯(30mL)共蒸发。在0℃下向165-7(3g)、DMAP(100mg)和TEA(2.5mL，2当量)在DCM(30mL)中的溶液加入Bz2O(2.01g，1当量)。将混合物在室温下搅拌3h。用H2O猝灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。用无水Na2SO4干燥DCM层，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含5％EA的PE)纯化残余物以得到165-8(3.1g，80％)，为白色固体。向165-8(200mg，0.43mmol)的CH3CN(2mL，无水)溶液中，加入TPSCl(260mg，2当量)、TEA(0.13mL)和DMAP(106.4mg，2当量)。将混合物在室温下搅拌2h。用NH3·H2O(33％，1.33mL)处理混合物，并在室温下搅拌2h。用1N的HCl(30mL)猝灭反应，并用DCM(3x30mL)萃取。用无水Na2SO4干燥DCM层，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到165-9(85mg，50％)，为白色固体。用HCOOH(7mL，80％)处理165-9(100mg，0.216mmol)，并在室温下搅拌3h。在低压下浓缩混合物。通过柱层析法(含90％EA的PE)纯化残余物以得到165-10(51mg，60％)，为白色固体。在-60℃下，用NH3的MeOH溶液(10mL)处理165-10(270mg，0.68mmol)。将混合物升温至室温。将混合物在室温下搅拌6h。在低压下浓缩混合物。通过反相HPLC纯化残余物以得到165(60mg，30％)，为白色固体。实施例93化合物169在室温下向106(200mg，0.67mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中加入TBSCl(120mg，0.8mmol)。将混合物搅拌过夜，并用EA稀释反应混合物。用NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。干燥有机层，过滤并浓缩以得到残余物，通过硅胶柱层析法(含5％MeOH的DCM至含25％MeOH的DCM)对其纯化以得到169-1(153mg，55％)，为白色固体。在室温下，向169-1(54mg，0.13mmol)的无水DCM(2mL)溶液中，加入可力丁(95μL，0.78mmol)、DMTrCl(262mg，0.78mmol)和AgNO3(66mg，0.39mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用DCM(5mL)稀释。通过预装填的硅藻土漏斗过滤混合物，并用NaHCO3水溶液、1.0M的柠檬酸溶液然后用卤水洗涤滤液。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以得到残余物。通过硅胶柱层析法(含25％EA的PE至100％EA)纯化残余物以得到169-2(83.5mg，63.6％)。在冰浴温度下，向169-2(83mg，0.081mmol)的THF(1mL)溶液中，加入1M的TBAF的THF溶液(0.122mL，0.122mmol)。将混合物搅拌1.5h。用EA稀释混合物，并用水和卤水洗涤。干燥有机层并浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱层析法(DCM至含5％MeOH的DCM)对其纯化以得到169-3(66.6mg，91％)，为白色泡沫。将169-3(66.6mg，0.074mmol)与甲苯和THF(3x)共蒸发。加入双(POC)磷酸酯(33mg，0.96mmol)，然后与甲苯(3x)共蒸发。将混合物溶解于无水THF(1.5mL)，并在冰浴(0℃至5℃)中冷却。依次加入3-硝基-1,2,4-三唑(13mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(54μL，0.3mmol)和BOP-Cl(28mg，0.11mmol)。将混合物在0℃至5℃下搅拌2h，用EtOAc稀释，用1.0M的柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:i-PrOH(4-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到169-4(68mg，76％)，为白色固体。将169-4(68mg，0.07mmol)溶解于80％的HCOOH。将混合物在室温下搅拌2h。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，使用CH3CN和H2O在反相HPLC(C18)上纯化。冻干产物以得到169(4.8mg，14％)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝613.1[M+H]+,1225.2[2M+H]+。实施例94化合物145在室温下(18℃)将AA-1(2.20g，3.84mmol)溶解于80％的HCOOH(40mL)。将混合物在室温下搅拌12h。在低压下去除溶剂。使用含50％EA的己烷，通过柱层析法纯化残余物以得到AA-2(1.05g，91.3％)，为白色固体。在N2气氛下，在室温下(16℃)向搅拌的AA-2(1g，3.32mmol)的无水吡啶(20mL)溶液中，加入TBSCl(747mg，4.98mmol)和咪唑(451mg，6.64mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将得到的溶液在减压下浓缩至干燥，并将残余物溶解于EA(100mL)。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液，并用无水MgSO4干燥。将溶液浓缩至干燥，并使用含20％EA的己烷在硅胶柱上纯化残余物以得到AA-3(1.4g，79.5％)，为白色固体。在室温下(15℃)，向搅拌的AA-3(1.50g，2.83mmol，1.00当量)的无水CH3CN(28mL)溶液中，加入TPSCl(1.71g，5.80mmol，2.05当量)、DMAP(691.70mg，5.66mmol，2.00当量)和TEA(573.00mg，5.66mmol，2.00当量)。将混合物搅拌2h。加入NH3.H2O(20mL)，并将混合物搅拌3h。用EA(3x60mL)萃取混合物。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含30％EA的PE)上纯化残余物以得到AA-4(2.3g，粗品)，为黄色泡沫。在N2气氛下，于室温(15℃)向搅拌的AA-4(1.90g，2.34mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，加入DMTrCl(1.82g，3.49mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(1.00g，8.25mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。加入MeOH(20mL)。过滤混合物，并将滤液浓缩至干燥。将残余物溶解于EA(80mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到AA-5(1.4g，粗品)，为白色固体。将AA-5(2.40g，2.60mmol)溶解于TBAF(10mL，1M于THF中)。将混合物在室温下(15℃)搅拌30min。将混合物浓缩至干燥，并将残余物溶解于EA(60mL)。用卤水洗涤溶液，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到AA(1.50g，95.8％)，为白色固体。ESI-MS:m/z625.3[M+Na]+。在N2气氛下，于室温(15℃)向AA(60.0mg，99.57μmol，1.00当量)的吡啶(1mL)溶液中，以1份加入异丁酸酐(31.50mg，199.13μmol，2.00当量)。将混合物在室温下搅拌12h。浓缩混合物，并用EA和水使残余物分层。用水和卤水洗涤合并的有机相，并用无水Na2SO4干燥。过滤混合物，并将滤液浓缩至干燥。通过硅胶层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以提供145-1(59.00mg，79.77％)，为白色固体。将145-1(57.00mg，76.74μmol，1.00当量)溶解于80％的CH3COOH(8mL)。将溶液在室温下(15℃)搅拌12h。将混合物浓缩至干燥。在硅胶柱(含2.5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到145(23.00mg，68.05％)，为白色泡沫。ESI-MS:m/z441.2[M+H]+,463.2[M+Na]+。实施例95化合物170使用在吡啶(1mL)中的AA(60.00mg，99.57μmol，1.00当量)和丙酸苷(25.92mg，199.13μmol，2.00当量)，通过与145-1类似的方式制备170-1。170-1(白色固体，56.00mg，78.69％)。使用170-1(54.00mg，75.55μmol，1.00当量)，通过与145类似的方式制备170。170(白色泡沫，18.00mg，57.78％)。ESI-MS:m/z413.1[M+H]+。实施例96化合物171使用在吡啶(1mL)中的AA(62.00mg，102.89μmol，1.00当量)和戊酸酐(38.32mg，205.77μmol，2.00当量)，通过与145-1类似的方式制备171-1。171-1(白色固体，60.00mg，75.65％)。使用171-1(75.00mg，97.30μmol，1.00当量)，通过与145类似的方式制备171。171(白色泡沫，28.00mg，61.43％)。ESI-MS:m/z469.2[M+H]+。实施例97化合物146通过与169-4类似的方式，由146-1(50mg，0.087mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯(58mg，0.175mmol)，与含有DIPEA(75μL，0.52mmol)、BOP-Cl(66.2mg，0.26mmol)和3-硝基-1,2,4-三唑(30mg，0.26mmol)的THF(0.4mL)，通过相同的方式制备146-2(40.7mg，53％)。将146-2(40mg，0.045mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(34μL，0.135mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。加入无水EtOH(200μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。用MeOH/CH2Cl2(5-7％梯度)，在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物，并冻干得到146(15.4mg，76％)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝614.15[M+H]+,1227.2[2M+H]+。实施例98化合物172将172-1(100mg，0.174mmol)与无水吡啶(3x)、甲苯(3x)和CH3CN(3x)共蒸发，并在高真空下干燥过夜。将172-1溶解于CH3CN(2mL)。在0℃至5℃下加入质子海绵(112mg，0.52mmol)、POCl3(49uL，0.52mmol)。将混合物在0℃至5℃下搅拌3h，以得到中间体172-2。向该溶液中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(146mg，0.87mmol)和TEA(114uL，1.74mmol)。将混合物在0℃至5℃下搅拌4h。将混合物在0℃至5℃下搅拌2h，然后用EtOAc稀释。用1.0M的柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2/MeOH(0-7％梯度)，在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到172-3(67mg，43.7％)，为白色固体。将172-3(65mg，0.074mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(55μL，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h。加入第二份含4NHCl的二氧六环(15μL)，并将混合物在室温下搅拌2h。加入无水EtOH(300μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，用CH3CN和水在反相HPLC(C18)上纯化，并冻干以得到172(9mg，20％)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝608.15[M+H]+,1215.3[2M+H]+。实施例99化合物173在-75℃下经1h将173-1(4.7g，11.2mmol；根据Villard等人,Bioorg.Med.Chem.(2008)16:7321-7329中的步骤制备)和Et3N(3.4mL，24.2mmol)在THF(25mL)中的溶液，逐滴加入搅拌的N,N-二异丙基二氯磷酸酯(1.0mL，5.5mmol)的THF(35mL)溶液。将混合物在室温下搅拌4h。过滤混合物，并浓缩滤液。用EtOAc/己烷(2-20％梯度)，在硅胶柱上纯化油状残余物以得到173-3(1.4g，26％)。向173-2(50mg，0.08mmol)和173-3(110mg，0.11mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液，加入5-(乙基硫代)四唑(0.75mL，0.16mmol；0.25M于CH3CN中)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-40℃，并加入3-氯过氧苯甲酸(37mg，0.16mmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液。经1h将混合物升温至室温。用含7％Na2S2O3溶液的饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。用EtOAc稀释混合物，并分离层。用卤水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并用EtOAc/己烷(30-100％梯度)在硅胶柱上纯化残余物以得到173-4(52mg，45％)。将173-4(52mg，0.036mmol)在MeCN(0.5mL)和HCl(45μL；4N于二氧六环中)中的溶液，在室温下搅拌20h。用MeOH猝灭反应，并蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发，并用MeOH/CH2Cl2(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化以得到173(14mg，51％)。ESI-LCMS:m/z＝702[M+H]+。实施例100化合物174通过与吡啶蒸发使得174-1(0.14g，0.24mmol；根据于2007年12月28日提交的WO2008/082601中描述的步骤制备)与173-2(120mg，0.2mmol)的混合物变得无水，然后将其溶解于吡啶(3mL)。在-15℃下逐滴加入新戊酰氯(48μL)。将混合物在-15℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用CH2Cl2稀释。用卤水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并用EtOAc/己烷(30-100％梯度)在硅胶柱上纯化残余物以得到174-2(50mg，24％)。将在CCl4(0.8mL)中的174-2(43mg；0.04mmol)、L-缬氨酸异丙酯盐酸盐(20mg，0.12mmol)和Et3N(33μl，0.24mmol)的混合物，在室温下搅拌2h。用EtOAc稀释混合物。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并用i-PrOH/CH2Cl2(2-10％梯度)在硅胶柱上将残余物纯化为174-3(35mg，75％)。将174-3(35mg，0.03mmol)在MeCN(0.4mL)和HCl(40μL；4N于二氧六环中)中的溶液，在室温下搅拌4h。通过加入MeOH猝灭反应，并蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发，并用MeOH/CH2Cl2(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化以得到174(11mg，56％)。ESI-LCMS:m/z＝655[M+H]+。实施例101化合物175在N2气氛下，在室温下(17℃)向搅拌的AA(300.0mg，497.83μmol)的无水吡啶(0.5mL)溶液中，加入DMTrCl(337.36mg，995.66μmol)。将溶液在50℃～60℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩至干燥，并将残余物溶解于EA(40mL)。用卤水洗涤溶液，用无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。使用含20％EA的PE在硅胶柱上纯化残余物以得到175-1(300mg，66.59％)，为白色固体。在N2气氛下，于室温(18℃)向搅拌的175-1(100.00mg，110.50μmol)的无水吡啶(0.5mL)溶液中，加入DMAP(6.75mg，55.25μmol)、DCC(22.80mg，110.50μmol)和正辛酸(31.87mg，221.00μmol)。将溶液在室温下搅拌12h。将溶液在减压下浓缩至干燥。使用含15％EA的PE在硅胶柱上纯化残余物以得到175-2(98.00mg，86.0％)，为白色泡沫。在室温下(16℃)将175-2(90.00mg，87.28μmol)溶解于80％的CH3COOH(20mL)。将混合物在室温下搅拌12h。用MeOH猝灭反应，并将混合物浓缩至干燥。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到175(33.00mg，88.7％)，为白色固体。ESI-MS:m/z427.2[M+H]+。实施例102化合物176在N2下，于20℃向搅拌的BB-1(500.00mg，0.87mmol)的无水吡啶(1mL)溶液中，加入TBSCl(236.5mg，1.57mmol)。将溶液在50℃～60℃下搅拌12h。将溶液在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EA(50mL)。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液，并用无水MgSO4干燥。过滤溶液，并将滤液浓缩至干燥。在硅胶柱上纯化残余物以得到BB-2(510.00mg，85.06％)，为白色固体。在室温下向搅拌的BB-2(430.00mg，625.15mmol)的无水MeCN(6mL)溶液中，加入TPSCl(368.65mg，1.25mmol)、DMAP(152.75mg，1.25mmol)和TEA(126.52mg，1.25mmol)。将混合物搅拌2h。加入NH4OH(8mL)，并将混合物搅拌3h。用EA(3x40mL)萃取混合物。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含25％EA的PE)上纯化残余物以得到BB-3(500mg粗品)，为黄色泡沫。在N2气氛下，于室温(15℃)向搅拌的BB-3(500mg粗品，0.72mmol)的无水DCM(7mL)溶液中，加入DMTrCl(365mg，1.0mmol)和可力丁(305mg，2.5mmol)和AgNO3(184mg，1.08mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。加入MeOH(5mL)。过滤混合物，并将滤液浓缩至干燥。将残余物溶解于EA(50mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱上(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到BB-4(500mg，70.3％)，为白色固体。将BB-4(1.00g，1.01mmol)溶解于TBAF(5mL，1M于THF中)，并在室温下搅拌30min。用EA(100mL)稀释混合物。用水和卤水洗涤混合物，并用无水MgSO4干燥。将有机相浓缩至干燥。在硅胶柱(含30％EA的PE)上纯化残余物以得到BB(0.80g，91.5％)，为白色固体。ESI-MS:m/z873.7[M+1]+。在N2气氛下，于室温(18℃)向BB(100.00mg，114.29μmol)的无水吡啶(1.5mL)溶液中，加入DMAP(2.79mg，22.86μmol)、DCC(70.75mg，342.88μmol)和正辛酸(49.45mg，342.88μmol)。将溶液在室温下搅拌12h。将溶液在减压下浓缩至干燥。使用含15％EA的PE在硅胶柱上纯化残余物以得到176-1(95.00mg，83.03％)，为白色泡沫。在室温下(15℃)将176-1(110.00mg，109.87μmol)溶解于80％的CH3COOH(25mL)。将混合物搅拌12h。用MeOH猝灭反应，并将溶液浓缩至干燥。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到176(30.00mg，64.03％)，为白色固体。ESI-MS:m/z427.2[M+H]+。实施例103化合物177使用BB(250.0mg，276.25μmol)、(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(360.11mg，1.66mmol)和TEA(83.86mg，828.75μmol)，通过与143-1类似的方式制备177-1。177-1(白色泡沫，220.0mg，72.12％)。使用177-1(230.00mg，208.29μmol，1.00当量)，通过与143-2类似的方式制备177-2。177-2(白色泡沫，80.00mg，77.66％)。使用177-2(100.00mg，200.20μmol，1.00当量)，通过与143类似的方式制备177。177(白色固体，56mg，59.57％)。ESI-MS:m/z400.0[M+H]+,422.1[M+Na]+；799.1[2M+H]+,821.2[2M+Na]+。实施例104化合物178在0℃下(冰/水浴)向搅拌的178-1(100mg，0.175mmol)的无水CH3CN(2.0mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(0.14mL，1.4mmol)。加入178-2的溶液(220mg，0.53mmol，溶解于0.5mLCH3CN)，(根据Bondada,L.等人,ACSMedicinalChemistryLetters,(2013)4(8):747-751中描述的一般步骤制备)。将溶液在0℃至5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。将混合物冷却至0℃至5℃，用EA稀释，然后加入水(5mL)。用1.0M的柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤溶液，并用MgSO4干燥。用EA/己烷(25-100％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到178-3(56.4mg，33.7％)，为白色泡沫。将178-3(56mg，0.0585mmol)溶解于无水CH3CN(0.7mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(44μL，0.176mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。加入含4NHCl的二氧六环(20μL)。将混合物在室温下搅拌2h。加入无水EtOH(100μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。用MeOH/CH2Cl2(1-7％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物，并冻干以得到178(27.6mg，69％)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝685.2[M+H]+。实施例105化合物179在0℃下向搅拌的179-1(1.92g，27.3mmol)、PPh3(1.43g，54.7mmol)、EtOH(0.25g，54.7mmol)在无水二氧六环(20mL)中的溶液，逐滴加入DIAD(1.11g，54.7mmol)。将溶液在25℃下搅拌15h。用水猝灭反应，并用EA萃取。用水和卤水洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机层，并过滤。将滤液在真空中浓缩至干燥，并在硅胶柱(含2％至5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到179-2(1.43g，71％)，为白色泡沫。在0℃下向搅拌的179-2(1.43g，19.6mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入TEA(0.59g，58.8mmol)和DMTrCl(0.99g，29.4mmol)。将溶液在25℃下搅拌12h。用MeOH(1mL)处理混合物，并用EA稀释。用水和卤水洗涤溶液。用无水NaSO4干燥有机层，并浓缩至干燥。在硅胶柱(含2％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到179-3(1.13g，56％)，为黄色固体。向搅拌的179-3(1.13g，1.1mmol)的无水吡啶(10mL)溶液中，加入TBDPSCl(0.91g，3.3mmol)和AgNO3(0.61g，3.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌15h。通过过滤去除固体，并用EA(50mL)稀释滤液。用卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含2％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到179-4(1.22g，88％)，为白色泡沫。在-78℃下，向搅拌的179-4(1.22g，1.0mmol)的无水DCM(15mL)溶液中，加入Cl2CHCOOH(0.6mL)。将混合物在-20℃下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到179-5(0.52g，56％)，为白色泡沫。在0℃下向搅拌的179-5(0.52g，0.5mmol)在无水DCM(15mL)和吡啶(0.21g，2.5mmol)中的溶液，逐滴加入在DCM(1mL)中的Tf2O(0.30g，1.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min。用冰水猝灭反应。分离有机层并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩以得到179-6(442mg粗品)，为黄色泡沫。向搅拌的179-6(442mg,0.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液中，加入NaN3(131mg，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。用水猝灭反应，并通过EA(20mL，2x)萃取。用水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。在减压下将有机相蒸发至干燥。在硅胶柱(含1％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到179-7(352mg，88％)，为白色泡沫。将179-7(352mg，0.35mmol)与NH4F(392mg，10.6mmol)在MeOH(10mL)中的混合物，在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温。通过过滤去除固体。在减压下浓缩溶剂。在硅胶柱(含2％至5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到粗制的179-8(151mg)。通过prep-HPLC(含0.1％NH4HCO3的水和CH3CN)纯化粗产物以得到179-8(71.5mg，32％)，为白色固体。MS:m/z641[M+H]+。通过与甲苯蒸发使179-8(64mg，0.1mmol)与双(新戊酰氧甲基)磷酸酯的混合物变得无水后，将其溶解于CH3CN(1mL)，并冷却至0℃。加入BopCl(40mg，0.15mmol)和NMI(40μL，0.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。加入EtOAc，并用0.5N的柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物，然后用Na2SO4干燥。去除溶剂，用含3％i-PrOH的CH2Cl2在硅胶柱上将残余物纯化为179-9(38mg，40％)。将179-9(30mg，0.03mmol)在CH3CN(0.3mL)和HCl(30μL；4N于二氧六环中)中的溶液，在室温下搅拌100min。用EtOH猝灭反应，并蒸发混合物。用i-PrOH/CH2Cl2(3-10％梯度)在硅胶柱上纯化粗制的残余物以得到179(10mg，50％)。ESI-LCMS:m/z＝681[M+H]+。实施例106化合物180在0℃至5℃下，向BB(100mg，0.114mmol)的无水CH3CN(2mL)溶液中，逐滴加入双-SATE-氨基磷酸酯(62.2mg，0.14mmol)的CH3CN(1mL)溶液，然后逐滴加入在CH3CN中的5-乙基硫代-1H-四唑(0.25M；0.56mL，0.14mmol)。将混合物在0℃至5℃下于Ar下搅拌2h。加入77％的m-CPBA(49mg，0.22mmol)的DCM(1mL)溶液，并将混合物在0℃至5℃于Ar下搅拌2h。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用1.0M的柠檬酸、饱和NaHCO3和卤水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物，并在真空中蒸发溶剂。用EA/己烷(10-100％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到180-1(72mg，50.8％)，为白色固体。将180-1(72mg，0.056mmol)溶解于无水CH3CN(1.0mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(87μL，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。通过LCMS观察中间体180-2。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。将得到的残余物再溶解于80％的HCOOH(2mL)。将混合物在室温下搅拌4.5h。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。加入无水EtOH(3x5mL)。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，使用CH3CN和H2O在反相HPLC(C18)上纯化，并冻干以得到180(19.2mg)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝669.2[M+H]+,1337.25[2M+H]+。实施例107化合物181通过与169-4相同的方式，由BB(100mg，0.114mmol)和双(叔丁氧基羰氧基甲基)磷酸酯(83mg，0.35mmol)，和含有DIPEA(126μL，0.69mmol)、BOP-Cl(87mg，0.34mmol)和3-硝基-1,2,4-三唑(39mg，0.34mmol)的THF(1.5mL)，通过相同的方式制备181-1(98mg，72.6％)。通过与146相同的方式，由181-1(98mg，0.083mmol)制备181(30.2mg，60％)。ESI-LCMS:m/z＝609.15[M+H]+,1217.3[2M+H]+。实施例108化合物182和化合物183化合物182、182aa、182ab和183，如2014年6月27公开的第WO2014/96680号PCT公开文本中所描述的来制备。182：ESI-LCMS:m/z554.0[M+H]+；182aa和182ab：较快洗脱的非对映异构体-31PNMR67.1,LC/MS552[M–1]；较慢洗脱的非对映异构体-31PNMR67.9,LC/MS552[M–1]。183：ESI-MS:m/z576.9[M+H]+。实施例109化合物186-201化合物186-201，如2014年6月27日公开的第WO2014/96680号PCT公开文本中所描述的来制备。186：ESI-LCMS:m/z593.0[M+H]+。187：ESI-LCMS:m/z614.1[M+H]+。188：ESI-LCMS:m/z582.1[M+H]+。189：ESI-LCMS:m/z596.1[M+H]+。190：ESI-LCMS:m/z672.0[M+H]+。191：ESI-LCMS:m/z589.0[M+H]+。192：ESI-LCMS:m/z606.0[M+H]+。193：ESI-LCMS:m/z604.1[M+H]+。194：ESI-LCMS:m/z568[M+H]+,590[M+Na]+。195：ESI-LCMS:m/z680[M+H]+。196：ESI-LCMS:m/z578.0[M+Na]+。197：ESI-MS:m/z633.1[M+H]+。198：ESI-LCMS:m/z604[M+Na]+,582[M+H]+。199：ESI-LCMS:m/z582.0[M+H]+。200：ESI-LCMS:m/z618[M+Na]+。201：ESI-LCMS:m/z568.1[M+H]+。实施例110化合物2042009年8月4日提交的WO2010/015643中提供了制备化合物204的方法。实施例111化合物206将206-1(1.0g，3.53mmol)与无水吡啶共蒸发3次以去除H2O。在0℃下向冰冷的206-1的无水吡啶(9mL)溶液中，逐滴加入在吡啶(3mL)中的TsCl(808mg，4.24mmol)，并将混合物在0℃下搅拌18h。通过LCMS监控反应，然后用H2O猝灭。在低压下浓缩后，将残余物溶解于EA(50mL)。用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并过滤。在低压下蒸发滤液，通过硅胶柱层析法(含1％MeOH的DCM)纯化残余物以得到206-2(980mg，63％)，为白色固体。向206-2(980mg，2.24mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入NaI(1.01g，6.73mmol)，并将混合物加热至回流过夜。通过LCMS监控反应。反应完成后，在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EA(50mL)。用卤水洗涤溶液，并用无水Na2SO4干燥。在低压下蒸发溶液，并通过硅胶柱层析法(含1％MeOH的DCM)纯化残余物以得到固体206-3(700mg，79％)。向206-3(700mg，1.78mmol)的干燥THF(9mL)溶液中加入DBU(817mg，5.34mmol)，并将混合物加热至60℃。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS监控。用饱和NaHCO3猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并过滤。在低压下蒸发滤液，并通过硅胶柱层析法(含1％MeOH的DCM)纯化残余物以得到206-4(250mg，53％)，为白色固体。向冰冷的206-4(250mg，0.94mmol)的干燥MeCN(5mL)溶液中，加入NEt3·3HF(151mg，0.94mmol)和NIS(255mg，1.13mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，并通过LCMS检验。用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(含2％丙酮的DCM)纯化残余物以得到206-5(170mg，44％)。向206-5(270mg，0.65mmol)的干燥DCM(4mL)溶液中，加入DMAP(158.6mg，1.3mmol)和BzCl(137mg，0.98mmol)。将混合物在室温下搅拌4-5h，并通过LCMS检验。用CH2Cl2稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液和卤水洗涤。在低压下蒸发有机层，并通过硅胶柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到固体206-6(290mg，86％)。向206-6(900mg，1.74mmol)的干燥DMF(45mL)溶液中，加入NaOBz(2.5g，17.4mmol)和15-冠-5(4.5g，20.9mmol)。将混合物在90-100℃下搅拌48h。用EA(100mL)稀释混合物，并用卤水洗涤。在低压下蒸发有机层，并通过硅胶柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到固体206-7(500mg，56％)。在室温下，向206-7(500mg，0.98mmol)的无水CH3CN(5mL)溶液中，加入TPSCl(741mg，2.45mmol)、DMAP(299.6mg，2.45mmol)和NEt3(248mg，2.45mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后用NH3的THF溶液(5mL)处理混合物，然后再搅拌30min。用EA(100mL)稀释混合物。用0.5％的AcOH溶液洗涤溶液。用无水MgSO4干燥有机溶剂，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含2％丙酮的DCM)纯化粗产物以得到206-8(257mg，51.6％)，为白色固体。ESI-MS:m/z509[M+H]+。将206-8(80mg，0.16mmol)溶解于正丁胺(3mL)。将混合物在室温下保持过夜并蒸发。将残余物从甲醇结晶以得到206(30mg)。通过RPHPLC，在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上纯化母液。使用含0％至30％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液，以得到另外的206(13mg)。206(共得到43mg，73％)。MS:m/z299.7[M-1]-。实施例112化合物207将207-1(30mg，0.1mmol)溶解于CH3CN(2mL)与N-甲基咪唑(200uL)的混合物。加入磷酰氯(100mg，0.3mmol)，并将混合物在室温下保持5d。将混合物在水和EA之间分配。分离有机层，用卤水洗涤，干燥并蒸发。使用梯度为3％至10％甲醇的DCM，通过硅胶层析法分离氨基磷酸盐。浓缩相应的级分，并通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上再纯化。使用含3％至95％线性梯度甲醇的DCM(含0.1％甲酸)进行洗脱。得到207(9mg，16％)，其为Rp与Rs异构体的混合物。MS:m/z562.1[M-1]-。实施例113化合物211在-78℃下，向211-1(23.0g，39.5mmol)的无水甲苯(200mL)溶液中，逐滴加入DAST(31.9g，198mmol)，并将溶液在-78℃下搅拌3h。用饱和NaHCO3猝灭混合物，用EA(2x200mL)萃取，并用无水Na2SO4干燥。将溶液在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化残余物以得到211-2(16.5g，71％)，为黄色泡沫。将211-2(16.0g，27.4mmol)与NH4F(3.0g，82.2mmol)在甲醇(100mL)中的混合物，在70℃下搅拌12h。冷却反应，并通过过滤去除盐。将滤液在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含3％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到211-3(5.1g，69.0％)，为白色泡沫。在0℃下，向搅拌的211-3(4.1g，15.2mmol)、PPh3(8.0g，30.4mmol)、咪唑(2.1g，30.4mmol)和吡啶(18.2mL)在无水THF(40mL)中的悬浮液，逐滴加入I2(5.8g，22.8mmol)的THF(20mL)溶液。将混合物在室温下搅拌12h。用MeOH(100mL)猝灭反应，并在减压下去除溶剂。在硅胶柱(含4％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到纯的211-4(4.4g，77％)，为白色固体。ESI-MS:m/z381.1[M+1]+。在室温下向搅拌的211-4(2.5g，0.7mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入DBU(2.1g，14mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。用HOAc猝灭反应，并用2-甲基-四氢呋喃稀释。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到211-5(1.1g，68.9％)，为白色泡沫。在0℃下，向搅拌的211-5(800mg，3.17mmol)的无水CH3CN(10mL)溶液中，加入TEA·3HF(510mg，3.17mmol)和NIS(785mg，3.49mmol)。将混合物搅拌30min，逐渐升温至室温，并搅拌1h。用饱和NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液猝灭混合物，并用EA(2x20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱上纯化残余物以得到纯的211-6(695mg，57.9％)，为黄色固体。在0℃下，向搅拌的211-6(650mg，1.63mmol)的吡啶(3mL)溶液中，加入BzCl(507mg，3.59mmol)，并在室温下搅拌12h。用水猝灭混合物，并在减压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化残余物以得到211-7(550mg，67％)，为白色泡沫。用TFA(1.5mL)将四丁基氢氧化铵(9mL，54-56％的水溶液，72mmol)中和至pH～4，并将该混合物加入211-7(375mg，0.75mmol)的DCM(9mL)溶液。在剧烈搅拌下，分批加入间氯过氧苯甲酸(924mg，60-70％，3.75mmol)，并将混合物搅拌过夜。用卤水洗涤混合物，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过柱层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到211-8(230mg，78.8％)，为白色泡沫。ESI-MS:m/z393.1[M+1]+。用7N的NH3·MeOH(20mL)处理211-8(120mg，0.24mmol)，并搅拌5h。将混合物在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含15％2-丙醇的DCM)上纯化残余物以得到211(53mg，60.2％)，为白色固体。ESI-MS:m/z288.8[M+1]+。实施例114化合物212a和化合物212b在0℃下，向212-1(0.47g，0.65mol)的DCM(3mL)溶液中，加入AgNO3(0.22g，1.29mmol)、可力丁(0.15g，1.29mmol)和MMTrCl(0.3g，0.974mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物以得到212-2(0.55，85％)，为白色固体。向212-2(0.5g，0.5mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中，加入NaOBz(0.72g，5mmol)和15-冠-5(0.9mL)。将混合物在95℃下搅拌72h。用EA稀释混合物，并用水和卤水洗涤。用MgSO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含10％EA的PE)纯化残余物以得到212-3(0.3g，60％)，为白色固体。将在NH3/MeOH(30mL)中的212-3(0.3g，0.3mmol)，在室温下搅拌18h。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化残余物以得到212-4(145mg，56％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z890.5[M+H]+。在0℃至5℃下(冰/水浴)，向搅拌的212-4(161mg，0.16mmol)的无水CH3CN(2.0mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(118μL，2.87mmol)，然后加入212-5的溶液(186mg，0.54mmol，溶解于2mLCH3CN)。将溶液在0℃至5℃下搅拌4h。用EA稀释混合物，并加入水(15mL)。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和卤水洗涤溶液。分离有机层，用无水MgSO4干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液以得到残余物，用0％至40％的EA/己烷在硅胶上对其纯化，以得到较快洗脱的异构体212-6(82.6mg)和较慢洗脱的异构体212-7(106mg)。将212-6(82.6mg，0.07mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(35μL)。将混合物在室温下搅拌1h，并加入无水EtOH(100μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O，并使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，然后冻干以得到212a(19.4mg)。ESI-LCMS:m/z＝655.2[M+H]+,653.15[M-H]-。将212-7(100mg，0.083mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(50μL)。按照得到212a的步骤，得到了212b(31.8mg)。ESI-LCMS:m/z＝655.2[M+H]+,653.1[M-H]-。实施例115化合物213在N2下，于0℃向核苷(300mg，1.09mmol)和质子海绵(467mg，2.18mmol)在无水CH3CN(5mL)中的溶液，逐滴加入三氯氧磷(330mg，2.18mmol)的无水CH3CN(1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30min，并在0℃下加入(S)-乙基2-氨基丙酸酯的盐酸盐(998mg，6.52mmol)和三乙胺(1.5mL，10.87mmol)。将混合物在30℃下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x20mL)萃取。在低压下浓缩有机层，并通过反相HPLC纯化残余物以得到213(20mg，3％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z535[M-F]+。实施例116化合物214将核苷(140mg，0.42mmol)溶解于正丁胺(0.5mL)。将混合物在室温下保持2h，然后将胺蒸发。将残余物溶解于EtOAc，并用10％的柠檬酸洗涤有机层两次，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱层析法，使用含0％至12％线性梯度甲醇的DCM在硅胶上经过10个柱体积来纯化残余物。浓缩含有产物的级分，并用80％的HCOOH在室温下处理1h。将混合物蒸发至干燥，并悬浮在CH3CN中。分离沉淀物，用CH3CN(1mL)洗涤并干燥，以得到214(27mg，50％)。MS:m/z326.5[M-1]-。实施例117化合物216在0℃下，向216-1(3.0g，18.0mmol)和POCl3(1.35g，9.0mmol)在DCM(80mL)中的溶液，逐滴加入在DCM(20mL)中的TEA(3.6g，36.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下逐滴加入五氟苯酚(1.65g，9.0mmol)和TEA(0.9g，9.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌15h。反应完成后，在减压下浓缩混合物。通过TBME洗涤残余物，并过滤。在减压下浓缩滤液，并通过硅胶层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到216-2(2.7g，62.7％)，为白色固体。ESI-MS:m/z491.1[M+1]+。在0℃下，向搅拌的1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-氟-6-(羟甲基)-2-甲氧基-3a-甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧戊环-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg，0.47mmol)的无水THF(2mL)溶液中，逐滴加入t-BuMgCl的溶液(0.46mL，1M于THF中)。将混合物在室温下搅拌40min，并再冷却至0℃。加入216-2(462mg，0.94mmol)的溶液，并将混合物在室温下搅拌4h。用H2O猝灭混合物，并用EA萃取。用Na2SO4干燥有机层，并在减压下浓缩。在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化残余物以得到216-3(230mg，78％)，为白色泡沫。将216-3(230mg，0.37mmol)溶解于80％的HCOOH水溶液(20mL)，并将混合物在室温下搅拌24h。在低压下去除溶剂。在硅胶柱上纯化残余物以得到粗产物，通过RPHPLC(HCOOH系统)对其纯化以得到216(75mg，33％)，其为两种P-异构体的混合物。ESI-TOF-MS:m/z583.0[M+H]+。实施例118化合物218将218-1(30mg，0.1mmol)溶解于CH3CN(2mL)与N-甲基咪唑(200uL)的混合物。加入磷酰氯(100mg，0.3mmol)，并将混合物在40℃下保持过夜。将温度升高至65℃，并加热1h。将混合物在水和EA之间分配。分离有机层，用卤水洗涤，干燥并蒸发。通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上纯化叠氮-氨基磷酸酯。使用含30％至100％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。将叠氮-氨基磷酸酯(8mg)溶解于吡啶/Et3N(3mL，8:1v/v)，并冷却至0℃。将H2S气鼓入溶液持续10min，并将反应在室温下保持1h。蒸发溶剂，并通过RPHPLC分离残余物。合并相应的级分，浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液，以提供218(1.2mg)，其为Rp与Rs异构体的混合物。MS:m/z544.1[M+1]+。实施例119化合物219在室温下向IBX(133.33g，476mmol)的干燥CH3CN(2L)溶液中加入219-1(100.0g，216mol)。将混合物回流并搅拌12h。过滤混合物，并在低压下浓缩滤液以得到219-2(90.0g，90.4％)，为黄色油状物。将219-2(50.0g，108.70mmol)与无水甲苯共蒸发两次以去除H2O。在-78℃下，经20min将乙炔基溴化镁(800mL，400.0mmol)逐滴加入至73-2的THF溶液(500mL)。将混合物在-78℃下搅拌约10min。当起始原料被消耗时，移除冰–丙酮冷却浴。在搅拌下用饱和NH4Cl溶液猝灭混合物，然后升温至室温。用EA萃取混合物，通过硅藻土过滤，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在低压下浓缩以得到粗制的219-3(48.0g，产率：90.8％)，为深黄色油状物。将219-3(200.0g，411.52mmol)溶解于无水CH2Cl2(2000mL)，然后在室温下加入DMAP(100.41g，823.05mmol)和Et3N(124.94g，1.23mol)。在0℃下用苯甲酰氯(173.46g，1.23mol)处理混合物。在室温下搅拌12h后，用H2O猝灭反应。用DCM萃取合并的水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下蒸发至干燥，以得到黑色油状物。使用含7％-20％EA的PE作为洗脱液，通过柱层析法纯化油状物以得到黄色油状物。用CH3OH研磨残余物，并过滤。在真空中浓缩滤饼以得到219-4(30.0g，36.4％)，为白色固体。将尿嘧啶(34.17g，305.08mmol)与无水甲苯共蒸发两次以去除H2O。在室温下向搅拌的尿嘧啶的无水MeCN(150mL)悬浮液中，加入N,O-BSA(123.86g，610.17mmol)。将混合物回流1.5h，然后冷却至室温。加入219-4(90g，152.54mmol，其与无水甲苯共蒸发两次以去除H2O)。然后在室温下加入TMSOTf(237.05g，1.07mol)。将混合物加热至70℃，然后搅拌过夜，然后通过LCMS监控。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液猝灭。用EA萃取溶液。用Na2SO4干燥有机层，然后在低压下浓缩。使用由含10％-50％EA的PE洗脱的硅胶柱纯化残余物以得到219-5(45g，50.9％)，为白色固体。在室温下用NH3的MeOH溶液(1L)处理219-5(50g，86.21mmol)，然后搅拌48h。在低压下浓缩混合物，并通过柱层析法(含10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到219-6(12.6g，54.55％)，为白色固体。向环戊酮(100g，1.189mmol)和原甲酸三甲酯(150mL)在MeOH(600mL)中的溶液，加入TsOH·H2O(1.13g，5.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。用NaOMe(0.32g，5.9mmol)和H2O猝灭反应，并通过正己烷萃取溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，然后在低压下浓缩。将环戊基二甲氧基乙缩醛和219-6(20g，74.63mmol)溶解于DCE(200mL)，然后用TsOH·H2O(0.71g，3.73mmol)处理。将混合物在50℃下搅拌12h，然后在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含1-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到219-7(15.4g，61.8％)，为白色固体。将219-7(20.0g，0.06mol)与无水吡啶共蒸发三次以去除H2O。在0℃下向冰冷的219-7的无水吡啶(100mL)溶液中，加入TsCl(22.8g，0.12mol)，并将混合物搅拌过夜，并通过LCMS和TLC监控。用H2O猝灭反应，并用EA萃取。用无水NaSO4干燥有机相，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化残余物以得到219-8(20.0g，69.0％)，为白色固体。向219-8(20.0g，0.04mol)的丙酮(200mL)溶液中加入NaI(31.0g，0.2mol)，并加热至回流过夜，并通过LCMS监控。用饱和Na2S2O3溶液猝灭混合物，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化残余物以得到219-9(15.0g，83.3％)，为白色固体。在N2下，向于密封管中的在二氧六环(60mL)中的219-9(30.0g，0.068mol)，加入CuBr(4.9g，0.034mol)、i-Pr2NH(13.6g，0.135mol)和(CH2O)n(5.1g，0.17mol)。将混合物在回流下加热16h。用EtOAc稀释混合物，并用饱和NH4Cl溶液和卤水洗涤。用无水MgSO4干燥溶液，并在减压下浓缩。通过柱层析法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化残余物以得到219-10(10.0g，32.3％)，为白色固体。在室温下用HCOOH(80％)的H2O溶液处理219-10(10g，21.83mmol)。将溶液在60℃下搅拌2h，然后在低压下浓缩。通过柱层析法(含1％-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到219-11(5.1g，58.55％)，为白色固体。将219-11(5g，12.79mmol)溶解于无水MeOH(100mL)，并在室温下用NaOMe(4.83g，89.5mmol)处理。将溶液在60℃下搅拌36h。用CO2猝灭混合物，然后在低压下浓缩。通过柱层析法(含0-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到219-12(2.3g，68.05％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.29(d,J＝8Hz1H),6.10(s,1H),5.71(d,J＝8.0Hz1H),5.18(t,J＝6.4Hz,1H),4.79-4.84(m,1H),4.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.39(s,1H),3.45(s,1H)。在N2下向冰冷的219-12(1.5g，5.68mmol)的无水MeCN(15mL)溶液中，加入NIS(1.66g，7.39mmol)和TEA·3HF(0.73g，4.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3和饱和Na2SO3溶液猝灭反应，并用EA(3x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下蒸发至干燥。在硅胶柱(含0-5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到219-13(1.08g，46.2％)，为黄色固体。在室温下，向搅拌的219-13(1g，2.44mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，加入DMAP(0.60g，4.88mmol)和Et3N(0.74g，7.32mmol)。在0℃下用苯甲酰氯(0.79g，5.61mmol)处理混合物，然后在室温下搅拌3h。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。在低压下浓缩有机相，并通过柱层析法(含0-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到219-14(0.9g，59.6％)，为白色固体。用TFA处理Bu4NOH(55％于H2O中，13.74mL)(以调节pH＝3-4)。将混合物冷却至室温。在室温下向219-14(0.9g，1.46mmol)的DCM(9mL)溶液中加入m-CPBA(80％，1.57g，7.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌48h。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。使有机层通过无水Al2O3柱，并在低压下浓缩溶液。通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化残余物以得到219-15(0.26g，35.1％)，为黄色固体。将219-15(0.25g，0.49mmol)溶解于NH3/MeOH(5mL，7M)，并将混合物在室温于N2下搅拌24h。在室温于低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到219-16(100g，67.75％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.83(d,J＝8Hz1H),6.29(s,1H),5.67(d,J＝6.0Hz1H),5.12(t,J＝6.8Hz,1H),4.99-5.01(m,1H),4.38(d,J＝19.6Hz1H),3.74-3.81(m,2H),3.35(s,1H)。将219-16(100mg，0.33mmol)与甲苯共蒸发三次以去除H2O。在0℃下向搅拌的219-16(100mg，0.33mmol)在MeCN(1.0mL)与NMI(271mg，3.3mmol)的混合物中的溶液，加入219-C(216.5mg，0.66mmol)的MeCN(0.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭反应。用EA(20mL)稀释混合物，并用水和卤水洗涤有机层，并用无水Na2SO4干燥。在低压下浓缩有机相，并在硅胶柱(含5％i-PrOH的DCM)上纯化残余物以得到粗产物。通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化粗产物以得到219(35.6mg，19.0％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z592[M+Na]+。在-78℃下，向搅拌的219-A(2.0g，13.16mmol)和苯酚(1.22g，13.16mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液，逐滴加入TEA(1.33g，13.16mmol)的DCM(20mL)溶液。将混合物逐渐升温至室温，然后搅拌2h。将溶液再冷却至-78℃，并加入在DCM(20mL)中的(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.20g，13.16mmol)，然后逐滴加入在DCM(20mL)中的TEA(2.66g，26.29mmol)。将混合物逐渐升温至室温，然后搅拌2h。在低压下去除有机溶剂，并将残余物溶解于甲基丁基醚。过滤沉淀物，并在低压下浓缩滤液。在硅胶柱(无水DCM)上纯化残余物以得到219-C(0.9g，22.3％)，为无色油状物。实施例120化合物220将干燥的核苷(0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.7mL)与吡啶(0.3mL)的混合物。在42℃下将混合物在真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)，然后加入POCl3(0.009mL，0.11mmol)。将混合物在室温下保持20-40min，并通过LCMS监控220的形成。用水猝灭反应，并通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上分离。使用含0％至30％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液。MS:m/z396.5[M-1]-。实施例121化合物223在-78℃下，经25min将223-1(16.70g，0.363mol)和TEA(36.66g，0.363mol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液，逐滴加入搅拌的POCl3(55.65g，0.363mol)的DCM(100mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h后，过滤三乙胺盐酸盐，并用CH2Cl2(100mL)洗涤。在低压下浓缩滤液，并用牛头级分收集器在高真空(～10mmHg)下蒸馏残余物。在45℃(蒸馏头温度)之间收集223-2(30.5g，50％产率)，为无色液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.44(dq,J＝10.85,7.17Hz,2H),1.44-1.57(m,3H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ＝6.75(br.s.,1P)。在室温下向搅拌的227-A(93mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1mL)悬浮液中，加入TEA(61mg，0.15mmol)。将混合物冷却至-20℃，然后用223-2(35mg，0.21mmol)溶液逐滴处理10min时间。将混合物在该温度下搅拌15min，然后用NMI(27mg，0.33mmol)处理。将混合物在-20℃下搅拌，然后缓慢升温至室温。将混合物搅拌过夜。将混合物悬浮在EA(15mL)中，用卤水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在低压下浓缩溶液，并通过层析法(DCM:MeOH＝100:1)纯化残余物以得到固体223-3(60mg，产率：56％)。将223-3(60mg，0.085mmol)在80％AcOH水溶液(2mL)中的溶液，在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物，并通过用DCM/MeOH＝50/1洗脱的硅胶柱和prep-HPLC纯化残余物以得到223(23mg，62％)，为白色固体。ESI-MS:m/z436.3[M+H]+。实施例122化合物224使用异丁醇(23.9g，322.98mmol)和POCl3(49.5g，322.98mmol)的溶液，采用与制备223-2类似的步骤来制备224-2。224-2(26g，42％产率)以无色液体得到。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.10(dd,J＝9.04,6.39Hz,2H),2.09(dq,J＝13.24,6.67,6.67,6.67,6.67Hz,1H),1.01(d,J＝6.62Hz,6H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ＝7.06(br.s.,1P)。在室温下向搅拌的227-A(310mg，0.5mmol)的CH2Cl2(3mL)悬浮液中，加入TEA(202mg，2mmol)。将混合物冷却至-20℃，然后用224-2(134mg，0.7mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌15min，然后用NMI(90mg，1.1mmol)处理。将混合物在-20℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温过夜。将混合物悬浮在EA(15mL)中，用卤水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在低压下浓缩有机相，并通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化残余物以得到固体224-3(310mg，产率：84％)。将224-3(310mg，0.43mmol)在80％AcOH水溶液(4mL)中的溶液，在室温下搅拌2h。在低压下浓缩混合物，并通过用DCM/MeOH＝50/1洗脱的硅胶柱和prep-HPLC纯化残余物以得到224(79mg，50％)，为白色固体。ESI-MS:m/z464.0[M+H]+。实施例123化合物225使用异丙醇(21g，350mmol)和POCl3(53.6g，350mmol)的溶液，采用与制备223-2类似的步骤来制备225-2。225-2(40.5g，65％产率)以无色液体得到。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.94-5.10(m,1H),1.48(d,J＝6.17Hz,6H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ＝5.58(br.s.,1P)。使用225-2(124mg，0.7mmol)和227-A(310mg，0.5mmol)，采用与制备224-3类似的步骤来制备225-3。225-3(300mg，83％)以固体得到。使用在80％AcOH水溶液(4mL)中的225-3(300mg，0.41mmol)，采用与制备224类似的步骤来制备225。225(80mg，43％)以白色固体得到。ESI-MS:m/z450.0[M+H]+。实施例124化合物227在-70℃下，向搅拌的POCl3(2.0g，13mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，加入1-萘酚(1.88g，13mmol)，并在-70℃下逐滴加入在DCM(3mL)中的TEA(1.31g，13mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌1h。得到粗制的227-1。在-70℃下，向搅拌的(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.17g，13mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入粗制的227-1。在-70℃下将TEA(2.63g，26mmol)逐滴加入至该搅拌的溶液。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。通过LCMS监控反应，并用正丙胺猝灭。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱(PE:MTBE＝5:1～1:1)纯化残余物以得到纯的227-2(1.6g，35％)。在0℃下，向227-A(300mg，0.337mmol)和NMI(276mg，3.37mmol)在无水CH3CN(4mL)中的溶液，加入227-2(240mg，0.674mol，于DCM(5mL)中)。将混合物在室温下搅拌10h。通过LCMS监控反应。用水猝灭反应，并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。用无水MgSO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶(PE:EA＝5:1～2:1)纯化残余物以得到227-3(380mg，93％)。将227-3(380mg，0.314mmol)溶解于CH3COOH(80％，8mL)，并在40-50℃下搅拌2.5h。通过LCMS监控反应。在低压下浓缩混合物，并通过层析法(PE:EA＝1:1～EA)纯化残余物以得到粗制的227。通过prep-HPLC(中性系统，NH4HCO3)纯化粗产物以得到纯的227(70mg，80％)，为白色固体。ESI-MS:m/z665.1[M+H]+。实施例125化合物228在-70℃下，向搅拌的POCl3(2.0g，13mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入1-萘酚(1.88g，13mmol)，并在-70℃下逐滴加入在DCM(3mL)中的TEA(1.31g，13mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌1h。得到粗制的228-1的溶液。在-70℃下，向搅拌的(S)-异丁基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.35g，13mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入TEA(2.63g，26mmol)和粗制的228-1的溶液。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。通过LCMS监控反应，并用正丙胺猝灭。在低压下蒸发溶剂，并通过层析法(PE:MTBE＝5:1～1:1)纯化残余物以得到纯的228-2(1.8g，37％)。在0℃下，向227-A(300mg，0.337mmol)和NMI(276mg，3.37mmol)在无水CH3CN(4mL)中的溶液，加入228-2(249mg，0.674mol，于DCM(5mL)中)。将混合物在室温下搅拌10h。通过LCMS监控反应，然后用H2O猝灭。用CH2Cl2(3x20mL)萃取混合物。用无水MgSO4干燥有机相，并在低压下浓缩。使用PE:EA＝5:1～2:1作为洗脱液，通过层析法纯化残余物以得到228-3(360mg，87％)。将228-3(360mg，0.294mmol)溶解于CH3COOH(80％，8mL)，并在40-50℃下搅拌2.5h。通过LCMS监控反应，然后用MeO猝灭。在低压下浓缩混合物，并使用PE:EA＝1:1作为洗脱液，通过层析法纯化残余物以生成粗制的228。通过prep-HPLC(中性系统，NH4HCO3)纯化产物以得到228(70mg，75％)，为白色固体。ESI-MS:m/z679.2[M+H]+。实施例126化合物229在-70℃下，向搅拌的POCl3(2.0g，13mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入苯酚(1.22g，13mmol)，并在-70℃下逐滴加入在DCM(3mL)中的TEA(1.31g，13mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌1h。得到粗制的229-1的溶液。使用229-2(205mg，0.674mol，于DCM(5mL)中，由(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐和229-1得到)和227-A(300mg，0.337mmol)，采用与制备228类似的步骤来制备229。229(50mg，74％)以白色固体得到。ESI-MS:m/z615.2[M+H]+。实施例127化合物230使用230-2(214mg，0.674mol，于DCM(5mL)中，由(S)-异丁基2-氨基丙酸酯盐酸盐和230-1得到)和227-A(300mg，0.337mmol)，采用与制备228类似的步骤来制备230。230(70mg，87％)以白色固体得到。ESI-MS:m/z629.2[M+H]+。实施例128化合物231使用231-2(223mg，0.674mol，于DCM(5mL)中，由(S)-环戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐和231-1得到)和227-A(300mg，0.337mmol)，采用与制备228类似的步骤来制备231。231(62mg，71％)以白色固体得到。ESI-MS:m/z641.2[M+H]+。实施例129化合物232使用232-2(223mg，0.674mol，于DCM(5mL)中，由(S)-3-戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐和232-1得到)和227-A(300mg，0.337mmol)，采用与制备228类似的步骤来制备232。232(42mg，60％)以白色固体得到。ESI-MS:m/z643.2[M+H]+。实施例130化合物233在-78℃下，用TEA(665mg，6.58mmol)的DCM(10mL)溶液处理搅拌的三氯氧磷(1.00g，6.58mmol)和5-喹啉(955mg，6.58mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。将溶液冷却至-78℃，然后用(S)-新戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐(1.28g，6.58mmol)处理。在-78℃下逐滴加入TEA(1.33g，13.16mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于甲基丁基醚。过滤沉淀物，并在低压下浓缩滤液。通过硅胶柱(纯的AcOEt)纯化残余物以得到233-1(500mg，20％)，为无色油状物。在0℃下，向233-2(300mg，0.337mmol)和NMI(276.6mg，3.37mmol)在无水CH3CN(0.9mL)中的溶液，逐滴加入在CH3CN(0.3mL)中的233-1(388mg，1.011mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用AcOEt萃取。用卤水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含33％EA的PE)纯化残余物以得到233-3(300mg，71.9％)，为黄色粉末。将233-3(300mg，0.243mmol)溶解于80％的CH3COOH(3mL)，并将混合物在60℃下搅拌2.5h。用AcOEt和水使混合物分层。通过卤水洗涤有机层相，用硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含50％EA的PE)纯化残余物以得到233(81mg，粗产物)，为黄色粉末。通过RPHPLC纯化粗产物(81mg)以得到233(28.7mg，17.1％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z694.1[M+H]+。实施例131化合物234使用三氯氧磷(2.00g，13.16mmol)、1-萘酚(1.882g，13.16mmol)和(S)-新戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.549g，13.16mmol)，采用与制备233-1类似的步骤来制备234-1。234-1(600mg，12％)以无色油状物得到。在室温下用234-1(300mg，0.78mmol)的无水CH3CN(0.5mL)溶液处理234-2(230mg，0.26mmol)和NMI(212mg，2.60mmol)在无水CH3CN(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x20mL)萃取。用卤水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含1％至5％CH3OH的CH2Cl2)纯化残余物以得到234-3(300mg，93％)，为白色固体。将234-3(300mg，0.24mmol)溶解于CH3COOH(80％，5mL)。将混合物在60℃下搅拌2.5h。用EA(30mL)稀释混合物，并用卤水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含1％至5％CH3OH的CH2Cl2)纯化残余物以得到粗制的234(105mg)。通过HPLC(含0.1％NH4HCO3的水和CH3CN)纯化粗产物以得到234(45mg，26％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z693.2[M+H]+。实施例132化合物235在-78℃下，用TEA(3.11g，30.8mmol)的DCM(20mL)溶液逐滴处理搅拌的235-1(2.00g，13.99mmol)和235-2(2.00g，13.99mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌2h，然后逐渐升温至室温。在低压下去除有机溶剂，并将残余物溶解于甲基丁基醚。过滤沉淀物，并在低压下浓缩滤液。在硅胶柱(干燥的DCM)上纯化残余物以得到235-3(1g，20.96％)，为无色油状物。将235-4(260mg，0.29mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。用MeCN(0.8mL)和NMI(240mg，2.9mmol)处理干燥的235-4，然后搅拌10min。用235-3(291mg，0.87mmol)的MeCN(0.4mL)溶液处理混合物，然后在低压下浓缩。在硅胶柱(含75％EA的PE)上纯化残余物以得到235-5(300mg，86％)，为白色固体。用CH3COOH(5mL，80％)处理235-5(300mg，0.25mmol)，并在50℃下搅拌3h。用EA稀释混合物。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含67％EA的PE)纯化残余物以得到粗制的235，通过HPLC对其纯化。通过冻干干燥产物以得到235(30mg，18.5％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z643[M+H]+。实施例133化合物247将247-1(50mg，0.13mmol)溶解于80％的甲酸(3mL)，并在50℃下加热过夜。蒸发溶剂，与水共蒸发以去除酸。将残余物溶解于甲醇与三乙胺的混合物(3mL，4:1/v:v)。0.5h后，蒸发溶剂。从水冻干核酸以得到247(40mg，97％)。MS:mz315.5[M-1]。实施例134化合物248在N2气氛下，于0℃向搅拌的248-1(15.0g，50.2mmol)的无水吡啶(180mL)溶液中，加入BzCl(23.3g，165.5mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。用EA稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。将有机相在低压下浓缩至干燥。通过柱层析法(含15％EtOAc的PE)纯化残余物以得到248-2(27g，93.5％)，为白色固体。将248-2(27.0g，47mmol)溶解于90％的HOAc(250mL)。将混合物在110℃下搅拌12h。在减压下去除溶剂。用EA稀释残余物并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。在低压下浓缩有机相，以得到粗制的248-3(21.7g，粗品)，为淡黄色固体。用NH3/MeOH(600mL)处理248-3(21.7g，45.9mmol)，并在室温下搅拌12h。在减压下浓缩溶剂以得到粗产物。通过柱层析法(含5％MeOH的DCM)纯化粗产物以得到248-4(12g，99％)，为白色固体。在室温下，向搅拌的248-4(15.0g，56.8mmol)的无水吡啶(200mL)溶液中，加入咪唑(7.7g，113.6mmol)和TBSCl(9.4g，62.5mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。在减压下去除溶剂。用EA稀释残余物，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相并过滤。在低压下浓缩有机相以得到粗制的248-5(21.3g，粗品)，为淡黄色固体。在室温下，向搅拌的248-5(21.3g，粗品)的无水DCM(200mL)溶液中，加入可力丁(6.8g，56.8mmol)、MMTrCl(17.8g，56.8mmol)和AgNO3(9.6g，56.8mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。通过过滤去除固体，并用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤滤液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含5％EA的PE)纯化残余物以得到248-6(32g，87％)，为淡黄色固体。在室温下，将248-6(32g，49.2mmol)溶解于TBAF的THF溶液(1M，4.0当量)。将混合物在室温下搅拌12h。在减压下去除溶剂。用EA稀释残余物，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含33％EA的PE)纯化残余物以得到248-7(21.0g，79％)，为白色固体。在0℃下向搅拌的248-7(21.0g，38.8mmol)的无水DCM(200mL)溶液中，加入吡啶(9.2mL，116.4mmol)和戴斯-马丁高碘烷(49g，116.4mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。用饱和Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物(21.0g)。将粗产物(21.0g，粗品)溶解于二氧六环(200mL)，并用37％的甲醛水溶液(20mL，194mmol)和2.0N的氢氧化钠水溶液(37.5mL，77.6mmol)处理。将混合物在室温下搅拌12h。用NaBH4(8.8g，232.8mmol)处理溶液。在室温下搅拌0.5h后，用冰水猝灭反应。用EA稀释混合物，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含4％MeOH的DCM)纯化残余物以得到248-8(10.0g，50.5％)，为白色泡沫。将248-8(4.8g，8.5mmol)与甲苯(2x)共蒸发。将残余物溶解于无水DCM(45mL)和吡啶(6.7g，85mmol)。将溶液冷却至0℃。经10min逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.8g，18.7mmol)。在0℃下，将混合物搅拌40min，并通过TLC(PE:EA＝1:1)监控。用CH2Cl2(50mL)稀释混合物。用饱和NaHCO3溶液洗涤溶液。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(PE:EA＝100:0-4:1)纯化残余物以得到248-9(6.1g，86.4％)，为棕色泡沫。将248-9(6.1g，7.3mmol)溶解于MeCN(25mL)。在室温下加入TBAF的THF溶液(1M，25mL)。将混合物在室温下搅拌12h。加入TBAF的THF溶液(1M，15mL)，并将混合物搅拌4h。用NaOH水溶液(1N，14.6mmol)处理混合物，并将混合物搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到248-10(2.1g，50.6％)，为白色固体。在室温下将248-10(700mg，1.23mmol)溶解于80％的HCOOH(40mL)。将混合物在室温下搅拌2h。用MeOH(40mL)猝灭反应，并搅拌12h。在低压下浓缩溶剂，并通过柱层析法(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到248(210mg，57.7％)，为白色固体。ESI-MS:m/z296.9[M+H]+。实施例135化合物250将250-1(120g，0.26mol)和IBX(109g，0.39mol)在CH3CN(2.0L)中的混合物加热至回流并搅拌12h。冷却至室温后，过滤混合物。将滤液在低压下浓缩至干燥。将250-2(130g，粗品，0.26mol)与无水甲苯(3x)共蒸发。在-78℃下，经30min将乙烯基溴化镁(700mL，0.78mol，1.0N于THF中)逐滴加入至250-2的THF溶液(300mL)，并将混合物在室温下搅拌约1h。当通过TLC确定了起始原料被消耗时，将混合物倒入饱和NH4Cl溶液中。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。向上述残余物(170g，粗品，0.346mol)的无水CH2Cl2溶液中，加入TEA(105g，1.04mol)、DMAP(84g，0.69mol)和苯甲酰氯(146g，1.04mol)，并在室温下搅拌12h。用CH2Cl2稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM(100mL)萃取合并的水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下蒸发至干燥。使用含EA的PE(含10％至50％)通过柱层析法纯化残余物以得到250-3(107g，52％)。将尿嘧啶(经过与甲苯(2x)的共蒸发)与NOBSA(81.4g，0.4mol)和CH3CN(150mL)的混合物，搅拌回流1.5h。冷却至室温后，用250-3(59g，0.1mol)和TMSOTf(155g，0.7mol)处理混合物。将混合物加热至60-70℃，并搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并沉淀固体。过滤后，得到纯的250-4(40g，69％)，以白色固体得到。在0℃下，向250-4(50g，0.086mol)、K2CO3(17.8g，0.13mol)在DMF(50mL)中的溶液，加入PMBCl(16g，0.1mol)，并在室温下搅拌12h。用水猝灭反应，并用EA(3x100mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩以得到250-5(65g)。将250-5(65g，0.086mol)和NaOMe(16.8g，0.3mol)在MeOH:DCM(500mL，v:v＝4:1)中的混合物，在室温下搅拌2.5h。用CO2(固体)猝灭反应，并在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)。用水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含4％MeOH的DCM)纯化残余物以得到250-6(25g，75％)，为黄色泡沫。在冰浴中，向250-6(25.5g，0.065mol)在DMF(60mL)中的混合物，加入NaH(10.5g，0.26mol，60％于煤油中)、BnBr(36.3g，0.21mol)，并在室温下搅拌12h。用NH4Cl(水溶液)猝灭反应，并用EA(150mL)稀释混合物。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶(含15％EA的PE)纯化残余物以得到250-7(20g，46％)。在室温下，向250-7(20g，0.03mol)和NMMO(7g，0.06mol)在THF:H2O(100mL，v:v＝5:1)中的溶液，加入OsO4(2.6g，0.01mol)，并在室温下搅拌24h。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA(3x80mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在室温下，向二醇产物(0.03mol)在MeOH:H2O:THF(v:v:v＝170mL:30mL:50mL)中的溶液，加入NaIO4(9.6g，0.045mol)，并在室温下搅拌2h。过滤后，滤液被直接用于下一步骤。在0℃下，用NaBH4(1.8g，0.048mol)处理之前的溶液，并在室温下搅拌30min。用HCl(1N)溶液猝灭反应。用EA(3x60mL)萃取混合物。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶(含25％EA的PE，TLC：PE:EA＝2:1，Rf＝0.6)纯化残余物以得到250-8(12g，经过3步61％)。在0℃下，向250-8(14g，21mmol)和DMAP(5.1g，42mmol)在DCM(60mL)中的溶液，加入MsCl(3.1g，27mmol)，并在室温下搅拌40min。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用HCl(0.2N)溶液洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶(含25％EA的PE)纯化残余物以得到Ms-产物(14g，90％)，为白色固体。用TBAF(Alfa，1N于THF中，500mL)处理Ms-产物(41g，55mmol)，并在70-80℃下搅拌3天。在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EA(200mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含25％EA的PE)纯化残余物以得到250-9(9.9g，27％)。向250-9(6.3g，9.45mmol)在CAN:H2O(v:v＝3:1，52mL)中的溶液，加入CAN(15.5g，28.3mmol)，并在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x80mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含25％EA的PE)纯化残余物以得到250-10(3.6g，71％)，为黄色油状物。在-70℃下，向250-10(2.4g，4.4mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入BCl3(1N，30mL)，并在-70℃下搅拌2h。在-70℃下用MeOH猝灭反应。在35℃下于低压下直接浓缩混合物。通过柱层析法(含50％EA的PE至100％的EA)纯化残余物以得到250-11(1.2g，86％)。ESI-MS:m/z277.1[M+H]+。在0℃下，向PPh3(3.37g，12.8mmol)的吡啶(15mL)溶液中加入I2(3.06g，12mmol)，并在室温下搅拌30min直到出现橙色。将混合物冷却至0℃，并用在吡啶(5mL)中的250-11(2.2g，8mmol)处理，并在室温于N2下搅拌12h。用Na2S2O3(饱和，30mL)猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含1％至2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到250-12(1.8g，58％)，为淡黄色泡沫。将250-12(1.35g，3.5mmol)和DBU(1.06g，7mmol)在THF:CH3CN(v:v＝10mL:5mL)中的混合物，在60-70℃下搅拌2h。用EA(50mL)稀释混合物，并用HCl(0.2N)溶液调节至pH＝7-8。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法纯化残余物以得到250-13(0.5g，55％)。在0℃下，向250-13(670mg，2.6mmol)的CH3CN(6mL)溶液中，加入NIS(730mg，3.25mmol)和3HF·TEA(335mg，2.1mmol)，并在室温下搅拌2h。用NaHCO3(饱和)溶液和Na2S2O3(饱和)溶液猝灭反应，并用EA(3x30mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含50％EA的PE和含2％MeOH的DCM)纯化残余物以得到250-14(1.2g，80％)，为棕色油状物。在0℃下，向250-14(1.0g，2.47mmol)、DMAP(0.75g，6.2mmol)和TEA(0.75g，7.42mmol)在DCM(10mL)中的溶液，加入在DCM(1mL)中的BzCl(1.15g，8.16mmol)，并在室温下搅拌12h。用NaHCO3(水)溶液猝灭反应。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以得到250-15(850mg，85％)。将250-15(600mg，1mmol)、BzONa(1.45g，10mmol)和15-冠-5(2.2g，10mmol)在DMF(25mL)中的混合物，在90-100℃下搅拌24h。用EA(20mL)稀释混合物，用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以得到250-16(275mg，37％)，为淡黄色泡沫。将250-16(250mg，0.41mmol)在NH3·MeOH(7N，5mL)中的混合物，在室温下搅拌15h。在低压下直接浓缩混合物。通过柱层析法(含50％EA的PE)纯化残余物，并通过prep-HPLC再纯化以得到250(33mg，25％)，为白色固体。ESI-MS:m/z295.1[M+H]+。实施例136化合物126在N2气氛下，于25℃向126-1(3.0g，11.15mmol)的无水吡啶(90mL)溶液中，加入咪唑(3.03g，44.59mmol)和TBSCl(6.69g，44.59mmol)。将溶液在25℃下搅拌15h。将溶液在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EA。用饱和NaHCO3和卤水洗涤溶液，并用无水MgSO4干燥。在低压下去除溶剂以得到粗制的126-2(4.49g，90％)，为白色固体。在0℃下，向搅拌的126-2(3.5g，7.04mmol)在EA与EtOH的混合物(1:1，55mL)中的溶液，加入TsOH(10.7g，56.34mmol)。将混合物在30℃下搅拌8h。加入水(30mL)，并将溶液去除至干燥。在硅胶柱(含10％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到126-3(1.75g，65％)，为白色泡沫。在N2下，于25℃向126-3(3.4g，8.88mmol)的无水吡啶(17mL)溶液中，加入可力丁(4.3g，35.51mmol)、AgNO3(5.50g，35.51mmol)和MMTrCl(8.02g，26.63mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。加入MeOH(20mL)，并将溶剂在低压下去除至干燥。在硅胶柱(含10％EA的PE)上纯化残余物以得到126-4(5.76g，70％)，为白色泡沫。在-78℃下，向126-4(2.0g，2.16mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，逐滴加入Cl2CHCOOH(2.8g，21.57mmol)。将混合物升温至-10℃，并在该温度下搅拌20min。在-10℃下用饱和NaHCO3猝灭反应。用DCM萃取混合物，用卤水洗涤，并用无水MgSO4干燥。在低压下浓缩溶液。在硅胶柱(含10％EA的PE)上纯化残余物以得到126-5(0.99g，70％)，为白色泡沫。向搅拌的126-5(3.5g，5.34mmol)的无水DMSO(35mL)溶液中，加入DCC(3.30g，16.03mmol)和Py·TFA(1.03g，5.34mmol)。将混合物在30℃下搅拌1h。在0℃下用冷水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。过滤沉淀物。用卤水(3x)洗涤有机层，并用无水MgSO4干燥。在低压下浓缩有机相以得到粗制的126-6(3.5g)，为黄色油状物。向搅拌的126-6(3.5g，5.34mmol)的MeCN(35mL)溶液中，加入37％的HCHO(11.1mL)和TEA(4.33g，42.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。用EtOH(26mL)和NaBH4(3.25g，85.5mmol)处理混合物，然后搅拌30min。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用无水MgSO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含10％EA的PE至含50％DCM的PE)纯化残余物以得到126-7(1.46g，40％)，为白色固体。在N2气氛下，于-35℃向搅拌的126-7(1.85g，2.7mmol)在吡啶(24mL)和DCM(9.6mL)中的溶液，加入DMTrCl(1.3g，3.9mmol)。将溶液在25℃下搅拌16h。用MeOH(15mL)处理混合物，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含10％至30％EA的PE)纯化残余物以得到126-8(1.60g，60％)，为白色固体。向126-8(1.07g，1.08mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中，加入AgNO3(0.65g，3.79mmol)和TBDPSCl(1.04g，3.79mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于EA(50mL)。用卤水洗涤得到的溶液。用无水MgSO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含10％EA的PE)上纯化残余物以得到126-9(0.93g，70％)，为白色泡沫。在-78℃下，向搅拌的126-9(1g，0.82mmol)的无水DCM(13.43mL)溶液中加入Cl2CHCOOH(2.69mL)。将混合物在-10℃下搅拌20min。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含0.5％至2％MeOH的DCM)纯化有机相以得到固体126-10(0.48g，65％)。在-35℃下，向冰冷的126-10(0.4g，0.433mmol)的无水DCM(2.7mL)溶液中，逐滴加入吡啶(171mg，2.17mmol)和Tf2O(183mg，0.65mmol)。将混合物在-10℃下搅拌20min。用冰水猝灭反应，并搅拌30min。用DCM(3x20mL)萃取混合物。用卤水(100mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩以得到粗制的126-11(0.46g)，其在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。向126-11(0.46g，0.43mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中加入NaN3(42mg，0.65mmol)。将混合物在30℃下搅拌16h。用水稀释溶液，并用EA(3x30mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含5％至15％EA的PE)上纯化残余物以得到固体126-12(0.31g，70％)。在70℃下，向126-12(0.31g，0.33mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NH4F(0.36g，9.81mmol)。将混合物在该温度下搅拌24h。将混合物蒸发至干燥。在硅胶柱(含0.5％至2.5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到126-13(117mg，60％)，为白色固体。将126-13(300mg，0.50mmol)溶解于80％的HOAc(20mL)。将混合物在55℃下搅拌1h。用MeOH猝灭反应，并在低压下浓缩。通过prep-HPLC纯化残余物以得到126(100mg，61.3％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z325.1[M+H]+。实施例137化合物137在0℃下(冰/水浴)，向搅拌的146-1(80mg，0.14mmol)的无水CH3CN(2.0mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(0.092mL，1.12mmol)。然后加入苯基(异丙氧基-L-丙氨酸基)磷酰氯的溶液(128mg，0.42mmol，溶解于CH3CN(0.5mL))(根据McGuigan等人,J.Med.Chem.(2008)51:5807-5812中所描述的一般步骤制备)。将溶液在0℃至5℃下搅拌h，然后在室温下搅拌16h。将混合物冷却至0℃至5℃，用EA稀释，然后加入水(5mL)。用1.0M的柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤溶液，并用MgSO4干燥。用EA/己烷(25-100％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到泡沫137-1(57.3mg，49％)。将137-1(57.3mg，0.07mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(68μL，0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，并加入无水EtOH(100μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。用MeOH/CH2Cl2(1-7％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物并冻干以得到137(27.8mg，72％)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝571.1[M+H]+,1141.2[2M+H]+。实施例138化合物138通过与169-4相同的方式，由146-1(100mg，0.174mmol)和双(叔丁氧基羰氧基甲基)磷酸酯(126mg，0.35mmol)，和含有DIPEA(192μL，1.04mmol)、BOP-Cl(133mg，0.52mmol)和3-硝基-1,2,4-三唑(59mg，0.52mmol)的THF(1.5mL)来制备138-1(68.4mg，44.7％)。通过与146相同的方式，由138-1(68mg，0.077mmol)制备138(31.4mg，67％)。ESI-LCMS:m/z＝627.15[M+Na]+,1219.25[2M+H]+。实施例139化合物139向146-1(100mg，0.175mmol)的无水CH3CN(2mL)溶液中，加入在CH3CN中的5-乙基硫代-1H-四唑(0.25M；0.84mL，0.21mmol)。在0℃至5℃下，逐滴加入在CH3CN(1mL)中的双-SATE-氨基磷酸酯(95mg，0.21mmol)。将混合物在0℃至5℃于Ar下搅拌2h。加入77％的m-CPBA(78mg，0.35mmol)的DCM(1mL)溶液，并将混合物在0℃至5℃于Ar下搅拌2h。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用1.0M的柠檬酸、饱和NaHCO3和卤水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物，并在真空中蒸发溶剂。用EA/己烷(20-100％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到139-1(105mg，63.6％)，为白色泡沫。将139-1(105mg，0.112mmol)溶解于无水CH3CN(0.8mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(84μL，0.334mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。加入无水EtOH(100μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。用MeOH/CH2Cl2(1-7％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物，并冻干以得到139(42.7mg，57％)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝692.15[M+Na]+,1339.30[2M+H]+。实施例140化合物143向N-Boc-L-缬氨酸(620.78mg，2.86mmol)和TEA(144.57mg，1.43mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液，加入BB(250.00mg，285.73μmol)。将混合物与吡啶和甲苯共蒸发以去除水。将残余物溶解于THF(2.5mL)。在室温下(18℃)，加入DIPEA(369.28mg，2.86mmol)，然后加入BOP-Cl(363.68mg，1.43mmol)和3-硝基-1H-1,2,4-三唑(162.95mg，1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后用EA(40mL)稀释。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含30％EA的PE)上纯化残余物以得到143-1(220mg，粗品)，为白色泡沫。将143-1(250.0mg，232.73μmol)溶解于80％的CH3COOH(30mL)。将溶液加热至50℃，并搅拌12h。用MeOH猝灭反应，并将溶液浓缩至干燥。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到143-2(80.00mg，68.82％)，为白色泡沫。在室温下(19℃)，将143-2(78.00mg，156.16μmol)溶解于HCl/二氧六环(1.5mL)和EA(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将溶液在低压下浓缩至干燥。通过prep-HPLC纯化残余物以得到143(23mg，31.25％)，为白色固体。ESI-MS:m/z400.20[M+H]+,799.36[2M+H]+。实施例141化合物154根据Lefebre等人J.Med.Chem.(1995)38:3941-3950中描述的步骤来制备154-1，为了描述154-1的制备的限定性目的，通过引用将其并入本文。使用155-5和154-1，采用与制备155-6所用步骤类似的步骤来制备154-2(0.33g，0.5mmol)。154-2以白色固体得到。采用与制备155所用步骤类似的步骤，使用154-2来制备154(130mg)。1H-NMR(CDCl3):7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.2(t,4H),1.69(s,4H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)；31P-NMR(CDCl3):-2.4ppm。实施例142化合物155在0℃下，向硫氢化钠(4.26g，76.0mmol)的EtOH(100mL)溶液中，逐滴加入叔丁酰氯(76.2mmol；9.35mL)，并将混合物在室温下搅拌1h。加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(57mmol；6.0mL)和TEA(21mL，120mmol)的溶液，并将混合物在回流下加热60h。过滤混合物，然后浓缩至小的体积。将残余物溶解于EA，然后用水、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。分离了粗产物(10.0g)，使用梯度为0％至100％EA的己烷，通过硅胶快速柱层析法纯化5克，以得到155-3(4.5g，22mmol)，为澄清无色油状物。1H-NMR(CDCl3):3.70-3.74(m,2H),3.5-3.65(m,4H),3.1(t,2H),1.25(s,9H)。在氩气下，于-78℃，经1h将155-3(4.5g；21.8mmol)和三乙胺(6.7mL，87.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，逐滴加入搅拌的N,N-二异丙基二氯磷酸酯(2.0mL，10.9mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后用EA(200mL)稀释。用饱和NaCl水溶液洗涤混合物，并用Na2SO4干燥。过滤后，在减压下蒸发滤液以得到淡黄色油状物。使用含有5％三乙胺的含有梯度EA(0-5％)的己烷，通过快速柱层析法纯化，提供了155-4(2.5g，4.25mmol)，为澄清、无色的油状物。1H-NMR(CDCl3):3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m,10H),3.1(t,4H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)；31P-NMR(CDCl3):148.0ppm。将155-5(285mg，0.9mmol)和DCI(175mg，1.5mmol)与ACN共蒸发两次，然后溶解于ACN(5mL)。加入在ACN(4mL)中的155-4(790mg，1.35mmol)，并通过TLC监控反应。15min后，加入叔丁基过氧化氢(0.5mL，5.5M的癸烷溶液)，并将混合物搅拌10min。用EA稀释混合物(25mL)，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含梯度EA(0-100％)的己烷，通过快速柱层析法纯化，提供了155-6(0.17g，0.22mmol)，为白色固体。将155-6溶解于80％的HCOOH水溶液(5mL)。在室温下30min后，去除溶剂，并与甲苯共蒸发两次。将残余物溶解于甲醇(10mL)，并加入TEA(0.2mL)。在室温下2min后，在真空中去除溶剂。使用含梯度甲醇(0-15％)的DCM，通过快速柱层析法纯化，提供了155(90mg)。1H-NMR(CDCl3):7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m,4H),3.1(t,4H)1.61(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3):-1.55ppm。实施例143化合物156使用4-氯丁醇，采用与制备155-3所用步骤类似的步骤来制备156-1(6.0g，31.6mmol)。156-1以澄清、无色的油状物得到。1H-NMR(CDCl3):3.67(s,2H),2.86(m,2H),1.65(m,4H),1.25(s,9H)。使用与制备155-4所用步骤类似的步骤来制备156-2(2.14g，4.0mmol)。156-2以澄清、无色的油状物得到。1H-NMR(CDCl3):3.67(m,6H),2.86(t,4H),1.65(m,8H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)。31P-NMR(CDCl3):143.7ppm。使用155-5和156-2，采用与制备155-6所用步骤类似的步骤来制备156-3(0.23g，0.22mmol)。156-3以白色固体得到。采用与制备155所用步骤类似的步骤，使用156-3来制备156(170mg)。1H-NMR(CDCl3):7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),2.8(t,4H),1.78(m,4H),1.69(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3):-1.56ppm。实施例144化合物161通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发，使161-1(109mg，0.39mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(0.6mmol，由195mg双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯和85μLEt3N制备)变得无水。将残余物溶解于无水THF(3mL)，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(0.2mL，3当量)、BopCl(190mg，2当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(81mg，2当量)，并将混合物在0℃下搅拌90min。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化，然后用RP-HPLC纯化(A：含0.1％HCOOH的水，B：含0.1％HCOOH的MeCN)，得到了161(28mg，12％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.24(d,1H),6.6(br,1H),5.84(d,1H),5.65-5.73(m,4H),4.94(m,2H),4.38(m,2H),4.1(b,1H),2.88(d,1H),1.47(d,3H),1.33(m,12H)。实施例145化合物157采用为制备54-2(5.6g)所描述的步骤，由市售的3-羟基氧杂环丁烷(5.0g)制备化合物157-1。1H-NMR(CDCl3)δ5.73(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。采用为制备54-3(8.0g)所描述的步骤，由157-1制备化合物157-2。1H-NMR(CDCl3)δ5.95(s,2H),5.48-5.51(m,1H),4.90(d,2H),4.72(d,2H)。如制备54-4所描述的，将苄基磷酸酯(银盐)与157-2(8.0g)反应，以得到经纯化的157-3(1.92g)。1H-NMR(CD3CN):δ7.39-7.42(m,5H),5.62(d,4H),5.39-5.42(m,2H),5.15(d,2H),4.80-4.83(m,4H),4.56-4.60(m,4H)。31P-NMR(CD3CN):δ-4.55ppm。将化合物157-3(970mg，2.16mmol)溶解于含有三乙胺的甲醇(0.3mL，2.16mmol)。在室温下3h后，在真空中去除溶剂以得到粗制的157-4，其在不经过进一步纯化的情况下使用。将化合物157-5(400mg；1.2mmol)和157-4(900mg，2.16mmol；1.5x)与吡啶(2x)和甲苯(2x)共蒸发，然后在0℃下溶解于THF(8mL)。加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.82mL；4当量)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(Bop-Cl)(0.6g；2当量)、硝基三唑(0.266g，2当量)。将混合物在0℃下保持2h。用EA稀释混合物(50mL)，并用饱和碳酸氢钠(2x50mL)萃取，并用硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂。使用含梯度为10％至100％EA的己烷，通过快速层析法纯化残余物，以得到经纯化的157-6(175mg，0.6mmol)。将经纯化的157-6溶解于80％的HCOOH水溶液(20mL)，并在20℃下保持1h。冷却至室温后，在真空中去除溶剂，并将残余物与甲苯(3x25mL)共蒸发。使用含梯度为0％至20％MeOH的DCM，通过快速层析法纯化残余物，以得到经纯化的157(26mg)。ESI-LCMS:m/z589.6[M-H]-。实施例146化合物158将核苷158-1(来自Wuxi)(44mg，0.15mmol)溶解于磷酸三甲酯(2mL)与干燥吡啶(0.5mL)的混合物。在42℃下，将混合物在真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.027mL，0.33mmol)，然后加入POCl3(0.027mL，0.3mmol)。将混合物在室温下保持。通过LC/MS以0-50％的梯度监控反应。4h后，反应完成。用2M的三乙基乙酸铵缓冲液(2mL，pH7.5(TEAA))猝灭反应。使用含梯度为0％–30％ACN的50mMTEAA，在prep-HPLC(PhenomenexSynergi4uHydro-RP250x21.2mm)上分离158-2。通过反复与干燥吡啶(3x)共蒸发来干燥化合物158-2(三乙铵盐；45mg，0.1mmol)。将158-2溶解于干燥吡啶(1mL)，并经2.5h将该溶液逐滴加入沸腾的二异丙基碳二亚胺(63mg，0.5mmol)的吡啶(4mL)溶液。将混合物在回流下加热1h。冷却至25℃后，用2M的TEAA缓冲液(2mL)猝灭反应，并在25℃下保持1h。将溶液浓缩至干燥，并通过与甲苯(3x2mL)共蒸发来去除残余的吡啶。使用含梯度为0％–30％ACN的50mMTEAA，在prep-HPLC(PhenomenexSynergi4uHydro-RP250x21.2mm)上分离158-3。在氩气下，于室温将化合物158-3(三乙铵盐；26mg，0.045mmol)溶解于干燥DMF(0.5mL)。向搅拌的该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(40uL,0.22mmol)，然后加入氯甲基碳酸异丙酯(35mg，0.22mmol)。将混合物在65℃下搅拌18h。将混合物蒸发至干燥，并使用含梯度为0％-15％MeOH的CH2Cl2，通过二氧化硅柱纯化残余物。合并含有158的级分，并将混合物浓缩至干燥以得到158(2.3mg)。ESI-LCMS:m/z467.5[M-H]-。实施例147化合物221向1,1-二甲氧基环戊烷(19.3g，148.52mmol)和221-1(10.0g，37.13mmol)在DCE(100mL)中的溶液，加入TsOH·H2O(0.7g，3.71mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。用Et3N中和混合物，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含1-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到221-2(8.7g，70.1％)，为白色固体。将化合物221-2(20.0g，0.06mol)与无水吡啶共蒸发3次以去除H2O。在0℃下，向冰冷的221-2的无水吡啶(100mL)溶液中加入TsCl(22.8g，0.12mol)，并将混合物搅拌过夜。通过LCMS和TLC监控反应。用H2O猝灭反应，并用EA(3x200mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥溶液，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化残余物以得到221-3(20.0g，69.0％)，为白色固体。向221-3(20.0g，0.04mol)的丙酮(200mL)溶液中加入NaI(31.0g，0.2mol)，并将混合物加热至回流过夜。通过LCMS监控反应。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应。用EA(3x200mL)萃取溶液。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化残余物以得到221-4(15.0g，83.3％)，为白色固体。在室温下，用HCOOH(80％)的H2O溶液处理化合物221-4(13.4g，30.16mmol)。将溶液在60℃下搅拌2h。在低压下浓缩混合物。通过柱层析法(含1％-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到221-5(9.1g，80.0％)，为白色固体。在室温下，向221-5(5.0g，13.22mmol)在无水CH3CN/THF(50mL，1:1，v:v)中的溶液，加入DBU(6.0g，39.66mmol)。将溶液在50℃下搅拌1.5h。在0℃下用HCOOH猝灭反应，然后在低压下浓缩。通过柱层析法(含50％-70％EA的PE)纯化残余物以得到221-6(3.3g，48.1％)，为白色固体。在N2下，向冰冷的221-6(2.1g，8.39mmol)的无水MeCN(21mL)溶液中，加入NIS(2.4g，10.49mmol)和TEA·3HF(1.0g，6.29mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3和饱和Na2SO3溶液猝灭反应，并用EA(3x100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下蒸发至干燥。在硅胶柱(含30％-50％EA的PE)上纯化残余物以得到221-7(1.3g，39.3％)，为淡黄色固体。在室温下，向搅拌的221-7(3.2g，8.08mmol)的无水DCM(32mL)溶液中，加入DMAP(2.5g，20.20mmol)和Et3N(2.5g，24.24mmol)。在0℃下用BzCl(3.7g，26.66mmol)处理混合物，然后在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。在低压下浓缩有机相，并通过柱层析法(含20％-30％EA的PE)纯化残余物以得到221-8(1.8g，31.6％)，为白色固体。用TFA将Bu4NOH(8.0g，13.74mL，55％于H2O中)调节至pH＝3-4，然后冷却至室温。在室温下向221-8(600mg，0.85mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入Bu4NOH溶液和m-CPBA(917mg，4.25mmol，80％)。将混合物在25℃下搅拌48h，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层直接通过碱性Al2O3柱，并在低压下浓缩溶剂。通过硅胶柱(含20％-30％EA的PE)纯化残余物以得到221-9(123mg，24.3％)，为白色固体。在N2下，向221-9(300mg，0.50mmol)在EA/己烷(20mL，1:1，v:v)中的溶液加入林德拉(Lindlar)催化剂(200mg)。在2℃将混合物于H2(40Psi)下搅拌1.5h。过滤悬浮液，并在N2下用林德拉催化剂(200mg)处理滤液，并在25℃于H2(40Psi)下搅拌1.5h。过滤混合物，并在低压下浓缩滤液以得到粗制的221-10(287mg)，为白色固体。将化合物221-10(287mg，0.48mmol)溶解于NH3/MeOH(30mL，7M)。在N2下将混合物在室温下搅拌24h，然后在低压下浓缩。通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化残余物以得到221-11(50mg，经两步34.7％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.86(d,J＝8.0Hz1H),6.26(s,1H),5.62-5.86(m,1H),5.49(d,J＝17.1Hz,1H),5.30(d,J＝10.5Hz,1H),4.41(d,J＝19.3Hz,1H),3.71-3.86(m,1H)。将化合物221-11(113mg，0.39mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。在0℃下，向搅拌的221-11(113mg，0.39mmol)在MeCN(0.5mL)与NMI(320mg，3.90mmol)的混合物中的溶液，加入73-C(256mg，0.66mmol)的MeCN(0.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在低压下浓缩。在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到粗制的221，通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)对其纯化以得到221(45mg，20.1％)，为白色固体。ESI-MS:m/z538.2[M-F]+ESI-MS:m/z580.2[M+Na]+。实施例148化合物222在N2下向221-9(300mg，0.50mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入湿的Pd/C(300mg，10％)。将混合物在25℃于H2(1atm)下搅拌1.5h。过滤悬浮液，然后在低压下浓缩以得到粗制的222-1(307mg)，为白色固体。将化合物222-1(307mg，0.48mmol)溶解于NH3/MeOH(30mL，7M)。将混合物在室温下于N2下搅拌24h，然后在低压下浓缩。通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化残余物以得到222-2(30mg，经两步21％)，为白色固体。将化合物222-2(91mg，0.31mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。在0℃下，向搅拌的222-2(91mg，0.31mmol)在MeCN(0.5mL)与NMI(254mg，3.90mmol)的混合物中的溶液，加入222-C(203mg，0.66mmol)的MeCN(0.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化为粗制的222，通过prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)对其纯化以得到222(30mg，17％)，为白色固体。ESI-MS:m/z540.1[M-F]+。实施例149化合物226向用冰冷却的226-1(50g，204.9mmol)的干燥Py(400mL)溶液中，逐滴加入TIPDSCl(70.78g，225.4mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后在低压下浓缩。使用含20％EA的PE，通过层析法纯化残余物以生成226-2(111.5g，100％)，为白色固体。在室温下，向226-2(50g，103mmol)的无水CH3CN(400mL)溶液中加入IBX(43g，153mmol)。将混合物回流过夜，并通过TLC(PE:EA＝1:1)监控。过滤沉淀物，并浓缩滤液以得到粗制的226-3(50g，99％)，为白色固体。在-78℃下，向三甲基乙炔基硅(20g，200mmol)的无水THF(400mL)溶液中，逐滴加入n-BuLi(80mL，200mL)。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后升温至室温持续10min。在-78℃下，将在THF(100mL)中的化合物226-3(30g，60mmol)逐滴加入混合物。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温。将混合物搅拌20min，然后在-78℃下用饱和NH4Cl溶液猝灭反应。用EA稀释混合物。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含15％EA的PE)纯化残余物以得到226-4(14g，50％)，为白色固体。在N2下，将化合物226-4(14g，24mmol)溶解于无水甲苯(100mL)，并冷却至-78℃。在-78℃下逐滴加入DAST(19g，120mmol)，并继续搅拌1.5h。用EA稀释混合物，并倒入饱和NaHCO3溶液中。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到226-5(12g，81％)，为白色固体。将226-5(12g，20mmol)和NH4F(11g，30mmol)在MeOH(150mL)中的混合物回流2h。冷却至室温后，在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱层析法(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到226-6(3.1g，58％)，为白色固体。向226-6(3.1g，11.6mmol)的干燥Py(50mL)溶液中，加入咪唑(3.1g，46.4mmol)和TBSCl(5.2g，34.8mmol)。将混合物在50-60℃下搅拌3h。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于EA(100mL)。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到226-7(5g，86％)，为白色固体。向226-7(4.5g，9mmol)的1,4-二氧六环(45mL)溶液中，加入CuBr(643mg，4.5mmol)、二环己胺(3.3g，18mmol)和多聚甲醛(675mg，22.5mmol)。将混合物回流24h，然后冷却至室温。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取混合物。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含15％EA的PE)纯化残余物以得到226-8(2.0g，43％)，为白色固体。将226-8(2g，4mmol)和NH4F(2.2g，60mmol)在MeOH(20mL)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱层析法(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到226-9(946mg，83％)，为白色固体。在0℃下，向搅拌的226-9(946mg，3.33mmol)、PPh3(1.3g，5mmol)、咪唑(453mg，6.66mmol)和吡啶(3mL)在无水THF(12mL)中的悬浮液，逐滴加入I2(1g，4.33mmol)的THF(4mL)溶液。将混合物升温至室温，并搅拌16h。用饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。在硅胶柱(含2％MeOH的DCM至含5％MeOH的DCM)上纯化残余物以提供226-10(2.1g，粗品)，为白色固体。向226-10(2.1g，5.3mmol)的THF(15mL)溶液中，加入DBU(15g，100mmol)，并将混合物搅拌30min。用EA稀释混合物，并用乙酸中和。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含1.5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到226-11(800mg，90％)，为白色固体。向用冰冷却的226-11(800mg，3mmol)的干燥MeCN(1.5mL)溶液中，加入NEt3·3HF(484mg，3mmol)和NIS(1.68g，7.5mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，并通过LCMS监控反应。用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含25％EA的PE)纯化残余物以提供226-12(850mg，68％)，为白色固体。向226-12(850mg，2mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中，加入DMAP(488mg，4mmol)和BzCl(422mg，3mol)。将混合物在室温下搅拌4-5h，并通过LCMS监控反应。用CH2Cl2(40mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并过滤。在低压下蒸发滤液，并通过硅胶柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到226-13(900mg，87％)，为白色泡沫。用TFA将四丁基氢氧化铵(21mL，54-56％的水溶液，～42mmol，24当量)调节为pH～4(～3.5mL)，并用226-13(900mg，1.7mmol)的DCM(21mL)溶液处理该溶液。在剧烈搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸(2.1g，60-70％，～8.75mmol，～5当量)，并将混合物搅拌过夜。用CH2Cl2(30mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用卤水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过柱层析法(含40-70％EA的PE)纯化残余物以得到油状物226-14。通过TLC(含50％EA的PE)纯化残余物以得到纯的226-14(350mg，50％)。用7NNH3的MeOH溶液(15mL)处理化合物226-14(350mg，0.86mg)。将混合物搅拌2-3h，并通过TLC监控。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶柱层析法(含5％异丙醇的DCM)纯化残余物以得到226-15(250mg，96％)，为白色固体。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.60-6.35(m,1H),5.72(d,J＝8.2Hz,1H),5.37-5.25(m,1H),5.17-5.06(m,1H),5.04-4.94(m,1H),4.59-4.29(m,1H),3.87-3.70(m,2H)。在-78℃下，向搅拌的226-16(3.79g，18mmol)和226-17(3g，18mmol)在无水DCM(60mL)中的溶液，逐滴加入TEA(4g，39mmol)的DCM(40mL)溶液，将混合物搅拌2h。在低压下浓缩混合物，并将残余物溶解于甲基丁基醚。通过过滤去除沉淀物，并浓缩滤液以得到粗产物。通过干燥柱层析法(无水DCM)纯化残余物以得到纯的226-18(3g，54％)，为无色油状物。将化合物226-15(200mg，0.66mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。用MeCN(1.5mL)和NMI(541mg，6.6mmol)处理化合物226-15。将混合物在室温下搅拌，然后加入在MeCN(0.5mL)中的226-18(403mg，1.32mmol)。通过硅胶柱(含5％iPrOH的DCM)纯化残余物以得到粗产物，通过HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)对其纯化以得到226(33mg，9％)。ESI-LCMS:m/z594[M+Na]+。实施例150化合物265和化合物266在室温下将266-1(100g，384.20mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)溶液置于2000-mL的圆底烧瓶中。加入分成多份的NaH(11.8g，491.67mmol，1.20当量)，并将混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下加入(溴甲基)苯(78.92g，461.44mmol，1.20当量)，并将溶液在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应。用EA(2000mL)稀释溶液，用NaCl水溶液(3x500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用EA:PE(1:10)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-2(105g，78％)。将266-2(100g，285.38mmol，1.00当量)、乙酸(300mL)和水(100mL)置于1000-mL的圆底烧瓶中。将溶液在室温下搅拌过夜。然后用EA(2000mL)稀释混合物，用NaCl水溶液(2x500mL)和碳酸氢钠水溶液(3x500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。得到粗制的266-3(64g)，为淡黄色油状物。ESIMSm/z:333[M+Na]+。将266-3(140g，451.11mmol，1.00当量)的MeOH(500mL)溶液置于5000-mL的圆底烧瓶中。加入高碘酸钠(135.2g，632.10mmol，1.40当量)在水(1000mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌1h，然后用EA(2000mL)稀释，用饱和NaCl溶液(3x500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。于烘箱中在减压下干燥固体以得到粗制的266-4(97g)，为黄色油状物。在室温下将266-4(100g，359.32mmol，1.00当量)的四氢呋喃(500mL)溶液置于3000-mL的圆底烧瓶中。加入水(500mL)。在0℃下向混合物中加入NaOH溶液(600mL，2N于水中)，然后加入甲醛水溶液(240mL，37％)。将溶液在室温下搅拌过夜。用EA(1500mL)稀释混合物，用饱和NaCl溶液(3x500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用EA:PE(1:1)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-5(52.5g，47％)，为白色固体。ESIMSm/z:333[M+Na]+。在室温下将266-5(76g，244.89mmol，1.00当量)的乙腈(1500mL)溶液置于3000-mL的圆底烧瓶。在0℃下加入分成多份的NaH(6.76g，281.67mmol，1.15当量)。将溶液在0℃下搅拌15min，然后加入(溴甲基)苯(48.2g，281.82mmol，1.15当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，用EA(3000mL)稀释，用NH4Cl水溶液(3x500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用EA:PE(1:5)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-6(50g，51％)，为黄色油状物。ESIMSm/z:423[M+Na]+。在室温下将二乙胺基三氟化硫(6.6mL，2.00当量)的甲苯(10mL)溶液置于250-mL的圆底烧瓶中。在0℃下加入在甲苯(120mL)中的266-6(10g，24.97mmol，1.00当量)。将溶液在60℃下于油浴中搅拌3h。将混合物冷却至0℃，用EA(300mL)稀释，用饱和NaCl溶液(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用EA:PE(1:5)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-7(5000mg，50％)，为黄色油状物。ESIMSm/z:425[M+Na]+。将在乙酸(80mL)中的266-7(10g，23.61mmol，1.00当量，95％)置于吹洗并保持有N2惰性气氛的250-mL的3颈圆底烧瓶中。加入乙酸酐(6mL)和硫酸(0.05mL)。将溶液在室温下搅拌2h。然后用EA(500mL)稀释混合物，用水(3x200mL)和碳酸氢钠水溶液(3x200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用EA:PE(1:10～1:5)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-8(6g，54％)，为黄色油状物。ESIMSm/z:469[M+Na]+。将266-8(4g，8.96mmol，1.00当量)、10％的Pd-C催化剂(4g)在MeOH/DCM(25mL/25mL)中的溶液，置于洗净的50-mL的圆底烧瓶中。将H2(气体)，～3大气压，引入该混合物。将溶液在室温下搅拌48h。通过过滤收集固体，并在减压下浓缩溶液以得到266-9(0.7g，29％)，为无色油状物。将在吡啶(8mL)中的266-9(2000mg，7.51mmol，1.00当量)、Ac2O(8mL)、4-二甲氨基吡啶(183.2mg，0.20当量)置于25-mL的圆底烧瓶中。将溶液在室温下搅拌3h。反应为饱和碳酸氢钠溶液。用EA(200mL)稀释溶液，用饱和NaCl溶液(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用EA:PE(1:7)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-10(1500mg，57％)，为白色固体。ESIMSm/z:373[M+Na]+。在室温下将266-10(300mg，0.86mmol，1.00当量)的二氯甲烷(3mL)溶液，置于25-mL的圆底烧瓶中。在室温下加入三甲基氰硅烷(169mg，1.70mmol，2.00当量)，然后在0℃下加入四氯化锡(223mg，0.86mmol，1.00当量)。将溶液在0℃下搅拌3h。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应。用DCM(50mL)稀释溶液，用饱和NaCl溶液(2x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE:EA(5:1)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-11(110mg，40％)，为黄色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm5.67～5.75(m,2H),4.25～4.78(m,5H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3HI。将在四氯化碳(5mL)中的266-11(200mg，0.63mmol，1.00当量)、NBS(223mg，1.25mmol，2.00当量)置于25-mL的圆底烧瓶中。于250W的钨灯下，将溶液在回流下加热3h，然后冷却至RT。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应。溶液用EA(100mL)稀释，用饱和NaCl溶液(3x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE:EA(7:1)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-12(120mg，48％)，为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3):δppm6.03(d,J＝4.8Hz,1H),5.90(d,J＝4.8Hz,1H),4.29-4.30(m,4H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),2.25(s,3H)。将N-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(54.3mg，2.00当量)和(NH4)2SO4(5mg)在HMDS(3mL)中的溶液，置于吹洗并保持有氩气惰性气氛的25-mL的圆底烧瓶中。将溶液在120℃下于油浴中搅拌过夜。在真空下浓缩溶液，并在Ar下将残余物溶解于DCE(1mL)。加入266-12(50mg，0.13mmol，1.00当量)的MeCN(1mL)溶液，然后加入AgOTf(32.5mg，1.00当量)。将溶液在80℃下于10-mL的密封管中搅拌3h。冷却至室温后，用EA(50mL)稀释溶液，用饱和碳酸氢钠溶液(3x10mL)和饱和NaCl(2x10mL)溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用DCM:MeOH(15:1)通过硅胶柱纯化粗产物以得到266-13(30mg，45％)，为黄色油状物。ESIMSm/z:428[M+H]+。将266-13(100mg，0.23mmol，1.00当量)的ACN(3mL)溶液，置于25-mL的圆底烧瓶中。加入4-二甲氨基吡啶(28.5mg，0.23mmol，1.00当量)和TEA(71mg，0.70mmol，3.00当量)，然后加入TPSCl(212.8mg，0.70mmol，3.00当量)。将溶液在室温下搅拌3h，然后在真空下浓缩。得到粗制的266-14(200mg)，为黄色油状物。将266-14(140mg，0.10mmol，1.00当量)在ACN(3mL)和氧阴离子铵(ammoniumoxidanide)(3mL)中的溶液，置于25-mL的圆底烧瓶中。将溶液在35℃于油浴中搅拌4h。在真空下浓缩混合物。通过Prep-HPLC(Prep-HPLC-020)：柱，XBridgePrepC18OBD柱，19*150mm5um13nm；流动相，含0.05％TFA和ACN(35.0％直到48.0％的ACN，于8min内)的水；检测器，nm，纯化粗产物以得到266(21.3mg，25％)，为白色固体。ESIMSm/z:301.1[M+1]+。将266-13(50mg，0.12mmol，1.00当量)、饱和NH4OH(2mL)和1,4-二氧六环(2mL)的溶液，置于25-mL的圆底烧瓶中。将溶液在室温下搅拌2h。在减压下浓缩后，通过Prep-HPLC[(Prep-HPLC-020)：柱，XBridgePrepC18OBD柱，19*150mm5um13nm；流动相，含0.05％TFA和ACN(35.0％直到48.0％的ACN，于8min内)的水；检测器，nm]纯化粗产物以得到265(13.6mg，39％)，为白色固体。ESIMSm/z:299.9[M-1]-。实施例151化合物267将核苷267-1(100mg，0.26mmol)溶解于正丁胺(2mL)，并在室温下放置2h。蒸发溶剂，并通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上纯化残余物。使用含10％至60％线性梯度MeOH的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干(3x)以去除过量的缓冲液，并得到267(20mg，25％)。MS:m/z308[M-1]。实施例152化合物268根据上文提供的方案制备化合物268-3。可以使用本领域技术人员已知的方法得到化合物268，包括那些在2011年9月19日提交的第2012/0071434号美国公开文本中描述的方法。实施例153化合物269在-40℃下，经30min的时间，向搅拌的269-1(43.6％于二氯甲烷中，345.87g，1.16mol)的无水DCM(1.0L)溶液中，逐滴加入乙基-2-(三苯基正膦亚基)丙酸酯(ethyl-2-(triphenylphosphoranylidene)propanoate)(400g，1.100mol)。使混合物升温至25℃，并搅拌12h。在减压下浓缩混合物。将残余物悬浮在TMBE(2.0L)中。通过过滤去除固体。在减压下浓缩滤液。在硅胶柱(含1.2％EA的PE)上纯化残余物以得到269-2(191.3g，80.26％)，为白色泡沫。1H-NMR(400Hz,CDCl3),δ＝6.66(dd,J＝6.8,8.0Hz,1H),4.81-4.86(m,1H),4.11-4.21(m,3H),3.60(t,J＝8.4Hz,1H),1.87(d,J＝1.2Hz,3H),1.43(s,3H),1.38(s,3H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H)。在0-5℃下，向搅拌的269-2(100g，0.47mol)的丙酮(2.0L)溶液中，分批加入KMnO4(90g，0.57mol)。将混合物在0-5℃下搅拌2h。用饱和亚硫酸钠溶液(600mL)猝灭反应。2h后，形成无色悬浮液。通过过滤去除固体。用EA(300mL)洗涤滤饼。用EA(3x300mL)萃取滤液。用无水Na2SO4干燥有机相。在减压下浓缩有机相以得到粗制的固体269-3(50g，43.4％)。在0℃下，向搅拌的269-3(50.0g，0.20mol)和三乙胺(64.0g，0.63mol)在无水DCM(1.0L)中的溶液，加入氯化亚砜(36.0g，0.31mol)。30min后，用二氯甲烷(500mL)稀释混合物，并用冷水(1.0L)和卤水(600mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相。在减压下浓缩有机相以得到粗品，为棕色油状物。在0℃下，向粗品的无水乙腈溶液中加入TEMPO催化剂(500mg)和NaHCO3(33.87g，0.40mol)。在0℃下逐滴加入次氯酸钠溶液(10-13％，500mL)，持续20min。将溶液在25℃下搅拌1h。浓缩有机相，并用二氯甲烷(3x)萃取水相。用无水Na2SO4干燥有机相。在减压下去除溶剂以得到269-4(53.0g，85.48％)，为黄色油状物。在25℃下，向搅拌的269-4(62.0g，0.20mol)的无水二氧六环(1.5L)溶液中，加入TBACl(155.4g，0.50mol)。将溶液在100℃下搅拌10h。将混合物冷却至25℃，并用2,2-二甲氧基丙烷(700mL)处理，然后用浓HCl(12N，42mL)处理。将混合物在25℃下搅拌3h，然后在减压下浓缩以得到粗制的269-5(45.5g，粗品)，为棕色油状物，其在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。将粗制的269-5(45.5g，171mmol)溶解于EtOH(500mL)与浓HCl(12N，3.0mL)的混合物。将混合物在25℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂。将残余物与甲苯(3x)共蒸发以得到粗制的269-6(24.6g，粗品)，为棕色油状物，其被用于下一步骤。在0℃下，经40min的时间，向搅拌的粗制的269-6(24.6g，粗品)和DMAP(4.8g，40.0mmol)在无水吡啶(800mL)中的溶液，逐滴加入苯甲酰氯(84.0g，0.60mol)。将混合物在25℃下搅拌12h，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(1.5L)。用1.0M的HCl溶液(400mL)和卤水(800mL)洗涤溶液。用无水Na2SO4干燥有机相。在减压下去除溶剂以得到棕色固体。将固体悬浮在MeOH(600mL)中。过滤后，用MeOH洗涤滤饼。在减压下干燥滤饼以得到269-7(40.0g，75.0％)，为白色固体。在N2下，于-78℃，经30min的时间向搅拌的269-7(7.0g，18.04mmol)的无水THF(70mL)溶液中，逐滴加入三叔丁氧基氢化铝锂溶液(27mL，1.0M，27.06mmol)。将混合物在-20℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EA稀释。过滤后，用EA萃取滤液。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(含5％EA的PE)纯化残余物以得到269-8(6.8g，96.7％)，为无色油状物。在N2下，于-20℃向搅拌的PPh3(1.34g，5.12mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入269-8(1.0g，2.56mmol)。将混合物搅拌15min后，在N2流下分批加入CBr4(1.96g，5.89mmol)，同时将反应温度保持在-25℃至-20℃。加入完成后，将混合物在低于-17℃下搅拌20min。用硅胶处理反应。过滤后，用CH2Cl2洗涤硅胶垫。通过硅胶柱(含2％至25％EA的PE)纯化合并的滤液以得到269-9(α-异构体，0.5g，43.4％)，为无色油状物。将6-氯-9H-嘌呤-2-胺(5.5g，34.75mmol)加入0.25L的三颈圆底烧瓶，然后在搅拌下加入无水t-BuOH(45mL)。在N2流下，于室温向该溶液中分批加入叔丁醇钾(3.89g，32.58mmol)。30min后，在25℃下，经5min的时间加入269-9(4.92g，10.86mmol)的无水乙腈(30mL)溶液。将混合物缓慢加热至50℃，并搅拌12h。用固体NH4Cl和水处理混合物，然后通过短的硅藻土垫过滤。用EA洗涤垫，并用1.0M的HCl水溶液中和滤液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层。在减压下浓缩有机相。通过硅胶柱(含2％至20％EA的PE)纯化残余物以得到269-10(1.7g，28.9％)，为白色泡沫。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.37(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.65-7.53(m,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.13(s,2H),6.37(d,J＝19.3Hz,1H),6.26-6.13(m,1H),4.86-4.77(m,1H),4.76-4.68(m,2H),1.3(d,J＝20Hz,3H)。在25℃下将化合物269-10(700mg，1.29mmol)溶解于含4％HCl的MeOH(25mL)。将混合物在50℃下搅拌12h。在减压下去除溶剂。通过柱层析法纯化残余物以得到269-11(401mg，59.2％)，为白色固体。在25℃下用7.0MNH3的MeOH溶液(25mL)处理化合物269-11(250mg，0.477mmol)，并搅拌18h。在低压下去除溶剂。通过prep-HPLC(NH4HCO3系统)纯化残余物以得到269(85mg，56.4％)，为白色固体。MS:m/z315.7[M+H]+,630.5[2M+H]+。实施例154化合物270向冰冷的269(50mg，0.16mmol)和N-甲基咪唑(50μL，0.64mmol)在乙腈(1.5mL)中的溶液，加入270-1(0.1g，0.28mmol)的乙腈(0.15mL)溶液。将混合物在5℃下搅拌1h。用EtOH猝灭反应，并浓缩混合物。用EtOAc和柠檬酸(0.5N)使蒸干的残余物分层。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥。通过RP-HPLC(A：水，B：MeCN)的纯化得到了270(30mg，30％)，为白色粉末。MS:m/z625[M+1]。实施例155化合物271在0℃下(冰/水浴)，向搅拌的271-1(180mg，0.16mmol)的无水CH3CN(2.0mL)溶液中，加入N-甲基咪唑(53.4μL，0.65mmol)。加入溶解于CH3CN(0.5mL)的，根据一般步骤(McGuigan等人J.Med.Chem.2008,51,5807)制备的苯基(环己氧基-L-丙氨酸基)磷酰氯(101mg，0.29mmol)的溶液。将溶液在0℃至5℃下搅拌3h。在0℃下(冰/水浴)加入N-甲基咪唑(50μL)，然后加入苯基(环己氧基-L-丙氨酸基)磷酰氯的溶液(52mg，溶解于0.5mL的CH3CN)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物冷却至0℃至5℃，并用EA稀释。加入水(5mL)。用1.0M的柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤溶液，并用MgSO4干燥。用DCM/MeOH(0-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化残余物以得到泡沫状271-2(96.8mg，64％)。将化合物271-2(95mg，0.11mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)，并在0℃至5℃下加入含4NHCl的二氧六环(77μL，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，并加入无水EtOH(100μL)。在室温下蒸发溶剂，并与甲苯(3x)共蒸发。用H2O/CH3CN(50-100％梯度)在RP-HPLC上纯化残余物，并冻干以得到271(37.7mg，52.5％)，为白色泡沫。ESI-LCMS:m/z＝653.2[M+H]+,1305.4[2M+H]+。在N2下，于-78℃向271-A(56g，0.144mol)的无水THF(600mL)溶液中，逐滴加入三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(216mL，1M，0.216mol)，持续30min。将溶液在-78℃至0℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA(3x200mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以得到271-B(52g，92％)，为无色油状物。在N2下，于-20℃向搅拌的PPh3(45.7g，0.174mol)的CH2Cl2(200mL)溶液中，加入271-B(34g，0.087mol)。将混合物搅拌15min。在N2气流下逐滴加入CBr4(58g，0.174mol)，同时将温度保持在-25℃至-20℃。然后将混合物在低于-17℃下搅拌20min。用硅胶处理混合物。通过冷的硅胶柱过滤溶液并用冷的洗脱液(PE:EA＝50:1至4:1)洗涤。在室温于减压下浓缩合并的滤液，以得到粗制的油状产物。通过硅胶柱(PE:EA＝50:1至4:1)纯化残余物以得到271-C(α-异构体，24g，61％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ＝8.16(d,J＝6.8Hz,2H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.42-7.62(m,6H),6.43(s,1H),5.37(d,J＝4.4Hz,1H),4.68-4.86(m,3H),1.88(s,3H)。将6-氯-鸟嘌呤核苷(80.8g，0.478mol)和t-BuOK(57g，0.509mol)在t-BuOH(1L)中的混合物，在30-35℃下搅拌30min。在室温下加入271-C(72g，0.159mol，于MeCN500mL中)，并将混合物加热至70℃，并搅拌3h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA(3x300mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并在低压下蒸发。通过硅胶柱(PE:EA＝4:1至2:1)纯化残余物以得到271-D(14g，16％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93-8.04(m,4H),7.90(s,1H),7.30-7.50(m,6H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,1H),5.35(s,2H),5.06-5.10(m,1H),4.81-4.83(m,1H),4.60-4.64(m,1H),1.48(s,3H)。向271-D(14g，25.9mmol)的DCM(15mL)溶液中，加入AgNO3(8.8g，51.8mmol)和可力丁(6.3g，51.8mmol)和MMTrCl(12.1g，38.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。用MeOH(5mL)猝灭反应。过滤后，用卤水洗涤滤液，用无水Na2SO4干燥。并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化残余物以得到271-E(16g，80％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.05-8.07(m,4H),7.93(s,1H),7.18-7.57(m,18H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),5.86(s,1H),5.6(s,1H),4.77(d,J＝10.0Hz,1H),4.67-4.76(m,1H),4.55-4.59(m,1H),3.75(s,1H),1.06(s,3H)。在70℃下将钠(170mg，7.38mmol)溶解于干燥EtOH(5mL)，并将溶液冷却至0℃。在0℃下分批加入271-E(1g，1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌8h。用CO2将混合物中和至pH7.0，并在低压下浓缩。通过prep-HPLC(10％的CH3CN/H2O)纯化残余物以得到271-1(0.4g，53％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z616[M+H]+。实施例156化合物272向冰冷的双(POM)磷酸三乙铵(7mmol，由2.3g双(POM)磷酸酯和1mLEt3N制备)和272-1(1.36g；4.2mmol)的溶液中，加入二异丙基乙胺(3.6mL；21mmol)、BOP-Cl(2.68g；10.5mmol)和3-硝基-1,2,4-三唑(1.20g；10.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。然后用EtOAc稀释混合物，用1M的柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用i-PrOH/CH2Cl2溶剂系统(2-12％梯度)在硅胶柱上纯化蒸干的残余物以得到272-2(2.13g，80％)。将272-2(2.13g)在80％的HCOOH水溶液(10mL)中的溶液，在45℃下搅拌8h。冷却混合物并浓缩以得到残余物。将残余物与甲苯和含有几滴Et3N的MeOH共蒸发。用MeOH:CH2Cl2(3-10％梯度)在硅胶柱上纯化蒸干的残余物以得到272(1.1g，56％)，为白色泡沫。MS:m/z＝565[M-1]。实施例157化合物280将40-1(1.78g，5mmol)和化合物A(3.22g，5.5mmol；根据WO2008/82601A2中提供的步骤制备)与吡啶共蒸发，然后溶解于吡啶(70mL)。在-15℃下逐滴加入新戊酰氯(1.22mL；10mmol)，并将混合物在-15℃下搅拌2h。用CH2Cl2稀释混合物，用0.5M的NH4Cl水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:i-PrOH(4-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化蒸干的残余物，以提供280-2(2.1g，50％)。向280-2(0.51g，0.62mmol)的CCl4(6mL)溶液中，逐滴加入苄胺(0.34mL，3.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释混合物，用0.5M的柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:i-PrOH(4-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化蒸干的残余物以提供280-3(0.46g，80％)。将280-3(130mg，0.14mmol)与80％的TFA水溶液(1.5mL)的混合物，在室温下搅拌2h。蒸发混合物，并与甲苯共蒸发。用CH2Cl2:MeOH(4-12％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化残余物以提供280(32mg(37％)。MS:m/z＝620[M+1]+。实施例158化合物281用羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)处理Z-Ala-OH(111.6mg，0.5mmol)的无水THF(2mL)溶液。将混合物在40℃于Ar气氛下搅拌1h。将该溶液加入44(200mg，0.33mmol)、Et3N(72μL，0.5mmol)和DMAP(4mg)在DMF(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2.5h。通过在0℃至5℃下(冰/水浴)加入1M的柠檬酸(2mL)来猝灭反应，并用EA稀释。分离有机层，用碳酸氢钠和卤水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用40％至90％的EA-己烷通过柱层析法纯化残余物，以得到281-1(202mg，76％)，为白色泡沫。向281-1(50mg，0.062mmol)的无水EtOH(2mL)溶液中加入10％的Pd/C(5mg)，然后加入4N的HCl(31μL，0.124mmol)，并将混合物在H2气氛下搅拌1h。反应完成后，通过硅藻土过滤混合物。用无水EtOH洗涤催化剂饼。合并洗液和滤液，并在真空下去除溶剂以得到281(33.3mg，79.7％)，为灰白色泡沫。MS:m/z＝674.1[M+H]+,1347.2[2M+H]+。实施例159化合物282用羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)处理Z-Gly-OH(105mg，0.5mmol)的无水THF(2mL)溶液。在Ar气氛下，将混合物在40℃下搅拌2h，然后在80℃下搅拌30min。将该溶液加入44(200mg，0.33mmol)、Et3N(72μL，0.5mmol)和DMAP(4mg)在DMF(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h。通过在0℃至5℃下(冰/水浴)加入1M的柠檬酸(2mL)来猝灭反应，并用EA稀释。分离有机层，用碳酸氢钠和卤水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用40％至90％的EA-己烷通过柱层析法纯化残余物以得到282-1(208.5mg，79.6％)，为灰白色泡沫。向282-1(75mg，0.094mmol)的无水EtOH(3mL)溶液中加入10％的Pd/C(10mg)，然后加入4N的HCl(47μL，0.19mmol)。将混合物在H2气氛下搅拌3h。反应完成后，通过硅藻土过滤混合物。用无水EtOH洗涤催化剂饼。合并洗液和滤液，并在真空下去除溶剂以得到282(44.3mg，71.5％)，为灰白色泡沫。MS:m/z＝658.05[M+H]+,1317.05[M+H]+。实施例160化合物283向280-2(223mg，0.27mmol)的CCl4(3mL)溶液中，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(135mg，0.8mmol)，并逐滴加入Et3N(0.22mL，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。然后用CH2Cl2稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:i-PrOH(3-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化蒸干的残余物以提供283-1(0.16g，62％)。将283-1(100mg，0.11mmol)与80％的TFA水溶液(3mL)的混合物，在室温下搅拌2h。然后蒸发混合物，并与甲苯共蒸发。用CH2Cl2:MeOH(4-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化残余物以提供283(31mg，46％)。MS:m/z＝644[M+1]+。实施例161化合物284和化合物306向40-1(1.08g，3.0mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(15mL)溶液中加入CsCO3(1.22g，3.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌15min。加入二苄基氯甲基磷酸酯(1g，3.0mmol)，并将混合物在40℃下搅拌过夜。冷却后，用甲基叔丁基醚稀释混合物，并用水(3X)和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:i-PrOH(3-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化粗制的蒸干的残余物以得到284-1(580mg，30％)。向双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙铵(1.8mmol，由0.60g双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸酯和Et3N制备)的THF溶液中，加入284-1(0.58g，0.9mmol)。蒸发混合物，并通过与吡啶共蒸发，然后与甲苯共蒸发来使其变得无水。将蒸干的残余物溶解于无水THF(9mL)，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(0.94mL，5.4mmol)，然后加入BOP-Cl(0.69g，2.7mmol)和3-硝基-1,2,4-三唑(0.31g，2.7mmol)。将混合物在0-5℃下搅拌2h，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:i-PrOH(3-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化蒸干的残余物以得到284-2(0.77g，89％)。向284-2(50mg；0.05mmol)的EtOH(2.5mL)溶液中加入10％的Pd/C(8mg)，并将混合物在H2(大气压)下搅拌1h。通过硅藻土垫过滤混合物，并蒸发滤液。用80％的HCOOH水溶液(2.5mL)处理残余物3h，然后蒸发，并通过RP-HPLC(A：50mM的TEAA水溶液，B：含50mMTEAA的MeCN)纯化以提供284(22mg，44％)，为白色固体。MS:m/z＝713[M+1]+。在0℃下，向284(14mg，0.02mmol)的EtOH(0.3mL)溶液中，逐滴加入含0.1MEtONa的EtOH(0.4mL；0.04mmol)。使混合物升温至室温，并离心得到的白色固体。摒弃上层清夜。用EtOH(0.3mL)处理固体，并离心以得到306(8mg)。MS:m/z＝713[M+1]+。实施例162化合物285在室温下向搅拌的285-1(300g，1.86mol)的丙酮(4L)悬浮液中，逐滴加入浓H2SO4(56mL)。将混合物在室温下搅拌3h。用固体NaHCO3中和混合物，并过滤。在减压下蒸发滤液以得到285-2(381g，粗品)，为无色油状物，其在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。在0℃下，向搅拌的285-2(380g，粗品，1.88mol)的无水DCM(2L)溶液中，加入咪唑(191g，2.82mol)和TBSCl(564g，3.76mol)。将混合物在室温下搅拌12h，然后过滤。将滤液浓缩至干燥，并通过硅胶柱(含2％EA的PE)纯化残余物以得到285-3(569g，在2步中97％)，为白色固体。在-78℃下，向285-3(150g，0.47mol)的无水THF(2L)溶液中，加入DIBAL-H(710mL，0.71mol，1.0M于甲苯中)，持续3h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后过滤。用EA萃取滤液，并用卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并过滤。将滤液浓缩至干燥。通过硅胶柱(含11％EA的PE)纯化残余物以得到285-4(121g，80.5％)，为白色固体。将碘化异丙基三苯鏻(422.8g，0.98mol)悬浮在无水THF(1L)中，并冷却至0℃。经0.5h逐滴加入BuLi溶液(2.5M于THF中，391mL，0.98mol)。将深红色的溶液在0℃下保持0.5h，并经2h缓慢加入在THF(1L)中的285-4(207.5g，0.65mol)。将混合物升温至环境温度，并搅拌12h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。通过过滤去除沉淀的固体。用EA稀释滤液，并用卤水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，并过滤。在低压下浓缩滤液，并通过层析法在硅胶(含10％至30％EA的PE)上纯化残余物以得到285-5(104.7g，47％)，为无色油状物。向搅拌的285-5(4.9g，14.2mmol)的无水MeCN(70mL)溶液中，加入IBX(7.9g，28.4mmol)。将混合物回流2h。过滤混合物，并将滤液浓缩至干燥。通过柱层析法(含1％EA的PE)纯化残余物以得到285-6(4.6g，94.8％)，为无色油状物。在-78℃下，向搅拌的285-6(2.0g，5.8mmol)和二氟甲基苯砜(2.24g，11.7mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液，逐滴加入LiHMDS(1.0M于THF中，11.7mL)。在-78℃下搅拌2h后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。然后将混合物在0℃下搅拌30min。分离有机相，并用EA萃取水相。用卤水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩至干燥。通过硅胶层析法(含0.25％EA的PE)纯化残余物以得到285-7(1.1g，32.1％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.01-7.97(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.61-7.57(m,2H),5.80(d,J＝1.6Hz,1H),4.26(d,J＝11.2Hz,1H),4.08(s,1H),4.03(d,J＝11.2Hz,1H),3.86(s,1H),1.82(s,3H),1.69(s,3H),1.54(s,3H),1.41(d,J＝12.4Hz,6H),0.89(s,9H),0.09(d,J＝9.6Hz,6H)。向搅拌的285-7(4.0g，7.5mmol)在DMF(80mL)和H2O(16mL)中的溶液，加入Mg(3.6g，149.8mmol)，然后加入HOAc(13.5g，224.7mmol)。将混合物在室温下搅拌6h。将混合物倒入冰水中，并过滤。用EA萃取滤液。用卤水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干燥，并通过硅胶层析法(含0.2％EA的PE)纯化残余物以得到285-8(1.12g，38％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ＝5.88-5.74(m,2H),3.98-3.78(m,3H),3.30(s,1H),3.08(s,1H),1.83(s,3H),1.70(s,3H),1.41(s,3H),1.35(d,J＝23.2Hz,6H),0.90(d,J＝4.4Hz,9H),0.08(d,J＝7.6Hz,6H)。向285-8(1.12g，2.84mmol)的溶液中加入TBAF的THF溶液(6mL，1.0M)，并将混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩至干燥，并通过硅胶柱层析法(含3％EA的PE)纯化残余物以得到285-9(332mg，41.7％)，为无色油状物。在0℃下，向285-9(415mg，1.5mmol)的无水DCM(7.5mL)溶液中，加入Et3N(224mg，2.2mmol)和BzCl(248mg，1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。反应完成后，用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，并过滤。蒸发滤液，并通过硅胶柱层析法(含1％EA的PE)纯化残余物以得到285-10(441mg，77.4％)，为无色油状物。在-78℃下，向搅拌的285-10(440mg，1.2mmol)的无水DCM(10mL)溶液中鼓入O3，直到溶液变为蓝色。然后对反应鼓入O2，直到溶液变为无色。蒸发有机层以得到285-11(430mg，粗品)，其在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。将在90％的TFA(6mL)中的285-11(441mg，1.2mmol)，在室温下搅拌12h。在减压下浓缩混合物。通过硅胶层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到285-12(404mg，97％)，为无色油状物。在0℃下，向285-12(404mg，1.3mmol)的无水DCM(6mL)溶液中，加入Et3N(1.0g，10.2mmol)、DMAP(44mg，0.4mmol)和BzCl(1.0g，7.6mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。蒸发滤液，并通过硅胶柱层析法(含1％EA的PE)纯化残余物以得到285-13(530mg，66.2％)，为淡黄色泡沫。向搅拌的尿嘧啶(190mg，1.7mmol)的氯苯(2.6mL)溶液中加入N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(680mg，3.3mmol)。将溶液在130℃下搅拌30min，然后冷却至环境温度。向285-13(536mg，0.8mmol)的氯苯溶液中，缓慢逐滴加入SnCl4(770mg，3.5mmol)。将混合物加热至回流持续30min。通过饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并过滤。蒸发滤液，并通过硅胶柱层析法(含20％EA的PE)纯化残余物以得到285-14(336mg，64.6％)，为白色固体。用7.0MNH3的MeOH溶液处理285-14(80mg，0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。在低压下去除溶剂。通过硅胶柱层析法(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以得到285(36mg，90.6％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z309.09[M+H]+；331.07[M+Na]+。实施例163化合物286在0℃下，向51(240mg，0.8mmol)在磷酸三甲酯(4mL)中的混合物加入POCl3(0.18mL，1.6mmol)，并将混合物在0℃下搅拌90min。加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.24g，1.4mmol)和Et3N(0.6mL，4.3mmol)。将混合物升温至室温，并继续搅拌1.5h。用0.5M的TEAA水溶液猝灭反应，并通过RP-HPLC(A：50mM的TEAA水溶液，B：含50mMTEAA的MeCN)纯化混合物以得到286-1(75mg)。将286-1(52mg，0.1mmol)、DIPEA(0.11mL，0.6mmol)和异丙氧基羰氧基甲基碘(77mg，0.3mmol)在NMP(1.1mL)中的混合物，在室温下搅拌1h。用叔丁基甲醚稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:MeOH(4-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化蒸干的残余物以得到286(12mg，20％)。MS:m/z＝600[M+1]+。实施例164化合物287在0℃至5℃下(冰/水浴)，向44(200mg，0.33mmol)的无水DCM(6mL)溶液中，加入DMAP(4mg，0.033mmol)、N-Cbz-O-苄基-L-丝氨酸(164mg，0.5mmol)和EDC(100mg，0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌40h。使用冰/水浴冷却混合物，用DCM(10mL)稀释，用饱和NH4Cl洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用50％至90％的EA-己烷通过柱层析法纯化残余物以得到287-1(187mg，62％)，为白色泡沫。向287-1(68.7mg，0.075mmol)的无水EtOH(2.5mL)溶液中，加入10％的Pd/C(11.4mg)，然后加入4N的HCl(38μL，0.15mmol)，并将混合物在H2气氛下搅拌3h。反应完成后，通过硅藻土过滤混合物。用无水EtOH洗涤催化剂饼。合并洗液和滤液，并在真空下去除溶剂以得到287(40.1mg，77.6％)，为灰白色泡沫。MS:m/z＝690.1[M+H]+。实施例165化合物288在-78℃下，向化合物B(0.84g，2mmol；根据Villard等人Bioorg.Med.Chem.(2008)16:7321-7329制备)和Et3N(0.61mL，4.4mmol)在THF(5mL)中的混合物，逐滴加入N,N-二异丙基二氯膦酰胺(184μL，1mmol)的THF(7mL)溶液。使混合物升温，并在室温下搅拌2h。过滤固体。浓缩滤液，并用己烷+1％Et3N:EtOAc(1-20％B的梯度)在硅胶柱上纯化以得到化合物C(0.38g)。向40-1(53mg，0.15mmol)和化合物C(0.17g，0.17mmol)在MeCN(1mL)中的混合物，加入5-乙基硫代-1H-四唑(0.25M于MeCN中；1.2mL，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后冷却至-40℃。加入MCPBA(77％；42mg，0.19mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液。使混合物升温，并在室温下搅拌30min。用含4％Na2S2O3水溶液的4％NaHCO3水溶液(1mL)猝灭反应，并用CH2Cl2稀释。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。用己烷:EtOAc(30-100％B的梯度)在硅胶柱上对蒸干残余物的纯化得到了288-1(150mg，81％)。将288-1(120mg，0.1mmol)在80％TFA水溶液(5mL)中的溶液，在室温下保持3h。浓缩混合物，并将残余物与甲苯共蒸发。用CH2Cl2:MeOH(4-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化粗制的材料以得到288(25mg，36％)。MS:m/z＝691[M+1]+。实施例166化合物289向DCC(412mg，1.98mmol)在DMF(1mL)中的混合物，依次加入DMAP(244mg，1.98mmol)和Z-Val-OH(502mg，1.98mmol)，然后加入44(200mg，0.183mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。过滤混合物，并用旋转蒸发仪浓缩滤液，直到其原始体积的1/2。加入EA，并用水和卤水洗涤混合物，用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到残余物。通过硅胶，用35-95％的EA:己烷纯化残余物以得到289-1(107mg，31.2％)，为白色泡沫。向289-1(68mg，0.064mmol)的无水EtOH(2.0mL)溶液中，加入10％的Pd/C(12mg)，然后加入4N的HCl(67μl，0.25mmol)。将混合物在H2气氛下搅拌1.5h。通过硅藻土过滤混合物，并用无水EtOH洗涤催化剂饼。合并洗液和滤液。在真空下去除溶剂以得到289(41.6mg，82％)，为淡黄色泡沫。MS:m/z＝801.25[M+H]+。实施例167化合物290向290-1(40mg，0.144mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入DCC(65mg，0.32mmol)、异丁酸(28μl，0.32mmol)和DMAP(18mg，0.144mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并用旋转蒸发仪将滤液浓缩至其原始体积的1/2。然后用25％的DMF/H2O稀释混合物，并使用CH3CN和水在反相HPLC(C18)上纯化。冻干得到290(17.5mg，29％)，为白色粉末。MS:m/z416.1[M+H]+。实施例168化合物291向290-1(50mg，0.18mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，加入DCC(93mg，0.45mmol)、丙酸(33.4μl，0.45mmol)和DMAP(22mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，然后用旋转蒸发仪将滤液浓缩至其原始体积的1/2。然后用25％的DMF/H2O稀释混合物，并使用CH3CN和水在反相HPLC(C18)上纯化。冻干得到291(30.2mg，43％)，为白色粉末。MS:m/z390.1[M+H]+,388.05[M-H]-。实施例169化合物292向75(20mg，0.073mmol)的DMF(0.7mL)溶液中，加入DCC(37.6mg，0.183mmol)、异丁酸(16μl，0.183mmol)和DMAP(9mg，0.073mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并用旋转蒸发仪将滤液浓缩至其原始体积的1/2。然后用25％的DMF/H2O稀释混合物，并使用25-95％的CH3CN:水在反相HPLC(C18)上纯化。冻干得到292(12.1mg，38.7％)，为白色粉末。MS:m/z430.15[M+H]+,428.10[M-H]-。实施例170化合物293向75(20mg，0.073mmol)的DMF(0.7mL)溶液中，加入DCC(37.6mg，0.183mmol)、丙酸(13.5μl，0.183mmol)和DMAP(9mg，0.073mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，然后用旋转蒸发仪将滤液浓缩至其原始体积的1/2。然后用25％的DMF/H2O稀释混合物，并使用25-95％的CH3CN:水在反相HPLC(C18)上纯化，冻干得到293(14.1mg，48％)，为白色粉末。MS:m/z402.1[M+H]+。实施例171化合物294在-78℃下，向化合物D(0.9g，6.0mmol；根据Qing等人Org.Lett.(2008)10:545-548制备)和POCl3(0.55mL，6.0mmol)在乙醚(9mL)中的混合物，加入Et3N(0.84mL，6.0mmol)。在2h内使混合物升温至室温。然后过滤混合物，并用Et2O洗涤固体。蒸发合并的滤液，且粗制的化合物E在不经过纯化的情况下使用。在-20℃下，向粗制的化合物E和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.0g，6.0mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液，加入Et3N(1.67mL，1.2mmol)。使混合物升温，并在室温下搅拌2h。用己烷稀释混合物，并通过用CH2Cl2:己烷1:1充分洗涤的二氧化硅垫过滤。浓缩合并的滤液，并用己烷:EtOAc(5-50％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化以得到化合物F(0.78g，2步38％)。在0℃下，向40-1(0.36g，1.0mmol)的THF(7.5mL)溶液中，加入异丙基氯化镁(2M于THF中；0.65mL，1.3mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min。加入化合物F(0.78g，2.2mmol)的THF(2mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后用EtOAc稀释。分离两层。用水和卤水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。用CH2Cl2:i-PrOH(3-10％B的梯度)在硅胶柱上对蒸干残余物的纯化得到了294-1(0.50g，74％)。将294-1(0.28g，0.4mmol)在80的TFA水溶液(4mL)中的溶液，在室温下搅拌4h。蒸发混合物，并与甲苯共蒸发。用CH2Cl2:MeOH(4-10％B的梯度)在二氧化硅柱上纯化残余物以得到294-2(0.17g，68％)。向294-2(85mg，0.14mmol)在EtOH(3mL)和HCl(4N于二氧六环中；35μL，0.14mmol)中的溶液，加入10％的Pd/C(8mg)。将混合物在H2(大气压)下搅拌105min。然后通过硅藻土垫过滤混合物。用Et2O处理蒸干的残余物以得到294(55mg，63％)，为白色固体。MS:m/z＝589[M+1]+。实施例172化合物295将295-1(120g，0.26mol)和IBX(109g，0.39mol)在CH3CN(2.0L)中的混合物，加热至回流并搅拌12h。冷却至室温后，过滤混合物。在低压下浓缩滤液，并直接用于下一步骤。将295-2(130g，粗品，0.26mol)与无水甲苯(3X)共蒸发以去除H2O。在-78℃下，经30min将乙烯基溴化镁(700mL，0.78mol，1.0N于THF中)逐滴加入295-2的THF(300mL)溶液中。将混合物在25℃下搅拌约1h，并通过LCMS跟踪检验。当起始原料被消耗时，将混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，并用EA(3x300mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩以得到粗制的中间体，不经过进一步纯化。向该粗制的中间体(170g，0.346mol)的无水CH2Cl2溶液中，加入TEA(105g，1.04mol)和DMAP(84g，0.69mol)，并将混合物在室温下搅拌。在室温下缓慢加入苯甲酰氯(146g，1.04mol)。在室温下搅拌12h后，用CH2Cl2稀释混合物，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM(100mL)萃取合并的水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下蒸发至干燥。通过柱层析法(PE:EA＝10:1至5:1)纯化残余物以得到295-3(107g，52％)。将尿嘧啶(经甲苯处理两次)和NOBSA(81.4g，0.4mol)在CH3CN(200mL)中的混合物，搅拌至回流1.5h。将混合物冷却至室温后，加入在CH3CN(100mL)中的295-3(59g，0.1mol，经甲苯处理)。用TMSOTf(155g，0.7mol)处理混合物，然后升温至60-70℃，持续12h。LCMS显示无起始原料剩余。将混合物倒入NaHCO3(饱和)溶液中。沉淀期望的产物。过滤后，得到纯的295-4(40g，69％)，为白色固体。在0℃下，向295-4(50g，0.086mol)、K2CO3(17.8g，0.13mol)在DMF(500mL)中的溶液，加入PMBCl(16g，0.1mol)，并将混合物在25℃下搅拌12h。用水猝灭反应，并用EtOAc(3x150mL)萃取混合物。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。得到粗制的295-5(65g)，并直接用于下一步骤。将295-5(65g，0.086mol)和NaOMe(16.8g，0.3mol)在MeOH:DCM(4:1,200mL)中的混合物，在室温下搅拌2.5h。LCMS显示无起始原料剩余。用干冰猝灭反应。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化残余物以得到295-6(25g，75％)，为黄色泡沫。在冰浴下向295-6(25.5g，0.065mol)的DMF溶液中，缓慢加入NaH(10.5g，0.26mol)，并将混合物搅拌30min。加入BnBr(36.3g，0.21mol)，并将混合物在25℃下搅拌12h。TLC显示起始原料消失。通过饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EtOAc(3x100mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(PE:EA＝5:1至3:1至1:1)纯化残余物以得到295-7(20g，46％)。在25℃下向295-7(20g，0.03mol)、NMMO(7g，0.06mol)在THF:H2O(5:1，100mL)中的溶液，加入OsO4(2.6g，0.01mol)，并将混合物在25℃下搅拌24h。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EtOAc(3x100mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。二醇产物残余物被直接用于下一步骤。向二醇产物(0.03mol)在MeOH:H2O:THF(170mL:30mL:50mL)中的溶液，加入NaIO4(9.6g，0.045mol)，并将混合物在25℃下搅拌2h。过滤白色固体后，滤液被直接用于下一步骤。在0℃下，用NaBH4(1.8g，0.048mol)处理之前的溶液，并在25℃下搅拌30min。用HCl(1N)溶液猝灭反应，并将pH值调节至7-8。通过EtOAc(3x50mL)萃取溶液。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(PE:EA＝6:1至4:1)纯化残余物以得到295-8(12g，经3步61％)。在0℃下，向295-8(14g，21mmol)、DMAP(5.1g，42mmol)在DCM(50mL)中的溶液，加入MsCl(3.1g，27mmol)，并将混合物在25℃下搅拌40min。LCMS显示无起始原料剩余。通过饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM(3x100mL)萃取。用HCl(0.2N)溶液洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(PE:EA＝10:1至5:1)纯化残余物以得到OMs-产物(14g，90％)。将OMs-产物(6.1g，8.21mmol)溶解于TBAF(Alfa，1N于THF中，120mL)，并将混合物在70-80℃下搅拌3天。LCMS显示50％的起始原料转变为期望的产物。在低压下浓缩混合物。将残余物溶解于EtOAc(100mL)。通过卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析法(PE:EA＝10:1至5:1)纯化残余物以得到295-9(1.3g，24％)。向295-9(6.3g，9.45mmol)在CAN:H2O(v:v＝3:1，52mL)中的溶液加入CAN(15.5g，28.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x80mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过柱层析仪(含25％EA的PE)纯化残余物以得到295-10(3.6g，71％)，为黄色油状物。在0℃下，向295-10(566mg，1.04mmol)、DMAP(253mg，2.07mmol)和TEA(209mg，2.07mmol)在无水MeCN(6mL)中的溶液，加入TPSCl(627mg，2.07mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用NH3·H2O(10mL)处理混合物，并在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。在低压下浓缩溶液。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝50:1至20:1)纯化残余物以得到295-11(300mg，49％)，为白色固体。在-70℃下，向295-11(200mg，0.37mmol)的无水DCM(0.5mL)溶液中，加入BCl3(2.5mL，1N于DCM中)，并将混合物在-70℃下搅拌2h。TLC显示无材料剩余。在-70℃下用MeOH猝灭反应，并在40℃于低压下直接浓缩。将残余物溶解于H2O，并用EtOAc洗涤3次。冻干水相以得到295(91mg，89％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z276.1[M+H]+。实施例173化合物296在N2下，于20℃向搅拌的296-1(8.2g，15.3mmol)的无水CH3CN(150mL)溶液中，加入IBX(4.7g，16.8mmol)。将悬浮液加热至90℃～100℃，并在该温度下搅拌1h。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。残余物，296-2(8.2g，粗品)在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。在20℃下，向296-2(8.2g，15.4mmol)的1,4-二氧六环(150mL)溶液中，加入NaOH水溶液(15.4mL，2M，30.8mmol)。将混合物在该温度下搅拌10h。用AcOH将溶液中和至pH＝7，然后在0℃下加入EtOH(50mL)和NaBH4(5.8g，154.3mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h。用水(20mL)猝灭反应，用EA(2x40mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到296-3(5.5g，62.92％)，为白色固体。将296-3(480mg，0.8mmol)与甲苯(2x)共蒸发。将残余物溶解于无水DCM(5mL)和吡啶(671mg，85mmol)。在0℃下，经10min逐滴加入Tf2O(481mg，187mmol)。将混合物在该温度下搅拌40min。通过柱层析法(含20％EA的PE)纯化混合物以得到296-4(602mg，86.1％)，为棕色泡沫。在N2气氛下，于0℃向296-4(602.0mg，0.72mmol)的无水DMF(8mL)溶液中，加入NaH(34.8mg，0.87mmol)。将反应在20℃下搅拌1h，然后在N2气氛下，于0℃加入NaN3(1.59g，2.5mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。在相同的温度下用水猝灭反应，用EA(2x20mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。残余物，296-5(431mg，粗品)在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。在18℃下，向296-5(431mg，粗品)的1,4-二氧六环(14mL)溶液中，加入NaOH水溶液(114.4mg，2M，2.9mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌3h。用EA(20mL)稀释混合物。用卤水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以得到296-6(406.0mg，47.9％)，为白色泡沫。在N2气氛下，于30℃向296-6(406.0mg，0.68mmol)的无水DMF(8mL)溶液中，加入TBSCl(198.7mg，1.3mmol)和咪唑(119.7mg，1.8mmol)。将溶液在该温度下搅拌3h。用EA(20mL)稀释溶液，并用水和卤水洗涤。用MgSO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到296-7(405.0mg，65.28％)，为白色固体。在30℃下，向296-7(405.0mg，0.57mmol)的无水CH3CN(6mL)溶液中，加入2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(343.3mg，1.13mmol)、DMAP(138.5mg，1.1mmol)和TEA(114.7mg，1.1mmol)。将混合物在该温度下搅拌9h。加入NH3·H2O(4mL)，并将混合物搅拌3h。用EA(20mL)稀释混合物，并用卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到296-8(401.0mg，粗品)，为黄色泡沫。将296-8(380.0mg，0.54mmol)溶解于80％的HCOOH(25mL)，并将混合物在30℃下搅拌12h。用MeOH猝灭反应，并在减压下浓缩。通过硅胶层析法(含10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到296(144.0mg，83.93％)，为白色泡沫。ESI-MS:m/z319.1[M+H]+；637.2[2M+H]+。实施例174化合物297在室温下，向297-1(30g，122.85mmol)和1,1-二甲氧基环戊烷(86g，660.93mmol)在DCE(200mL)中的溶液，一次加入TsOH·H2O(2.34g，12.29mmol)。将混合物加热至70℃，并搅拌14h。TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。通过柱层析法(含1-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到297-2(25g，65.6％)，为白色固体。在室温下，向297-2(20g，64.45mmol)的无水CH3CN(200mL)溶液中，加入IBX(19.85g，70.9mmol)。将混合物回流18h。然后冷却至0℃。过滤沉淀物，并浓缩滤液以得到粗制的297-3(20g，100％)，为黄色固体。在0℃下，向297-3(20g，64.87mmol)的1,4-二氧六环(200mL)溶液中，加入37％的HCHO(20mL)和2.0M的NaOH水溶液(40mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用AcOH中和至pH＝7。在20℃下用NaBH4(4.91g，129.74mmol)处理溶液。将混合物在室温下搅拌1.0h，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用EA(3x200mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含1-3％MeOH的DCM)纯化残余物以得到297-4(9g，40.8％)，为白色固体。在-30℃下，向冰冷的297-4(4.5g，13.22mmol)的无水DCM(50mL)溶液中，逐滴加入吡啶(10.46g，132.20mmol)和Tf2O(8.21g，29.08mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌1h。用冰水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(PE:EA＝5:1)上纯化残余物以得到297-5(5g，62.57％)，为白色固体。在N2下，于0℃向搅拌的297-5(5g，8.27mmol)的无水DMF(25mL)溶液中，加入NaH(396.96mg，9.92mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。TLC显示反应完成。297-6的溶液在不经过任何进一步的处理的情况下用于下一步骤。在N2气氛下，于0℃向搅拌的297-6(3.75g，8.25mmol)的溶液中，加入NaN3(1.5g，2.50g，38.46mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。用卤水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。残余物，297-7，在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。在室温下，向297-7(2.87g，8.25mmol)的无水1,4-二氧六环(30mL)溶液中，加入NaOH(8.25mL，16.50mmol，2.0M于水中)。将混合物在室温下搅拌3h。TLC显示反应完成。用EA稀释混合物。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。在硅胶柱(PE:EA＝10:1至2:1)上纯化残余物以得到297-8(2g，66.4％)，为白色泡沫。1H-NMR(DMSO,400MHz),δ＝9.02(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.75-5.77(m,1H),5.57(d,J＝3.6Hz,1H),5.13-5.16(m,1H),4.90(d,J＝6.4Hz,1H),3.79-3.85(m,2H),5.51-5.56(m,2H),3.06-3.09(m,1H),2.05-2.09(m,2H),1.65-1.75(m,6H)。将297-8(2g，5.47mmol)溶解于80％的HCOOH水溶液(20mL)，并将混合物加热至60℃，持续2h。在低压下蒸发混合物。将残余物溶解于MeOH，并用NH3·H2O将pH值调节至7～8。将混合物搅拌10min，然后在低压下浓缩。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物以提供297-9(1.4g，85.5％)，为白色固体。在120℃下，向297-9(1.00g，3.34mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入碳酸二苯酯(157.49mg，735.20μmol)和NaHCO3(28.06mg，0.334mmol)。将混合物搅拌16h。TLC显示反应完成。将混合物冷却至室温，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝15:1至10:1)纯化残余物以提供297-10(600.mg，63.9％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO,400MHz),δ＝8.49(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,4H),6.46(s,1H),6.31(d,J＝4.8Hz,1H),5.84(d,J＝6.8Hz,1H),5.27(d,J＝5.6Hz,2H),4.43(s,1H),3.53(d,J＝12.8Hz,1H),3.43(d,J＝13.2Hz,1H),3.12(d,J＝11.2Hz,1H)。在室温下，向297-10(2g，7.11mmol)和AgNO3(1.81g，10.67mmol)在Py(20mL)中的溶液，一次加入DMTrCl(3.61g，10.67mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。TLC显示反应完成。在低压下浓缩混合物，并通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝50:1)纯化残余物以提供297-11(3g，72.3％)，为白色固体。在室温下，向297-11(1.5g，2.57mmol)的EtOH(5mL)溶液中，一次加入NaOH(5mL，2.0N)。将混合物在室温下搅拌0.5h。TLC显示反应完成。用EA(3x60mL)萃取水相。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供297-12(1.50g，97％)，为黄色固体。在室温下，向297-12(1.50g，2.49mmol)的Py(6mL)溶液中，一次加入AC2O(3mL)。将混合物在室温下搅拌12h。TLC显示反应完成。浓缩混合物，并将残余物溶解于水。用EA(3x60mL)萃取水相。用饱和卤水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(PE:EA＝1:1)纯化残余物以提供297-13(1.5g，87.8％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz),δ＝8.10(s,1H),7.29-7.34(m,10H),6.77(d,J＝8.0Hz,4H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.36(d,J＝3.6Hz,1H),5.44(t,J＝4.0Hz,1H),5.32(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(s,6H),3.58(d,J＝12.8Hz,1H),3.44(d,J＝12.8Hz,1H),3.29(s,2H),2.10(s,3H),1.82(s,3H)。在室温下，向297-13(500mg，729.2μmol)的MeCN(10mL)溶液中，一次加入DMAP(178.17mg，1.46mmol)和TPSCl(430.01mg，1.46mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。加入NH3/THF(20mL，饱和)，并将混合物搅拌1h。用EA稀释混合物，并用水洗涤。用饱和卤水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝50:1)纯化残余物，然后通过pre-HPLC(CH3CN/H2O)纯化以提供297-14(260mg，49.5％)，为黄色固体。1H-NMR(MeOD,400MHz),δ＝7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.36(m,7H),6.89(d,J＝8.4Hz,4H),6.44(d,J＝4.8Hz,1H),5.56-5.69(m,4H),3.80(s,6H),3.54(d,J＝13.2Hz,1H),3.39-3.46(m,4H),2.17(s,3H),1.83(s,3H)。将297-14(440mg，642.6μmol)在NH3:MeOH(5mL，7N)中的溶液，在室温下搅拌16h。TLC显示反应完成。在40℃下于减压下浓缩混合物。通过硅胶层析法(DCM:MeOH＝100:1-20:1)纯化残余物以提供297-15(290mg，75.13％)，为白色固体。1H-NMR(MeOD,400MHz),δ＝7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.33(m,7H),6.86(d,J＝8.4Hz,4H),6.31(d,J＝4.8Hz,1H),5.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.34(t,J＝4.4Hz,1H),4.27(d,J＝4.0Hz,1H),3.78(s,6H),3.69(d,J＝12.8Hz,1H),3.46(d,J＝12.8Hz,1H),3.41(s,2H)。将297-15(150mg，249.74μmol)在80％的CH3COOH(5mL)中的溶液，在60℃下搅拌2h。TLC显示反应完成。用MeOH处理混合物，并在60℃于减压下浓缩。通过硅胶层析法(含1-10％MeOH的DCM)纯化残余物以提供297(65mg，78.5％)，为白色固体。ESI-MS:m/z299.1[M+H]+。实施例175化合物298在N2下，于0℃，经30min的时间向298-1(12g，45.42mmol)的吡啶(100mL)溶液中，分批加入DMTrCl(16.16g，47.69mmol)。将混合物升温至25℃，并搅拌16h。LCMS和TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示起始原料被消耗。用MeOH(10mL)猝灭反应，然后在真空中浓缩。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，PE:EA＝1:1)纯化残余物以得到纯的DMTr-298-1(20g，77.7％)，为白色固体。在0℃下，向DMTr-298-1(30.00g，52.95mmol)和TBSCl(19.95g，132.38mmol，2.50当量)在DCM(200mL)中的溶液，分批加入咪唑(9.00g，132.20mmol，2.50当量)。将温度保持在5℃以下。将混合物升温至25℃，并搅拌16h。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始原料被消耗。通过冰猝灭反应，然后用DCM(2x50mL)萃取。用卤水(50mL)洗涤合并的有机相,用无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。通过层析法纯化残余物以得到纯的产物(30.00g，83.2％)，为白色固体。将来自之前步骤的产物(30.00g，44.07mmol)溶解于80％的AcOH水溶液(300mL)，并将混合物在25℃下搅拌16h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭反应，然后用EA(3x100mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱(DCM:MeOH＝50:1～20:1)纯化残余物以得到298-2(15.5g,92.9％)，为白色固体。在N2下，于25℃向298-2(8.00g，21.14mmol)的MeCN(80mL)溶液中，加入IBX(6.51g，23.25mmol，1.10当量)。将混合物加热至81℃，持续1h。LCMS显示起始原料被消耗。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。醛残余物(7.50g，19.92mmol)在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。在25℃下向来自之前步骤的醛(7.5g，19.9mmol)和甲醛水溶液(7.85mL)在二氧六环(80mL)中的溶液，一次加入2.0N的NaOH水溶液(19.5mL)。将混合物在25℃下搅拌16h。TLC显示反应完成。将混合物冷却至0℃，然后用AcOH中和至pH＝7。在0℃下用NaBH4(4.52g，119.52mmol)处理溶液。将混合物在25℃下搅拌30min，并用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭反应。用EA(2x100mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，DCM:MeOH＝20:1至10:1)纯化残余物以提供298-3(4.0g，49.2％)，为白色固体。在0℃下，经15min的时间，向298-3(4.00g，9.79mmol)的吡啶(20mL)溶液中，逐滴加入MMTrCl(3.48g，10.28mmol)的DCM(20mL)溶液。将温度保持在5℃以下。将混合物升温至25℃，并在25℃下搅拌16h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始原料被消耗。通过MeOH(5mL)猝灭反应，并在真空中浓缩。通过柱(DCM:MeOH＝50:1)纯化残余物以得到纯的中间体(5.00g，71.85％)，为白色固体。在0℃下，经10min的时间，向上述中间体(5.00g，7.03mmol)和AgNO3(2.39g，14.06mmol，2.00当量)在吡啶(40mL)中的溶液，逐滴加入TBDPSCl(2.90g，10.55mmol)。将混合物升温至25℃，并搅拌16h。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始原料被消耗。通过冰猝灭反应，然后用EA(3x100mL)萃取。用饱和卤水(2x50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物(5.00g，粗品)溶解于80％的AcOH水溶液(50mL)，并将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。通过MeOH(5mL)猝灭反应，然后用DCM(3x100mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝5:1至2:1)纯化残余物以得到298-4(2.50g，55％)，为黄色固体。在N2下，于0℃向298-4(400mg，618.36μmol)的DCM(4mL)溶液中，一次加入DMP(393.4mg，927.54μmol，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。将混合物冷却至0℃，并用饱和Na2SO3水溶液(5mL)和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭。用DCM(3x10mL)萃取水层。用饱和卤水(10mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，PE:EA＝3:1)纯化残余物以提供298-5(300.00mg，75.24％)，为白色固体。在N2下，于0℃向298-5(500mg，775.37μmol)的吡啶(5mL)溶液中，一次加入盐酸羟胺(215.5mg，3.10mmol，4.00当量)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至25℃并搅拌4h。LCMS显示反应完成。在真空中浓缩混合物。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，PE:EA＝2:1)纯化残余物以提供肟(450mg，87.95％产率)，为淡黄色固体。在0℃下，向该肟(450.00mg，681.95μmol)的DCM(5mL)溶液中，一次加入TEA(208.0mg，2.06mmol)和MsCl(156.0mg，1.36mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h。TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。通过饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭反应，并用DCM(2x20mL)萃取水相。用饱和卤水(10mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过TLC(PE:EA＝2:1)纯化残余物以提供298-6(400mg，91.4％)，为淡黄色固体。在0℃下，向298-6(450.0mg，701.10μmol)、DMAP(171.3mg，1.40mmol)和TEA(212.8mg，2.10mmol)在MeCN(5mL)中的溶液，一次加入2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(424.7mg，1.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。通过饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭反应，并用EA(2x15mL)萃取。用饱和卤水(10mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物(580.00mg，638.59μmol)溶解于MeCN(5mL)。在25℃下用一份的NH3·H2O(10mL)处理溶液。将混合物在25℃下搅拌16h。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应完成。用EA(3x10mL)萃取混合物。用饱和卤水(10mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，DCM:MeOH＝40:1至25:1)纯化残余物以提供298-7(350.00mg，85.5％)，为淡黄色固体。在25℃下，向298-7(350.0mg，546.13μmol)的MeOH(10mL)溶液中，一次加入NH4F(405mg，10.9mmol)。将混合物加热至65℃，并搅拌2h。TLC(EA:MeOH＝8:1)显示反应完成。将混合物冷却至25℃，并在40℃下于减压下浓缩。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，EA:MeOH＝20:1至10:1)纯化残余物以提供298，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ＝7.59(d,J＝7.28Hz,1H),7.49(br.s.,2H),7.25(br.s.,1H),6.29(br.s.,1H),6.01(br.s.,1H),5.82(d,J＝7.53Hz,1H),4.60(br.s.,1H),3.88(br.s.,2H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)dppm-116.61(br.s.,1F)-115.98(br.s.,1F)。实施例176化合物299在N2下，于25℃向K2CO3(967.5mg，7.0mmol)和TsN3(552.2mg，2.80mmol)在MeCN(10mL)中的溶液，一次加入1-二甲氧基磷酰基丙-2-酮(465.1mg，2.80mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。在N2下，于25℃一次加入298-5(900.0mg，1.40mmol，1.00当量)的MeOH(10mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。将混合物倒入水(10mL)中，并用EA(2x50mL)萃取。用饱和卤水(10mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，PE:EA＝5:1至2:1)纯化残余物以提供299-1(800mg，98.2％)，为灰白色固体。在N2下，于0℃向299-1(500mg，780.20μmol)、DMAP(190.6mg，1.56mmol)和TEA(236.9mg，2.34mmol)在MeCN(5mL)中的溶液，一次加入2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯(472.8mg，1.56mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至25℃，并搅拌2h。TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完成。通过水(5mL)猝灭反应，并用EA(2x10mL)萃取。用HCl水溶液(1mL，0.5M)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。得到残余物(650.0mg，91.83％)，为淡黄色胶，其在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。在25℃下，向来自之前步骤的残余物(650mg，716.4μmol)的MeCN(5mL)溶液中，一次加入NH3·H2O(5mL)，并将混合物在25℃下搅拌16h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完成。用EA(2x20mL)萃取混合物。用卤水(10mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(100-200目的硅胶，PE:EA＝1:1)纯化残余物以提供299-2(350mg，76.35％)，为灰白色固体。将299-2(350.0mg，546.98μmol)和NH4F(405.0mg，10.93mmol)在MeOH(5mL)中的混合物，加热至65℃，并搅拌2h。LCMS和TLC(EA:MeOH＝10:1)显示反应完成。将混合物冷却至25℃并过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶层析法(300-400目的硅胶，EA:MeOH＝20:1至10:1)纯化残余物以提供299(102mg，64.93％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,METHANOL-d4),δ＝7.73(d,J＝7.28Hz,1H),6.31-6.42(m,1H),5.95(d,J＝7.53Hz,1H),4.47(t,J＝13.55Hz,1H),3.92(d,J＝12.55Hz,1H),3.73-3.80(m,1H)3.25(s,1H)；19FNMR(376MHz,METHANOL-d4),δ＝-115.52--112.60(m,1F)。实施例177化合物300在N2下，于0℃向300-1(20g，66.8mmol)的无水吡啶(180mL)溶液中，加入BzCl(30.9g，220.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。用EA稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤，并将滤液浓缩至干燥。通过硅胶柱层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以得到300-2(34.6g，90％)，为白色固体。将300-2(33g，57.3mmol)溶解于90％的CH3COOH(360mL)，并加热至115℃。将混合物在115℃下搅拌12h。去除溶剂，并用EA稀释残余物。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。浓缩滤液以得到300-3(26g，粗品)，为白色固体。将300-3(21g,44.5mmol)溶解于NH3的MeOH溶液(400mL，10M)。将混合物在25℃下搅拌12h。浓缩混合物以得到残余物，通过硅胶柱层析法(含5％MeOH的DCM)对其纯化以得到300-4(9.4g，80.4％)，为白色固体。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.90-7.80(m,1H),6.18-6.09(m,1H),5.71(d,J＝8.2Hz,1H),4.26(dt,J＝8.2,12.0Hz,1H),3.98-3.84(m,2H),3.76(dd,J＝2.8,12.5Hz,1H),3.33(s,1H)。在N2下，于25℃向300-4(9g，34.1mmol)的无水吡啶(60mL)溶液中，加入TBSCl(7.7g，51.1mmol)。将溶液在50℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EA。用饱和NaHCO3水溶液和卤水洗涤混合物。用MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含20％EA的PE)上纯化残余物以得到300-5(11g，85.5％)，为白色固体。在N2下，于25℃向300-5(10.2g，27mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，加入AgNO3(9.2g，53.9mmol)、可力丁(13.1g，107.8mmol)和MMTrCl(10g，32.3mmol)。将溶液在25℃下搅拌12h。用MeOH猝灭反应，并在硅藻土上过滤混合物。用CH2Cl2和H2O稀释滤液。分离有机层，并用CH2Cl2萃取水相。用卤水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。通过硅胶层析法(含25％EA的PE)纯化残余物以得到300-6(15g，85.6％)，为白色固体。在25℃下，将300-6(10.5g，16.1mmol)溶解于TBAF的THF溶液(1M，60mL)。将混合物在25℃下搅拌4h。用EA萃取混合物，并用水和卤水洗涤合并的层。用Na2SO4干燥有机层，并过滤。浓缩滤液以得到粗产物，通过硅胶柱层析法(含30％EA的PE)对其纯化以得到300-7(8.1g，93.6％)，为白色泡沫。在25℃下，向300-7(17.0g，31.7mmol)的CH3CN(150mL)溶液中，加入IBX(9.7g，34.9mmol)。将混合物加热至100℃，并将混合物在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至25℃。过滤混合物，并用MeCN洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以得到残余物(16g，粗品)，为黄色固体。将残余物(16g，粗品)溶解于1,4-二氧六环(150mL)，并在25℃下用37％的甲醛水溶液(18.5g，227.5mmol)和NaOH水溶液(2M，30mL)处理该溶液。将混合物在25℃下搅拌12h。在0℃下加入EtOH(30mL)和NaBH4(10g，265.7mmol)。在25℃下搅拌1h后，在0℃下用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用EA稀释混合物。分离有机相，并用EA萃取水相。用卤水洗涤合并的有机相，并用无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机层以得到残余物，通过硅胶层析法(含2％MeOH的DCM)对其纯化以提供300-8(8.1g，53.1％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.52(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.22(m,13H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(t,J＝8.0Hz,1H),5.61(d,J＝8.2Hz,1H),5.06(t,J＝5.5Hz,1H),4.92-4.86(m,1H),4.61-4.51(m,1H),3.83(dd,J＝5.1,12.1Hz,1H),3.74(s,3H)。向用冰冷却的300-8(2.5g，4.4mmol)的无水CH2Cl2(35mL)溶液中，逐滴加入吡啶(3.5g，44.1mmol)和Tf2O(3.7g，13.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌40min。用冰水猝灭反应，并搅拌10min。用CH2Cl2萃取混合物。用卤水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。浓缩有机层以得到残余物，在硅胶柱(含15％EA的PE)上对其纯化以得到300-9(2.6g，71％)，为黄色泡沫。在N2下，于0℃向搅拌的300-9(1.8g，2.2mmol)的无水DMF(25mL)溶液中，加入NaH(107mg，2.7mmol)。将溶液在25℃下搅拌1h。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应完成。在25℃下向溶液中加入NaI(3.1g，20.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应完成。用水稀释混合物，并用EA萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，并过滤。在低压下浓缩滤液以得到300-10(1.4g，粗品)，为黄色固体。将300-10(1.4g，粗品)溶解于1,4-二氧六环(25mL)，并在0℃下用NaOH水溶液(2M，2.7mL)处理混合物。将溶液在25℃下搅拌4h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EA萃取。用卤水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥有机层，并过滤。浓缩滤液以得到粗产物，通过硅胶柱层析法(含40％EA的PE)对其纯化以得到300-11(1.4g，94.9％)。向300-11(1.45g，2.1mmol)的EtOH(10mL)溶液中，加入Et3N(434mg，4.3mmol)和Pd/C(101mg，88.7μmol)。将混合物在25℃于H2(15psi)下搅拌12h。过滤悬浮液，并在低压下浓缩滤液。在硅胶柱(含1％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到300-12(1.2g，97.6％)，为黄色固体。在N2下，于25℃向300-12(930mg，1.7mmol)的无水DMF(10mL)溶液中，加入咪唑(287mg，4.2mmol)和TBSCl(636mg，4.2mmol)。将溶液在25℃下搅拌5h。将混合物在减压下浓缩至干燥，并将残余物溶解于EA。用饱和NH4Cl水溶液和卤水洗涤混合物。用MgSO4干燥有机层并过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。在硅胶柱(含15％EA的PE)上纯化残余物以得到300-13(968mg，86.2％)，为白色固体。在25℃下，向搅拌的300-13(568mg，854.4μmol)的无水CH3CN(8mL)溶液中，加入DMAP(209mg，1.7mmol)、TPSCl(504mg，1.7mmol)和TEA(173mg，1.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。加入NH3·H2O(10mL)，并将混合物搅拌3h。用EA萃取混合物，并用饱和NH4Cl水溶液和卤水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并过滤。浓缩滤液以得到残余物，在硅胶柱(含3％MeOH的DCM)上对其纯化以得到300-14(480mg，84.6％)，为黄色泡沫。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65-7.40(m,13H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(dd,J＝6.4,9.5Hz,1H),5.71(d,J＝7.3Hz,1H),4.76(dd,J＝9.0,14.4Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,1H),3.92-3.92(m,1H),3.95(s,3H),3.60(d,J＝11.2Hz,1H),3.44(d,J＝11.0Hz,1H),1.66-1.55(m,3H),0.95(s,9H),0.08(s,3H),0.00(s,3H)。将300-14(501mg，753.2μmol)溶解于80％的HCOOH(20mL)，并将混合物在25℃下搅拌4h。在低压下去除溶剂，并在硅胶柱(含6％MeOH的DCM)上纯化残余物以得到300(151m，71.8％)，为白色固体。ESI-MS:m/z278.11[M+H]+,555.18[2M+H]+。实施例178化合物301向301-1(120g，0.26mol)的无水MeCN(2L)溶液中，加入IBX(109g，0.39mol)。将混合物加热至回流并搅拌18h。将混合物冷却至0℃并过滤。在真空下浓缩滤液以得到301-2(142g)，为棕色油状物，其在不经过纯化的情况下用于下一步骤。在-78℃下，向301-2(142g)的无水THF(1.5L)溶液中，逐滴加入乙烯基溴化镁(830mL，0.83mol，1N)，并将混合物在-78℃下搅拌2h。在0℃下通过饱和NH4Cl水溶液(2L)猝灭反应。在真空下去除THF，并用EtOAc稀释残余物。用卤水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到淡棕色油状物。在0℃下，向在无水DCM(2.5L)中的淡棕色油状物，加入DMAP(63.5g，0.52mol)、Et3N(79g，0.78mol)和BzCl(110g，0.78mol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(2L)稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(3L)和卤水(1.5L)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤并在减压下蒸发至干燥。通过硅胶柱(PE:EA＝20:1～10:1)纯化残余物以得到301-3(112.7g，72.3％)，为黄色油状物。将搅拌的尿嘧啶(36.25g，323.7mmol)和N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(131.69g，647.4mmol)在无水MeCN(180mL)中的混合物，加热至回流持续2h，然后冷却至室温。加入301-3(95.9g，161.85mmol)的无水MeCN(500mL)溶液，然后在0℃下用SnCl4(168.66g，647.4mmol)逐滴处理。将混合物加热至回流，并搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液(3L)猝灭反应，并用EtOAc(3x1L)萃取。用卤水(500mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥。通过硅胶柱(PE:EA＝20:1～10:1)纯化残余物以得到301-4(33g，35％)，为淡黄色油状物。将301-4(33g，56.65mmol)溶解于NH3:MeOH(800mL，7N)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并通过柱(含1％MeOH的DCM)纯化残余物以得到301-5(12.6g，82.4％)，为淡黄色泡沫。在N2下，于0℃向301-5(2.57g，8.76mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入AgNO3(8.93g，52.56mmol)和咪唑(3.58g，52.56mmol)，然后一次加入TBSCl(5.28g，35.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。TLC显示反应完成。将残余物倒入冰:水(w:w＝1:1)(30mL)中。用EA(3x100mL)萃取水相。用饱和卤水(3x20mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(柱高：250mm，直径：100mm，100-200目的硅胶，PE:EA＝3:1至2:1)纯化残余物以提供301-6(3.68g，80.51％)，为黄色固体。在N2下，于25℃向301-6(3.48g，6.67mmol)和AgNO3(3.40g，20.01mmol)在吡啶(30mL)中的溶液，一次加入(氯(4-甲氧基苯基)亚甲基)二苯(4.12g，13.34mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。TLC显示反应完成。用EA稀释混合物并过滤。用卤水洗涤滤液并分离。将有机层浓缩至干燥。通过硅胶层析法(柱高：250mm，直径：100mm，100-200目的硅胶，PE:EA＝10:1至5:1)纯化残余物以提供301-7(4.40g，83.07％)，为黄色泡沫。在25℃下，向301-7(4.30g，5.41mmol)的MeOH(100mL)溶液中，一次加入NH4F(801.55mg，21.64mmol)。将混合物加热至68℃，并搅拌4h。LCMS跟踪显示反应完成。将混合物冷却至25℃，并在减压下浓缩。通过硅胶层析法(柱高：250mm，直径：100mm，100-200目的硅胶，DCM:MeOH:NH3·H2O＝30:1:0.05至10:1:0.05)纯化残余物以提供301-8(3.00g，98.04％)，为白色固体。在N2下，于0℃向301-8(3.00g，5.30mmol)的DMF(30mL)溶液中，一次加入NaH(848mg，21.20mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下加入BnBr(3.63g，21.20mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16h。TLC显示反应完成。将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(30mL)中。用EA(3x50mL)萃取水相。用饱和卤水(3x20mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(柱高：250mm，直径：100mm，200-300目的硅胶，PE:EA＝20:1至10:1)纯化残余物以提供301-9(670mg，15.1％)。在-78℃下，将臭氧鼓入301-9(500mg，598.10μmol)在DCM(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液，持续20min。通过O2净化过量的O3后，在0℃下加入NaBH4(113.13mg，2.99mmol)。将混合物在25℃下搅拌20min。TLC显示起始原料被消耗。浓缩混合物以得到粗产物，通过硅胶层析法(PE:EA＝5:1)对其纯化以得到301-10(167.00mg，33.24％)，为黄色固体。在N2下，于0℃向301-10(216.70mg，257.99mol)和DMAP(63.04mg，515.98μmol)在DCM(2mL)中的溶液，一次加入MsCl(44.33mg，386.98μmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至25℃，并搅拌1h。LCMS显示反应完成。将残余物倒入冰-水(w/w＝1/1)(10mL)中，并用EA(3x20mL)萃取。用饱和卤水(3x10mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(柱高：250mm，直径：100mm，100-200目的硅胶，PE:EA＝10:1至5:1)纯化残余物以提供甲磺酸酯中间体(167.00mg，70.51％)，为黄色泡沫。将甲磺酸酯中间体(167mg)溶解于TBAF:THF(10mL，1N)，并将混合物加热至回流，持续12h。将混合物缓慢冷却至25℃，并用饱和NH4Cl溶液猝灭。用EA萃取溶液。用卤水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。通过柱层析法(EA:PE＝5:1-2:1)纯化残余物以得到301-11(80mg，43.8％)。将301-11(80.00mg，0.087mmol)溶解于80％的AcOH溶液(5mL)，并在45℃下搅拌1.0h。用饱和Na2HCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x10mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。通过柱层析法纯化残余物以得到301-12(38mg，60％)，为白色泡沫固体。ESI-MS:m/z570.4[M+H]+。在-78℃下，向301-12(113.8mg，0.2mmol)的DCM(0.5mL)溶液中，加入BCl3/DCM(1.0N)(1mL)，并将混合物在-78℃下搅拌30min。用MeOH猝灭反应，并在低压下浓缩至干燥。用NH3·H2O缓冲液通过prep-HPLC纯化残余物以得到301(26mg，44％)，为白色固体。实施例179化合物302在N2下，于0℃向302-1(2.00g，3.5mmol)在吡啶(10mL)和DCM(10mL)中的混合物，逐滴加入BzCl(496mg，3.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在25℃下搅拌6.5h。用饱和NaHCO3水溶液(80mL)猝灭反应。用EA(2x100mL)萃取混合物。用卤水(80mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以提供302-2(1.28g，54％)，为白色固体。在N2下，于25℃向302-2(680mg，1.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入咪唑(412mg，6.1mmol)、AgNO3(514mg，3.0mmol)和TBDPSCl(832mg，3.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭反应，然后用EA(2x30mL)萃取。用卤水(2x20mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶层析法(含25％EA的PE)纯化残余物以提供302-3(750mg，82％)，为白色固体。将302-3(660mg，0.7mmol)溶解于NH3:MeOH(15mL)。将混合物在25℃下于密封管中搅拌36h，然后在减压下浓缩。通过硅胶层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以提供302-4(430mg，73％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.05(s,1H),7.81-7.10(m,21H),6.81(d,J＝9.2Hz,2H),6.42(m,1H),6.20(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.78-3.60(m,5H),2.55(s,1H),0.90-0.74(m,9H)。在N2下，于0℃向302-4(280mg，0.3mmol)在DCM(3.5mL)中的混合物，一次加入戴斯-马丁试剂(295mg，0.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌3.5h。用饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液(v:v＝1:1，30mL)猝灭反应。用EA(2x20mL)萃取混合物。用卤水(30mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以提供302-5(260mg，粗品)，为黄色固体，其在不经过进一步纯化的情况下用于下一步骤。在0℃下，向搅拌的甲基-三苯基-溴化鏻(359mg，1.0mmol)的无水THF(1mL)溶液中，逐滴加入KOBu-t(1mL，1.0mmol，1M于THF中)。将混合物在25℃下搅拌1h。在0℃下加入302-5(260mg，0.3mmol)的无水THF(1mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭反应，并用EA(30mL)萃取。用卤水(20mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到淡白色固体，通过柱层析法(含10％EA的PE)对其纯化以得到302-6(131mg，50％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.40(s,1H),7.55-7.21(m,21H),7.10(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.37(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),6.09(dd,J＝7.2,8.9Hz,1H),5.59-5.43(m,2H),5.10-4.92(m,2H),3.85-3.78(s,3H),3.78-3.73(m,1H),3.56(d,J＝11.5Hz,1H),0.99-0.77(s,9H)。在N2下，于27℃向302-6(1.50g，1.9mmol)的THF(5mL)溶液中加入9-BBN(0.5M，22.5mL)。通过微波将混合物加热至70℃，并搅拌0.5h。在0℃下加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)和H2O2(7.5mL)。将混合物在27℃下剧烈搅拌1.5h。用饱和Na2S2O3水溶液(60mL)猝灭反应。用EA(2x50mL)萃取混合物。用卤水(80mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶层析法(含30％EA的PE)纯化残余物以提供302-7(930mg，61％)，为白色固体。在N2下，于0℃向302-7(1.24g，1.5mmol)的DCM(15mL)溶液中，一次加入戴斯-马丁试剂(1.28g，3.0mmol)。将混合物在27℃下搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液(v:v＝1:1，60mL)猝灭反应。用EA(2x50mL)萃取混合物。用卤水(80mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液以提供302-8(1.21g，粗品)，为黄色固体。在0℃下，向搅拌的甲基-三苯基-溴化鏻(1.64g，4.6mmol)的无水THF(5.5mL)溶液中，逐滴加入t-BuOK(1M，4.4mL)。将混合物在27℃下搅拌1h。在0℃下加入302-8(1.21g粗品，1.5mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物在27℃下搅拌12h。用饱和NH4Cl水溶液(70mL)猝灭反应，用EA(2x50mL)萃取。用卤水(80mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到淡黄色固体，通过柱层析法(含15EA的PE)对其纯化以得到302-9(970mg，80％)，为白色固体。在N2下，于27℃向302-9(970mg，1.2mmol)的CH3CN(10mL)溶液中，加入TPSCl(877mg，3.0mmol)、DMAP(363mg，3.0mmol)和TEA(301mg，3.0mmol)。将混合物在27℃下搅拌1.5h。加入NH3·H2O(5mL)，并将反应混合物在27℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液(60mL)猝灭反应，然后用EA(2x40mL)萃取。用卤水(60mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析法(含2％MeOH的DCM)纯化残余物以提供302-10(810mg，83％)，为白色固体。在N2下，于27℃向302-10(500mg，0.6mmol)的MeOH(15mL)溶液中，加入NH4F(455mg，12.3mmol)。将混合物在70℃下搅拌12h。然后将混合物冷却至室温并过滤。在减压下浓缩滤液。通过硅胶层析法(含5％MeOH的DCM)纯化残余物以提供粗制的302(120mg，粗品)。通过prep-HPLC(中性条件)纯化粗品以得到302(86mg，45％)，为白色固体。MS:m/z＝304[M+H]+。实施例180化合物303在室温下向303-1(30g，122.85mmol)和1,1-二甲氧基环戊烷(86g，660.93mmol)在DCE(200mL)中的混合物，一次加入TsOH·H2O(2.34g，12.29mmol)。将混合物加热至70℃，并搅拌14h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。通过柱层析法(含1-10％MeOH的DCM)纯化残余物以得到303-2(25g，65.6％)，为白色固体。在室温下向303-2(20g，64.45mmol)的无水CH3CN(200mL)溶液中，加入IBX(19.85g，70.9mmol)。将混合物回流18h，然后冷却至0℃。过滤沉淀物，并浓缩滤液以得到粗制的303-3(20g，100％)，为黄色固体。在0℃下，向303-3(20g，64.87mmol)的1,4-二氧六环(200mL)溶液中，加入37％的HCHO(20mL)和2.0M的NaOH水溶液(40mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用AcOH中和至pH＝7。在20℃下用NaBH4(4.91g，129.74mmol)处理溶液。将混合物在室温下搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含1-3％MeOH的DCM)纯化残余物以得到303-4(9g，40.8％)，为白色固体。在-30℃下，向303-4(15.50g，45.54mmol)的无水吡啶(80.00mL)溶液中，逐滴加入在无水DCM(20.00mL)中的DMTrCl(18.52g，54.65mmol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。用MeOH处理溶液，并在低压下浓缩。通过柱层析法(含50％EA的PE)纯化残余物以得到303-5(10.59g，产率32.56％)，为黄色固体。向303-5(2.90g，4.51mmol)的CH2Cl2(20.00mL)溶液中，加入AgNO3(1.15g，6.77mmol)、咪唑(767.60mg，11.28mmol)和TBDPSCl(1.86g，6.77mmol)。将混合物在25℃下搅拌14h。过滤沉淀物，并用水洗涤滤液，并用无水Na2SO4干燥。在低压下去除溶剂。通过硅胶层析法(PE:EA＝5:1)纯化粗制的残余物以提供303-6(2.79g，63.19％)，为黄色固体。将303-6(2.79g，3.17mmol)溶解于80％的HOAc水溶液(50mL)。将混合物在25℃下搅拌4h。用MeOH处理溶液并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(PE:EA＝4:1)纯化残余物以得到303-7(0.9g，44％)，为黄色固体。在N2下，于0℃向303-7(1.50g，2.59mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，加入戴斯-马丁高碘烷(1.32g，3.11mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。通过加入饱和的Na2S2O3/碳酸氢钠水溶液来猝灭反应。将混合物搅拌15min。分离有机层，用稀释的卤水洗涤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含20％EtOAc的PE)纯化粗制的残余物以得到303-8(1.12g，产率67.48％)，为白色固体。在N2下，于-70℃向PPh3CH3Br(1.49g，4.16mmol)的无水THF(15mL)溶液中，加入n-BuLi(0.41mL，3.47mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。在N2下，于0℃逐滴加入303-8(800.00mg，1.39mmol)的无水THF(3mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并用EtOAc(3x60mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶柱层析法(含20％EtOAc的PE)纯化粗产物以得到303-9(504mg，56.78％)，为白色固体。在室温下向303-9(500mg，869.96μmol)的无水CH3CN(10.00mL)溶液中，加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(526.95mg，1.74mmol)、DMAP(212.57mg，1.74mmol)和Et3N(1.83g，18.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。加入NH3·H2O(5.00mL)，并将混合物搅拌1h。用EA萃取混合物，并用卤水、0.1M的HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(EtOAc)纯化残余物以得到303-10(307mg，55.36％)，为黄色固体。在N2下，于25℃向303-10(307mg，535.08μmol)的MeOH(4mL)溶液中加入NH4F(814mg，20mmol)。将混合物在65℃下搅拌16h。过滤溶液并蒸发至干燥。通过硅胶柱(EA:MeOH＝50:1)纯化残余物以得到303-11(130mg，65.2％)，为白色固体。在N2下，于25℃用HCl:MeOH(6mL，1N)处理303-11(108mg，322.05μmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。用EA(3x10mL)萃取水相。冻干残余的水溶液以提供303(80.00mg，产率87.65％)，为黄色固体。ESI-MS:m/z270[M+H]+。实施例181化合物304在N2下，于25℃向K2CO3(2.40g，17.35mmol)和TsN3(1.37g，6.94mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物，一次加入1-二甲氧基磷酰基丙-2-酮(1.15g，6.94mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。在N2下，于25℃一次加入304-1(2.00g，3.47mmol)的MeOH(20mL)溶液，并将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物倒入水中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。用卤水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过prep-HPLC(TFA缓冲液)纯化残余物以得到304-2(1.50g，75％)，为白色固体。在0℃下，向304-2(600mg，1.05mmol)的干燥CH3CN(60mL)溶液中，加入TEA(212mg，2.10mmol)、DMAP(256mg，2.10mmol)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(635mg，2.10mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。在25℃下加入NH3·H2O(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并用EtOAc(2x10mL)萃取。用卤水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。通过硅胶层析法(PE:EA＝3:1至0:1)和prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到304-3(380mg，63％)，为白色固体。将304-3(300mg，0.52mmol)和NH4F(194mg，5.25mmol)在干燥MeOH(5mL)中的溶液，在65℃下搅拌12h。在低压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH＝50:1至10:1)纯化残余物以提供304-4(140mg，80％)，为白色固体。将304-4(100mg，0.30mmol)在1N的HCl:MeOH(5mL)中的溶液，在25℃下搅拌2h。在40℃下浓缩混合物。用CH3CN(5x2mL)洗涤残余物以得到304(61mg，67％)，为白色固体。ESI-LCMS:m/z268.1[M+H]+。实施例182化合物305向N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(8.06g，37.1mmol，1.5当量)的无水ACN(60mL)溶液中，加入羰基二咪唑(6.01g，37.1mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后冷却至0℃。向44(14.9g，24.7mmol，1当量)的无水ACN(50mL)溶液中，加入冷却的N-BOC-缬氨酸咪唑阴离子(imidazolide)溶液，并用Et3N(6.4mL，49.4mmol，2当量)处理得到的溶液。使反应在0℃下进行1h。用1M的柠檬酸，pH2-3(150mL)猝灭反应，搅拌15min并用IPAC(200mL)稀释。分离有机层，相继用水和半饱和的碳酸氢钠和水(2x)洗涤。在减压下浓缩有机层，并在微热下(40℃)将残余物溶解于MTBE(125mL)以提供目标化合物的沉淀物。将固体在0℃下老化过夜，并通过过滤分离以得到305-1(18.0g，90.9％)，为白色固体。MS:m/z＝802[M+1]+。用甲磺酸(0.39mL，6mmol，2当量)处理搅拌的305-1(2.4g，3mmol)在IPAC(45mL)中的浆液，并将混合物在40℃下搅拌。1h后，加入甲磺酸(2x0.2mL，6mmol，2当量)，并将温度升高至50℃。5h后，将混合物冷却至室温。过滤固体，用IPAC洗涤，并在真空下干燥以得到305(2.0g，83％)。熔点＝146℃；MS:m/z702.2[M+H]+。实施例183三磷酸酯将干燥的核苷(0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.7mL)与吡啶(0.3mL)的混合物。在浴温度下(42℃)将混合物在真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL，0.11mmol)，然后加入POCl3(9μL，0.11mmol)，并将混合物在室温下保持20-40min。通过LCMS控制反应，并根据相应的核苷5’-单磷酸酯的出现来监控。完成后，加入焦磷酸酯的四丁基铵盐(150mg)，然后加入DMF(0.5mL)以得到均匀的溶液。在环境温度下1.5h后，用水(10mL)稀释反应，并负载至具有QSepharoseHighPerformance的柱HiLoad16/10上。用含0N至1N线性梯度NaCl的50mMTRIS-缓冲液(pH7.5)完成分离，在75-80％B处洗脱三磷酸酯。浓缩相应的级分。通过RPHPLC在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上实现脱盐。使用含0％至30％线性梯度甲醇的50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干3次，以去除过量的缓冲液。表2中提供了根据该步骤制备的化合物的实例。表2实施例184式(I)和式(II)的化合物上述合成是示例性的，并且可以用作制备另外的式(I)和(II)的化合物的起点。下文示出了另外的式(I)和(II)的化合物的实例。可以通过各种方式制备这些化合物，包括本文示出并描述的那些合成方案。本领域的技术人员将能够识别出所公开合成的改进，并且能够根据本文的公开内容设计路线；所有的这类改进和替换的路线均在权利要求的范围内。实施例185微小核糖核酸病毒测定将HeLa-OHIO细胞(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，在测定培养基(不含酚红或L-谷氨酰胺的MEM，补充有1％的FBS、1％的青霉素/链霉素、2mM的GlutaGro和1xMEM非必需氨基酸，均来自Cellgro，Manassas，VA)中，以每孔1.5x105个细胞的密度接种到96孔板中。使细胞粘附24h后进行测定设置。将溶解于DMSO的化合物，在测定培养基中连续稀释至2x最终浓度。从细胞处吸走培养基，并以一式三份加入100μl含化合物的培养基。将人鼻病毒1B(ATCC，Manassas，VA)在测定培养基中稀释，并将100μL加入细胞和化合物中。选择病毒接种体以在4d内引起80-90％的细胞病变效应。在33℃、5％的CO2下，将受感染的细胞孵育4d。为建立测定方法，将100μL培养基替换为100μL试剂(Promega，Madison，WI)，并在室温下孵育10min。在VictorX3多标记酶标仪上测量荧光。在该测定中，式(I)和式(II)的化合物是有活性的。表3中示出了示例性化合物的抗病毒活性，其中‘A’表明EC50<1μM，‘B’表明EC50≥1μM且<10μM，而‘C’表明EC50≥10μM且<100μM。表3将HeLa-OHIO细胞在测定培养基(不含酚红或L-谷氨酰胺的MEM(Gibcocat.#51200)，补充有1％的FBS、1％的青霉素/链霉素(Mediatechcat.#30-002-CI)和1％的Glutamax(Gibcocat.#35050))中，以每mL1.5x105个细胞(每孔1.5x104个细胞)的密度接种到透明底黑色96孔板中。24h后，移除培养基并替换为在测定培养基中连续稀释的化合物。为了EC50测量，在100μL测定培养基中，用70TCID50的HRV-1b或等同的其他病毒株的接种体来感染细胞。在不同病毒株之间校准病毒接种体，以实现10的信号/背景比。4-6天后，使用CellTiterGlo荧光细胞活力测定(CellTiterGloLuminescentCellViabilityAssay)(Promegacat.#G7572)来测量细胞活力。从各个孔中移除100μL的培养基，并加入100μLCellTiterGlo试剂。将板在室温下孵育5min，然后使用PerkinElmer多标记计数器Victor3V来测量荧光。使用XLFit来确定EC50值。发现化合物44和化合物160具有活性，并对若干种人鼻病毒株具有小于1μM的EC50，包括HRV-25、HRV-56、HRV-21、HRV-02、HRV-19、HRV-16、HRV-53、HRV-68、HRV-45、HRV-84、HRV-70、HRV-79和HRV-14。两种化合物也都对HRV-89具有活性，化合物44和化合物160各自具有1μM至2μM的EC50。相比之下，发现BTA-798(Vapendavir)对15种测试株中的2种无活性。此外，在HeLaOHIO宿主细胞系中化合物44和化合物160无细胞毒性(CC50>100μM(n>5))。实施例186微小核糖核酸病毒聚合酶抑制测定随着将氚标记的NMP并入酸不溶的RNA产物，测量了人鼻病毒16聚合酶(HRV16pol)的酶活性。HRV16pol测定反应含有30Nm重组酶、50Nm杂聚RNA、约0.5μCi氚标记的NTP、0.1Μm竞争性冷NTP(competingcoldNTP)、40MmTris-HCl(Ph7.0)、3Mm二硫苏糖醇和0.5MmMgCl2。在浓度增大的抑制剂存在下，将标准反应在30℃下孵育2.5h。反应结束时，用10％的TCA沉淀RNA，并在尺寸排阻96孔板上过滤酸不溶的RNA产物。洗涤该板后，加入闪烁液体，并根据标准步骤用TriluxMicrobeta闪烁计数器检测放射性标记的RNA产物。通过将数据拟合成非线性回归(s形)，来计算酶催化的速率被降低50％处的化合物浓度(IC50)。IC50值来源于若干个独立试验的平均值，并在表4中示出。在该测定中，式(I)和式(II)的化合物显示了活性。下表中，‘A’值表明IC50<1μM，‘B’值表明IC50<10μM，而‘C’值表明IC50值<100μM。表4实施例187肠病毒测定细胞从SigmaAldrich(StLouis，MO)购得HeLaOHIO细胞，并在37℃下，用5％的CO2，在具有Glutamax的MEM(Gibcocat.#41090)中培养，其补充有10％的FBS(Mediatechcat.#35-011-CV)和1％的青霉素/链霉素(Mediatechcat.#30-002-CI)。从ATCC(Manassas，VA)购得RD细胞，并在37℃下用5％的CO2，在DMEM中培养，其补充有10％的FBS(Mediatechcat.#35-011-CV)和1％的青霉素/链霉素(Mediatechcat.#30-002-CI)。抗肠病毒活性的确定对于HRV16、EV68和CVB3，将HeLa-OHIO细胞在测定培养基(不含酚红或L-谷氨酰胺的MEM(Gibcocat.#51200)，补充有1％的FBS、1％的青霉素/链霉素(Mediatechcat.#30-002-CI)和1％的Glutamax(Gibcocat.#35050))中，以每mL1.5x105个细胞的密度(每孔1.5x104个细胞)接种到透明底黑色96孔板中。对于EV71，将RD细胞在测定培养基(补充有2％的FBS和1％的青霉素/链霉素的DMEM)中，以每mL5x104个细胞(每孔5000个细胞)的密度接种。24h后，移除培养基，并替换为在测定培养基中连续稀释的化合物。为了EC50测量，在100μL测定培养基中，用足以取得相比未感染的对照细胞，受感染的对照细胞有10倍的细胞活性降低的病毒接种体来感染细胞。2-6天后，使用CellTiterGlo荧光细胞活性测定(Promegacat.#G7572)来测量细胞活性。在37℃下培养用EV-71和CVB3感染的细胞，同时在33℃下培养用HRV-16或EV-68感染的细胞。从各个孔中移除100μL的培养基，并加入100μLCellTiterGlo试剂。将所述板在室温下孵育5min，然后使用PerkinElmer多标记计数器Victor3V来测量荧光。使用XLFit来确定EC50值。化合物44抑制了全部四种受测试病毒(人鼻病毒16(HRV-16)、柯萨奇(coxasackie)B3病毒(CVB3)、肠病毒-68(EV-68)和肠病毒-71(EV-71))的复制，EC50为0.38μM至2.52μM(平均1.39±1.14μM)。相比之下，BTA-798对所有受测试病毒无活性，并且发现其对CVB3无活性。如本文所述，化合物44可以在去除了与本文所述化合物(例如，式(I)和/或式(II)的化合物，或其药物可接受的盐)的磷相连的基团后得到；因此，化合物44的前药也会对本文所述的微小核糖核酸病毒有活性。实施例188HCV复制子测定细胞将含有具有稳定荧光素酶(LUC)报告基因的自主复制的、亚基因组HCV复制子的Huh-7细胞，培养在含有2mML-谷氨酰胺并补充有10％的热灭活的胎牛血清(FBS)、1％的青霉素-链霉素、1％的非必需氨基酸和0.5mg/MlG418的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)(DMEM)中。抗HCV活性的确定通过以下步骤进行化合物在HCV复制子细胞中的50％抑制浓度(EC50)的确定。第一天，在96孔板上每个孔接种5,000个HCV复制子细胞。第二天，将测试化合物溶解于100％DMSO，直到100x的期望最终测试浓度。然后将每种化合物连续稀释(1:3)，直到9种不同的浓度。通过在细胞培养基中以1:10稀释，将100％DMSO中的化合物降至10％DMSO。用细胞培养基将化合物稀释至10％DMSO，将其用于以96孔格式给药HCV复制子细胞。最终的DMSO浓度为1％。将HCV复制子细胞在37℃下孵育72小时。在72小时处，当细胞仍为半汇合时处理细胞。通过Bright-Glo荧光素酶测定(Promega，Madison，WI)来确定降低LUC信号的化合物。确定相对于对照细胞(未经处理的HCV复制子)，每种化合物浓度的％抑制以计算EC50。在HCV复制子测定中，式(I)和式(II)的化合物是有活性的。表5中示出了示例性化合物的抗病毒活性，其中‘A’表明EC50<1μM，‘B’表明EC50≥1μM且<10μM，而‘C’表明EC50≥10μM且<100μM。表5实施例189NS5B抑制测定随着将氚标记的NMP并入酸不溶的RNA产物，测量了NS5B570-Con1(Δ-21)的酶活性。将互补的IRES(Cires)RNA序列用作对应于来自Con-1株的HCV(–)链RNA的3′-端的377个核苷酸的模板，其中碱基含量为21％腺嘌呤(Ade)、23％尿嘧啶(Ura)、28％胞嘧啶(Cyt)和28％鸟嘌呤(Gua)。使用T7转录试剂盒(Ambion,Inc.)在体外转录CiresRNA，并使用QiagenRneasy大提试剂盒纯化。HCV聚合酶反应含有50NmNS5B570-Con1、50NmCiresRNA、约0.5μCi氚标记的NTP、1Μm竞争性冷NTP(competingcoldNTP)、20MmNaCl、40MmTris-HCl(Ph8.0)、4Mm二硫苏糖醇和4MmMgCl2。在浓度增大的抑制剂存在下，将标准反应在37℃下孵育2小时。反应结束时，用10％的TCA沉淀RNA，并在尺寸排阻96孔板上过滤酸不溶的RNA产物。洗涤该板后，加入闪烁液体，并根据标准步骤用TriluxTopcount闪烁计数器检测放射性标记的RNA产物。通过将数据拟合成非线性回归(s形)，来计算酶催化的速率被降低50％处的化合物浓度(IC50)。IC50值来源于若干个独立试验的平均值，并在表6中示出。在该测定中，式(I)和式(II)的化合物是有活性的。在下表中‘A’值表明IC50<1μM，‘B’值表明IC50≥1μM且<10μM，而‘C’值表明IC50值≥10μM且<100μM。表6实施例190登革热病毒基于细胞的测定登革热病毒2型株NewGunieaC(NG-C)和登革热病毒4型株H241从ATCC(Manassas，VA；产品编号分别为VR-1584和VR-1490)购得。给药前24h，在补充有10％的胎牛血清、1％的HEPES缓冲液、1％的青霉素/链霉素和1％的非必需氨基酸(均为Mediatech，Manassas，VA)的DMEM培养基中，以1.5x105/mL的密度将Huh-7.5细胞接种到96孔板中。在感染日，将连续稀释的化合物加入细胞，并孵育4h。4h的预孵育期结束后，用登革热病毒2型NG-C或登革热病毒4型H241感染细胞。选择病毒接种体，以在五至六天内引起80-90％的细胞病变效应。将受感染的细胞在37℃、5％的CO2下孵育五(NG-C)至六(H241)天。为建立测定，将100μL培养基替换为100μl试剂(Promega，Madison，WI)，并在室温下孵育10min。在VictorX3多标记酶标仪上测量荧光。使用未感染的平行培养来确定潜在的化合物细胞毒性。在该测定中，式(I)和式(II)的化合物是有活性的。表7中示出了示例性化合物的抗病毒活性，其中在下表中，‘A’值表明IC50<1μM，‘B’值表明IC50<10μM，而‘C’值表明IC50值<100μM。表7实施例191登革热病毒聚合酶抑制测定随着将氚标记的NMP并入酸不溶的RNA产物，测量了登革热病毒NS5聚合酶域(DENVpol，血清型2，NewGuineaC株)的酶活性。DENVpol测定反应含有100nM重组酶、50nM杂聚RNA、约0.5μCi氚标记的NTP、0.33μM竞争性冷NTP(competingcoldNTP)、40mMHEPES(pH7.5)、3mM二硫苏糖醇和2mMMgCl2。在浓度增大的抑制剂存在下，将标准反应在30℃下孵育3小时。反应结束时，用10％的TCA沉淀RNA，并在尺寸排阻96孔板上过滤酸不溶的RNA产物。洗涤该板后，加入闪烁液体，并根据标准步骤用TriluxTopcount闪烁计数器检测放射性标记的RNA产物。通过将数据拟合成非线性回归(s形)，来计算酶催化的速率被降低50％处的化合物浓度(IC50)。IC50值来源于若干个独立试验的平均值，并在表8中示出。在该测定中，式(I)的化合物显示了活性。在下表中，‘A’值表明IC50<1μM，‘B’值表明IC50<10μM，而‘C’值表明IC50值<100μM。表8化合物#IC5019B29A34A91C92B101B103A110A506-->111B114B115A123B124B147B149B162B163B164C实施例192基于细胞的黄病毒素免疫(CFI)测定将BHK21细胞或A549细胞胰蛋白酶化，计数并在补充有2％的胎牛血清和1％的青霉素/链霉素的HamsF-12培养基(对于A549细胞)或RPMI-1640培养基(对于BHK21细胞)中，稀释至2x105个细胞/mL。在透明的96孔组织培养板上，每孔分配2x104个细胞，并置于37℃、5％的CO2下过夜。第二天，在相同的培养基中，于37℃和5％的CO2下，在不同浓度的测试化合物存在下，以0.3的感染复数(MOI)用病毒感染细胞1h。移除含有病毒和化合物的培养基，替换为仅含有测试化合物的新培养基，并在37℃、5％的CO2下再孵育48h。该细胞用PBS洗涤一次，并用冷的甲醇固定10min。用PBS洗涤两次后，在室温下用含有1％的FBS和0.05％的Tween-20的PBS封闭固定的细胞1h。然后以在含有1％的FBS和0.05％的Tween-20的PBS中以1:20至1:100的浓度加入第一抗体溶液(4G2)，持续3h。然后用PBS洗涤细胞三次，然后用缀合有辣根过氧化物酶(HRP)的抗-鼠IgG(Sigma，1:2000稀释)孵育1小时。用PBS洗涤3次后，将50μL的3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Sigma)加入各个孔，持续2min。通过加入0.5M的硫酸来终止反应。所述板在450nm处读取吸光度，以便病毒载量量化。测量后，用PBS洗涤细胞3次，然后用碘化丙啶孵育5min。用TecanSafire酶标仪(激发537nm，发射617nm)读取板，用于细胞数量化。由平均吸光度相对于测试化合物浓度的log，绘制了剂量反应曲线。通过非线性回归分析计算了EC50。可以使用阳性对照，例如，N-壬基-脱氧野尻霉素。实施例193基于细胞的黄病毒素细胞病变效应(CPE)测定为了对西尼罗(WestNile)病毒或日本脑炎病毒进行测试，将BHK21细胞胰蛋白酶化，并在补充有2％的胎牛血清和1％的青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中，稀释至4x105个细胞/mL的浓度。为了对登革热病毒进行测试，将Huh7细胞胰蛋白酶化，并在补充有5％的胎牛血清和1％的青霉素/链霉素的DMEM培养基中，稀释至4x105个细胞/mL的浓度。在96孔光底PIT聚合酶板(Nunc)上，每孔分配50μL细胞悬浮液(2x104个细胞)。使细胞在37℃、5％的CO2下于培养基中生长过夜，然后在不同浓度的测试化合物存在下，用西尼罗病毒(例如B956株)或日本脑炎病毒(例如Nakayama株)以MOI＝0.3感染，或者用登革热病毒(例如DEN-2NGC株)以MOI＝1感染。再将含有病毒和化合物的板，在37℃、5％的CO2下孵育72h。孵育结束时，向每个孔加入100μL试剂。在轨道震荡器上使内含物混合2min，以引起细胞溶解。将所述板在室温下孵育10min，以稳定荧光信号。使用酶标仪记录荧光读数。可以使用阳性对照，例如，N-壬基-脱氧野尻霉素。虽然为了清楚明和理解目的，通过附图和实施例的方式详细地描述了上文的内容，但本领域的技术人员应理解，在不偏离本公开内容主旨的情况下，可以进行大量和多种的修改。因此，应清楚地理解，本文公开的形式仅是说明性的，且并非旨在限制本公开内容的范围，而是也包括本发明的真实范围和主旨所涉及的所有修改和替代选择。