技术领域本公开涉及一种与疼痛有关的化合物及医药组合物及它们的用途。
背景技术：
疼痛的医学的状态为数种感觉机制及神经机制参与的复杂的生理过程。疼痛可作为伴有实际的或潜在的组织损伤的不适的感觉或情绪的经验而被定义、或作为这种损伤而记载。将疼痛在病态生理学上进行分类时，可分类成炎症性疼痛和神经障碍性疼痛。炎症性疼痛为通过侵害接受器的侵害接受性疼痛，可以说是由在组织损伤部位所放出的炎症性介质所引起的疼痛。炎症性疼痛的机理如下地认为。即，组织被损伤而产生炎症时，放出缓激肽、ATP、质子等发痛物质和/或前列腺素、血清素、组胺、炎症性细胞因子等，不断地产生自发痛。进而，通过侵害接受器的过敏化而产生痛觉过敏。另外，作为侵害接受器的过敏化的机理，报道有作为离子通道、特别辣椒素受体已知的TRPV1通道的磷酸化。另一方面，神经障碍性疼痛可以定义为由体性感觉神经系的病变或疾病产生的疼痛(2011年国际疼痛学会)。则日本国内，推测数百万人规模的神经障碍性疼痛患者存在。为侵害接受器的兴奋不参与的疼痛，与末梢神经或中枢神经的可塑的变化有关。作为神经障碍性疼痛的产生机制，报道有末梢神经的异常性灼热、末梢神经及脊髄后角中的神经解剖学的再构建、下行性抑制系的抑制、脊髄后角内神经胶质细胞的活性化等。包含专利文献1的几个文献公开一种用于治疗疼痛的方法或组合物。另外，专利文献2公开一种抑制在激酶过量诱导的情况下产生的异常的剪接的医疗用组合物。现有技术文献专利文献专利文献1:日本特表2008-539269号公报专利文献2:美国专利公开第2005/0171026号
技术实现要素：
发明所要解决的课题本公开在一方式中提供一种与疼痛有关的化合物及医药组合物及它们的用途。用于解决课题的方案本公开在一个或多个实施方式中涉及一种下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式1][式(I)中，W、X、Y、及Z分别独立地为氢原子、卤原子、取代或无取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的芳氧基、取代或无取代的杂芳氧基、巯基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基硫基、取代或无取代的芳基硫基、取代或无取代的杂芳基硫基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、取代或无取代的芳基、或取代或无取代的杂芳基。]本公开在一个或多个实施方式中涉及一种含有本公开的式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分的医药组合物。本公开在一个或多个实施方式中涉及一种本公开的式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐在用于制造本公开的医药组合物上的用途。本公开在一个或多个实施方式中涉及一种疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗方法，其包含将本公开的医药组合物给药于所需要的对象。另外，本公开在一个或多个实施方式中涉及一种为疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗方法、且包含将本公开的医药组合物给药于所需要的对象的方法中的本公开的式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐的用途、或本公开的医药组合物的用途。附图说明图1是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物1的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物1口服给药而评价机械性触诱发痛(相对于机械刺激的疼痛)的治疗效果。坐标图的纵轴表示相对于vonFrey纤维丝的机械刺激的逃避反射行动的阈值(负荷)。图2是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物1的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物1口服给药而评价热性知觉过敏(相对于热刺激的疼痛)的治疗效果。坐标图的纵轴表示相对于热刺激的至逃避反射行动为止的潜伏期(时间)。图3是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物2的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物2进行髄腔内给药而研究了相对于机械刺激及热刺激的反应。图3A是相对于机械刺激的逃避反射行动的阈值，图3B是研究了相对于热刺激的潜伏期的结果的一例。图4是确认了弗氏完全佐剂诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物3的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物3进行髄腔内给药而研究了相对于机械刺激的至逃避反射行动为止的阈值。图5是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物4的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物4进行髄腔内给药而研究了相对于机械刺激及热刺激的反应。图5A是相对于机械刺激的逃避反射行动的阈值，图5B是研究了相对于热刺激的潜伏期的结果的一例。图6是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物5的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物5进行髄腔内给药而研究了至对于热刺激的至逃避反射行动为止的潜伏期(时间)。图7是确认了角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠中的化合物6的疼痛治疗的效果的坐标图的一例。将化合物6进行髄腔内给药而研究了至相对于热刺激的逃避反射行动的潜伏期(时间)。图8是相对于角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠、同时给药化合物1和阿片拮抗药而评价了相对于疼痛的治疗效果的影响的坐标图的一例。将化合物1和阿片拮抗药进行腹腔内给药而研究了相对于机械刺激的反应。具体实施方式[通式(I)所示的化合物]本公开在一方式中，涉及一种下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式2]式(I)中，W、X、Y、及Z分别独立地为氢原子、卤原子、取代或无取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的芳氧基、取代或无取代的杂芳氧基、巯基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基硫基、取代或无取代的芳基硫基、取代或无取代的杂芳基硫基、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、取代或无取代的芳基、或取代或无取代的杂芳基。作为W、X、Y、及Z中的碳原子数1-6的直链或支链的烷基，在一个或多个实施方式中，可列举：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。另外，作为W、X、Y、及Z中的碳原子数1-6的环状烷基，在一个或多个实施方式中，可列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。作为W、X、Y、及Z中的杂芳基(包含杂芳基甲基中的杂芳基)，在一个或多个实施方式中，可列举：含有1～2个氮原子的5～6元单环式的基团、含有1～2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子的5～6元单环式的基团、含有1个氧原子或1个硫原子的5元单环式的基团、含有1～4个氮原子、且6元环和5或6元环缩合成的双环式的基团等。另外，在其它的一个或多个实施方式中，可列举：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-噁二唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡咯基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、8-嘌呤基。作为R1及R2中的芳基，可列举：苯基、萘基等碳原子数10个以下的芳基。作为W、X、Y、及Z中的取代基，可以为一个或相同或不同的多个，在一个或多个实施方式中，可列举：卤原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲基二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄基氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基氨基、或低级烷基磺酰胺基。本公开中，卤原子在一个或多个实施方式中可列举氟、氯、溴、或碘的原子。另外，本公开中，低级烷基在一个或多个实施方式中为碳原子数1-6的直链或支链的烷基。式(I)所示的化合物在非限定的一个或多个实施方式中，为下述式(II)所示的化合物。[化学式3]式(II)中，X1及Y1分别独立地为卤原子、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基，Z1及W1分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基。X1、Y1、Z1及W1中的取代基可列举上述的取代基。式(II)所示的化合物在一个或多个实施方式中，X1及Y1为碳原子数1-4的烷基，Z1为卤原子、羟基、或碳原子数1-4的烷氧基，W1为氢原子。式(I)或(II)所示的化合物作为非限定的一个或多个实施方式，可列举以下的化合物。[化学式4]另外，式(I)及(II)所示的化合物在不对称碳原子存在的情况和/或立体异构体存在的情况下，在一个或多个实施方式中，为各异构体的混合物、或被分离的物质。本公开中“前体药物”在一个或多个实施方式中，可列举在生物体内容易地被水解、再生式(I)所示的化合物的物质，例如如果是具有羧基的化合物，则可列举该羧基成为烷氧基羰基的化合物、成为烷基硫代羰基的化合物、或成为烷基氨基羰基的化合物。另外，例如如果是具有氨基的化合物，则可列举该氨基被烷酰基取代而成为烷酰基氨基的化合物、被烷氧基羰基取代而成为烷氧基羰基氨基的化合物、成为酰氧基甲基氨基的化合物、或成为羟基胺的化合物。另外，例如如果是具有羟基的化合物，则可列举该羟基被所述酰基取代而成为酰氧基的化合物、成为磷酸酯的化合物、或成为酰氧基甲基氧基的化合物。作为这些用于前体药物化的基团的烷基部分，可列举前述烷基，该烷基可以被取代(例如被碳原子数1～6的烷氧基等取代)。在一个或多个实施方式中，如果以例如羧基成为烷氧基羰基的化合物为例，则可列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基等低级(例如碳原子数1～6)烷氧基羰基、甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、特戊酰氧基甲氧基羰基等被烷氧基取代的低级(例如碳原子数1～6)烷氧基羰基。本公开中“制药上可接受的盐”是指包括药学上、药理上和/或医药上可接受的盐，可列举例如：无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。作为所述无机酸盐的优选的实例，可列举例如：盐酸盐、溴化氢酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选的实例，可列举例如：醋酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。作为所述无机碱盐的优选的实例，可列举例如：钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铝盐、铵盐等。作为所述有机碱盐的优选的实例，可列举例如：二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等。作为所述酸性氨基酸盐的优选的实例，可列举例如：天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等。作为所述碱性氨基酸盐的优选的实例，可列举例如：精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。本公开中“化合物的盐”可包含通过将化合物放置于大气中并吸收水分而可形成的水合物。另外，本公开中“化合物的盐”也可包含化合物吸收其它某种的溶剂而可形成的溶剂合物。[医药组合物]本公开在一方式中，涉及一种含有式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分的医药组合物。式(I)所示的化合物或本公开的医药组合物在一个或多个实施方式中，以用于疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗的用途可被使用。另外，式(I)所示的化合物或本公开的医药组合物在其它的一个或多个实施方式中，可用于镇痛的用途。镇痛包含疼痛的镇痛。式(I)所示的化合物或本公开的医药组合物可以以用于疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗的用途及镇痛的用途使用的机理的详细情况不清楚，但在一个或多个实施方式中，推定式(I)所示的化合物通过阿片受体而发挥镇痛作用。但是，本公开及本发明可以不受该机理限定。本公开中“疼痛”在一个或多个实施方式中，为病态生理学上所分类的炎症性疼痛或神经障碍性疼痛。另外，本公开中“疼痛”在一个或多个实施方式中，为利用时间经过或机制所分类的急性痛、炎症性疼痛、内脏痛、突出痛、侵害接受性疼痛、神经障碍性疼痛、慢性痛、或癌关联疼痛。在一个或多个实施方式中，本公开中“医药组合物”可以适用公知的制剂技术，做成适于给药形态的剂型。作为其给药形态，虽不限于这些，但可列举例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、含片剂、糖浆剂、液剂等剂型的口服给药。或者，可以列举通过注射剂、液剂、烟雾剂、栓剂、膏剂、贴剂、洗剂、搽剂、软膏剂、滴眼剂等剂型的非口服给药。这些制剂虽不限于这些，但可以使用赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、调味剂、稀释剂等添加剂，用公知的方法来制造。本公开的医药组合物在一个或多个实施方式中，不含有具有治疗(或镇痛)效果的其它有效成分，或进一步含有1种或多种有效成分。作为所述赋形剂，虽不限于这些，但可以列举淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉、乳糖、结晶纤维素、磷酸氢钙等。作为所述包衣剂，虽不限于这些，但可以列举乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡、石蜡等。作为所述粘结剂，虽不限于这些，但可以列举聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇及与所述赋形剂同样的化合物。作为所述崩解剂，虽不限于这些，但可以列举与所述赋形剂同样的化合物及交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮那样的经化学修饰的淀粉·纤维素类。作为所述稳定化剂，虽不限于这些，但可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯那样的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙基醇那样的醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚之类的酚类；硫汞撒；脱氢醋酸；及山梨酸。作为所述调味剂，虽不限于这些，但可以列举通常所使用的甜味料、酸味料、香料等。另外，在制造液剂时，作为溶剂，虽不限于这些，但可以使用乙醇、酚、氯甲酚、纯净水、蒸馏水等，根据需要也可以使用表面活性剂或乳化剂等。作为所述表面活性剂或乳化剂，虽不限于这些，但可以列举聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚桂醇等。本公开的医药组合物的使用方法可根据症状、年龄、给药方法等而不同。使用方法虽不限于这些，但在一个或多个实施方式中，可以以作为有效成分的式(I)所示的化合物的体内浓度成为100nM～1mM之间的任意浓度的方式，间歇的或持续地口服、经皮、向粘膜下、皮下、肌肉内、血管内、脑内、或腹腔内给药。在非限定的一个或多个实施方式中，可列举口服给药的情况下，对于对象(若人时为成人)每天，换算为式(I)所示的化合物，根据症状将下限0.01mg或0.1mg、上限2000mg、500mg或100mg分成1次或数次给药。在非限定的一个或多个实施方式中，可列举在静脉内给药的情况下，对于对象(若人时为成人)每天，根据症状将下限0.001mg、或优选0.01mg、上限500mg、或50mg分成1次或数次给药。[方法及用途]本公开在一方式中，涉及一种疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗方法，其包含将本公开的医药组合物给药于所需要的对象。所述对象在一个或多个实施方式中，可列举哺乳类、人以外的哺乳类或人、或显示疼痛的症状的哺乳类、人以外的哺乳类或人。关于本公开的医药组合物的给药方法，在一个或多个实施方式中，可以依照上述的医药组合物的使用方法。因此，本公开还可以涉及以下的一个或多个实施方式。[A1]一种下述式(I)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式5][式(I)中，W、X、Y、及Z分别独立地为氢原子、卤原子、取代或无取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基、羟基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的芳氧基、取代或无取代的杂芳氧基、巯基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基硫基、取代或无取代的芳基硫基、取代或无取代的杂芳基硫基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基、苄基或杂芳基甲基、取代或无取代的芳基、或取代或无取代的杂芳基。][A2]一种下述式(II)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式6][式(II)中，X1及Y1分别独立地为卤原子、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基，Z1及W1分别独立地为氢原子、卤原子、羟基、碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷氧基、取代或无取代的碳原子数1-6的直链或支链或环状的烷基。][A3]一种医药组合物，其含有[A1]或[A2]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分。[A4]一种用于疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗的、[A3]所述的医药组合物。[A5]一种用于疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗的医药组合物，其含有下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分。[化学式7][A6]根据[A4]或[A5]所述的医药组合物，其中，疼痛为炎症性疼痛和/或神经障碍性疼痛。[A7]根据[A3]～[A6]中任一项所述的医药组合物，其用于介由阿片受体的镇痛作用。[A8]一种[A1]或[A2]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐在用于制造[A3]～[A7]中任一项所述的医药组合物中的用途。[A9]一种包含将[A3]～[A7]中任一项所述的医药组合物给药于所需要的对象的疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗方法中的、[A1]或[2]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐的用途、或包含将[A3]～[A7]中任一项所述的医药组合物给药于所需要的对象的方法。[A10]一种疼痛的改善、抑制恶化和/或治疗方法，其包含将[A3]～[A7]中任一项所述的医药组合物给药于所需要的对象。实施例以下，通过实施例，对本公开进一步详细地进行说明，但这些实施例为例示的，本公开并不限制于这些实施例。予以说明，本公开中所引用的文献的其整体作为本公开的一部分被引入。制造例1：化合物1的制造[化学式8]化合物1化合物1如下地合成。[化学式9]将5-氟-2-甲基苯并噻唑(5-fluoro-2-methylbenzothiazole)(48.8g，292mmol、商用品)的乙基碘(iodoethane)(50.0mL,622mmol、商用品)溶液加热回流72小时(油浴温度100℃)。室温下自然冷却后，滤取生成的无色固体，用醋酸乙酯清洗并进行减压干燥，由此得到碘化3-乙基-5-氟-2-甲基苯并噻唑鎓(3-ethyl-5-fluoro-2-methylbenzothiazoliumiodide)(46.5g，151mmol，51.7％)的无色固体。接着，在氩气氛下、在碘化3-乙基-5-氟-2-甲基苯并噻唑鎓(3-ethyl-5-fluoro-2-methylbenzothiazoliumiodide)(32.3g，100mmol)的乙腈(150mL)溶液中于室温下依次加入醋酸酐(aceticanhydride)(22.5mL,236mmol、商用品)、三乙基胺(triethylamine)(32.2mL,231mmol、商用品)之后，加热回流3小时(油浴温度80℃)。室温下自然冷却后，在该反应混合物中加入水，用醋酸乙酯(×3)萃取，将其用饱和食盐水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥。将其进行过滤后，将滤液在减压下进行浓缩。将得到的反应粗产物用硅胶柱色谱法(和光纯药、Presep(商标)SilicaGel(HC-N)Type2L、己烷/醋酸乙酯＝5/1to1/1)进行精制之后，用己烷-醋酸乙酯进行再结晶，得到(1Z)-1-(3-乙基-5-氟-2(3H)-苯并噻唑亚基)-2-丙酮((1Z)-1-(3-ethyl-5-fluoro-2(3H)-benzothiazolylidene)-2-propanone)(17.8g，75.2mmol，75.2％)(化合物1)的无色的针状结晶。熔点179-180℃；TLCRf0.36(己烷/醋酸乙酯＝7/3)；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.38(t,3H,J＝7.2Hz),2.25(s,3H),4.01(q,2H,J＝7.2Hz),5.90(s,1H),6.82(dd,1H,J＝2.4,9.6Hz),6.88(ddd,1H,J＝2.4,8.4,8.4Hz),7.48(dd,1H,J＝5.2,8.4Hz)；IR(KBr,cm-1)978,1042,1125,1192,1326,1332,1354,1382,1449,1453,1468,1488,1492,1604,2981。制造例2：化合物2的制造[化学式10]化合物2化合物2按照文献中记载的方法(M.Muraki,etal.,ManipulationofAlternativeSplicingbyaNewlyDevelopedInhibitorofClks,TheJournalofBiologicalChemistry,2004,279,24246-24254，或WO2010010797A1)来合成。制造例3：化合物3的制造[化学式11]化合物3化合物3如下地合成。[化学式12]将6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑(6-methoxy-2-methylbenzothiazole)(201mg，1.12mmol、商用品)的乙基碘(iodoethane)(2.00mL,24.6mmol、商用品)溶液加热回流24小时(油浴温度100℃)。室温下自然冷却后，滤取生成的无色固体，用醋酸乙酯清洗并进行减压干燥，由此得到碘化3-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑鎓(3-ethyl-6-methoxy-2-methylbenzothiazoliumiodide)(257mg，0.766mmol，68.4％)的无色固体。在氩气氛下、在碘化3-乙基-6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑鎓(3-ethyl-6-methoxy-2-methylbenzothiazoliumiodide)(257mg，0.766mmol)的乙腈(2mL)溶液中于室温下依次加入醋酸酐(aceticanhydride)(0.170mL,1.80mmol、商用品)、三乙基胺(triethylamine)(0.250mL,1.79mmol、商用品)之后，加热回流2小时(油浴温度80℃)。室温下自然冷却后，将该反应混合物进行减压浓缩，加入水，用醋酸乙酯(×3)萃取，将其用饱和食盐水清洗之后，用无水硫酸钠进行干燥。将其进行过滤后，将滤液在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝1/2)精制得到的反应粗产物，得到(1Z)-1-(3-乙基-6-甲氧基-2(3H)-苯并噻唑亚基)丙烷-2-酮((1Z)-1-(3-ethyl-6-methoxy-2(3H)-benzothiazoylidene)-2-propanone)(115mg，0.461mmol，60.2％)(化合物3)的淡黄色固体。熔点134-135℃；TLCRf0.27(己烷/醋酸乙酯＝1/2)；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.36(t,3H,J＝7.2Hz),2.23(s,3H),4.03(q,2H,J＝7.2Hz),5.82(s,1H),6.91(dd,1H,J＝2.5,8.7Hz),7.01(d,1H,J＝8.7Hz),7.13(d,1H,J＝2.5Hz)；IR(KBr,cm-1)720,760,801,959,1020,1046,1136,1188,1219,1258,1273,1298,1327,1358,1472,1487,1590,1603,2342,2361,2980。制造例5：化合物5的制造[化学式13]化合物5化合物5如下地合成。[化学式14]将5-溴-2-甲基苯并噻唑(5-bromo-2-methylbenzothiazole)(5.11g，22.4mmol、商用品)的乙基碘(iodoethane)(3.70mL,46.3mmol、商用品)溶液加热回流72小时(油浴温度100℃)。室温下自然冷却后，滤取生成的无色固体，用醋酸乙酯清洗并进行减压干燥，由此得到碘化5-溴-3-乙基-2-甲基苯并噻唑鎓(5-bromo-3-ethyl-2-methylbenzothiazoliumiodide)(4.11g，10.7mmol，47.7％)的无色固体。接着，在氩气氛下、在碘化5-溴-3-乙基-2-甲基苯并噻唑鎓(5-bromo-3-ethyl-2-methylbenzothiazoliumiodide)(4.10g，10.7mmol)的乙腈(18mL)溶液中于室温下依次加入醋酸酐(aceticanhydride)(2.41mL,25.5mmol、商用品)、三乙基胺(triethylamine)(3.44mL,24.7mmol、商用品)之后，加热回流2小时(油浴温度80℃)。室温下自然冷却后，在该反应混合物中加入二氯甲烷300mL，用氯化铵水溶液和饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将其进行过滤后，将滤液在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(和光纯药、Presep(商标)SilicaGel(HC-N)TypeL、己烷/醋酸乙酯＝5/1to1/2)精制得到的反应粗产物之后，用己烷-醋酸乙酯进行再结晶，得到(1Z)-1-(5-溴-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑亚基)-2-丙酮((1Z)-1-(5-bromo-3-ethyl-2(3H)-benzothiazoylidene)-2-propanone)(2.72g，9.13mmol，85.3％)(化合物5)的无色固体。熔点184-185℃；TLCRf0.39(己烷/醋酸乙酯＝7/3)；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.38(t,3H,J＝7.2Hz),2.25(s,3H),4.02(q,2H,J＝7.2Hz),5.90(s,1H),7.22(d,1H,J＝1.6Hz),7.27(dd,1H,J＝1.6,8.4Hz),7.41(d,1H,J＝8.4Hz)；IR(KBr,cm-1)800,850,964,1086,1139,1188,1299,1328,1353,1382,1450,1467,1489,1588,1614,2978。制造例6：化合物6的制造[化学式15]化合物6化合物6如下地合成。[化学式16]将5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑(5-chloro-2-methylbenzothiazole)(10.0g，54.3mmol、商用品)的乙基碘(iodoethane)(9.10mL,114mmol、商用品)溶液加热回流72小时(油浴温度100℃)。室温下自然冷却后，滤取生成的无色固体，用醋酸乙酯清洗并进行减压干燥，由此得到碘化5-氯-3-乙基-2-甲基苯并噻唑鎓(5-chloro-3-ethyl-2-methylbenzothiazoliumiodide)(9.96g，29.3mmol，53.9％)的无色固体。接着，在氩气氛下、在碘化5-氯-3-乙基-2-甲基苯并噻唑鎓(5-chloro-3-ethyl-2-methylbenzothiazoliumiodide)(4.95g，14.6mmol)的乙腈(25mL)溶液中于室温下依次加入醋酸酐(aceticanhydride)(3.29mL,34.8mmol、商用品)、三乙基胺(triethylamine)(4.70mL,33.8mmol、商用品)之后，加热回流3小时(油浴温度80℃)。室温下自然冷却后，在该反应混合物中加入二氯甲烷300mL，用氯化铵水溶液和饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸钠进行干燥。将其进行过滤后，将滤液在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(和光纯药、Presep(商标)SilicaGel(HC-N)TypeL、己烷/醋酸乙酯＝5/1to1/2)精制得到的反应粗产物之后，用己烷-醋酸乙酯进行再结晶，得到(1Z)-1-(5-氯-3-乙基-2(3H)-苯并噻唑亚基)-2-丙酮((1Z)-1-(5-chloro-3-ethyl-2(3H)-benzothiazoylidene)propan-2-one)(3.42g，75.2mmol，92.2％)(化合物6)的无色固体。熔点175-176℃；TLCRf0.43(己烷/醋酸乙酯＝7/3)；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.38(t,3H,J＝7.2Hz),2.25(s,3H),4.02(q,2H,J＝7.2Hz),5.90(s,1H),7.07(d,1H,J＝1.6Hz),7.13(dd,1H,J＝1.6,8.4Hz),7.47(d,1H,J＝8.4Hz)；IR(KBr,cm-1)839,938,963,1044,1088,1140,1189,1297,1314,1328,1353,1382,1463,1492,1582,1613,2979。[实验例1]足底皮下给药角叉菜胶时，经数小时后，产生急性炎症，与其相伴，产生相对于机械刺激、热刺激的过敏现象。向该角叉菜胶诱发导致的炎症性疼痛模型小鼠给药以化合物1为有效成分的治疗药，评价疼痛。即，向小鼠(雄性C57BL/6J、6～8周龄)的后肢足底部皮下给药角叉菜胶7小时后，口服给药化合物1，在化合物1的给药1小时后，确认了机械性触诱发痛(Allodynia)的治疗效果的具体的条件如下所述。小鼠：C57BL/6J、雄、8周龄、n＝4(单足计算下n＝8)疼痛的诱导：将含有25μL的2％λ-角叉菜胶的生理食盐水注入于后肢底部皮下而诱导。治疗药给药：以相对于小鼠的1g体重为1nmol的化合物1的方式，相对于小鼠的体重20g口服给药0.2ml的化合物1的溶液。予以说明，化合物1的溶液在将化合物1溶解于99％DMSO之后用生理食盐水稀释而制备(生理食盐水中0.2％DMSO)。疼痛的评价：通过vonFrey测试进行评价。即，在各种各样的粗度的vonFrey纤维丝的前端机械地刺激小鼠的后肢底部，研究了小鼠引起逃避行动的刺激的负荷。将其结果示于图1。如图1所示，通过化合物1的给药而显著地抑制疼痛。另一方面，在使用DMSO取代化合物1的例子中，没有确认给药导致的疼痛的抑制。[实验例2]在小鼠(雄性C57BL/6J、6～8周龄)的一侧后肢足底皮下给药角叉菜胶(2％,25μl)的前后，给予热刺激，测定后肢的逃避反射行动的潜伏期。至给药后6小时确认角叉菜胶导致的热性痛觉过敏现象出现之后，口服给药化合物1或溶解中使用的溶剂(veh.)(相对于小鼠的每1g体重为1pmol或10pmol)，其后研究效果至2小时。将其结果示于图2。如图2所示，通过化合物1的给药而显著地抑制疼痛。另一方面，在使用DMSO取代化合物1的例子中，没有确认给药导致的疼痛的抑制。[实验例3]在小鼠(雄性C57BL/6J、6～8周龄)的一侧后肢足底皮下给药角叉菜胶(2％,25μl)的前后，给予机械刺激或热刺激，测定后肢的逃避反射行动的阈值(机械刺激)和潜伏期(热刺激)。至给药后6小时确认角叉菜胶导致的机械性触诱发痛现象或热性痛觉过敏出现之后，髄腔内给药化合物2(0.1pmol、1pmol或10pmol)，其后研究效果至3小时。予以说明，化合物2的溶液在将化合物2溶解于99％DMSO之后用生理食盐水稀释而制备(生理食盐水中0.2％DMSO)。将其结果示于图3。图3A是相对于机械刺激的逃避反射行动的阈值，图3B是研究了相对于热刺激的潜伏期的结果。如图3所示，通过化合物2的给药而显著地抑制疼痛。[实验例4]足底皮下给药弗氏完全佐剂(CFA)时，由角叉菜胶模型产生长期间持续的慢性炎症，与其相伴，产生相对于机械刺激、热刺激的过敏现象。使用该CFA模型小鼠评价化合物3的疼痛治疗效果。在小鼠(雄性C57BL/6J、6～8周龄)的一侧后肢足底皮下给药CFA(25μl)的前后，给予机械刺激，测定后肢的逃避反射行动的阈值。在给药后3天后确认CFA导致的机械性触诱发痛现象出现，髄腔内给药化合物3之后，研究效果至3小时。予以说明，化合物3的溶液在将化合物3溶解于99％DMSO之后用生理食盐水稀释而制备(生理食盐水中0.2％DMSO)。将其结果示于图4。如图4所示，通过化合物3的给药而显著地抑制疼痛。[实验例5]在小鼠(雄性C57BL/6J、6～8周龄)的一侧后肢足底皮下给药角叉菜胶(2％,25μl)的前后，给予机械刺激或热刺激，测定后肢的逃避反射行动的阈值(机械刺激)和潜伏期(热刺激)。至给药后6小时确认角叉菜胶导致的机械性触诱发痛现象或热性痛觉过敏出现之后，髄腔内给药化合物4，其后研究效果至3小时。予以说明，化合物4的溶液在将化合物4溶解于99％DMSO之后用生理食盐水稀释而制备(生理食盐水中0.2％DMSO)。将其结果示于图5。如图5所示，通过化合物4的给药而显著地抑制疼痛。[化学式17]化合物4[实验例6]在小鼠(雄性C57BL/6J、6～8周龄)的一侧后肢足底皮下给药角叉菜胶(2％,25μl)的前后，给予热刺激，测定后肢的逃避反射行动的潜伏期。至给药后6小时确认角叉菜胶导致的热性痛觉过敏现象出现之后，髄腔内给药化合物5，其后研究效果至3小时。予以说明，化合物5的溶液在将化合物5溶解于99％DMSO之后用生理食盐水稀释而制备(生理食盐水中0.2％DMSO)。将其结果示于图6。如图6所示，通过化合物5的给药而显著地抑制疼痛。[实验例7]在小鼠(雄性C57BL/6J、6～8周龄)的一侧后肢足底皮下给药角叉菜胶(2％,25μl)的前后，给予热刺激，测定后肢的逃避反射行动的潜伏期。至给药后6小时确认角叉菜胶导致的热性痛觉过敏现象出现之后，髄腔内给药化合物6，其后研究效果至3小时。予以说明，化合物6的溶液在将化合物6溶解于99％DMSO之后用生理食盐水稀释而制备(生理食盐水中0.2％DMSO)。将其结果示于图7。如图7所示，通过化合物6的给药而显著地抑制疼痛。[实验例8]向小鼠的后肢底部皮下注射角叉菜胶，7小时后同时腹腔内给药化合物1和阿片拮抗药，在给药后1小时后和3小时后，评价机械性触诱发痛的治疗效果。具体的条件如下所述。小鼠：C57BL/6J、雄、8周龄疼痛的诱导：将含有20μL的2％λ-角叉菜胶的生理食盐水注入于后肢底部皮下而诱导。治疗药给药：相对于1g体重以0.01mL的分量腹腔内给药溶解有化合物1及下述阿片拮抗药的2％DMSO、1％Tween80(商标)的生理食盐水(每只小鼠、给药约0.2mL的溶液)。以相对于小鼠的1g体重为1nmol的方式，制备化合物1。以相对于小鼠的1g体重为20nmol的方式，制备阿片拮抗药。阿片拮抗药MNTX:溴化甲基纳曲酮(Methylnaltrexonebromide)相对于μ-阿片受体和κ-阿片受体的选择性拮抗药。不通过血脑屏障。[化学式18]阿片拮抗药NAL-M：Naloxonemethiodide(纳洛酮碘化物)相对于阿片受体的非选择性拮抗药。不通过血脑屏障。[化学式19]疼痛的评价：与实验例1同样地，通过vonFrey测试进行评价。将其结果示于图8。如图8所示，化合物1的疼痛的镇痛作用被末梢性的阿片拮抗药阻碍。因此，化合物1的疼痛的镇痛作用被认为介由阿片受体。