本申请要求了以下的2014年7月31日提交的美国临时专利申请序列号62/031,547的权益，在此将其整体内容明确并入本申请中以作参考。
背景技术：
本发明涉及改善的制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的方法。
US 20130288893(A1)尤其描述了某些(3-卤-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)酰胺和氨基甲酸酯以及它们作为农药的用途。制备这种化合物的途径涉及通过直接偶联3-溴吡啶与3-氯吡唑制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)。通过如下制备3-氯吡唑：a)将1H-吡唑用2-二甲基氨磺酰氯和氢化钠处理，得到N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺，b)将N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺用六氯乙烷和正丁基锂处理，得到3-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰，c)从3-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺用三氟乙酸除去N,N-二甲基磺酰胺，得到3-氯吡唑。
上述披露的方法的收率低，所依赖的起始原料难以制备(3-氯吡唑)，得到的产品难以以纯净物的形式分离。会需要制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的方法避免这些问题。
技术实现要素：
本发明通过如下提供这样的替换物：用丙烯腈环化3-肼基吡啶·二盐酸盐，得到1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)，通过氧化得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)，并且通过桑德迈尔反应将氨基转化为氯基。因此，本发明涉及制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的方法，
所述方法包括：
a)在约25℃至约100°的温度在碱金属(C1-C4)醇盐的存在下将3-肼基吡啶·二盐酸盐
用丙烯腈
在(C1-C4)脂肪醇中处理，得到1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)
b)在约25℃至约100℃的温度将1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)用氧化剂在惰性有机溶剂中处理，得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
c)在约0℃至约25℃的温度将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)在含水盐酸中用亚硝酸钠处理，得到重氮盐(8b)
和
d)在约0℃至约25℃的温度用氯化铜处理重氮盐(8b)。
具体实施方式
本发明通过如下提供改善的制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的方法：用丙烯腈环化3-肼基吡啶·二盐酸盐，得到1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)，通过氧化得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)，并且通过桑德迈尔反应将氨基转化为氯基。
在第一步中，在约25℃至约100℃的温度在碱金属(C1-C4)醇盐的存在下将3-肼基吡啶·二盐酸盐用丙烯腈在(C1-C4)脂肪醇中处理，得到1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺。尽管需要化学计量的3-肼基吡啶·二盐酸盐和丙烯腈，但经常常规使用约1.5倍至约2倍过量的丙烯腈。在碱金属(C1-C4)醇盐碱的存在下进行环化。经常常规使用约2倍至约5倍过量的碱。在(C1-C4)脂肪醇中进行环化。最常规的是，醇盐碱和醇溶剂相同，例如，乙醇中的乙醇钠。
在常见反应中，向反应容器中引入3-肼基吡啶·二盐酸盐和无水醇，逐渐加入醇盐碱。搅拌混合物，加入丙烯腈。在约60℃搅拌混合物直到大多数3-肼基吡啶已经反应。允许混合物冷却，用酸中和过量碱。通过标准技术常规分离和纯化粗制1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)。
在第二步中，在约25℃至约100℃的温度将1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)用氧化剂在有机溶剂中处理，得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。适宜的氧化剂包括氧化锰(IV)、铁氰化钾(III)、在氧的存在下氯化亚铜(I)和在氧存在下的氯化铁(III)。优选氧化锰(IV)。经常常规使用约2倍至约10倍过量的氧化剂。在对氧化剂惰性的溶剂中进行氧化。适宜的溶剂包括腈例如乙腈或烃例如二氯甲烷。氧化锰(IV)作为氧化剂时，乙腈为优选溶剂。
在常见反应中，将1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)和溶剂与氧化剂一起混合，在约60℃加热混合物直到反应完全。通过标准技术常规分离和纯化3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。
然后通过如下将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)转化为需要的3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)：在约0℃至约25℃的温度在含水盐酸中用亚硝酸钠处理，得到重氮盐，然后在约0℃至约25℃的温度用氯化铜处理重氮盐。尽管需要化学计量的试剂，但经常常规使用相对于3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)过量的试剂。因此，使用大大过量的含水盐酸作为反应介质。亚硝酸钠的用量过量约1.3倍至约2倍。氯化铜的用量过量约5mol％至约60mol％，优选过量约15mol％至约30mol％。氯化铜可以为氯化亚铜(I)或氯化铜(II)。为了抑制反应期间的发泡，在用氯化铜处理重氮盐期间可加入与水不混溶的有机溶剂例如甲苯或氯仿。
在常见反应中，将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)和含水盐酸的混合物混合并且冷却至约0℃。保持温度低于约5℃，缓慢加入亚硝酸钠水溶液。在约0℃搅拌悬浮液约2小时。在单独的容器中，将氯化铜(II)和甲苯的混合物冷却至约0℃，以保持温度低于约5℃的速率加入急冷的重氮盐悬浮液。允许混合物温热至约环境温度。反应完全后，用含水氢氧化钠处理混合物，调节pH到约8至约10。用与水不混溶的有机溶剂萃取所得溶液。除去溶剂后，3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)可在接下来的反应中直接使用，或通过标准技术例如快速柱色谱法或重结晶进一步纯化。
给出以下实施例说明本发明。
实施例
1.制备1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)
向四颈圆底烧瓶(250mL)中装入乙醇钠(21wt％在乙醇中，32mL)。加入3-肼基吡啶·二盐酸盐(5.00g，27.5mmol)，导致从20℃放热至58℃。允许混合物冷却至20℃，加入丙烯腈(2.91g，54.9mmol)。将反应在60℃加热5小时并且冷却至20℃。在<20℃将过量的乙醇钠用盐酸(4M在1,4-二氧六环中，6.88mL，27.5mmol)猝灭。将混合物吸附在硅胶(10g)上，将粗制产物通过快速柱色谱法使用0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化。将含有纯净产物的馏分浓缩至干，得到黄色固体的标题化合物(3.28g，74％)：mp156-160℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H)，8.01(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H)，7.22(ddd,J＝8.4,2.8,1.5Hz,1H)，7.12(ddd,J＝8.4,4.6,0.8Hz,1H)，4.20(s,2H)，3.70(t,J＝9.3Hz,2H)，2.92(t,J＝9.3Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.23,144.78,139.22,135.08,123.44,119.44,49.23,32.74；ESIMS m/z 163([M+H]+)。
2.制备3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
向三颈圆底烧瓶(100mL)中装入1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(1.00g，6.17mmol)和乙腈(20mL)。加入氧化锰(IV)(2.68g，30.8mmol)，导致从20℃放热至25℃。将反应在60℃搅拌18小时，此后将其通过垫过滤，将所述垫用乙腈(20mL)漂洗。将水(20mL)加入到合并的滤液中，所得混合物浓缩至10mL。加入水(20mL)，再次将所得混合物浓缩至10mL。将所得悬浮液在20℃搅拌18小时，过滤。将滤饼用水(2×5mL)漂洗，干燥，得到棕色固体的标题化合物(0.68g，69％)：mp 169-172℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07–8.82(m,1H)，8.33(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H)，8.24(d,J＝2.6Hz,1H)，8.00(ddd,J＝8.4,2.7,1.4Hz,1H)，7.42(ddd,J＝8.5,4.6,0.8Hz,1H)，5.80(d,J＝2.6Hz,1H)，5.21(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.67,144.68,138.00,136.22,128.30,123.95,123.17,97.08；ESIMS m/z161([M+H]+)。
3.制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
向三颈圆底烧瓶(250mL)中装入3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5.00g，31.2mmol)和盐酸(37wt％，15mL)。将混合物冷却至0℃。在<1℃经20分钟分批加入亚硝酸钠(4.31g，62.4mmol)在水(15mL)中的溶液，在<0℃将所得棕色溶液搅拌2小时。向单独的三颈圆底烧瓶(250mL)中装入氯化铜(II)(5.04g，37.5mmol)和甲苯(30mL)。将其冷却至0℃，在<1℃经15分钟分批加入黄色溶液。允许所得混合物温热，当反应温度达到18℃时观察到排气。在20℃将反应搅拌18小时。将反应用50wt％氢氧化钠碱化到pH约为10。加入(10g)，将所得悬浮液搅拌10分钟。将悬浮液通过垫(10g)过滤，将滤饼用乙酸乙酯(2×50mL)漂洗。滤液分层，将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层浓缩至干，将残余物通过快速柱色谱法使用0-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化。将含有需要产物的馏分浓缩，得到白色固体的标题化合物(3.80g，68％)：mp 104-106℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.7Hz,1H)，8.57(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H)，8.02(ddd,J＝8.3,2.7,1.5Hz,1H)，7.91(d,J＝2.6Hz,1H)，7.47-7.34(M,1H)，6.45(d,J＝2.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.01,142.72,140.12,135.99,128.64,126.41,124.01,108.08；EIMS m/z 179([M]+)。