本发明涉及医药生产技术领域，具体的说是涉及一种依维莫司的制备方法。
背景技术：
依维莫司(everolimus，商品名Certican)，CAS号：159351-69-6，结构式如下所示：
依维莫司是一种口服有效的雷帕霉素(Rapamycin)类似物，是大环内酯类免疫抑制剂，由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场，2010年在超过60个国家有售。
依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。
目前为止，涉及到依维莫司合成的代表性专利有WO9409010，US5665772，US6440990，WO2012103959，WO2012066502A1，CN102268015A，CN102786534A，涉及到依维莫司合成的论文有J.Labelled Compd.Radiopharm.2000,43,113-120。上述文献中报道的关于此类化合物的合成方法主要有两种：(1)雷帕霉素与双保护的乙二醇在有机碱的作用下发生偶联反应，硅胶柱纯化得偶合物，将所得偶合物水解，硅胶柱纯化，得产物依维莫司。(2)31位羟基被保 护的雷帕霉素与单保护的乙二醇在有机碱的作用下发生偶联反应，硅胶柱纯化分离得偶合物，将所得偶合物水解脱保护，硅胶柱纯化得产物依维莫司。上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的方法中，其反应温度一般控制在50-60℃，温度过低，反应不能充分进行；温度过高，雷帕霉素及其中间体容易降解或生成其他未知杂质。另外雷帕霉素需要经过两步反应，偶联和水解反应，收率较低，成本较高；乙二醇的保护尤其是双保护反应操作复杂，产物不稳定，难以检测。整个工艺路线较长，收率低，成本高，不适合工业化生产。
技术实现要素：
为克服上述缺陷，本发明提出了一条全新的，反应周期短，操作简单，收率高，产品质量好的依维莫司的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将乙二醇与三氟乙酸酐反应得过渡态的中间体(式I)；
(2)将步骤1)中所得中间体(式I)与雷帕霉素(式Ⅱ)在路易斯酸的催化作用下反应生成依维莫司(式Ⅲ)粗品；
(3)将步骤(2)所得粗品进行精制，得依维莫司(式Ⅲ)成品。
其具体反应路线如下：
其中，三氟乙酸酐还可以用三氟甲磺酸酐代替，相应地反应式及式I为
其具体技术方案如下：
(1)将乙二醇溶于四氢呋喃，控温T1为-40～10℃，缓慢滴加三氟乙酸酐进行反应，反应时间t1为0.5h以上，得过渡态的中间体(式I)反应液；
(2)将雷帕霉素(式Ⅱ)四氢呋喃溶液，加入步骤(1)所得反应液中，控温T2为-40～20℃，缓慢滴加路易斯酸，搅拌，控制反应时间t2为0.5h以上，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯，分液；有机相用纯水洗至近中性，然后用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩；柱层析分离，得依维莫司(式Ⅲ)粗品；
(3)将步骤(2)得到的粗品溶于有机溶剂，然后将烷烃或环烷烃滴入其中，搅拌析晶，过滤，真空干燥得依维莫司(式Ⅲ)。
本发明中，四氢呋喃的加入是为反应提供一个反应环境，其加入量没有限制，最好是能完全溶解反应物；四氢呋喃可以被其他不参与反应的溶剂所取代，如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯以及液态烷烃类溶剂；
三氟乙酸酐物质的量与乙二醇物质的量之比为1:1为最佳；
雷帕霉素的物质的量与乙二醇物质的量之比为(0.9-1):1为最佳；
饱和碳酸氢钠水溶液的加入量和加入次数没有严格限制，最好是与反应液体积量的0.1-10倍。
乙酸乙酯的加入是为了分液分离雷帕霉素(式Ⅱ)与其杂质，其加入量和加入次数没有严格限制，最好是与滤液体积量的0.1-10倍。
无水硫酸钠的加入是为了干燥有机相，其加入量和加入次数没有严格限制。
步骤(1)所述的反应温度T1优选为-10-10℃；进一步优选为0～5℃；反应时间t1为0.5-1.5h；
本发明中步骤(2)所述的反应温度T2优选为-10-10℃；进一步优选为-10～0℃；反应时间t2为0.5-2h；
本发明步骤(2)中的路易斯酸为BCl3的二氯甲烷溶液、BF3乙醚溶液一种或两种；其中特别优选为BF3乙醚溶液。
所述步骤(2)中的式II与路易斯酸的摩尔比为1:(0.01～0.9)；其中优选式II与催化剂的摩尔比为1:(0.1～0.2)。
本发明步骤(3)所用有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，丙醚，异丙醚，甲基叔丁 基醚，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种；其中特别优选为甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种。有机溶剂的用量只要能够溶解与步骤(2)所得粗品等质量的依维莫司即可。一般的，其体积用量为步骤(2)所得粗品质量的1-100倍，优选为1-20倍。
本发明步骤(3)所用烷烃或环烷烃优选为正己烷、正庚烷或环己烷，其体积用量为有机溶剂体积用量的0.1-10倍。步骤3)的操作过程尽量选择环境湿度小于40％的环境；现实中可以采用干燥的氮气或惰性气体保护下进行操作。
本发明与现有技术相比，其特点体现在：
(1)雷帕霉素在整个过程中只参与偶联反应一步化学反应过程，有效减少了雷帕霉素的降解，提高了收率。
(2)将乙二醇做成单保护，不经后处理，在路易斯酸催化下直接和雷帕霉素反应，使操作简单，优化了工艺。
(3)原料方便易得、操作简单安全、反应条件温和、收率较高，具有较大的实施价值，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
在本发明中除非有特殊声明，所用试剂、仪器、设备均为市售商品，未详述之处均为现有技术。
实施例一
将0.62g乙二醇和5ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度0℃，在氮气保护下，缓慢滴加1.41ml三氟乙酸酐，滴加完毕，反应0.5小时，得反应液。
将9.14g(10mmol)雷帕霉素溶于54ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度-10℃，缓慢滴加0.2ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应0.5小时。反应完毕后，加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入50ml乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用0.5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得6.7g黄色泡状固体，收率为70％。
将26.8ml甲醇和乙酸乙酯(v/v＝1/3)混合液加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温25℃搅拌30分钟，滴加67ml环己烷，滴毕，控温10℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速 搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体6g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为99.2％。
实施例二
将0.62g乙二醇和5ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度5℃，在氮气保护下，缓慢滴加1.41ml三氟乙酸酐，滴加完毕，反应1小时，得反应液。
将9.14g雷帕霉素溶于54ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度-10℃，缓慢滴加0.13ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入100ml乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用0.5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得6.6g黄色泡状固体，收率69％。
将30ml甲醇加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温30℃搅拌30分钟，滴加60ml环己烷，滴毕，控温15℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体5.9g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.8％。
实施例三
将6.2g乙二醇和60ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度-10℃，在氮气保护下，缓慢滴加16.9ml三氟甲磺酸酐，滴加完毕，反应1小时，得反应液。
将91.4g雷帕霉素溶于540ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度0℃，缓慢滴加0.65ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入0.5L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入0.2L乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得65g黄色泡状固体，收率68％。
将300ml乙酸乙酯加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温28℃搅拌30分钟，滴加100ml环己烷，滴毕，控温12℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体59g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.5％。
实施例四
将6.2g乙二醇和60ml四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度-5℃，在氮气 保护下，缓慢滴加14.1ml三氟乙酸酐，滴加完毕，反应1小时，得反应液。
将82.3g雷帕霉素溶于540ml四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度0℃，缓慢滴加1.9ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入1L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入0.5L乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用5g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得62g黄色泡状固体，收率64.8％。
将360ml甲醇和乙酸乙酯(v/v＝1/3)混合液加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温25℃搅拌30分钟，滴加36ml环己烷，滴毕，控温10℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体56g，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.7％。
实施例五
将620g乙二醇和6L四氢呋喃加入反应瓶，搅拌使之混匀。控制反应温度10℃，在氮气保护下，缓慢滴加1.41L三氟乙酸酐，滴加完毕，反应1.5小时，得反应液。
将9.14kg雷帕霉素溶于54L四氢呋喃，加入上述反应液中，控制反应温度10℃，缓慢滴加13ml三氟化硼乙醚溶液。滴毕，搅拌反应2小时。反应完毕后，加入60L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，然后抽滤，向滤液中加入30L乙酸乙酯，分液，有机相用纯水洗至近中性。有机相用500g无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩至无溶剂流出，得粘稠液体。柱层析分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：6。收集的流出液减压浓缩得6.3kg黄色泡状固体，收率66％。
将26.8L甲醇和乙酸乙酯(v/v＝1/3)混合液加入到上述黄色泡状固体中，搅拌溶解，控温25℃搅拌30分钟，滴加13.4L环己烷，滴毕，控温12℃搅拌2小时，冷却料液至0℃左右慢速搅拌3h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体5.7kg，HPLC和质谱判定该白色固体为依维莫司，纯度为98.1％。