本发明属于药物合成领域，具体涉及一种替格瑞洛关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇（替格瑞洛关键中间体A）的化学合成。
背景技术：
替格瑞洛（Ticagrelor），商品名为倍林达，其化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。
其化学结构式为：
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替格瑞洛是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，于2011年7月20日通过FDA批准用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作，目前已经在全球85个国家得到批准，被列入29个国家的医疗保险目录，并进入31个国家病人自付目录。
替格瑞洛是一种通过化学全合成手段制备而来的手性药物，全合成过程中涉及到一个关键中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇（替格瑞洛关键中间体A），其结构式为：
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关于该化合物的合成，国内外之前曾有一些报道，概括起来主要有以下几种。
方法一：Just G, Cutrone L ( Can J Chem, 1976, 54:867-870) 和 Jung M, Offenbacher G et al ( Helv Chim Acta, 1983, 66(7):1915-1921)报道了一种该关键中间体的制备方法，合成路线如下：
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方法二：Welch J T, Lin J (Tetrahedron 1996, 52(1):291-304)和Shireman BT, Miller M J (Tetrahedron Lett, 2000,41(49):9537-9540)报道了另外一种合成方法，合成路线如下：
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合成方法一和方法二面临的共同问题是起始原料较贵，合成过程中用到了OsO4、LiBH4等试剂，不但使成本大大提高，而且毒性较高，对环境污染较大。合成过程中，通过不对称合成诱导产生手性中心，手性合成的选择性直接影响到最终产品的光学纯度，从而影响关键中间体的质量。
方法三：2007年，Springthorpe B, Bailer A et al (Bioorg Med Chem Lett, 2007,17(21):6013-6018)报道了一种合成路线相对较短、收率较高的合成方法，合成路线如下：
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虽然该合成路线相对较短，整体收率较高，但是起始原料（1S,4R）-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇价格昂贵，合成过程中需要用到Pd（PPh3）2、OsO4等昂贵催化剂，不但使得该合成路线的成本大大提高，而且对合成人员身体伤害较大，THF等溶剂对环境也不友好，从而使该合成路线不具备竞争优势。
方法四：Ranganathan S，George K S（Tetrahedron Lett，1997,53（9）：3347-3362）和WO2011017108曾报道了由环戊二烯为起始原料制备该关键中间体A的合成路线，该路线如下：
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该路线以环戊二烯为原料，因环戊二烯极易聚合，所以每次投料之前需要进行解聚，使得操作繁琐。在5位和6位上羟基的时候，需要在超低温（-65℃）条件下进行，实验条件较为苛刻，不适于进行大规模工业化生产，并且手性中心系诱导产生，存在一定的选择不高的问题，从而影响最终产品的光学纯度，并且整体收率偏低。同时氢化铝锂和四氢呋喃的使用，不但使生产成本提高，并且对环境的污染也比较大。
John K et al等人曾于1994年报道过用D-核糖作原料，制备化合物 (3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇（John K G, Efthymia G G et al, J Chem Soc Perkin Trans 1994,613-614），其可以作为关键中间体A的一个中间体，该文献所报道的合成路线如下：
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但尚未见到用D-核糖为起始原料制备替格瑞洛关键中间体A的报道。我们在此基础上进行了工艺改进制备出(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇，并且首次用硼氢化钠/乙醇体系进行酯基还原，不但大大降低了生产成本，而且整体收率较高，对环境污染较小，操作简便，适用于工业化大规模生产应用。同时，D-核糖的手性构型与关键中间体A的手性构型一致，从而避免了手性诱导合成或者拆分的步骤，提升了目标产物的品质。
技术实现要素：
本发明提供了一种替格瑞洛关键中间体A的制备方法，在现有制备技术的基础上，通过进一步改进和优化，大大的降低了生产成本，提供了一种适用于工业化大规模生产的安全方便的制备手段，其合成步骤如下。
步骤一：将D-核糖置入丙酮、甲醇、盐酸中回流3h，调pH中性以后乙酸乙酯提取，即可得到羟基保护的化合物Ⅰ，反应式如下：
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步骤二：将化合物Ⅰ溶于DCM中，吡啶作为缚酸剂，室温反应5h，将未保护的羟基进行衍生化处理，可以得到白色粉末状固体化合物Ⅱ，乙醇中重结晶，提将化合物Ⅱ纯度提升式99%以上，反应式如下：
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步骤三： 以甲苯和DMF作为溶剂，用NaI将化合物Ⅱ中的对甲苯磺酰基进行碘代，保持回流2h，分层后减压蒸馏，得到浅黄色油状物化合物Ⅲ，反应式如下：
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步骤四：化合物Ⅲ先在锌粉作用下在95%乙醇中开环，然后在15℃条件下与N-苄基盐酸羟胺发生羟胺化反应，生成黄色固体化合物Ⅳ，反应式如下：
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步骤五：将步骤四中生成的化合物Ⅳ在DMF中回流2h，重新环合，生成棕黄色化合物Ⅴ，进一步在甲醇中重结晶，得到白色针状结晶，反应式如下：
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步骤六：化合物Ⅴ溶于乙醇中，在Pd/C、甲酸铵催化氢化作用下回流1.5h，脱去苄基并开环，生成灰白色固体化合物Ⅵ，反应式如下：
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步骤七：以MIBK作溶剂，用无机碱K2CO3中和生成的盐酸，在两相体系中反应，将化合物Ⅵ1位的氨基用Cbz进行保护，生成淡黄色固体化合物Ⅶ，反应式如下：
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步骤八：以NaH作为还原剂，以DMF为溶剂，在-20℃条件下将4位的羟基用乙酸乙酯基进行保护，得到棕黄色油状化合物Ⅷ，反应式如下：
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步骤九：将化合物Ⅷ溶于乙醇中，用NaBH4可以很高效、方便的将4位的酯还原成醇（化合物Ⅸ），操作简单，成本低廉，反应式如下：
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步骤十：以乙醇作溶剂，用Pd/C、甲酸铵催化还原化合物Ⅸ，脱掉Cbz保护基，即可得到关键中间体A，反应式如下：
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所述步骤一中，D-核糖在甲醇、丙酮、盐酸中的反应时间为2-5h，以3h为最佳。反应结束后，反应体系的pH调至8~9，调节pH可以用有机缚酸剂，如三乙胺、吡啶、DIEA等，也可以用无机碱，如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3等。
所述步骤二中，滴加对甲苯磺酰氯的温度为-10～5℃，以0℃为最佳。滴加完毕，反应温度为10～40℃，以室温（25℃）反应为最佳。将4位进行衍生化处理，是为了得到固体易于纯化。将所得到的固体用乙醇或甲醇进行重结晶，可以提高产物的纯度，并且便于下一步操作。
所述步骤三中，所用的溶剂为甲苯，反应温度为80℃至甲苯的回流温度，以甲苯回流温度为最佳；反应时间为1～5h，以2h为最佳。
所述步骤四中，锌粉将化合物Ⅲ还原开环，所用溶剂为甲醇（含水量0～10%），乙醇（含水量0～10%），含水量以0～8%为佳，尤以5%为最佳。羟胺化反应的温度为0-30℃，以15℃为最佳；反应时间0.5～2h，以1h为最佳；反应用到的碱为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等无机弱碱。
所述步骤五中，将化合物Ⅳ进行环合，所用溶剂为DMF、氯苯或甲苯，反应温度为100～150℃，以125～140℃反应为最佳；反应时间为1～4h，以2h为最佳。反应得到的粗品用甲醇或者乙醇进行重结晶，可以得到纯的化合物Ⅳ（>99%）。
所述步骤六中，所用溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为40℃至甲醇回流温度，以甲醇回流温度为最佳。以甲酸铵作为氢气供体，以Pd/C为还原剂，反应时间1-3h，以1.5h为最佳。
所述步骤七中，所用溶剂为甲基异丁基酮（MIBK），所用的碱为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等无机碱，反应温度为10～40℃，以室温（25℃）为最佳反应温度；反应时间为4～8h，以5h为最佳。
所述步骤八中，以NaH作为还原剂，以DMF为溶剂，在-20℃下加入化合物Ⅶ和溴乙酸乙酯，低温（-20℃）反应0.5h后10～40℃继续反应，以室温（25℃）为最佳反应温度；反应时间为5～8h，以6h为最佳。用二氯甲烷或者乙酸乙酯提取目标产物，用饱和食盐水和清水交替充分洗涤。
所述步骤九中，所用的还原剂为NaBH4，所用溶剂为甲醇或者乙醇，反应温度为40～90℃，以60℃为最佳反应温度；反应时间为3～6h，最佳反应时间为4h。
所述步骤十中，用Pd/C还原脱掉Cbz保护基，所用溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为30～70℃，以40℃为最佳反应温度；反应时间0.5～2h，以1h为最佳。
该路线选用D-核糖作为起始原料，廉价易得，而且总收率较高；由于D-核糖与关键中间体A的手性构型一致，从而避免了光学拆分和手性诱导合成，使得得到的产品光学纯度较高，品质较好。反应过程中可得到固态中间体，方便进行纯化和质量控制。在步骤九中使用硼氢化钠/乙醇体系替代先前文献中报道的氢化铝锂/THF或硼氢化锂/THF体系，不但收率有所提高，成本也大大降低，操作起来更加方便安全，并且乙醇相比THF，成本降低，毒性更小，对环境污染也更小。
路线中所用到的溶剂主要是甲醇、乙醇、乙酸乙酯等廉价、低毒溶剂，对环境友好，大大降低了化工企业的环保压力。合成路线中所涉及到的操作和实验设备在化工企业中都很普遍和常规，非常适宜于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但并非用以限定本发明。
实施例1 化合物Ⅰ制备
于3000ml三口瓶中加入300gD-核糖、1040ml丙酮、1040ml甲醇、30ml浓盐酸，搅拌加热至回流。保持回流反应3h，冷却至室温，加入450ml纯化水，饱和Na2CO3溶液调pH至8左右，先后用600ml乙酸乙酯和1200ml乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯层，饱和食盐水和水各洗一次，无水硫酸钠干燥1h，抽滤，减压蒸馏至干，即可得到208.1g淡黄色油状化合物Ⅰ，收率51.1%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:4.94(s,1H),4.97(d, J=6.0 Hz,1H),4.55(d, J=6.0 Hz,1H),4.38(d, J=3.2 Hz,1H),3.6-3.5(m,2H),3.4(s,3H),3.0(s,1H),1.4(s,3H),1.3(s,3H)。
实施例2 化合物Ⅱ制备
于2000ml三口瓶中加入426g化合物Ⅰ、342ml吡啶，盐冰水浴降温至0℃以下，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液（422g：933ml），约30min滴完。然后将三口瓶移至室温，搅拌反应5h后滴加311ml水，继续搅拌30min后将反应体系转入2000ml分液漏斗中，取有机层，减压蒸馏至干，即可得到732g米黄色固体化合物Ⅱ粗品，收率98%。将上述化合物Ⅱ粗品置于2928ml（4V）乙醇中，搅拌加热至回流，完全溶清，60g活性炭脱色15min，抽滤，冷却，结晶，抽滤，干燥，可得到666g化合物Ⅱ纯品（>99%）。m.p.83.3～85.2℃(文献：84～84℃)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.81(d， J=7.6 Hz，2H)，7.36(d， J=7.6 Hz，2H)，4.93(s，1H)，4.60(d， J=6.4 Hz，1H)，4.31 (d， J=7.6 Hz，1H)， 4.02 (d， J=7.2 Hz，2H)，3.24 (s，3H)，2.46(s，3H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例3 化合物Ⅲ制备
于3000ml三口瓶中加入359g化合物Ⅱ、300.8gNaI、1330ml甲苯、332mlDMF，搅拌加热至回流，保持回流反应2h。冷却，反应液依次用水（500ml×2）和饱和食盐水（500ml×2）洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至干，得到浅黄色油状物，即为化合物Ⅲ，收率>98%，纯度99.3%。MS:m/z=315(MH)+。
实施例4 化合物Ⅳ、Ⅴ制备
于3000ml三口瓶中加入170g化合物Ⅲ、2162ml95%乙醇、352g活化锌粉，搅拌加热至回流，保持回流1.5h。抽滤，滤液中加入270.8gNa2CO3、86.4gN-苄基盐酸羟胺，控温15℃继续搅拌反应50min，抽滤，滤液45℃减压蒸馏至干。残留物用乙酸乙酯（500ml×2）提取两次，然后用水（500ml）和饱和食盐水（500ml）各洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏至干，即可得到淡黄色化合物Ⅳ。化合物Ⅳ中加入1000mlDMF，搅拌加热至回流，保持回流反应2h，减压蒸馏溶剂至干，即可得到124.3棕黄色化合物Ⅴ粗品。化合物Ⅴ粗品在1000ml甲醇中重结晶，即可得到108.1g白色针状结晶化合物Ⅴ纯品，纯度>99%。m.p.127.5～128.6℃(文献：126～128℃)，MS:m/z=262(MH)+，1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：1.2(s， 3H)，1.4(s， 3H)，2.0(s，2H)，3.5(s，1H)，3.65 (d， J=12Hz，1H)， 4.05 (d， J=12 Hz，1H)，4.2(s，2H)，4.4(s，1H)，7.2(s，5H)。
实施例5 化合物Ⅵ制备
于3000ml三口瓶中加入200.7g化合物Ⅴ、144.5g甲酸铵、60.8g10%Pd/C、2509ml甲醇，搅拌加热至回流。保持回流反应1.5h，抽滤，滤液减压蒸馏至干，即可得到123.7g灰白色固体化合物化合物Ⅵ，m.p.85.5～86.6℃(文献：85～88℃) MS:m/z=174(MH)+，[α]D=-50.9°(C=0.3,CHCl3)。
实施例6 化合物Ⅶ制备
于5000ml三口瓶中加入196.1g化合物Ⅵ、188gK2CO3、3000ml甲基异丁基酮、974ml水，室温搅拌，滴加213.6g氯甲酸苄酯，约30min滴完。滴毕，控室温继续搅拌反应5h，分层，取有机层，饱和食盐水（1000ml×2）洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏至干，800ml正己烷搅拌析晶，抽滤，得到316.7g淡黄色固体化合物Ⅶ。MS:m/z=308(MH)+，1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：7.3-7.39(m，5H)，5.2(s，2H)，4.6 (d， J=5.4Hz，1H)，4.5(d， J=5.4Hz，1H)，4.27(s，1H)，4.19 (d， J=5.7Hz，1H)， 2.26 (m，1H)，1.71(d， J=14.4Hz，1H)，1.47(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例7 化合物Ⅷ制备
于2000ml三口瓶中加入1200mlDMF、8.6gNaH，置于冷阱中降温至-20℃，加入73.8g化合物化合物Ⅶ，控温搅拌反应1h后，加入46.1g溴乙酸乙酯。控温-20℃搅拌20min后转入室温，继续搅拌反应6h。反应体系中加入1000ml水，用乙酸乙酯提取三次（800ml×1,600ml×2）。合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗（1000ml×4），无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏至干，即可得到淡黄色油状化合物Ⅷ。MS:m/z=394(MH)+，1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ：7.30～7.39(m，5H)，5.07(s，2H)，4.60 (d， J=5.7Hz，1H)，4.50(d， J=5.7Hz，1H)，4.12-4.28(q， J=16.5Hz，2H)，4.19 (q， J=7.2Hz，2H)， 4.0 (d， J=5.7Hz，1H)，3.91(J=4.3Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.84(d， J=14.7Hz，1H)，13.8(s，3H)，1.26(s，3H)，1.17（t， J=7.2Hz，2H）。
实施例8 化合物Ⅸ制备
于3000ml三口瓶中加入377.6g化合物Ⅷ、52.8g硼氢化钠、2500ml乙醇，搅拌升温至60℃，控温搅拌反应4h后，降至室温，20%盐酸调pH至3-4，减压蒸掉乙醇。1000ml乙酸乙酯和600ml水溶解残留物，分层，水层再用500ml乙酸乙酯提取一次。合并乙酸乙酯层，饱和食盐水（1000ml×2）洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏至干，得到淡黄色油状化合物Ⅸ。MS:m/z=352(MH)+。
实施例9化合物Ⅹ制备
于3000ml三口瓶中加入329.8g化合物Ⅸ、117.5g甲酸铵、72.3g10%bPd/C、1650ml乙醇，置于油浴锅中，控温40℃搅拌反应1h，抽滤，滤液即为化合物Ⅹ的乙醇溶液，MS:m/z=218(MH)+ ,1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：3.15 (t， J=7.2Hz，2H)，1.73～1.87(m，2H)，1.07-1.13(J=7.2z，3H)。
将上述溶液升温至40℃，加入150gL-酒石酸，先控温40℃搅拌1h，后20℃搅拌20h，析出大量固体，抽滤，滤饼用冷异丙醇（100ml）洗，40℃真空干燥8h，即可得到白色粉末状化合物Ⅹ的L-酒石酸盐302.6g。