一类用作GPR17和CysLT1双重拮抗剂的化合物、其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.一种通式I所示的化合物，

其中，Y不存在，或者为-O-或-NH-；

X不存在，或者为C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚链烯基或C₂-C₆亚链炔基；

不存在，或者为苯环；

R₁为选自如下基团中的任意一种：H；卤素原子；羟基；羧基；氨基；C₁-C₁₀直链或支链烷基；C₁-C₁₀直链或支链烷氧基；氰基C₀-C₆烷基；C₂-C₈链烯基；C₂-C₆链炔基；C₁-C₆烷氨基；3-8元环烷基C₀-C₁₀烷基；5至8元芳基C₀-C₆烷基，其中，所述5至8元芳基未被取代，或者被选自如下的基团取代：

m为0至10的整数；R₂和R₄各自独立地为氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素原子、羟基或氨基；

R₇选自H、四氮唑基、-(CH₂)_nCOOH，其中，n为0至3的整数；

当不存在时，R_5a和R_6a不存在，R_5b和R_6b各自独立地选自H、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₁-C₁₀直链或支链烷氧基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₆链炔基、C₁-C₆烷氨基；优选R_5b和R_6b各自独立地为H、卤素原子、C₁-C₆烷氧基；

当为苯环时，R_5b和R_6b不存在，R_5a和R_6a各自独立地选自H、卤素原子、羟基、羧基、氨基、C₁-C₁₀直链或支链烷基、C₁-C₁₀直链或支链烷氧基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₆链炔基、C₁-C₆烷氨基；优选R_5a和R_6a各自独立地为H、卤素原子、C₁-C₆烷氧基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为不存在、或为-CH₂CH₂-或-CH＝CH-；R₁为C₁-C₆的直链或支链烷基；C₂-C₅链炔基；5-8元环烷基C₀-C₆烷基；苯基C₀-C₆烷基，其中，所述苯基未被取代，或者被选自如下的基团取代：

其中，m、R₂和R₄的定义与权利要求1中的定义相同。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R₁为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、苯基C₁-C₆烷基、苯基、4-6元环烷基C₀-C₆烷基、氰基C₁-C₆烷基、苯基C₁-C₆烷氧基苯基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下通式II或通式IV所示的结构

其中，X、Y、R₁、R₇、R_5a、R_6a、R_5b和R_6b的定义与权利要求1中的定义相同。

5.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构式所示的结构：

6.一种通式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：

a)通式V所示的化合物与R₁OH在DCC、DMAP的条件下发生酯化反应；

或通式V所示的化合物与R₁NH₂在缩合剂的存在下发生缩合反应；

或者通式V所示的化合物与R₁Br在碱性条件下发生亲核取代反应；

或通式V所示的化合物与R₁OTs在碳酸铯存在下发生反应；

当R₉与R₇不相同时，进一步包括步骤b)

b)使R₉脱保护得到通式I的化合物；

其中，X为不存在、或为-CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Y不存在，或者为-O-或-NH-；R₉为氢、-(CH₂)_nCOOH或-(CH₂)_nCOR₁₀，R₁₀为羧基保护基团；R₇为H、-(CH₂)_nCOOH；

R₁、R_5a、R_6a、R_5b、R_6b、和n的定义与权利要求1中的定义相同。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述通式V所示的化合物通过如下步骤制备：

c)通式VI中的醛基被氧化剂氧化得到通式V的化合物；

或者

d)通式VI所示的化合物与叔丁氧羰基亚甲基三苯基膦发生Horner-Wadsworth-Emmons反应；再经过选择性水解叔丁酯，以及非必须的与还原剂发生还原反应得到通式V所示的化合物，

或者

e)通式VI中的醛基和丙二酸在弱碱的作用下反应得到通式V所示的化合物；

其中，X为不存在、或为-CH₂CH₂-或-CH＝CH-；R₉为氢、-(CH₂)_nCOOH或-(CH₂)_nCOR₁₀，R₁₀为羧基保护基团；

R_5a、R_6a、R_5b、R_6b、和n的定义与权利要求1中的定义相同。

8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种选自权利要求1所述的通式I所示的化合物以及药学上可接受的载体。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物在制备预防或治疗中枢神经系统损伤和神经退行性疾病的药物中的用途或者在制备治疗CysLT₁介导的疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述中枢神经系统损伤和神经退行性疾病为多发性硬化症或脑白质营养不良；以及，所述CysLT₁介导的疾病为哮喘、鼻炎、过敏或其他炎症。