本发明的领域本发明涉及化合物，以及通过抑制cd38酶来调节细胞nad+水平，从而治疗代谢疾病的方法。发明背景烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)是在所有细胞中发现的生化物质，由于它在氧化还原酶反应中的作用，100多年前第一次对它进行了表征。从那以后，nad+和它的相关的吡啶核苷酸nadh、nadp+和nadph被认为是所有有机体中的主要氧化还原载体。这些吡啶二核苷酸调节细胞溶质和线粒体的氧化还原态，并且是监测细胞的代谢状态的关键参与者。这是由于，nad+和nadh充当了氢化物，该氢化物接受和给予参与糖酵解、tca循环和呼吸链的代谢酶的辅因子，并由此将这些分解代谢过程所产生的还原当量重新分配到新的生物分子的从头合成中(houtkooper等人，endoreviews(2010)31:194-223;koch-nolte等人(2009)sciencesignalling2:mr1;houtkooperandauwerx(2012)j.cellbiol199:205-209;berger等人，trendsinbiochsci29:11-118)。除了它的作为氧化还原酶的辅因子的长期公认的作用之外，近来的更多研究表明，nad+还是各种酶的底物，在各种酶中，它在为接受体分子提供它的adp核糖的过程中被消耗掉。作为nad+的主要消耗者的酶是adp核糖基转移酶(即，酶的parp和art家族)、sirtuins(sirt1-7)以及adp核糖基环化酶/水解酶(cd38/cd157)。这些酶与调节ca++信号、基因转录、dna修复、细胞存活、能量代谢和氧化应激反应的途径有关。由此，nad+以及它的磷酸化的相关物nadp和naadp(两者都衍生自nad+)还充当信号分子。nad+还是生理节奏循环的关键部分，伴随着与染色质改塑和基因转录的细胞代谢连接的日常波动。众所周知，锻炼和热量限制升高nad+水平，同时衰老和肥胖症降低细胞nad+水平。在消耗大量的nad++的疾病状态中，由于细胞在应激反应期间争取保持它的能量状态，所以，恢复nad++水平可能具有医学益处(tevy等人(2103)trendsinendoandmetab24:229-237;pugh等人(2013)agingcell12:672-681;massudi等人，plosone7:e42357;xu和sauve(2010)mechofageinganddevelopment131:287-298;sassone-corsi(2012)153:1-5)。细胞nad+是通过由色氨酸起始的从头合成途径产生的，或通过由前体物(例如，烟酸(烟碱酸)和烟酰胺，两者都从饮食渠道获得)起始的补救合成途径产生的。调节细胞nad+水平的第三个方法是通过抑制消耗nad+的酶来阻碍nad+的消耗。cd38是一种这样的nad+的消耗者。cd38，亦称为adp核糖基环化酶，是ii型膜锚定的酶。它有效地催化nad+分解为烟酰胺和adpr，使naadp水解为adprp。cd38还可以起将nad+转化为cadpr的环化酶的作用，尽管它作为环化酶的效率比水解酶低100倍。cd38第一次被表征为免疫细胞上的表面抗原，并且广泛分布在身体的大部分组织内。它存在于质膜和胞内细胞器(例如，核和线粒体)的膜上。由它作为nad+甘油水解酶的功能可以预计，相对于野生型的对照小鼠，cd38ko小鼠的nad+水平升高。同样，cd38酶活性的抑制剂还调节nad+组织水平，并且用于治疗cd38过表达或细胞nad+水平受到抑制或同步破坏的各种疾病(malavasi等人(2008)88:841-886)。许多参考文献提出了调节nad+水平的益处。抑制cd38并由此提高nad+水平的化合物可以用于治疗已表明受益于nad+的疾病或病症。下列是实例，作为参考∶-急性肺损伤/ards，参见，例如，nicotinamideabrogatesacutelunginjurycausedbyischaemia/reperfusion,su,c.-f.;liu,d.d.;kao,s.j.;chen,h.i.europeanrespiratoryjournal(2007),30(2),199-204；-高磷酸血症，参见，例如，nicotinamidesuppresseshyperphosphatemiainhemodialysispatients,takahashi,yutaka;tanaka,araki;nakamura,tsukasa;fukuwatari,tsutomu;shibata,katsumi;shimada,noriaki;ebihara,isao;koide,hikaru,kidneyinternational(2004),65(3),1099-1104；-酒精不耐受，参见，例如，disruptionofthecoenzymebindingsiteanddimerinterfacerevealedinthecrystalstructureofmitochondrialaldehydedehydrogenase"asian"variant,larson,heathern.;weiner,henry;hurley,thomasd.journalofbiologicalchemistry(2005),280(34),30550-30556；-狼疮，参见，例如，cd38polymorphismsinspanishpatientswithsystemiclupuserythematosus,gonzalez-escribanomariafrancisca;aguilarfrancisco;torresbelen;sanchez-romanjulio;nunez-roldanantoniohumanimmunology(2004),65(6),660-4,以及increasedcd38expressionintcellsandcirculatinganti-cd38iggautoantibodiesdifferentiallycorrelatewithdistinctcytokineprofilesanddiseaseactivityinsystemiclupuserythematosuspatientspavon,estherj.;zumaquero,esther;rosal-vela,antonio;khoo,keng-meng;cerezo-wallis,daniela;garcia-rodriguez,sonia;carrascal,montserrat;abian,joaquin;graeff,richard;callejas-rubio,jose-luis等人，cytokine+(2013),62(2),232-243；-类风湿性关节炎，参见，例如，micedeficientincd38developanattenuatedformofcollagentypeii-inducedarthritispostigo,jorge;iglesias,marcos;cerezo-wallis,daniela;rosal-vela,antonio;garcia-rodriguez,sonia;zubiaur,mercedes;sancho,jaime;merino,ramon;merino,jesusplosone(2012),7(3),e33534；-共济失调性毛细血管扩张，参见，例如，accumulationofdnadamageandreducedlevelsofnicotineadeninedinucleotideinthebrainsofatm-deficientmicestern,nora;hochman,ayala;zemach,naty;weizman,nir;hammel,ilan;shiloh,yosef;rotman,galit;barzilai,ari,journalofbiologicalchemistry(2002),277(1),602-608；-睡眠障碍，参见，例如，theeffectsofnicotinamideuponsleepinhumansrobinsoncr;pegramgv;hydepr;beatonjm;smythiesjrbiologicalpsychiatry(1977)),12(1),139-43；-癫痫，参见，例如，partialepilepsywithpericentralspikes:anewfamilialepilepsysyndromewithevidenceforlinkagetochromosome4p15kintonlucy;johnsonmichaelr;smithshelaghjm;farrellfiona;stevensjohn;rancejamesb;claudinoangelicam;duncanjohns;davismaryb;woodnicholasw等人，annalsofneurology(2002),51(6),740-9；-锻炼不耐受，参见，例如，effectsofexerciseonoxidativeactivitiesinratlivermitochondria,glick,j.leslieamericanjournalofphysiology(1966),210(6),1215-21；-小肺细胞癌，参见，例如，β-lapachonemicellarnanotherapeuticsfornon-smallcelllungcancertherapy,blanco,elvin;bey,erika.;khemtong,chalermchai;yang,su-geun;setti-guthi,jagadeesh;chen,huabing;kessinger,chasew.;carnevale,kevina.;bornmann,williamg.;boothman,davida.等人，cancerresearch(2010),70(10),3896-3904；-肾透明细胞癌，参见，例如，identificationofnicotinamiden-methyltransferaseasanoveltumormarkerforrenalclearcellcarcinomasartini,davide;muzzonigro,giovanni;milanese,giulio;pierella,francesca;rossi,valentina;emanuelli,monicajournalofurology(newyork,ny,unitedstates)(2006),176(5),2248-2254；-高血压症，参见，例如，micelackingtheadpribosylcyclasecd38exhibitattenuatedrenalvasoconstrictiontoangiotensinii,endothelin-1,andnorepinephrinethaitiffanyl;arendshorstwilliamjamericanjournalofphysiology.renalphysiology(2009),297(1),f169-76；-缺氧性肺血管收缩，参见，例如，adp-ribosylcyclaseandcyclicadp-ribosehydrolaseactasaredoxsensor..aprimaryroleforcyclicadp-riboseinhypoxicpulmonaryvasoconstriction,wilsonhl;dippm;thomasjm;ladc;galionea;evansamthejournalofbiologicalchemistry(2001),276(14),11180-8；-hansen's疾病，参见，例如，nicotinamideadeninedinucleotideglycohydrolaseinnormalandleprousarmadillosdhople,arvindm.;johnson,karaj.;williams,sharonl.;zeigler,josepha.;cook,camillea.;storrs,eleanore.microbiosletters(1985),28(109),17-20；-结核病，参见，例如，nad+auxotrophyisbactericidalforthetuberclebacilli,vilcheze,catherine;weinrick,brian;wong,ka-wing;chen,bing;jacobs,williamr.,jr.molecularmicrobiology(2010),76(2),365-377；-利什曼病，参见，例如，thenad+metabolismofleishmania,notablytheenzymenicotinamidaseinvolvedinnad+salvage,offersprospectsfordevelopmentofanti-parasitechemotherapymichelspaulam;avilanluisanamolecularmicrobiology(2011),82(1),4-8；-心脏肥大/chf，参见，例如，exogenousnad+blockscardiachypertrophicresponseviaactivationofthesirt3-lkb1-amp-activatedkinasepathwaypillai,vinodkumarb.;sundaresan,nagalingamr.;kim,gene;gupta,madhu;rajamohan,senthilkumarb.;pillai,jyothishb.;samant,sadhana;ravindra,p.v.;isbatan,ayman;gupta,maheshp.,journalofbiologicalchemistry(2010),285(5),3133-3144；-肌肉营养不良，参见，例如，nad+biosynthesisamelioratesazebrafishmodelofmusculardystrophy,goody,michellef.;kelly,meghanw.;reynolds,christinej.;khalil,andre;crawford,bryand.;henry,clarissaa.plosbiology(2012),10(10),e1001409；-中风，参见，例如，cd38exacerbatesfocalcytokineproduction,postischemicinflammationandbraininjuryafterfocalcerebralischemia,choe,chi-un;lardong,kerstin;gelderblom,mathias;ludewig,peter;leypoldt,frank;koch-nolte,friedrich;gerloff,christian;magnus,timplosone(2011),6(5),e19046；-器官再灌注损伤，参见，例如，mouseembryonicfibroblastsfromcd38knockoutmiceareresistanttooxidativestressesthroughinhibitionofreactiveoxygenspeciesproductionandca2+overloadge,yan;jiang,wei;gan,lu;wang,li-jun;sun,chang-yan;ni,pei-yan;liu,yin;wu,si-si;gu,lun-da;zheng,wei等人，biochemicalandbiophysicalresearchcommunications(2010),399(2),167-172；-特发性肺纤维化，参见，例如，biochemicalmechanismsfortheattenuationofbleomycin-inducedlungfibrosisbytreatmentwithniacininhamsters:theroleofnad+andatpo'neill,charlesa.;giri,shrin.experimentallungresearch(1994),20(1),41-56；-胰腺炎，参见，例如，therenin-angiotensinsystemandreactiveoxygenspecies:implicationsinpancreatitischan,yukcheung;leung,posingantioxidants&redoxsignaling(2011),15(10),2743-2755；-囊性纤维化，参见，例如，metabolomicprofilingrevealsbiochemicalpathwaysandbiomarkersassociatedwithpathogenesisincysticfibrosiscellswetmore,dianar.;joseloff,elizabeth;pilewski,joseph;lee,douglasp.;lawton,kaya.;mitchell,mattheww.;milburn,michaelv.;ryals,johna.;guo,lining,journalofbiologicalchemistry(2010),285(40),30516-30522；-哮喘，参见，例如，roleofcd38inairwayfunction,kang,bitna;guedes,alonsog.p.;tirumurugaan,k.g.;jude,josepha.;deshpande,deepaka.;panettieri,reynolda.;amrani,yassine;lund,francese.;walseth,timothyf.;kannan,mathurs.currentrespiratorymedicinereviews(2006),2(2),143-156；-copd，参见，例如，systemicpoly(adp-ribose)polymerase-1activation,chronicinflammation,andoxidativestressincopdpatients,hageman,gejaj.;larik,ingrid;pennings,herman-jan;haenen,guidor.m.m.;wouters,emielf.m.;bast,aaltfreeradicalbiology&medicine(2003),35(2),140-148；-过敏性肠综合症/结肠炎，参见，例如，adenosine5'-diphosphate-riboseisaneuralregulatorinprimateandmurinelargeintestinealongwithβ-nad+durnin,leonie;hwang,sungjin;ward,seanm.;sanders,kentonm.;mutafova-yambolieva,violetan.journalofphysiology(oxford,unitedkingdom)(2012),590(8),1921-1941；-痛风，参见，例如，genome-widescanidentifiesaquantitativetraitlocusat4p15.3forserumurate,cummingsnik;dyerthomasd;koteanavaratnam;kowlessursudhir;chitsonpierrot;zimmetpaul;blangerojohn;jowettjeremybmeuropeanjournalofhumangenetics:ejhg(2010),18(11),1243-7；-肥胖症/sarcopenic肥胖症，参见，例如，theenzymecd38(anad+glycohydrolase,ec3.2.2.5)isnecessaryforthedevelopmentofdiet-inducedobesitybarbosamariatherezap;soaressandram;novakcolleenm;sinclairdavid;levinejamesa;aksoypinar;chinieduardonunes,fasebjournal:officialpublicationofthefederationofamericansocietiesforexperimentalbiology(2007),21(13),3629-39；-代谢综合征，参见，例如，flavonoidapigeninisaninhibitorofthenad+asecd38:implicationsforcellularnad+metabolism,proteinacetylation,andtreatmentofmetabolicsyndrome,escandecarlos;ninveronica;pricenathanl;capelliniverena;gomesanap;barbosamariathereza;o'neilluke;whitethomasa;sinclairdavida;chinieduardondiabetes(2013),62(4),1084-93；-晚期肾病，参见，例如，agenomescanforall-causeend-stagerenaldiseaseinafricanamericans,freedman,barryi.;bowden,donaldw.;rich,stephens.;valis,christopherj.;sale,michelem.;hicks,pamelaj.;langefeld,carld.nephrology,dialysis,transplantation(2005),20(4),712-718；-血脂异常，参见，例如，agenome-widescreenforinteractionsrevealsanewlocuson4p15modifyingtheeffectofwaist-to-hipratioontotalcholesterol,surakkaida;isaacsaaron;karssenlennartc;laurilapirkka-pekkap;middelbergritaps;tikkanenemmi;riedjaninas;laminaclaudia;manginomassimo;iglwilmar等人，plosgenetics(2011),7(10),e1002333；-听力丧失，参见，例如，sirt3mediatesreductionofoxidativedamageandpreventionofage-relatedhearinglossundercaloricrestrictionsomeya,shinichi;yu,wei;hallows,williamc.;xu,jinze;vann,jamesm.;leeuwenburgh,christiaan;tanokura,masaru;denu,johnm.;prolla,tomasa.cell(cambridge,ma,unitedstates)(2010),143(5),802-812；-脂肪变性/nash，参见，例如，elevatedmicrorna-34ainobesityreducesnad+(+)levelsandsirt1activitybydirectlytargetingnamptchoisung-e;futing;seoksunmi;kimdong-hyun;yueunkyung;leekwan-woo;kangyup;lixiaoling;kemperbyron;kemperjongsookkimagingcell(2013)；-阿尔茨海默氏病，参见，例如，nicotinamideribosiderestorescognitionthroughanupregulationofproliferator-activatedreceptor-γcoactivator1αregulatedβ-secretase1degradationandmitochondrialgeneexpressioninalzheimer'smousemodelsgongbing;panyong;vempatiprashant;zhaowei;knablelindsay;holap;wangjun;sastremagdalena;onokenjiro;sauveanthonya等人，neurobiologyofaging(2013),34(6),1581-8；-多发性硬化，参见，例如，theimportanceofnad+inmultiplesclerosis,penberthy,w.todd;tsunoda,ikuocurrentpharmaceuticaldesign(2009),15(1),64-99；-神经认知障碍，参见，例如，cd38/cyclicadp-riboseregulatesastrocytecalciumsignaling:implicationsforneuroinflammationandhiv-1-associateddementiabanerjeesugato;walsethtimothyf;borgmannkathleen;wuli;bidaseekeshorer;kannanmathurs;ghorpadeanujajournalofneuroimmunepharmacology:theofficialjournalofthesocietyonneuroimmunepharmacology(2008),3(3),154-64；-视觉神经病，参见，例如，axonalandcellbodyprotectionbynicotinamideadeninedinucleotideintumornecrosisfactor-inducedopticneuropathykitaoka,yasushi;hayashi,yasuhiro;kumai,toshio;takeda,hiroyuki;munemasa,yasunari;fujino,hiromi;kitaoka,yuka;ueno,satoki;sadun,alfredoa.;lam,timt.journalofneuropathology&experimentalneurology(2009),68(8),915-927；-绝经期后骨质疏松，参见，例如，cd38isassociatedwithpremenopausalandpostmenopausalbonemineraldensityandpostmenopausalbonelossdrummondfrancesj;mackrilljohnj;o'sullivankathleen;dalymary;shanahanfergus;molloymichaelgjournalofboneandmineralmetabolism(2006),24(1),28-35；-双相性精神障碍/精神分裂症，参见，例如，associationanalysisofthechromosome4p15-p16candidateregionforbipolardisorderandschizophrenia,christoforou,a.;lehellard,s.;thomson,p.a.;morris,s.w.;tenesa,a.;pickard,b.s.;wray,n.r.;muir,w.j.;blackwood,d.h.;porteous,d.j.;molecularpsychiatry(2007),12(11),1011-1025；-亨廷顿舞蹈症，参见，例如，thegenecodingforpgc-1alphamodifiesageatonsetinhuntington'sdisease,weydtpatrick;soyalselmam;gelleracinzia;didonatostefano;weidingerclaus;oberkoflerhannes;landwehrmeyergbernhard;patschwolfgangmolecularneurodegeneration(2009),4,3；-糖尿病，参见，例如，evidenceofanovelquantitative-traitlocusforobesityonchromosome4pinmexicanamericansarya,rector;duggirala,ravindranath;jenkinson,christopherp.;almasy,laura;blangero,john;o'connell,peter;stern,michaelp.americanjournalofhumangenetics(2004),74(2),272-282；-哈特纳普氏病，参见，例如，hartnupdiseasejepson,johnb.;spiro,maryjane,metabolicbasisofinheriteddisease(1960),1338-64；-糙皮病，参见，例如，pellagra:aclueastowhyenergyfailurecausesdiseaseswilliams,adrianc.;ramsden,davidb.medicalhypotheses(2007),69(3),618-628；-皮肤着色过度，参见，例如，oxidationofreducednicotinamideadeninedinucleotidebymelanin,vanwoertmhlifesciences(1967),6(24),2605-12；-糖尿病性神经病变，参见，例如，functionalandbiochemicalevidenceindicatingbeneficialeffectofmelatoninandnicotinamidealoneandincombinationinexperimentaldiabeticneuropathy,negigeeta;kumarashutosh;kaundalravinderk;gulatianil;sharmashyams,neuropharmacology(2010),58(3),585-92；-辐射防护，参见，例如，nad+administrationsignificantlyattenuatessynchrotronradiationx-ray-induceddnadamageandstructuralalterationsofrodenttestessheng,caibin;chen,heyu;wang,ban;liu,tengyuan;hong,yunyi;shao,jiaxiang;he,xin;ma,yingxin;nie,hui;liu,na等人，internationaljournalofphysiology,pathophysiologyandpharmacology(2012),4(1),1-9；-uv皮肤损伤，参见，例如，nadinskin:therapeuticapproachesforniacinbenavente,claudiaa.;jacobson,myronk.;jacobson,elainel.currentpharmaceuticaldesign(2009),15(1),29-38；-牛皮癣，参见，例如，insearchfornewantipsoriaticagents:nad+topicalcomposition,wozniackaa;szajerskip;adamusj;gebickij;sysa-jedrzejowskaaskinpharmacologyandphysiology(2007),20(1),37-42；-牙周病，参见，例如，cd38expressioninneutrophilsfrompatientswithlocalizedaggressiveperiodontitis,fujitatsuyoshi;kantarcialpdogan;warbingtonmarthal;zawawikhalidh;hasturkhatice;kuriharahidemi;vandykethomasejournalofperiodontology(2005),76(11),1960-5；-慢性淋巴细胞性白血病，参见，例如，cd38asamolecularcompassguidingtopographicaldecisionsofchroniclymphocyticleukemiacells,deaglio,silvia;vaisitti,tiziana;zucchetto,antonella;gattei,valter;malavasi,fabioseminarsincancerbiology(2010),20(6),416-423；-脊髓萎缩性侧索硬化，参见，例如，biochemicalalterationsassociatedwithals,lawton,kaya.;cudkowicz,merite.;brown,meredithv.;alexander,danny;caffrey,rebecca;wulff,jacobe.;bowser,robert;lawson,robert;jaffa,matt;milburn,michaelv.;等人，amyotrophiclateralsclerosis(2012),13(1),110-118；-帕金森氏症，参见，例如，nicotinamide-n-methyltransferaseishigherinthelumbarcerebrospinalfluidofpatientswithparkinson'sdisease,aoyamak;matsubarak;kondom;murakaway;sunom;yamashitak;yamaguchis;kobayashisneuroscienceletters(2001),298(1),78-80；-leber's遗传性黑内障，参见，例如，mutationsinnmnat1causelebercongenitalamaurosisandidentifyanewdiseasepathwayforretinaldegenerationkoenekoop,robertk.;wang,hui;majewski,jacek;wang,xia;lopez,irma;ren,huanan;chen,yiyun;li,yumei;fishman,geralda.;genead,mohammed;等人，naturegenetics(2012),44(9),1035-1039；-胰岛素耐受性，参见，例如，nicotinamidemononucleotide,akeynad+intermediate,treatsthepathophysiologyofdiet-andage-induceddiabetesinmice,yoshino,jun;mills,kathrynf.;yoon,myeongjin;imai,shin-ichiro,cellmetabolism(2011),14(4),528-536；-i型糖尿病，参见，例如，theuseofnicotinamideinthepreventionoftype1diabetes,elliott,r.b.;pilcher,c.c.;stewart,a.;fergusson,d.;mcgregor,m.a.annalsofthenewyorkacademyofsciences(1993),696(免疫抑制和抗炎药),333-41。本发明概述简要地说，在一方面，本发明公开了了式i的化合物∶式i其中，q是o、nh、n(h)c(o)或c(o)n(h)；r1是c1-5烷基s(o)2ch3，或c1-6烷基，其中所述烷基可以包含直链部分、支链部分、环烷基部分，和其中所述c1-6烷基任选被一个oh或och3取代，和其中所述c1-6烷基任选进一步被1至3个氟原子取代；和r2是h、c1-3烷基或卤素。在另一个方面，本发明公开了式i化合物的可药用盐。在另一个方面，本发明公开了治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症受益于nad+的提高，所述方法包括：给予本发明的化合物或盐。本发明的详细说明优选，r2是h或cl。最优选，r2是h。优选，式i的化合物如下所述，具有处在环己基环上的反式取向。本发明涉及发现cd38酶的某些抑制剂，通过减慢疾病进展，它们可以用于cd38过度表达的疾病，或nad+水平升高具有有益效果的疾病。本发明人说明了给予啮齿类动物时可有效抑制cd38以及升高血液和组织nad+水平的化合物。由于nad++在能量代谢、氧化应激反应、ca++动态平衡、基因转录、线粒体功能和细胞程序死亡方面具有作用，所以，这些抑制剂可用于治疗各种疾病。在背景部分中，给出了可以受益于给予cd38抑制剂的疾病的实例。尤其是，本发明的化合物可用于治疗非酒精性脂肪肝炎(nash)、慢性阻塞性肺病(copd)和类风湿性关节炎(ra)。实施例可以利用各种方法制备本发明的化合物，包括众所周知的标准合成方法。下面列出了说明性的常规合成方法，而后，在工作实施例中制备具体的本发明化合物。在所有下述反应路线中，在必要时，按照合成化学的一般原理，使用敏感或反应基团的保护基。按照有机合成的标准方法，使用保护基(t.w.greenandp.g.m.wuts(1991)protectinggroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons，有关保护基部分引入本文作为参考)。使用本领域技术人员容易了解的方法，在化合物合成的合适阶段，除去这些基团。方法以及反应条件和它们的实施顺序的选择，应该与式(i)化合物的制备一致。本领域技术人员能够认识到式(i)的化合物是否存在立构中心。相应地，本发明包括所有可能的立体异构体，不但包括外消旋化合物，而且包括单一对映体。当单一对映体是目标化合物时，可以通过立体有择合成获得，或可以通过拆分最终产物或任何合适的中间体来获得。可以利用本领域已知的任何合适的方法，拆分最终产物、中间体或起始原料。参见，例如，stereochemistryoforganiccompoundse.l.eliel,s.h.wilen,和l.n.mander(wiley-interscience,1994)，有关立体化学部分引入本文作为参考。本领域技术人员能够了解：一种方法，利用这种方法，可以合成式(i)描述的咪唑并吲哚，可以由合适的n-保护的二氢吲哚开始。典型的但不局限于，通过有机锂试剂(例如，仲丁基锂)在合适的溶剂(例如乙醚)中进行直接去质子化，而后用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸甲酯，进行酰化，产生7-羰基化的二氢吲哚。然后，典型的但不局限于，可以在酸性条件下，例如tfa下，除去保护基，得到nh二氢吲哚。卤化可以典型的但不局限于使用nis或nbs进行，提供5-卤代的二氢吲哚。然后，典型的但不局限于，在合适的溶剂例如二噁烷中，用氢氧化锂或氢氧化钠将酯水解，产生酸。然后，典型的但不局限于，通过在碱(例如，dipea)和偶合试剂(例如，hatu)的存在下与合适的胺反应形成酰胺。然后，典型的但不局限于，使用合适的溶剂，例如nmp，在金属盐(例如，碘化亚铜)和咪唑的存在下，在加热条件下合成咪唑。还可以转变合成步骤的顺序，使得咪唑可以在水解反应之后被连接上(反应路线1)。本领域技术人员能够了解构建式(i)描述的吲哚核的其它合成路线。例如，溴氨茴酸酯在卤化条件下反应，例如，典型但不局限于，在酸性条件下使用nis卤化，提供3-碘代-5-溴氨茴酸酯。典型的条件但不局限于，在有机碱(例如，三乙胺)和碘化亚铜的存在下，与三甲基甲硅烷基乙炔进行金属催化的偶合反应，例如，使用钯，得到目标吲哚。然后，使用上述条件，吲哚可以转变为咪唑并吲哚(反应路线2)。本领域技术人员可以认识到，可以由上述吲哚核来合成c3取代的吲哚。例如，典型的但不局限于，用dmf中的ncs热处理5-溴或5-碘代吲哚，产生3-氯代吲哚。或者，典型的但不局限于，在路易斯酸条件下(例如，tmsotf)，5-溴或5-碘代吲哚与酮(例如，丙酮)反应，而后用三乙基甲硅烷还原，提供3-烷基取代的吲哚，然后通过与先前所描述的条件相似的条件，其可以转变为咪唑并吲哚(反应路线3)。缩写本文使用的和这些方法、反应路线和实施例中使用的符号和常规用语与近期刊行的科学文献使用的那些一致，例如，journaloftheamericanchemicalsociety，或journalofbiologicalchemistry。具体地说，实施例和整个说明书可以使用下列缩写∶g(克)；mg(毫克)；l(升)；ml(毫升)；µl(微升)；n(正常)；m(摩尔)；mm(毫摩尔)；hz(赫兹)；mhz(兆赫)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)；rt(室温)；min(分钟)；h(小时)；d(天)；ms(质谱)；lcms(液相色谱-质谱)；esi(电喷雾离子化)；sfc(超临界流体色谱)；tlc(薄层色谱)；rf(保留系数)；hplc(高效液相色谱)；uv(紫外)；ee(对映体过量)；vcd(振动圆二色谱)；ps(聚合物承载的)；nh4cl(氯化铵)；thf(四氢呋喃)；mp-tsoh(大孔聚苯乙烯树脂承载的对甲苯磺酸)；nah(氢化钠)；nabh4(硼氢化钠)；zni2(碘化锌)；tmscn(三甲基氰硅烷)；pd(pph3)4∶(四(三苯基膦)钯)；lioh(氢氧化锂)；libh4(硼氢化锂)；cucn(氰化亚铜)；nh4oh(氢氧化铵)；nbs(n-溴代琥珀酰亚胺)；jlr(夹套实验室反应器)；ch2cl2或dcm(二氯甲烷)；naoh(氢氧化钠)；tea(三乙胺)；tfa(三氟乙酸)；cdcl3(氘代氯仿)；cd3od(氘代甲醇)；sio2(二氧化硅)；dmso(二甲亚砜)；etoac(etoac)；na2so4(硫酸钠)；hcl(盐酸)；chcl3(氯仿)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；fa(甲酸)；cs2co3(碳酸铯)；me(甲基)；et(乙基)；etoh(乙醇)；meoh(甲醇)；t-bu(叔丁基)；et2o(乙醚)；n2(氮气)；sat’d(饱和的)；mgso4(硫酸镁)；nahco3(碳酸氢钠)；na2co3(碳酸钠)；k2co3(碳酸钾)；tmeda(四甲基乙二胺)；ipa(异丙醇)；ncs(n-氯代琥珀酰亚胺)n-buli(正丁基锂)；nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)；hatu(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐)；diea(二异丙基乙胺)；mcpba(间氯过苯甲酸)；mecn或ch3cn(乙腈)；ptsa(对甲苯磺酸)；diad(偶氮二甲酸二异丙基酯)；csf(氟化铯)；zn(cn)2(氰化锌)；h2so4(硫酸)；tbme(甲基叔丁基醚)；dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)；pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；dmi(二甲基异山梨醇)；atm(大气压)；brettphos(2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯；dmea(二甲基氨基乙醇)；cui(碘化亚铜)；(ph3p)2pdcl2(双(三苯基膦)氯化钯(ii))s-buli(仲丁基锂)；nis(n-碘代琥珀酰亚胺)；mno2(二氧化锰)。除非另外说明，否则，所有的温度用℃(摄氏度)表示。所有的反应在惰性气氛中、在室温下进行，除非另作说明。所使用的没有合成说明的试剂是可商购的试剂，或按照文献方法制备的试剂。所有包含中心手性或轴向手性的化合物是外消旋化合物，除非另外说明。在40℃下，在watersacquityuplc系统上进行uplc-ms分析，使用尺寸为2.1x50mm的watersbehc18柱，或在40℃下，在phenomenexkinetex1.7µm2.1x50mmxb-c18100a柱上进行。用针头过量注射，进行0.5µl的部分循环，在watersacquitypda检测器上，在40hz下从210nm扫描至350nm，进行uv检测。梯度为水+0.2%甲酸v/v(溶剂a)/乙腈+0.15%甲酸v/v(溶剂b)，初始条件为95/5%(a/b)至1/99%，经过1.10分钟，保持到1.5分钟。使用1ml/min的流速。在watersacquitysqd上进行质谱分析，使用阳离子/阴离子电喷雾或常压化学电离，从125amu扫描至1000amu，扫描时间105毫秒，内扫描延迟20毫秒。利用varianinova400mhz或brukeras400nmr光谱仪，获得1hnmr谱。根据对每个样品所示，将样品溶于99.9%氘代氯仿-d、dmso-d6或甲醇-d4中。用百万分之一(ppm，单位δ)表示化学位移。用单位赫兹(hz)表示偶合常数。裂分模式描述了明显的多重性，并且指定为s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quin(五重峰)、m(多重峰)或b(宽峰)。实施例1∶n-((1r,4r)-4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.二氢吲哚-1,7-二甲酸(1-叔丁基)(7-甲基)酯在-75℃，用25分钟将1.4m仲丁基锂悬浮液(200ml，280mmol)加入到机械搅拌的二氢吲哚-1-甲酸叔丁基酯(55.7g，254mmol)、tmeda(100ml，663mmol)和et2o(1.1升)的悬浮液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌90分钟。利用小管，将该粘性悬浮液用20分钟加入到机械搅拌的氯甲酸甲酯(100g，1.06mol)的et2o(650ml)溶液中，同时保持反应温度在-55至-50℃之间。将该悬浮液在-77℃下搅拌45分钟，用1.5小时升温至-20℃，用20分钟逐滴加入meoh(60ml)，进行淬灭(温度升至4℃)。将该反应混合物搅拌20分钟，并倒入冰水(3升)中。分离各层，用10%na2h2po4(1升)洗涤et2o相，用mgso4干燥，用庚烷旋转蒸发浓缩。将固体与庚烷一起研磨，并过滤，得到二氢吲哚-1,7-二甲酸(1-叔丁基)(7-甲基)酯(47g，169mmol)的米色固体。1hnmr(cdcl3)δ:7.50(d,1h,j=8hz),7.28(d,1h,j=8hz),7.02(t,1h,j=8hz),4.12(t,2h,j=8hz),3.84(s,3h),3.08(t,2h,j=8hz),1.51(2,9h)。lcms:(esapi)mh+=278。b.二氢吲哚-7-甲酸甲酯三氟乙酸盐将二氢吲哚-1,7-二甲酸(1-叔丁基)(7-甲基)酯(47g，169mmol)的ch2cl2(100ml)溶液在冰浴中冷却，并加入tfa(100ml)。将该溶液搅拌4小时，同时升温至室温，并用ch3cn旋转蒸发浓缩两次，用et2o旋转蒸发浓缩一次。将得到的固体与et2o(35ml)一起研磨，并过滤收集固体。利用类似的方式，从母液中获得第二批产物。将两批产物合并，得到二氢吲哚-7-甲酸甲酯的三氟乙酸盐米色固体(41g，141mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:8.52(brs,2h),7.75(d,1h,j=8hz),7.39(d,1h,j=7hz),7.02(brt,1h,j=8hz),3.91(s,3h),3.90(t,2h,j=9hz),3.22(t,2h,j=9hz)。lcms:(esapi)mh+=178。c.5-碘代二氢吲哚-7-甲酸甲酯将搅拌的二氢吲哚-7-甲酸甲酯的三氟乙酸盐(41g，141mmol)的ch3cn(600ml)悬浮液冷却至-17℃，并用20分钟分批加入nis(35g，156mmol)，同时保持反应温度低于-10℃。将该反应混合物在-12℃下搅拌40分钟，并加入10%na2s2o3(250ml)淬灭。将该悬浮液在0℃下搅拌15分钟，并过滤收集固体。从母液中获得第二批晶体，并用热庚烷重结晶。将合并的固体在真空烘箱中、在55℃下干燥过夜，得到5-碘代二氢吲哚-7-甲酸甲酯的浅黄色固体(31g，102mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:8.52(brs,2h),7.85(s,1h),7.38(s,1h),6.15(brs,1h),3.86(s,3h),3.73(t,2h,j=9hz),3.05(t,2h,j=9hz)。lcms:(esapi)mh+=304。d.5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸甲酯向搅拌的5-碘代二氢吲哚-7-甲酸甲酯(31g，102mmol)的甲苯(625ml)溶液中加入mno2(46g，529mmol)，用1小时将该反应混合物加热至75℃，并在75℃下保持1.5小时。将该混合物冷却至30℃，过滤，并用ch2cl2冲洗。用旋转蒸发器浓缩滤液，得到5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸甲酯的浅黄色固体(27.5g，91mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.3(brs,1h),8.22(s,1h),7.42(m,1h),6.54(m,1h),3.94(s,3h)。lcms:(esapi)mh+=302。e.5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸将3mnaoh溶液(60ml，180mmol)加入到搅拌的5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸甲酯(7.5g，24.91mmol)的meoh(60ml)溶液中；加入thf(60ml)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。通过旋转蒸发浓缩该反应混合物，并用浓hcl(20ml)酸化。过滤收集所得到的固体，在真空烘箱中、在45℃下干燥，得到5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸的白色固体(6.8g，23.69mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.3(brs,1h),11.2(s,1h),8.18(s,1h),7.93(s,1h),7.37(m,1h),6.51(m,1h)。lcms:(esapi)mh-=286。f.2-(氨甲基)-1,1,1-三氟丁-2-醇盐酸盐在0℃，在氮气氛围中，向2-羟基-2-(三氟甲基)丁腈(500mg，3.27mmol)的乙醚(5ml)溶液中慢慢地加入lialh(7.18ml，7.18mmol)(1.0m溶液，在thf中)。然后，将得到的混合物在室温下搅拌度过周末。在0℃，用0.5ml水淬灭该混合物，然后，加入0.5ml15%naoh，而后加入2.5ml水。将该混合物搅拌1.5小时，然后过滤，并用大量的醚洗涤。然后，慢慢地加入2ml4.0n的hcl/二噁烷溶液，并搅拌30分钟。真空除去溶剂，得到2-(氨甲基)-1,1,1-三氟丁-2-醇盐酸盐(530mg，2.74mmol)的白色固体。1hnmr(dmso-d6)δ:8.14(br.s.,3h),6.76(br.s.,1h),3.04(m,2h),1.78(q,j=7.53hz,2h),0.94(t,j=7.40hz,3h)。lcms:(esapi)mh+=158(elsd)。g.(4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯向2-(氨甲基)-1,1,1-三氟丁-2-醇盐酸盐(1.72g，8.90mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯(2.0g，8.09mmol)的1,2-dce(80ml)混合物中加入4a分子筛(8.0g)和et3n(1.35ml，9.71mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，此时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.06g，9.71mmol)，而后加入几滴乙酸。将该混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。将滤液吸收在ch2cl2中，并用饱和nahco3洗涤，而后用mgso4干燥。真空除去溶剂，在iscocombiflash上纯化残余物(0-15%的meoh/dcm，含有1%nh4oh)，得到(4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯的非对映体混合物(2.4g，6.18mmol)的白色固体。1hnmr(cdcl3)δ:7.29-7.44(m,h),5.11(两个单峰,2h),[4.82(m),4.63(m),一起构成1h],[3.97(m),3.75(m),一起构成1h],3.07(m,1h)2.09-2.45(m,2h),1.93-2.13(m,2h),1.41-1.90(m,6h),1.10-1.31(m,2h),0.84-1.05(m,3h)。lcms:(esapi)m+h=389。h.2-(((4-氨基环己基)氨基)甲基)-1,1,1-三氟丁-2-醇向(4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯(2.4g，6.18mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入pd/c(0.986g，0.927mmol，10%，在碳上)。将该混合物在氮气氛围中脱气，而后在h2球囊条件下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该混合物，并真空浓缩滤液，得到玷染了痕量pd的2-(((4-氨基环己基)氨基)甲基)-1,1,1-三氟丁-2-醇(1.85g，7.28mmol)的白色固体。1hnmr(methanol-d4)δ:2.33(m,1h),2.21(m,1h)1.79-2.15(m,6h),1.44-1.75(m,4h),1.10(d,j=7.03hz,3h)。lcms:(esapi)mh+=255(elsd)。i.n-(4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺向5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(400mg，1.39mmol)的dmf(10ml)溶液中加入hatu(636mg，1.67mmol)，而后加入hunig's碱(0.487ml，2.79mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，而后加入2-(((4-氨基环己基)氨基)甲基)-1,1,1-三氟丁-2-醇(532mg，2.09mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，此时，加入饱和nahco3溶液，而后加入水，淬灭该反应。用dcm稀释之后，分配两个相，并用dcm提取水溶液。用水和盐水洗涤合并的有机物，而后用mgso4干燥。过滤后，真空浓缩滤液，得到粗品的顺式/反式混合物，其不用纯化，直接进入下一步。1hnmr(cdcl3)δ:10.2(br.s.,1h)8.04,8.13(2个单峰,1h),8.00(m,1h),7.54-7.65(2组多重峰,1h)7.19-7.29(m,2h)6.17-6.51(m,2h),3.06(m,1h),2.40-2.52(m,2h),1.50-2.15(m,8h),1.20-1.33(m,2h),0.88-1.01(m,3h)。lcms:(esapi)mh+=524。j.n-((1r,4r)-4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺和n-((1s,4s)-4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将包含n-(4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺(695mg，1.33mmol)、碘化亚铜(i)(25.3mg，0.13mmol)和咪唑(226mg，3.32mmol)的nmp溶液(12ml)加热至155℃，保持8小时。将黑色非均质的溶液过滤两次，取出固体，并将琥珀色液体在agilent半制备hplc上直接纯化(20-95%的acn/0.1%nh4oh/水)，使用xbridge30x150mmc18柱。将包含目标产物的级分浓缩，得到n-((1r,4r)-4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(40mg，0.07mmol)的褐色固体，以及n-((1s,4s)-4-((2-羟基-2-(三氟甲基)丁基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(51mg，0.10mmol)的褐色固体。反式∶1hnmr(meoh-d4)δ:8.09(br.s.,1h),7.87(s,1h),7.75(s,1h),7.56(br.s.,1h),7.44(d,j=2.93hz,1h),7.13(br.s.,1h),6.59(d,j=3.12hz,1h),3.93(t,j=11.5hz,1h),2.87(d,j=12.9hz,1h),2.71(d,j=12.9hz,1h),2.37-2.50(m,1h),2.02(t,j=10.6hz,4h),1.61-1.82(m,2h),1.37-1.55(m,2h),1.18-1.35(m,2h),0.94(t,j=7.42hz,3h)。lcms(esapi)mh+=464。顺式∶1hnmr(meoh-d4)δ:8.09(br.s.,1h),7.86(d,j=1.37hz,1h),7.78(s,1h),7.57(br.s.,1h),7.44(d,j=3.12hz,1h),7.13(br.s.,1h),6.59(d,j=2.93hz,1h),4.05(t,j=8.20hz,1h),2.85(d,j=12.9hz,1h),2.61-2.75(m,2h),1.52-1.96(m,10h),0.95(t,j=7.42hz,3h)。lcms(esapi)mh+=464。实施例2∶5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(((r)-1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酸将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(1.5g，5.23mmol)、咪唑(1.067g，15.7mmol)、碘化亚铜(i)(0.100g，0.523mmol)和碳酸钾(2.167g，15.7mmol)放在厚壁玻璃管中，并加入nmp(15ml)。将得到的反应混合物在160℃下加热20小时。将该反应冷却至室温，用20mlmeoh稀释，通过硅藻土垫过滤，用meoh冲洗。真空除去meoh和nmp，得到深色油。然后，用反相制备hplc纯化粗品(agilent半制备hplc(5-60%的acn/0.1%nh4oh/水)，使用xbridge30x150mmc18柱)，真空除去溶剂之后，得到5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酸的暗褐色固体。1hnmr(dmso-d6)δ:11.2(s,br,1h),8.06(s,1h),7.63(m,3h),7.37(s,br,1h),7.07(s,1h),6.43(m,1h);lcms(esapi)mh+=228。b.(r)-n,n-二苄基-3-甲基-3-(三氟甲基)-1-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸-8-胺将1.00g(5.57mmol)(r)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇的hcl盐(利用simon,j.等人(organicletters2012，604-607)的方法制备)放在密封管中，并与2ml的1,4-二噁烷和10ml的甲苯一起成浆。加入三乙胺(0.854ml，6.13mmol)，而后加入4-(二苄基氨基)环己酮(1.389g，4.73mmol)和p-tsoh(0.212g，1.114mmol)。加入活化的4å分子筛，并将该反应混合物加热至115℃，保持26小时。将该反应冷却至室温，滤出分子筛，并真空除去溶剂。不用处理，直接通过硅胶色谱纯化该粗品反应混合物(iscocombiflashrf，40g硅胶柱，ss∶0-50%的etoac/己烷梯度洗脱，运行时间15分钟)，得到(r)-n,n-二苄基-3-甲基-3-(三氟甲基)-1-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸-8-胺的不可分离的非对映异构体的混合物。1hnmr(cdcl3)δ:7.34(m,4h),7.25(m,4h),7.18(m,2h),4.07(m,1h),3.64(m,2h),2.53(m,1h),1.98-1.82(m,2h),1.77-1.48(m,9h),1.39(m,3h),1.26(m,1h);lcms(esapi)mh+=419。c.(r)-2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇将(r)-n,n-二苄基-3-甲基-3-(三氟甲基)-1-氧杂-4-氮杂螺[4.5]癸-8-胺(1.07g，2.56mmol)溶于20ml无水thf中。加入氢化锂铝(7.67ml，7.67mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌18小时。然后，加入290μl水，而后加入290μl的15%naoh，而后加入870μl水，淬灭该反应。将粗品反应物搅拌5分钟，然后过滤，除去铝盐。真空浓缩滤液，得到浅黄色油。通过硅胶色谱纯化粗品(iscocombiflashrf，24g硅胶柱，10-50%的etoac/己烷)，得到顺式异构体(r)-2-(((1s,4s)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇和反式异构体(r)-2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇的白色固体。反式异构体∶1hnmr(cdcl3)δ:7.38-7.19(m,10h),3.61(s,4h),3.49(m,1h),3.41(m,1h),2.66(t,1h,j=11.1),2.47(m,2h),1.88(m,4h),1.56-1.36(m,3h),1.27(s,3h),1.06(m,2h);lcms(esapi)mh+=421。d.(r)-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇将(r)-2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇(675mg，1.605mmol)溶于5ml绝对etoh中，并放入厚壁玻璃管中。加入pearlman's催化剂(113mg，0.161mmol)。将反应器排气，用氮气吹扫3次，然后用h2加压至40psi，并在室温下搅拌16小时。过滤该反应混合物，除去催化剂，用etoac冲洗，真空除去溶剂，得到(r)-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇的白色固体。1hnmr(cdcl3)δ:3.51(m,1h),3.42(m,1h),2.72(m,1h),1.88(m,5h),1.69-1.49(m,5h),1.28-1.15(m,5h);lcms(esapi)mh+=241。e.5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(((r)-1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酸(72mg，0.317mmol)溶于2ml无水dmf和1mlnmp的混合物中。加入三乙胺(0.132ml，0.951mmol)，而后加入hatu(133mg，0.349mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入固体(r)-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇(80mg，0.333mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。不用处理，直接用反相制备hplc纯化该反应混合物(agilent半制备hplc，(20-95%的acn/0.1%nh4oh/水)，使用xbridge30x150mmc18柱)，真空除去溶剂之后，得到5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(((r)-1,1,1-三氟-3-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的白色固体。1hnmr(dmso-d6)δ:11.3(s,br,1h),8.34(d,1h,j=7.8hz),8.15(s,1h),7.90(d,1h,j=1.4hz),7.84(d,1h,j=1.4hz),7.68(s,1h),7.42(s,br,1h),7.09(s,1h),6.52(s,br,1h),5.06(s,br,1h),3.79(m,1h),3.41(m,2h),2.63(m,1h),1.86(m,5h),1.40(q,2h,j=12.4),1.18(m,5h);lcms(esapi)mh+=450。实施例3∶n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酰胺a.5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酸甲酯在0℃，将丙-2-酮(300mg，5.17mmol)溶于dcm(10ml)中。然后，用1分钟逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(525mg，2.361mmol)。将该反应混合物搅拌3分钟，然后一次性加入5-溴-1h-吲哚-7-甲酸甲酯(实施例4步骤c)(500mg，1.968mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后逐滴加入三乙基甲硅烷(0.654ml，3.94mmol)，搅拌该反应，并升温至室温过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用饱和碳酸氢钠洗涤有机物。从含水混合物中分离出有机物，并直接浓缩到硅胶上。然后，在iscocombiflash上纯化该预先吸收的样品，用0-50%的etoac/己烷洗脱。收集目标产物峰，并浓缩至干。用nmr和lcms测定，产物为大约70%纯度的5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酸甲酯(264mg，0.891mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.1(br.s.,1h),8.04(d,j=1.6hz,1h),7.79(d,j=1.8hz,1h),7.21(d,j=2.3hz,1h),3.94(s,3h),3.17(quin,j=6.8hz,1h),1.29(d,j=6.8hz,6h)。b.5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酸在搅拌下，将5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酸甲酯(264mg，0.891mmol)与氢氧化锂水合物(41.1mg，0.981mmol)、水(1.5ml)和1,4-二噁烷(6ml)混合。将该混合物加热至50℃，保持4小时，然后在室温下过夜。将该反应浓缩至干，并进一步在高真空下干燥过夜。测定分离的粗品产物的纯度为大约70%，这是由于反应使用了不纯的起始原料，提供5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酸锂盐(258mg，0.624mmol)。lcms(esapi)mh-=280,282。c.5-溴-n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-溴-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酸(100mg，0.354mmol)与hatu(148mg，0.390mmol)和diea(～50mg)在dmf(3ml)中混合。将该反应搅拌10分钟，然后将1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(73.0mg，0.390mmol)和～51mgdiea加入到该搅拌混合物中。在室温下搅拌过夜。将该粗反应在v10蒸发器上浓缩至干，除去dmf。将该反应混合物用dcm稀释，随后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机物。从含水物中分离出有机物，用硫酸钠处理，过滤，并浓缩至干，得到含有杂质的目标产物，提供5-溴-n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酰胺(80mg，0.177mmol)，然后直接用于下一个反应。1hnmr(dmso-d6)δ:11.0(br.s.,1h),8.40(d,j=7.8hz,1h),7.87(d,j=1.4hz,1h),7.80(d,j=1.4hz,1h),7.12(d,j=2.1hz,1h),4.23(s,1h),3.77-3.87(m,1h),3.05-3.29(m,4h),2.04(d,j=12.7hz,2h),1.89(d,j=10.0hz,2h),1.33-1.49(m,2h),1.14-1.31(m,8h),1.02-1.10(m,6h)。lcms(esapi)mh+=451,453。d.n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-溴-n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酰胺(80mg，0.177mmol)放在含有1h-咪唑(48.3mg，0.709mmol)、k2co3(49.0mg，0.354mmol)、碘化亚铜(i)(6.75mg，0.035mmol)和nmp(2ml)的微波反应器中。在微波中，将该混合物在120℃下加热4小时，然后在160℃下再加热12小时。然后，通过精细的ptfe过滤器过滤反应物，而后在碱性(1%nh4oh/水)∶ch3cn上纯化，使用agilent20-95%梯度。收集目标产物峰，并浓缩至干。然后，加入乙醚，滤出残留的固体，得到目标产物n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-3-异丙基-1h-吲哚-7-甲酰胺(18mg，0.039mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.0(br.s.,1h),8.36(d,j=7.6hz,1h),8.19(s,1h),7.89(d,j=1.6hz,1h),7.83(d,j=1.6hz,1h),7.73(s,1h),7.18(d,j=2.0hz,1h),7.12(s,1h),4.23(s,1h),3.81-3.91(m,1h),3.19(s,2h),3.14-3.28(m,2h),2.05(d,j=10.2hz,2h),1.93(d,j=11.3hz,2h),1.35-1.48(m,2h),1.31(d,j=6.8hz,6h),1.21-1.34(m,2h),1.07(s,6h),lcms(esapi)mh+=439。实施例4∶5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1s,4s)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.2-氨基-5-溴-3-碘代苯甲酸甲酯向搅拌的2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5g，21.73mmol)的tfa(20ml，260mmol)溶液中一次性加入nis(4.99g，22.17mmol)。1小时之后，减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于etoac中，用饱和na2co3溶液(2x)、10%连二亚硫酸钠水溶液(2x)和盐水(1x)顺序洗涤，用na2so4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(7.47g，18.89mmol，～90%纯度)的暗褐色固体。lcms(esapi)mh+=356&358，br同位素。b.2-氨基-5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯向2-氨基-5-溴-3-碘代苯甲酸甲酯(7.47g，20.99mmol)的tea(40ml，287mmol)溶液中加入pd(pph3)2cl2(0.884g，1.259mmol)和碘化亚铜(i)(0.240g，1.259mmol)。将该混合物在氮气氛围中搅拌大约5分钟，而后加入三甲基甲硅烷基乙炔(3.83ml，27.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌～1小时。反应之后进行lcms(1小时之后，只有6%的产物)。然后，将该混合物转入压力管中，再加入pd(pph3)2cl2(0.14g，0.199mmol)和碘化亚铜(i)(0.036g，0.189mmol)。将该混合物用氮气吹扫1分钟，而后在60℃下加热2小时(lcms显示了54%的单炔和35%的双炔)。减压浓缩该反应混合物。将残余物吸收在ch2cl2中，并通过硅藻土的塞过滤。用ch2cl2洗涤硅藻土塞。用水(2x)和盐水(1x)洗涤滤液，用na2so4干燥，过滤，并浓缩。硅胶色谱分离残余物(120gisco柱)，用梯度0-5%的etoac/己烷洗脱，得到2-氨基-5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯和2-氨基-3,5-双((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯的混合物(比例为4.2至1，利用1hnmr)。lcms(esapi)mh+=326&328,br同位素，单炔产物；lcms(esapi)mh+=344，双炔产物。c.5-溴-1h-吲哚-7-甲酸甲酯.使2-氨基-5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(500mg，1.53mmol；被～20%的2-氨基-3,5-双((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯污染)和2eq的cui(584mg，3.07mmol)在dmf(4ml)中的混合物处于氮气氛围中，并在密封管中、在100℃下加热80分钟。冷却时，将该反应混合物用et2o稀释，并通过硅藻土塞过滤。用et2o和etoac洗涤硅藻土塞。减压浓缩滤液。硅胶色谱分离残余物，用梯度0-15%的etoac-己烷洗脱，得到标题化合物的浅黄色固体。lcms(esapi)mh+=254&256，br同位素。d.5-溴-1h-吲哚-7-甲酸向5-溴-1h-吲哚-7-甲酸甲酯(200mg，0.787mmol)的1:1thf/meoh(4ml)溶液中加入naoh(212mg，5.30mmol)水溶液(2ml)。将该均匀的溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1.0nhcl(～8ml)慢慢地酸化。沉淀出浅黄色固体，过滤收集固体，用水和己烷顺序洗涤，干燥，得到标题化合物的浅黄色固体(183mg，0.724mmol)。lcms(esapi)mh-=238&240，br同位素。e.5-溴-n-((1s,4s)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺向5-溴-1h-吲哚-7-甲酸(182mg，0.758mmol)的dmf(3ml)溶液中加入diea(0.172ml，0.986mmol)和hatu(346mg，0.910mmol)。大约1分钟之后，加入(1r,4r)-4-氨基-n-甲基环己烷甲酰胺(142mg，0.910mmol)，而后加入diea(0.172ml，0.986mmol)。大约30分钟之后，慢慢地用水(～10ml)稀释该反应混合物，沉淀出白色固体。搅拌几分钟之后，过滤收集固体，用水和己烷顺序洗涤，并在高真空下干燥。然后，硅胶色谱分离该物质(24gisco柱)，得到标题化合物的白色固体(210mg，0.516mmol)。lcms(esapi)mh+=378&380，br同位素。f.5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1s,4s)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-溴-n-((1s,4s)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(60mg，0.159mmol)、1h-咪唑(21.60mg，0.317mmol)、碘化亚铜(i)(3.02mg，0.016mmol)和k2co3(43.8mg，0.317mmol)在dmf(2ml)中的混合物用氮气吹扫几分钟，而后在密封管中、在150℃下加热19小时(lcms显示转化率为42%)。再加入1h-咪唑(21.60mg，0.317mmol)、碘化亚铜(i)(3.02mg，0.016mmol)和k2co3(43.8mg，0.317mmol)，重新处于氮气氛围中，并在密封管中、在150℃下再加热～15小时。冷却时，用meoh(～5ml)稀释该反应混合物。滤出不溶性物质，并用meoh(～10ml)和ch2cl2(～10ml)洗涤。浓缩滤液，得到dmf相。用制备hplc纯化残余物(phenomenexluna柱；5-50%的mecn/水，含有0.1%nh4oh)。将含有产物的级分浓缩至干，得到黄色固体。将该物质进一步用硅胶色谱纯化(1mm旋转色谱(chromatotron)板)，用0-10%的meoh/ch2cl2洗脱。然后，将产物用ch2cl2/己烷(加上最小量的meoh)结晶，得到标题化合物的亮米色固体(29mg，0.077mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.3(s,nh),8.41(d,j=7.8hz,nh),8.18(s,1h),7.93(d,j=1.8hz,1h),7.86(d,j=1.8hz,1h),7.75-7.71(m,2h),7.44(t,j=2.7hz,1h),7.12(s,1h),6.55(t,j=2.4hz,1h),3.9-3.8(m,1h),2.57(d,j=4.5hz,3h),2.14–2.04(m,1h),1.99–1.93(m,2h),1.83-1.70(m,2h),1.55-1.30(m,4h)。lcms(esapi)mh+=366。实施例5∶合成5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.5-碘代-n-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺向5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(270mg，0.941mmol)的dmf(2ml)溶液中加入diea(0.214ml，1.22mmol)和hatu(429mg，1.129mmol)。搅拌～1分钟之后，加入(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己胺(196mg，1.129mmol)的dmf(0.5ml)溶液，而后再加入diea(0.214ml，1.223mmol)。大约1小时之后，用etoac稀释该反应混合物，并用稀k2co3溶液洗涤。用稀k2co3溶液(1x)和盐水(1x)洗涤有机相，用na2so4干燥，过滤，并浓缩。硅胶色谱分离残余物(40gisco柱)，用梯度10-50%的etoac/己烷洗脱。用反相hplc进一步纯化产物(c18phenomenexluna柱；梯度∶10-100%的mecn/水，含有0.1%tfa)。将含有产物的级分合并，浓缩，得到含水相。用etoac稀释残余物，并用k2co3水溶液中和。分离各相。用盐水洗涤有机相，用na2so4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物的白色固体(265mg，0.551mmol)。lcms(esapi)mh+=443。b.5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-n-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(60mg，0.136mmol)、1h-咪唑(27.7mg，0.407mmol)、碘化亚铜(i)(2.58mg，0.014mmol)和k2co3(56.2mg，0.407mmol)在dmf(2ml)中的混合物用氮气吹扫几分钟，而后在密封管中、在150℃下加热19小时(lcms显示了44%的产物和56%的起始物质)。再加入各自2eq的1h-咪唑(18.47mg，0.271mmol)和k2co3(37.5mg，0.271mmol)，以及催化数量的碘化亚铜(i)(2.58mg，0.014mmol)。将该混合物再加热10小时，冷却后，将该反应混合物用meoh稀释，并通过硅藻土的小塞过滤。用meoh和ch2cl2洗涤固体。将滤液浓缩至干。用反相hplc纯化残余物(c18phenomenexluna柱；梯度∶10-100%的mecn/水，含有0.1%tfa)。将含有产物的级分合并，浓缩。将残余物在etoac和nahco3水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，用na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物用ch2cl2/己烷结晶，得到标题化合物的浅黄色固体(24mg，0.060mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.3(s,nh),8.40(d,j=7.6hz,nh),8.18(s,1h),7.93(d,j=1.8hz,1h),7.86(d,j=2.0hz,1h),7.72(s,1h),7.45(t,j=2.7hz,1h),7.12(s,1h),6.55(t,j=2.5hz,1h),3.91-3.82(m,1h),3.56-3.53(m,2h),3.44-3.42(m,2h),3.32-3.20(m,1h),3.25(s,3h),2.08-2.0(m,2h),1.97-1.90(m,2h),1.45-1.35(m,2h),1.30-1.20(m,2h)。lcms(esapi)mh+=383。实施例6∶n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己醇向在etoh(102ml)中搅拌的(1r,4r)-4-氨基环己醇盐酸盐(5.0g，33.0mmol)和碳酸氢钠(8.31g，99mmol)中加入苄基溴(7.8ml，65.6mmol)，而后加热至80℃，保持24小时。过滤反应物，升温，并减压浓缩。将物质吸收在dcm中，并用1.0nnaoh水溶液(2x)洗涤。将合并的naoh水溶液级分用dcm反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，用梯度15-45%的etoac/己烷洗脱，得到(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己醇的白色固体(5.18g，17.5mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:1.14-1.28(m,2h),1.30(d,j=4.77hz,1h),1.38-1.52(m,2h),1.91(d,j=12.55hz,2h),2.00(br.s.,1h),2.53(tt,j=11.7,3.48hz,1h),3.50-3.59(m,1h),3.62(s,4h),7.18-7.25(m,2h),7.27-7.32(m,4h),7.33-7.38(m,4h)。lcms:(esi)mh+=296。b.2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁基酯将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己醇(1.0g，3.4mmol)和2-溴乙酸叔丁基酯(1.0ml，6.8mmol)在dmf(5ml)中、在55℃下搅拌，然后用1小时分批地加入60%nah(0.27g，6.8mmol)的分散体(在矿物油中)。lcms显示了一些产物和起始原料，由此，加入更多的2-溴乙酸叔丁基酯(1.00ml，6.8mmol)，并用1小时分为几份加入60%nah(0.27g，6.8mmol)的分散体(在矿物油中)。将该反应在相同温度下搅拌过夜，而后用水淬灭。将反应物倒入分液漏斗中，用1.0nnaoh水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取(1x)。用水(2x)洗涤有机层，而后用盐水洗涤。将合并的含水级分用乙酸乙酯提取，并将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用iscocombiflash，用梯度2-15%(3:1比例的乙酸乙酯∶乙醇∶己烷)洗脱。将回收的级分减压浓缩，得到2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁基酯的无色油(497mg，1.21mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:1.43-1.46(m,4h),1.47(s,9h),1.92(d,j=12.3hz,2h),2.07-2.14(m,2h),2.48-2.58(m,1h),3.24-3.30(m,1h),3.61(s,4h),3.96(s,2h),7.17-7.24(m,2h),7.26-7.32(m,4h),7.34-7.38(m,4h)。lcms:(elsd)mh+=410。c.1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁基酯(0.40g，0.977mmol)在thf(2.5ml)中、在氮气氛围中、在0℃下搅拌，然后加入3.0m甲基溴化镁的乙醚溶液(0.8ml，2.4mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时，然后用饱和nh4cl水溶液(3ml)淬灭，并在室温下搅拌过夜。将反应物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)、水(2x)和盐水洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用iscocombiflash，用梯度5-15%的(3:1比例的乙酸乙酯∶乙醇∶己烷)洗脱，提供1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(0.168g，0.457mmol)的无色油，随着时间的推移，该无色油凝固。1hnmr(cdcl3)δ:1.09-1.22(m,8h),1.33-1.47(m,2h),1.88-1.97(m,2h),2.04-2.11(m,2h),2.53(tt,j=11.7,3.36hz,1h),3.19(tt,j=11.0,4.36hz,1h),3.24(s,2h),3.61(s,4h),7.18-7.24(m,2h),7.26-7.33(m,4h),7.34-7.39(m,4h)。lcms:(elsd)mh+=368。d.1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇将1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(620mg，1.69mmol)和氢氧化钯/碳(300mg，2.14mmol)在etoh(5ml)中的混合物、在55psi(fisher-porter装置)下氢化2小时。通过硅藻土的塞过滤该反应混合物。用meoh和ch2cl2洗涤催化剂。将滤液浓缩至干，在高真空下干燥，得到标题化合物的灰色固体(306mg)。1hnmr(cdcl3)δ:3.25(s,2h),3.3-3.2(m,1h),2.81-2.75(m,1h),2.6-2.37(很宽的峰，s,3h),2.05-1.98(m,2h),1.95-1.88(m,2h),1.35-1.07(m,4h),1.17(s,6h)。e.n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.175g，0.61mmol)在dmf(2ml)中搅拌，然后加入dipea(0.16ml，0.914mmol)，而后加入hatu(0.278g，0.732mmol)。将该反应在室温下搅拌～5分钟，而后加入1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(0.15g，0.801mmol)。将该反应在相同温度下搅拌4小时，而后用乙酸乙酯稀释，用水(2x)洗涤，而后用盐水洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，用梯度30-75%的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.258g，0.565mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:10.3(br.s.,1h),8.11(s,1h),7.56(s,1h),7.29(t,j=2.64hz,1h),7.27(s,1h),6.50(t,j=2.64hz,1h),6.11(d,j=7.53hz,1h),4.02(m,j=10.9,10.92,7.34,3.73,3.73hz,1h),3.29-3.39(m,3h),2.08-2.21(m,4h),1.42-1.55(m,2h),1.30-1.41(m,2h),1.22(s,6h)。lcms(esapi)mh+=457。f.n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.25g，0.548mmol)、咪唑(0.112g，1.644mmol)、k2co3(0.227g，1.644mmol)和碘化亚铜(i)(0.021g，0.110mmol)在nmp(2ml)中、在160℃下微波加热4小时。用agilent反相c18hplc纯化反应物，用20-95%的ch3cn/水/0.1%nh4oh的梯度进行洗脱。将回收的级分减压浓缩，然后冷冻干燥，得到n-((1r,4r)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺褐色松散的无定形固体(28mg，0.070mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:10.4(br.s.,1h),7.79(s,1h),7.44(t,j=2.64hz,1h),7.36-7.41(m,1h),6.63(t,j=2.51hz,1h),6.42(br.s.,1h),4.04(br.s.,1h),3.26-3.38(m,3h),2.10(br.s.,4h),1.44(m,j=12.8hz,4h),1.21(s,6h)；一个峰隐藏在cdcl3峰下。lcms(esapi)mh+=397。实施例7∶n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.(1r,4r)-n,n-二苄基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)环己胺将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己醇(0.39g，1.32mmol)和3-碘代-2-甲基丙-1-烯(0.481g，2.64mmol)在dmf(2.5ml)中、在55℃下搅拌，此时，慢慢地分批加入60%的nah(0.106g，2.64mmol)分散体(在矿物油中)。将该反应在相同温度下搅拌～1小时，然后冷却至室温，并用dcm稀释。将有机物用1.0nnaoh水溶液(1x)洗涤，然后用水(2x)洗涤，而后用盐水洗涤。将合并的含水级分用dcm提取，并将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1r,4r)-n,n-二苄基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)环己胺的无色残余物(423mg，1.21mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:1.11-1.23(m,2h),1.27(s,3h),1.39(qd,j=12.67,3.03hz,2h)1.72(s,3h),1.86-1.97(m,2h),2.06(br.s.,2h),2.49-2.60(m,1h),3.18(tt,j=11.0,4.06hz,1h),3.61(s,4h),3.88(s,2h),7.18-7.24(m,2h),7.27-7.31(m,4h),7.34-7.38(m,4h)。lcms:(esi)mh+=350。b.3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-1-醇将硼烷-四氢呋喃复合物(2.86ml，2.86mmol)在氮气氛围中、在0℃下搅拌，然后逐滴加入2,3-二甲基丁-2-烯(0.354ml，2.86mmol)。加入之后，将该反应在相同温度下搅拌2小时。将(1r,4r)-n,n-二苄基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)环己胺(1.0g，2.86mmol)吸收在thf(6ml)中，并慢慢地加入到该反应中。加入之后，将该反应在相同温度下搅拌～15分钟，而后升温至室温，并搅拌1.5小时。tlc显示反应完成。由此，加入35%过氧化氢水溶液(0.8ml，9.14mmol)，并在室温下搅拌过夜。用etoac稀释该溶液，用水(2x)和盐水洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。硅胶色谱纯化残余物，用梯度15-50%的etoac/己烷洗脱，提供3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-1-醇的无色油(580mg，1.58mmol)。1hnmr(chloroform-d)δ:0.84(d,j=7.03hz,3h),1.09-1.21(m,2h),1.32-1.45(m,2h),1.92(d,j=12.8hz,2h),2.00(ddd,j=11.3,7.53,4.02hz,1h),2.04-2.11(m,2h),2.53(tt,j=11.8,3.42hz,1h),2.86(dd,j=7.53,3.76hz,1h),3.16(tt,j=10.9,4.17hz,1h),3.36(t,j=8.66hz,1h),3.51-3.60(m,2h),3.61(s,4h),7.18-7.24(m,2h),7.27-7.32(m,4h),7.34-7.38(m,4h)。lcms:(esi)mh+=368。c.3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-甲基丙-1-醇将3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-1-醇(0.58g，1.58mmol)和氢氧化钯/碳(0.111g，0.789mmol)在etoh(15ml)中、在40psi下氢化，同时在室温下搅拌过夜。tlc显示反应完成。通过硅藻土的垫过滤该溶液，并将硅藻土用etoac冲洗，减压浓缩，得到无色油，其转变为白色固体3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-甲基丙-1-醇(0.27g，1.44mmol)。1hnmr(methanol-d4)δ:0.91(d,j=7.03hz,3h),1.11-1.31(m,4h),1.78-1.86(m,1h),1.86-1.91(m,2h),1.99-2.07(m,2h),2.59-2.69(m,1h),3.17-3.26(m,1h),3.35(dd,j=9.29,6.02hz,1h),3.43(ddd,j=11.9,9.98,6.27hz,2h),3.49-3.55(m,1h)。d.n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.3g，1.045mmol)在dmf(10ml)中搅拌，然后，加入dipea(0.3ml，1.718mmol)，而后加入hatu(0.477g，1.254mmol)。将该反应在室温下搅拌～10分钟，而后加入1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)丙-2-醇(0.235g，1.359mmol)，并将该反应在相同条件下搅拌过夜。用水稀释该反应，形成固体沉淀。过滤收集固体，在真空下干燥过夜，回收n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺褐色固体(443mg，1.002mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.2(br.s.,1h),8.39(d,j=7.78hz,1h),8.07(s,1h),7.92(d,j=1.25hz,1h),7.33(t,j=2.76hz,1h),6.41-6.47(m,1h),4.48(d,j=4.77hz,1h),3.77-3.87(m,1h),3.68(dt,j=11.2,5.71hz,1h),3.17-3.28(m,3h),2.04(d,j=10.0hz,2h),1.88(br.s.,2h),1.35-1.49(m,2h),1.20-1.32(m,2h),1.03(d,j=6.27hz,3h)。lcms(esapi)mh+=443。e.n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.44g，0.995mmol)、碘化亚铜(i)(0.038g，0.199mmol)、咪唑(0.169g，2.487mmol)和k2co3(0.344g，2.487mmol)在nmp(3ml)中、在160℃下微波加热4小时。通过硅藻土垫过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，用反相c18agilenthplc纯化，用梯度20-95%的acn/水/0.1%nh4oh洗脱。将回收的级分减压浓缩，而后冷冻干燥，得到固体。将固体与乙醚一起研磨，回收褐色固体n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(191mg，0.474mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:11.3(br.s.,1h),8.37(d,j=7.53hz,1h),8.16(s,1h),7.92(s,1h),7.85(s,1h),7.70(s,1h),7.44(d,j=2.76hz,1h),7.11(s,1h),6.55(d,j=2.51hz,1h),4.48(d,j=4.77hz,1h),3.81-3.94(m,1h),3.68(dt,j=11.2,5.80hz,1h),3.32-3.36(m,1h),3.24-3.29(m,1h),3.19-3.24(m,1h),2.05(d,j=10.5hz,2h),1.94(d,j=10.8hz,2h),1.36-1.50(m,2h),1.21-1.34(m,2h),1.04(d,j=6.27hz,3h)。lcms(esapi)mh+=383。实施例8∶3-氯-n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.3-氯-n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.1g，0.261mmol)在dmf(2.0ml)中搅拌，然后加入溶于dmf(0.5ml)中的ncs(0.038g，0.288mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，然后加热到50℃，保持14小时，而后用反相agilenthplc纯化，用梯度20-95%的ch3cn/水/0.1%nh4oh洗脱。将回收的级分减压浓缩，而后冷冻干燥，得到固体。将固体用乙醚和乙酸乙酯结晶，得到3-氯-n-((1r,4r)-4-(2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的褐色固体(54.6mg，0.130mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:8.16(s,1h),7.85(dd,j=9.16,1.88hz,2h),7.63(s,1h),7.48(s,1h),7.18(s,1h),3.92-4.01(m,1h),3.81-3.90(m,1h),3.37-3.41(m,2h),3.35(dd,j=4.14,2.13hz,1h),2.03-2.21(m,4h),1.34-1.57(m,4h),1.15(d,j=6.27hz,3h)。lcms(esapi)mh+=417。实施例9∶5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸盐酸盐将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁基酯(2.0g，4.88mmol)在dcm(5.0ml)和tfa(3ml)中、在室温下搅拌1小时，而后减压浓缩。将残余物吸收到二噁烷(5ml)中，并加入4.0mhcl/二噁烷(2ml)，而后在0℃下搅拌。加入乙醚(20ml)，并将得到的沉淀在相同温度下搅拌～10分钟，而后真空过滤收集。用乙醚洗涤固体，提供2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸盐酸盐的白色固体(2.03g，5.21mmol)。lcms(esapi)mh+=354。b.2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸盐酸盐(2.0g，5.13mmol)在dmf(50ml)中搅拌，而后加入dipea(3ml，17.18mmol)和hatu(2.34g，6.16mmol)。将该反应在室温下搅拌～5分钟，此时，加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐(0.751g，7.69mmol)。在相同温度下搅拌该反应过夜。将该反应用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用梯度50-90%的乙酸乙酯/庚烷洗脱。将回收的级分减压浓缩，在高真空下固化，产生2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺的浅黄色固体(1.735g，4.38mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:7.18-7.40(m,10h),4.27(s,2h),3.68(s,3h),3.61(s,4h),3.27-3.37(m,1h),3.18(s,3h),2.49-2.60(m,1h),2.14(d,j=10.8hz,2h),1.92(d,j=12.0hz,2h),1.34-1.46(m,2h),1.17-1.30(m,2h)。lcms(esapi)mh+=398。c.1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)丙-2-酮在冰浴中，将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(1.73g，4.36mmol)在thf(7ml)中搅拌，此时，慢慢地加入3.0m的甲基溴化镁的乙醚溶液(2ml，6.0mmol)。将该反应在相同温度下搅拌～10分钟，而后升温至室温，并搅拌过夜。用饱和nh4cl水溶液淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)丙-2-酮的橙色油(1.52g，4.32mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:7.34-7.39(m,4h),7.29(t,4h),7.18-7.24(m,2h),4.03(s,2h),3.61(s,4h),3.17-3.26(m,1h),2.50-2.60(m,1h),2.15(s,3h),2.04-2.12(m,2h),1.94(d,j=12.0hz,2h),1.33-1.48(m,2h),1.16-1.28(m,2h)。lcms(esapi)mh+=352。d.3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇在冰浴中，将1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)丙-2-酮(1.0g，2.85mmol)和氟化铯(0.432g，2.85mmol)在thf(6.5ml)中搅拌，此时，慢慢地加入三甲基(三氟甲基)硅烷(1.2ml，8.12mmol)。将该反应在相同温度下搅拌1小时。加入1.0m的tbaf的thf溶液(3.2ml，3.20mmol)，并将该反应在0℃下搅拌1小时。将该反应用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，而后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到橙色油，在iscocombiflash上用硅胶色谱纯化，用30%乙酸乙酯/庚烷洗脱。将回收的级分减压浓缩，得到3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇的黄色固体(0.888g，2.107mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:7.33-7.39(m,4h),7.27-7.32(m,4h),7.19-7.24(m,2h),3.67(d,j=9.79hz,1h),3.61(s,4h),3.35(dd,j=9.91,1.13hz,1h),3.19-3.28(m,1h),2.49-2.59(m,1h),2.06(d,j=6.53hz,2h),1.91(br.s.,2h),1.34-1.47(m,2h),1.31(s,3h),1.14-1.24(m,2h)。lcms(esapi)mh+=422。e.3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇将3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(0.923ml，2.107mmol)和20wt%pearlman's催化剂(0.089g，0.632mmol)在etoh(20ml)中搅拌，并通过球囊用氢气吹扫(3x)，而后在室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇的绿色油(0.483g，2.00mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:3.70(d,j=9.79hz,1h),3.39(dd,j=9.79,1.25hz,1h),3.26-3.34(m,1h),2.71-2.81(m,1h),2.02(d,j=10.5hz,2h),1.86-1.95(m,2h),1.28-1.41(m,5h),1.11-1.22(m,2h)。lcms(elsd)mh+=242。f.5-碘代-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.1g，0.348mmol)在dmf(3ml)中搅拌，然后加入dipea(0.3ml，1.72mmol)，而后加入hatu(0.159g，0.418mmol)。将该反应在室温下搅拌～10分钟，而后加入3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(0.109g，0.453mmol)，并将该反应在相同条件下搅拌过夜。用水稀释该反应，并用乙醚(2x)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过iscocombiflash(12g柱)，用硅胶色谱纯化残余物，用梯度30-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供5-碘代-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的白色固体(122mg，0.239mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:10.3(br.s.,1h),8.11(s,1h),7.55(s,1h),7.30(t,j=2.76hz,1h),6.49-6.52(m,1h),6.06(d,j=7.28hz,1h),3.97-4.08(m,1h),3.74(d,j=9.79hz,1h),3.45(dd,j=9.91,1.38hz,1h),3.34-3.42(m,1h),3.14(s,1h),2.08-2.24(m,4h),1.45-1.57(m,5h),1.31-1.42(m,2h)。lcms(esapi)mh+=511。g.5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.122g，0.239mmol)、咪唑(0.041g，0.598mmol)、k2co3(0.10g，0.724mmol)和碘化亚铜(i)(9.11mg，0.048mmol)在nmp(1ml)中、在150℃下微波加热4小时。再加入咪唑(0.016g，0.239mmol)，并在相同温度下再微波加热2小时。过滤该反应，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液减压浓缩。用反相c18hplc纯化残余物，用20-95%的ch3cn/水/0.1%nh4oh的梯度进行洗脱。将回收的级分减压浓缩，并冷冻干燥，得到褐色固体。将固体用乙酸乙酯和己烷结晶，回收5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙氧基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的褐色固体(15.6mg，0.034mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:8.11(br.s.,1h),7.90(d,j=1.76hz,1h),7.77(d,j=1.76hz,1h),7.59(br.s.,1h),7.47(d,j=3.26hz,1h),7.16(br.s.,1h),6.62(d,j=3.26hz,1h),3.98(m,j=4.52hz,1h),3.57(s,2h),3.35-3.41(m,1h),2.12(m,j=12.8hz,4h),1.39-1.58(m,4h),1.35(s,3h)。lcms(esapi)mh+=451。实施例10∶5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯将悬浮在乙腈(15ml)中的((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，4.67mmol)、苄基溴(1.2ml，10.09mmol)和k2co3(1.612g，11.67mmol)加热至80℃过夜。冷却至室温后，过滤该溶液，并用乙酸乙酯洗涤。通过iscocombiflash(40g柱)，用硅胶色谱纯化，用15%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯的白色固体(1.42g，3.60mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:7.33-7.39(m,4h),7.28-7.33(m,4h),7.18-7.23(m,2h),3.62(s,4h),2.49(t,j=11.5hz,1h),2.03(d,j=11.3hz,2h),1.91(d,j=12.0hz,2h),1.40-1.53(m,11h),1.02(m,j=12.0hz,2h)。lcms(esapi)mh+=395。b.(1r,4r)-n1,n1-二苄基环己烷-1,4-二胺将((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(1.4g，3.55mmol)在二噁烷(15ml)和4.0mhcl(5ml，20.0mmol)在二噁烷中的溶液中搅拌。在室温下搅拌该反应2小时，没有看到反应。因此，加入甲醇(10ml)，并继续搅拌1.5小时，而后减压浓缩。将白色胶状固体吸收在dcm中，并用饱和碳酸钾水溶液(3ml)洗涤。分离各层，用乙酸乙酯稀释浑浊的有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到(1r,4r)-n1,n1-二苄基环己烷-1,4-二胺的白色固体(1.09g，3.70mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:7.35(d,j=7.43hz,4h),7.26(t,j=7.43hz,4h),7.15-7.21(m,2h),3.60(s,4h),2.44-2.61(m,2h),1.88(d,j=10.6hz,4h),1.40-1.56(m,2h),0.95-1.09(m,2h)。lcms(esapi)mh+=383。c.n-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺将(1r,4r)-n1,n1-二苄基环己烷-1,4-二胺(0.95g，3.23mmol)在dmf(31ml)中搅拌，然后加入hatu(1.472g，3.87mmol)、3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.561g，3.55mmol)和dipea(1ml，5.73mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，而后用dcm稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。利用iscocombiflash(24g柱)，将残余物用硅胶色谱纯化，用梯度20-60%的乙酸乙酯/庚烷洗脱。回收级分，得到n-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺的白色固体(1.09g，2.509mmol)。lcms(esapi)mh+=435。d.3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇在冰浴中，将n-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.5g，1.151mmol)在thf(3ml)中搅拌，此时慢慢地加入1.0m的bh3·thf的thf溶液(3.5ml，3.50mmol)。加入之后，将该反应升温至室温，然后加热到50℃，保持3小时。将该反应冷却至室温，放入冰浴中，并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将该溶液倒入分液漏斗中，用水稀释，并用乙酸乙酯(2x)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过iscocombiflash(24g柱)，用硅胶色谱纯化残余物，用梯度15-60%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(0.103g，0.245mmol)。lcms(elsd)mh+=421。e.3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇将在etoh(2.5ml)中搅拌的3-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氨基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(0.1g，0.238mmol)和20wt%pearlman's催化剂(0.017g，0.024mmol)通过球囊氢化过夜。通过硅藻土垫过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，提供3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(50.7mg，0.211mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:3.46(s,1h),3.17(d,j=13.3hz,1h),2.62-2.72(m,1h),2.35-2.43(m,2h),1.84-1.99(m,4h),1.29(s,3h),1.07-1.19(m,4h)。lcms(esld)mh+=241。f.5-碘代-n-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.054g，0.187mmol)在dmf(2ml)中搅拌，然后加入dipea(0.10ml，0.573mmol)，而后加入hatu(0.075g，0.198mmol)。将该反应在室温下搅拌～10分钟，此时，加入3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(0.05g，0.208mmol)，并搅拌过夜。用水稀释该反应，并用乙醚(2x)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过iscocombiflash(12g柱)，用硅胶色谱纯化残余物，用梯度30-50%的乙酸乙酯/庚烷洗脱，提供5-碘代-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的白色固体(104mg，0.204mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:8.06(d,j=1.51hz,1h)7.86(d,j=1.00hz,1h)7.33(d,j=3.26hz,1h)6.46(d,j=3.26hz,1h)3.88-3.97(m,1h)2.92(d,j=12.3hz,1h)2.81(s,3h)2.69(d,j=12.3hz,1h)2.45-2.54(m,1h)2.01-2.06(m,4h)1.42-1.51(m,2h)1.36(s,3h)1.24-1.34(m,2h)。g.5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-n-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.10g，0.196mmol)、咪唑(0.045g，0.654mmol)、k2co3(0.090g，0.654mmol)和碘化亚铜(i)(8.31mg，0.044mmol)在nmp(1ml)中、在160℃下微波加热4小时。过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，用反相c18agilenthplc纯化残余物，用梯度20-95%的ch3cn/水/nh4oh洗脱。将回收的级分减压浓缩，回收5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的褐色固体残余物(19.8mg，0.040mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:1.26-1.38(m,5h)1.41-1.57(m,2h)2.06(t,j=10.3hz,4h)2.43-2.53(m,1h)2.69(d,j=12.6hz,1h)2.92(d,j=12.3hz,1h)3.92-4.03(m,1h)6.62(d,j=3.26hz,1h)7.18(br.s.,1h)7.47(d,j=3.26hz,1h)7.60(br.s.,1h)7.78(d,j=1.25hz,1h)7.89(d,j=1.51hz,1h)8.12(br.s.,1h)lcms(esapi)m+=450。实施例11∶5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.n-((1r,4r)-4-氨基环己基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺将在etoh(16ml)中的n-((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.69g，1.588mmol)和20wt%pearlman's催化剂(0.223g，0.318mmol)通过球囊用氢气吹扫，并在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到n-((1r,4r)-4-氨基环己基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺的固体(455mg，1.790mmol)。lcms(elsd)mh+=255。b.5-碘代-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.2g，0.697mmol)在dmf(6ml)中搅拌，然后加入dipea(0.365ml，2.090mmol)，而后加入hatu(0.30g，0.789mmol)。将该反应在室温下搅拌～10分钟，此时，加入n-((1r,4r)-4-氨基环己基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.213g，0.836mmol)，并将该反应搅拌过夜。用水稀释该反应，并用乙醚(2x)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供初始的棕色油，其固化为5-碘代-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.40g，0.764mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:1.51-1.57(m,4h)1.96(d,j=6.02hz,1h)2.05(d,j=6.02hz,1h)2.81(s,2h)3.68-3.80(m,1h)3.95(d,j=3.76hz,1h)6.47(d,j=3.01hz,1h)7.33(d,j=3.26hz,1h)7.86(d,j=1.25hz,1h)8.07(d,j=1.25hz,1h)。lcms(esapi)m+=524。c.5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺在油浴中，将5-碘代-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.40g，0.764mmol)、咪唑(0.16g，2.350mmol)、k2co3(0.32g，2.315mmol)和碘化亚铜(i)(0.03g，0.158mmol)在nmp(3ml)中、在150℃下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，用反相c18agilenthplc纯化，用梯度20-95%的ch3cn/水/0.1%nh4oh洗脱。将回收的级分减压浓缩，然后与乙醚/乙酸乙酯一起研磨，得到5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的褐色固体(124.6mg，0.269mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:1.50-1.62(m,7h)1.97(br.s.,2h)2.10(br.s.,2h)3.35(br.s.,1h)6.62(d,j=3.01hz,1h)7.16(br.s.,1h)7.48(d,j=3.26hz,1h)7.59(br.s.,1h)7.79(d,j=1.76hz,1h)7.91(d,j=2.01hz,1h)8.11(br.s.,1h),一个质子隐藏在meod峰下。lc-ms(esapi)mh+=464。实施例12∶n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.(反式-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯在室温下，将n,n-二异丙基乙胺(1.63ml，9.33mmol)加入到1,4-二噁烷(7.70ml)中的(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(1.00g，4.67mmol)中，而后加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(1.20g，5.60mmol)，并将该反应混合物在70℃下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，并用硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯∶己烷(3:2)洗脱，得到(反式-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.791g，2.70mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:6.68(d,1h,j=8hz),5.90(tt,1h,j=56,5hz),3.20-3.06(m,1h),2.85(tt,2h,j=16,5hz),2.34-2.22(m,1h),1.82(brd,2h,j=12hz),1.80-1.66(m,3h),1.35(s,9h),1.11(dq,2h,j=14,3hz),0.97(dq,2h,j=13,3hz)。lcms:(esi)m+h=279。b.反式-n1-(2,2-二氟乙基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐在室温下，将二噁烷中的4.0m盐酸(7.10ml，28.4mmol)加入到甲醇(7.10ml)中的反式-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(0.791g，2.84mmol)中，并将该反应混合物搅拌20小时。浓缩该反应混合物，得到反式-n1-(2,2-二氟乙基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(0.705g，2.67mmol)。1hnmr(dmso-d6)δ:9.61(brs,2h),8.10(brs,3h),6.48(tt,1h,j=54,3hz),3.58-3.32(m,2h),3.10-2.88(m,2h),2.13(brd,2h,j=11hz),2.01(brd,2h,j=11hz),1.45(q,2h,j=13hz),1.35(q,2h,j=13hz);lcms:(esi)m+h=179。c.n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.20g，0.697mmol)在dmf(6.4ml)中搅拌，然后加入dipea(0.61ml，3.48mmol)，而后加入hatu(0.306g，0.805mmol)。将该反应在室温下搅拌～10分钟，此时加入(1r,4r)-n1-(2,2-二氟乙基)环己烷-1,4-二胺(0.216g，0.860mmol)，并将该反应在相同条件下保持搅拌过夜。用水稀释该反应，收集形成的沉淀，并在真空下干燥，提供n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺的褐色固体(0.213g，0.476mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:8.06(s,1h)7.85(s,1h)7.33(d,j=3.26hz,1h)6.47(d,j=3.01hz,1h)5.73-6.07(m,1h)3.93(t,j=11.7hz,1h)2.99(td,j=15.4,4.27hz,2h)2.55(t,j=11.0hz,1h)2.05(d,j=10.0hz,4h)1.42-1.55(m,2h)1.22-1.35(m,2h)。lcms(esapi)mh+=448。d.n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺在油浴中，将n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.2g，0.447mmol)、咪唑(0.091g，1.341mmol)、k2co3(0.185g，1.341mmol)和碘化亚铜(i)(0.017g，0.089mmol)在nmp(2ml)中、在150℃下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，用反相c18agilenthplc纯化，用梯度20-95%的acn∶水∶0.1%nh4oh洗脱。将回收的级分减压浓缩，然后与et2o/etoac一起研磨，得到n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的褐色固体(45.4mg，0.111mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:8.11(s,1h)7.90(d,j=1.76hz,1h)7.78(d,j=1.76hz,1h),7.59(s,1h)7.47(d,j=3.01hz,1h)7.16(s,1h)6.62(d,j=3.01hz,1h)5.74-6.08(m,1h)3.92-4.04(m,1h)2.99(td,j=15.6,4.27hz,2h)2.51-2.59(m,1h)2.08(d,j=9.79hz,4h)1.42-1.56(m,2h)1.24-1.38(m,2h)。lc-ms(esapi)mh+=390。实施例13∶3-氯-n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.3-氯-n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.023g，0.059mmol)在dmf(0.5ml)中搅拌，然后加入溶于dmf(0.5ml)中的ncs(8.72mg，0.065mmol)。将该反应在室温下搅拌，在60℃下搅拌过夜。再加入ncs(8.72mg，0.065mmol)，并将该反应在相同温度下搅拌过夜。用反相agilenthplc纯化反应物，用梯度20-80%的acn∶水∶0.1%nh4oh洗脱。将回收的级分减压浓缩，然后冷冻干燥，得到3-氯-n-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的细微固体(2mg，3.79µmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:7.93-8.06(m,1h)7.73(s,2h)7.36-7.44(m,2h)7.17(br.s.,1h)5.71-6.10(m,1h)3.89-4.04(m,1h)3.02(td,j15.1,4.14hz,2h)2.56-2.65(m,1h)2.07(t,j=13.9hz,4h)1.25-1.47(m,4h)。lcms(esapi)mh+=422。实施例14∶n-((1r,4r)-4-(2-羟基-3-甲基丁氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸盐酸盐在室温下，将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸叔丁基酯(10g，24.42mmol)在dcm(200ml)和tfa(30ml)中搅拌2小时，而后减压浓缩。将残余物吸收在二噁烷(15ml)中，并加入4.0mhcl的二噁烷溶液。将该溶液在冰浴中冷却，并搅拌5分钟，而后加入乙醚(30ml)。形成白色沉淀，并将该悬浮液在冰浴中再搅拌30分钟，而后过滤。收集白色固体2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸盐酸盐(10.34g，26.5mmol)，含有一些残余的二噁烷。1hnmr(meoh-d4)δ:7.44-7.52(m,6h),7.37-7.43(m,4h),4.53(d,j=13.3hz,2h),4.27(d,j=13.3hz,2h),4.13(s,2h),3.40-3.50(m,1h),3.19-3.28(m,1h),2.30(d,j=10.5hz,2h),2.21(d,j=12.3hz,2h),1.88(qd,j=12.6,2.26hz,2h),1.29(q,2h)。lcms(esapi)mh+=354。b.2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙酸(5.0g，14.15mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(2.07g，21.2mmol)在dmf(100ml)中搅拌，然后加入hatu(6.45g，16.98mmol)和dipea(7.5ml，42.9mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，而后用水稀释，并用乙酸乙酯提取。分离水相，并用乙酸乙酯提取(1x)。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用梯度15-50%的乙酸乙酯∶庚烷洗脱。回收自柱的开始部分的级分，得到白色固体产物。然后，将柱用梯度2-10%的meoh:dcm冲洗，得到含有微量杂质的黄色固体产物。将回收的物质合并，得到2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(1.28g，3.23mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:1.05-1.21(m,2h)1.38-1.53(m,2h)1.91(d,j=12.3hz,2h)2.12(d,j=12.0hz,2h)2.50(tt,j=11.76,3.29hz,1h)3.17(s,3h)3.59(s,4h)3.71(s,3h)4.29(br.s.,2h)7.14-7.22(m,2h)7.26(t,j=7.40hz,4h)7.31-7.38(m,4h)。lcms(esapi)mh+=397。c.1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-3-甲基丁-2-酮在氮气氛围中，将2-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(1.2g，3.03mmol)在thf(10ml)中搅拌，然后，慢慢地加入1.3m异丙基氯化镁的thf溶液(3.5ml，4.55mmol)。将该反应在相同温度下搅拌～10分钟，而后升温至室温，并搅拌1小时。将反应放在冰浴中，用饱和nh4cl水溶液淬灭，然后倒入分液漏斗中，并用水稀释。用乙酸乙酯提取有机物，并用水洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-3-甲基丁-2-酮的黄色油(1.18g，3.11mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:1.03-1.19(m,8h)1.37-1.51(m,2h)1.90(d,j=12.6hz,2h)2.09(d,j=11.8hz,2h)2.50(tt,j=11.8,3.29hz,1h)2.72-2.79(m,1h)3.23(tt,j=10.9,4.02hz,1h)3.59(s,4h)4.22(s,2h)7.15-7.21(m,2h)7.26(t,j=7.40hz,4h)7.31-7.37(m,4h)。lcms(esapi)mh+=381。d.1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-3-甲基丁-2-醇在氮气氛围中，在冰浴中，将1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-3-甲基丁-2-酮(0.558g，1.470mmol)在thf(3.5ml)中搅拌，然后慢慢地加入1.0mlah的thf溶液(1.5ml，1.5mmol)。将该反应搅拌1小时，而后用水(0.05ml)、15%naoh水溶液(0.05ml)，而后用水(0.15ml)淬灭。淬灭之后，将该反应用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，而后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，减压浓缩，回收1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-3-甲基丁-2-醇的油(540mg，1.42mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:0.90(d,j=6.78hz,3h)0.96(d,j=6.78hz,3h)1.12-1.21(m,2h)1.34-1.45(m,2h)1.69(dq,j=13.4,6.76hz,1h)1.92(d,j=13.0hz,2h)2.04-2.11(m,2h)2.49-2.59(m,1h)3.19(tt,j=10.8,4.20hz,1h)3.26-3.34(m,1h)3.43(ddt,j=8.41,5.90,2.89,2.89hz,1h)3.53(dd,j=9.16,2.89hz,1h)3.62(s,4h)7.19-7.24(m,2h)7.27-7.32(m,4h)7.33-7.39(m,4h)。lcms(esapi)mh+=382。e.1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-3-甲基丁-2-醇将在etoh(15ml)中搅拌的1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-3-甲基丁-2-醇(0.54g，1.415mmol)和20wt%pearlman's催化剂(0.199g，0.283mmol)通过球囊氢化2小时。通过硅藻土过滤该反应，并用乙酸乙酯冲洗垫。减压浓缩滤液，提供1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-3-甲基丁-2-醇的无色油(0.258g，1.282mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:3.48-3.57(m,1h)3.38-3.44(m,2h)3.21-3.29(m,1h)2.64(tt,j=10.6,3.92hz,1h)2.01-2.09(m,2h)1.85-1.94(m,2h)1.68-1.80(m,1h)1.11-1.34(m,4h)0.93(d,j=7.03hz,6h)。f.n-((1r,4r)-4-(2-羟基-3-甲基丁氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(75mg，0.261mmol)在dmf(2.5ml)中搅拌，然后加入dipea(0.14ml，0.802mmol)，而后加入hatu(0.109g，0.287mmol)。将该反应在室温下搅拌～10分钟，此时，加入1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-3-甲基丁-2-醇(0.056g，0.278mmol)，并将该反应在相同条件下搅拌过夜。将该反应用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯，而后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，减压浓缩，提供粗品n-((1r,4r)-4-(2-羟基-3-甲基丁氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺的金色油。lcms(esapi)mh+=471。将粗品n-((1r,4r)-4-(2-羟基-3-甲基丁氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺、咪唑(0.053g，0.784mmol)、k2co3(0.108g，0.784mmol)和碘化亚铜(i)(9.95mg，0.052mmol)在nmp(2.5ml)中、在150℃下搅拌过夜。将该反应冷却至室温，并通过硅藻土的垫过滤。减压浓缩滤液，用反相c18agilenthplc纯化，用梯度20-80%的acn∶水∶0.1%nh4oh洗脱。将回收的物质与乙醚一起研磨，提供n-((1r,4r)-4-(2-羟基-3-甲基丁氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的褐色固体(19.2mg，0.044mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:8.12(br.s.,1h)7.89(s,1h)7.77(s,1h)7.60(br.s.,1h)7.47(d,j=3.01hz,1h)7.18(br.s.,1h)6.62(d,j=3.01hz,1h)3.97(t,j=10.9hz,1h)3.52-3.60(m,1h)3.41-3.48(m,2h)3.33-3.38(m,1h)2.03-2.20(m,4h)1.71-1.82(m,1h)1.34-1.58(m,4h),0.94(d,j=6.78hz,6h)。lcms(esapi)mh+=411。实施例15∶n-((1r,4r)-4-(2-环丙基-2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2,3-二甲基丁-2-醇在氮气氛围中，在冰浴中，将1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-3-甲基丁-2-酮(0.625g，1.647mmol)在thf(4.5ml)中搅拌，此时，加入3.0m氯化甲基镁的thf溶液(0.6ml，1.80mmol)。将该反应在相同温度下搅拌1小时，而后用饱和nh4cl水溶液淬灭。将该反应用水稀释，并倒入分液漏斗中，然后用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，而后过滤。真空除去溶剂，得到1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2,3-二甲基丁-2-醇的黄色油(606mg，1.532mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:0.85(d,j=7.03hz,3h)0.93(d,j=7.03hz,3h)1.02(s,3h)1.10-1.21(m,2h)1.33-1.46(m,2h)1.80(spt,j=6.90hz,1h)1.88-1.98(m,2h)2.03-2.10(m,2h)2.53(tt,j=11.6,3.20hz,1h)3.17(tt,j=10.8,4.20hz,1h)3.23(d,j=8.78hz,1h)3.38(d,j=8.78hz,1h)3.62(s,4h)7.18-7.24(m,2h)7.27-7.32(m,4h)7.34-7.39(m,4h)。lcms(esapi)mh+=396。b.1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2,3-二甲基丁-2-醇将在乙醇(15ml)中搅拌的1-(((1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)-2,3-二甲基丁-2-醇(0.60g，1.517mmol)和20wt%pearlman's催化剂(0.213g，0.303mmol)通过球囊氢化2小时。然后，通过硅藻土的垫过滤该反应，并用乙酸乙酯冲洗垫。减压浓缩滤液，回收1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2,3-二甲基丁-2-醇的无色油(311mg，1.444mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:3.32-3.40(m,2h)3.32-3.40(m,2h)3.18-3.27(m,1h)2.60-2.70(m,1h)2.00-2.09(m,2h)1.79-1.94(m,3h)1.12-1.36(m,4h)1.04(s,3h)0.90(dd,j=16.6,7.03hz,6h)。c.n-((1r,4r)-4-(2-环丙基-2-羟基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺将5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.10g，0.348mmol)、1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-环丙基丙-2-醇(0.089g，0.418mmol)、hatu(0.146g，0.383mmol)和dipea(0.18ml，1.045mmol)在dmf(3.3ml)中搅拌过夜。将反应物倒入分液漏斗中，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用水(1x)洗涤有机物，而后用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化残余物，用梯度20-50%的乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到n-((1r,4r)-4-(2-环丙基-2-羟基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺的白色固体(164mg，0.340mmol)。1hnmr(cdcl3)δ:0.33-0.41(m,3h)0.43-0.52(m,1h)0.86-0.96(m,1h)1.12(s,3h)1.31-1.42(m,2h)1.44-1.57(m,2h)2.15(t,j=14.4hz,4h)3.30-3.47(m,3h)3.97-4.07(m,1h)6.07(d,j=7.78hz,1h)6.50(t,j=2.64hz,1h)7.30(t,j=2.64hz,1h)7.56(d,j=1.00hz,1h)8.11(s,1h)10.27(br.s.,1h)。lcms(esapi)mh+=482。d.n,n-((1r,4r)-4-(2-环丙基-2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将n-((1r,4r)-4-(2-环丙基-2-羟基丙氧基)环己基)-5-碘代-1h-吲哚-7-甲酰胺(164mg，0.340mmol)、咪唑(0.071g，1.045mmol)、k2co3(0.144g，1.045mmol)和碘化亚铜(i)(0.013g，0.070mmol)在nmp(3ml)中加热至140℃过夜。将该反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，然后用反相c18agilenthplc纯化，用梯度20-95%的acn∶水∶0.1%nh4oh洗脱。将回收的油与庚烷/乙醚一起研磨，回收n-((1r,4r)-4-(2-环丙基-2-羟基丙氧基)环己基)-5-(1h-咪唑-1-基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的固体(42.6mg，0.100mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:0.28-0.39(m,3h)0.40-0.51(m,1h)0.91-1.02(m,1h)1.13(s,3h)1.36-1.59(m,4h)2.04-2.22(m,4h)3.33-3.42(m,3h)3.91-4.06(m,1h)6.62(d,j=3.26hz,1h)7.16(br.s.,1h)7.47(d,j=3.26hz,1h)7.59(br.s.,1h)7.78(d,j=1.25hz,1h)7.90(d,j=1.51hz,1h)8.11(br.s.,1h)。lcms(esapi)mh+=423。实施例16∶5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(((r)-1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺a.(4-(((r)-1-(甲硫基)丙-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯将(r)-1-(甲硫基)丙-2-胺(0.304g，2.89mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯(0.65g，2.63mmol)在dce(13ml)中与分子筛一起搅拌2小时，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.669g，3.15mmol)和几滴乙酸。将该反应在室温下搅拌过夜，而后通过硅藻土的垫过滤，并用dcm冲洗。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，而后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，减压浓缩，提供油，过夜，开始变成胶状固体(4-(((r)-1-(甲硫基)丙-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯(894mg，2.66mmol)。lcms(esapi)mh+=338。b.(r)-(4-((1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯在室温下，将(4-(((r)-1-(甲硫基)丙-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯(0.75g，2.229mmol)在meoh(5ml)中搅拌，然后，加入过硫酸氢钾制剂(oxone,1.6g，2.60mmol)在水(2ml)中的混合物。将该反应在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩至含水物质。用水稀释该溶液，并用乙酸乙酯(2x)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色固体。用硅胶色谱(iscocombiflash)纯化固体，用梯度2-10%的meoh:dcm洗脱，得到(r)-(4-((1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯的无色油(88mg，0.239mmol)。lcms(esapi)mh+=369。c.(r)-n1-(1-(甲磺酰基)丙-2-基)环己烷-1,4-二胺在室温下，将在乙醇(2.5ml)中搅拌的(r)-(4-((1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸苄基酯(0.088g，0.239mmol)和20wt%pearlman's催化剂(0.034g，0.048mmol)通过球囊氢化过夜。通过硅藻土垫过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，回收(r)-n1-(1-(甲磺酰基)丙-2-基)环己烷-1,4-二胺的金色油(0.053g，0.226mmol)。lcms(esld)mh+=235。d.5-碘代-n-(4-((1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺将dipea(0.1ml，0.573mmol)和hatu(0.081g，0.213mmol)加入到dmf(2.033ml)中的5-碘代-1h-吲哚-7-甲酸(0.055g，0.192mmol)中。将该反应在室温下搅拌～10分钟，此时，加入n1-(1-(甲磺酰基)丙-2-基)环己烷-1,4-二胺(0.05g，0.213mmol)，并将该反应搅拌过夜。用水稀释该反应，并用乙酸乙酯(2x)提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机物，而后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到5-碘代-n-(4-((1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺的金色油(106mg，0.211mmol)。lcms(esld)mh+=504。e.5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(((r)-1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺在油浴中，将5-碘代-n-(4-((1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(0.10g，0.199mmol)、咪唑(0.041g，0.596mmol)、k2co3(0.082g，0.596mmol)和碘化亚铜(i)(7.57mg，0.040mmol)在nmp(1.5ml)中、在150℃下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，用反相c18agilenthplc纯化，用梯度20-95%的acn∶水∶0.1%nh4oh洗脱。将回收的级分减压浓缩，回收非对映异构体的褐色固体。5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1r,4r)-4-(((r)-1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(4.2mg，8.52µmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:1.24-1.32(m,5h)1.45-1.59(m,2h)2.03-2.13(m,4h)2.61-2.69(m,1h)3.06(s,3h)3.14,(d,j=5.02hz,1h)3.22(d,j=7.03hz,1h)3.42-3.51(m,1h)3.97(t,j=11.7hz,1h)6.60-6.66(m,1h)7.16(br.s.,1h)7.47(d,j=3.26hz,1h)7.59(br.s.,1h)7.78(d,j=1.76hz,1h)7.90(d,j=2.01hz,1h)8.11(br.s.,1h)。lcms(esld)mh+=444。5-(1h-咪唑-1-基)-n-((1s,4s)-4-(((r)-1-(甲磺酰基)丙-2-基)氨基)环己基)-1h-吲哚-7-甲酰胺(5.6mg，0.012mmol)。1hnmr(meoh-d4)δ:1.23(d,j=6.53hz,3h)1.63-1.90(m,8h)2.93(br.s.,1h)3.08(s,3h)3.19-3.24(m,1h)3.43-3.50(m,1h)4.06(br.s.,1h)6.62(d,j=3.01hz,1h)7.16(br.s.,1h)7.47(d,j=3.26hz,1h)7.60(br.s.,1h)7.80(d,j=1.76hz,1h)7.90(d,j=1.76hz,1h)8.12(br.s.,1h)。lcms(elsd)mh+=444。nad++化合物体内分析的lcms方法使dio(饮食诱导的肥胖)小鼠自由接触60%的多脂饮食，给cd-1小鼠服用实施例5，剂量为0、0.03、0.1、0.3、1、3和10mg/kg(在0.5%hpmc∶0.1%tween80的制剂中，调节至～ph3.5)。给药后2小时，收集血液和组织，用水中的5%edta稀释血液1:1，混合，并在干冰上冷冻。将肝脏样品切片至100-250mg，记录湿重，并将组织放入管中，并在液氮中快速冷冻。将样品在-80℃下保存，从冷冻器中取出之后，立即进行样品制备，这是由于nad+在基质中、在室温下不稳定。将奖牌（medal）珠裂解（lysing）基质与样品的4倍稀释物(用80∶20的乙腈∶水稀释，含有cd38抑制剂和o18nad+)一起加入到每个管中。在6m/sec下，将样品在mpfastprep-24上均化60秒钟。将匀浆在13,000rpm下离心5分钟，将上清液转入96孔板中，并用水稀释(1:10)。利用agilent1290hplc，在zorbaxhillicplus柱上注射10µl，进行nad+的分析，sciexapi4000质谱仪监测nad+的664-428转换，以及o18nad+内标的668-136。进行lc分离，流动相a：水，含有0.1%乙酸铵；流动相b：乙腈w/0.1%甲酸，起始于98%流动相a，而后经过0.5分钟，梯度变为5%流动相。用nad+与o18nad+内标的面积比来报道数据。抑制剂ic50值的测定：在基于比色的试验中，检验cd38抑制剂的抑制人类cd38酶活性的能力(preugschat等人(2008)，archivesofbiochemandbiophys479:114)。人类cd38的胞外域在巴斯德毕赤氏酵母(pichiapastoris)中表达，并纯化至均质性。在总体积为20µl的低容积384孔板中，进行酶活性试验。将一系列浓度的试验化合物(在200nldmso中)加入到试验板的孔中。板的6和18列含有dmso，没有化合物，并且分别充当高信号和低信号对照物(没有加入cd38)。使用multidropcombi，来完成所有的试验试剂到板中的添加，并在每次加入之后，将板摇动3-5秒钟。用10µl(含有100mmhepes，ph7.4，4mmedta和1mmchaps)试验化合物培养cd38(0.8nm)30分钟，而后开始反应。10µl添加物(含有5mm乙酸钠、ph4.5、1mmchaps、200µmnad+和500µmgw323424x)使反应开始。由各个组分的浓缩储备溶液，每天新制备两种添加物中每个的溶液。在试验中的最后浓度是50mmhepes、2mmedta、1mmchaps和2.5mm乙酸钠、100µmnad+、250µmgw323434x和0.4nmcd38。gw323434x是充当亲核试剂的4-吡啶醛(pyridynal)化合物，其参加与nad+上的烟酰胺进行的碱基交换（baseexchange）反应，形成在405nm吸收的新的二核苷酸。这种新的发色团的催化形成，在envision微板读数器中，通过在两个时点读出吸光度进行密切关注，通常在反应的第一个45分钟内间隔30分钟。凭经验确定这些时点，确保所测定的速率在产物形成的线性范围内。使用activitybasexe(abasexe)，用下列方式进行数据分析。通过使用减法函数，将每个板的孔的45分钟读数值减掉15分钟读数值，处理15和45分钟读出的数据。使用公式100*((u-c1)/(c2-c1))，将所得到的非对照孔的值转化为%抑制，其中，u是试验孔的值，c1是高信号(列6)对照孔的平均值，c2是低信号(列18)对照孔的平均值。绘制抑制百分比(y)相对于抑制剂浓度(x)的图，并用下列四参数方程进行曲线拟合：y=a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d))，其中，a是最小响应，b是最大响应，c是log10ic50，d是hill斜率。记录每个化合物的结果作为pic50值(上述方程式中的c)。在chocge细胞中，表达小鼠cd38的重组胞外域，并纯化至均质性。在基于荧光的试验中，使用酶，产生抑制剂抵御小鼠cd38的pic50值，在这个试验中，在10µl容积的低容积384孔试验板中，发生酶反应。该试验定量45分钟反应时间内的cd38催化的nad+水解反应，其中速率是线性速率。将一系列浓度的试验化合物(在100nldmso中)加入到试验板的孔中。板的列6和列18含有dmso，并且分别充当低信号和高信号对照物。列18包含有效的小鼠cd38抑制剂，定义了高信号(没有酶活性)对照物。使用multidropcombi，向板中加入除了化合物以外的试剂，并在每次加入之后，将板摇动3-5秒钟。用5µl(含有20mmhepes，ph7.2，1mmedta，1mmchaps)试验化合物培养cd38(0.45nm)30分钟，而后开始反应。用5µl(含有20mmhepes，ph7.2、1mmedta、1mmchaps和60µmnad+)加入物，使反应开始。在该试验中，最后浓度是20mmhepes、ph7.2、1mmedta、1mmchaps、30µmnad+和0.225nm小鼠cd38。反应时间之后，通过使用乙醇脱氢酶(adh)，将nad+转化为nadh，定量残留的nad+的数量。以5µl(含有9u/mladh、90mm焦磷酸钠(ph8.8)、90mm乙醇、1mmedta和1mmchaps)，加入adh。加入5µl的1mhepes，ph7.0、1.0mmedta和1mmchaps(含有0.8m二硫苏糖醇(dtt))，使乙醇脱氢酶反应停止，并利用envision平板读数器(340nm激发，460nm发射)，测定nadh荧光。使用各个组分的浓储备溶液，每天新制备四个加入物中每个的溶液，只不过每天由固体新制备dtt。在该试验中，酶活性的提高导致所测定的荧光信号的降低。一式两份地进行每个化合物板：含有adh(a板)和不含adh(b板)。利用读数板，成对地获得数据，并用a板的值减去b板的值，获得“校正的”数据(试验化合物的固有荧光)。使用abasexe，使用公式100-100*((u-c2)/(c1-c2))，将非对照孔的“校正的”荧光信号转变为百分比抑制值，其中，u是试验孔的“校正的”荧光信号值，c1是低信号(列6；完全cd38酶活性)对照孔的平均“校正的”荧光值，c2是高信号(列18；100%抑制的cd38酶活性)对照孔的平均“校正的”荧光值。使用上述四参数曲线拟合方程，将百分比抑制数据拟合。对于所提供的数据，按照方程式ic50=10^-pic50，将pic50值转变为摩尔ic50值。对于ic50值进行统计。化合物人ic50(nm)实施例1++实施例2++实施例3+实施例4+++实施例5+++实施例6+++实施例7+++实施例8++实施例9+++实施例10+实施例11+++实施例12+++实施例13+实施例14+++实施例15+++实施例16+ic50≤500nm=+++;ic50>500nm但≤1000nm=++;ic50>1000nm=+。当前第1页12