用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法与流程

相关申请的交叉引用本申请要求2015年1月20日提交且标题为“compoundsandmethodsforthetargeteddegradationoftheandrogenreceptor”的美国临时专利申请系列号62/105,210的权益，其通过引用整体并入本文。
背景技术：
：1.发现的领域.本说明书涉及双功能的化合物，其可用于修饰靶多肽和蛋白(具体地，雄激素受体)的泛素化和随后降解。在某些方面，所述化合物包含：vonhippel-lindau(vhl)结合部分，其结合vhle3泛素连接酶；靶蛋白结合部分，其结合靶蛋白(例如，雄激素受体)；和任选的接头部分(linkermoiety)，其连接所述vhl结合部分和靶蛋白结合部分。这些化合物以这样的方式起作用：将靶蛋白/多肽放在泛素连接酶附近以实现该蛋白(例如，雄激素受体)的降解(和抑制)。2.背景信息.雄激素受体(ar)属于被雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)活化的细胞核激素受体家族(pharmacol.rev.2006,58(4),782-97；vitam.horm.1999,55:309-52.)。在没有雄激素存在下，ar被胞质溶胶中的热休克蛋白90(hsp90)结合。当雄激素结合ar时，它的构象变成从hsp90释放ar并暴露核定位信号(nls)。后者能使ar转移进细胞核中，在此处ar作为转录因子起作用以促进负责雄性性别特征的基因表达(endocr.rev.1987,8(1):1-28；mol.endocrinol.2002,16(10),2181-7)。ar缺乏会导致雄激素不敏感综合征，其以前被称作睾丸女性化。尽管ar负责雄性性别特征的发育，它也是某些形式的癌症中充分记载的癌基因，所述癌症包括前列腺癌(endocr.rev.2004,25(2),276-308)。ar活性的一种通常测量的靶基因是分泌的前列腺特异性抗原(psa)蛋白。前列腺癌的当前治疗方案包括通过两种方法抑制雄激素-ar轴。第一个方案依赖于雄激素的减少，而第二个策略目标在于抑制ar功能(nat.rev.drugdiscovery,2013,12,823-824)。尽管开发了有效的靶向疗法，大多数患者发生抗性，且疾病进展。用于治疗前列腺癌的一个替代方案包括消除ar蛋白。因为ar是许多形式的前列腺癌中的肿瘤发生的关键驱动器，它的消除将会导致治疗上有益的应答。本领域中继续需要与异常ar调节或活性有关的疾病和病症(例如，癌症、前列腺癌和肯尼迪氏病(kennedy’sdisease))的有效治疗。技术实现要素：本公开内容描述了化合物，包括含有所述化合物的组合物，和使用它们的方法，所述化合物的作用是将内源性蛋白募集至e3泛素连接酶(例如，vonhippel-lindau(vhl)e3泛素连接酶)用于泛素化和随后降解。具体地，本公开内容提供了双功能化合物或蛋白酶解靶向嵌合(protac)化合物，其用作雄激素受体(ar)的靶向泛素化和降解的调节剂。另外，本说明书提供了使用有效量的如本文中所述的化合物用于治疗或改善疾病状况(包括癌症，例如，前列腺癌和肯尼迪氏病)的方法。因而，在一个方面，本公开内容提供了起将内源性蛋白(例如，ar蛋白)募集至e3泛素连接酶用于泛素化和降解的作用的化合物。在某些实施方案中，所述化合物具有下述一般结构：abm-l-ulm(i)，其中abm是ar结合部分，ulm是e3连接酶结合部分，例如，vhle3连接酶结合部分(vlm)，且l是连接所述abm和ulm的键或接头部分。这样，在某些实施方案中，本说明书提供了具有下述一般结构的化合物：abm-l-vlm(ii)，其中abm是ar结合部分，vlm是vhle3连接酶结合部分，且l是连接所述abm和vlm的键或接头部分。在某些实施方案中，所述vlm包含羟基脯氨酰基部分。在某些实施方案中，所述ulm是对e3泛素连接酶特异性的部分，例如，cereblon、小鼠双微体2同系物(mdm2)或细胞凋亡抑制剂(iap)，其中所述ulm部分与如本文中所述的abm偶联。应该理解，所述一般结构是示例性的，且所述各个部分可以以任意期望的次序或构型在空间上排列，例如，分别ulm-l-abm和vlm-l-abm。在另一个方面，本说明书提供了ar结合部分(abm)。在另一个实施方案中，本说明书提供了具有下述一般结构的化合物：abm-l，其中abm是如本文中所述的ar结合部分，且l是化学接头部分，或任选的键。在某些实施方案中，所述abm和/或l与如本文中所述的ulm偶联。在某些实施方案中，所述abm选自以下结构：其中w1是芳基或杂芳基，其独立地被1个或多个卤代(halo)、羟基、硝基、cn、c≡ch、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)、c1-6烷氧基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代取代)、c2-6烯基、c2-6炔基取代；y1、y2各自独立地是nry1、o、s；y3、y4、y5各自独立地是键、o、nry2、cry1ry2、c＝o、c＝s、so、so2；q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环(alicyclicring)或芳族环，其任选地被0-6个rq取代，每个rq独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者2个rq基团与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；r1、r2、ra、rb、ry1、ry2各自独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者r1、r2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；w2是键、c1-6烷基、c1-6脂环族基(heterocyclic)、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被1、2或3个rw2取代；且每个rw2独立地是h、卤代、c1-6烷基(任选地被1个或多个f取代)、oc1-3烷基(任选地被1个或多个-f取代)、oh、nh2、nry1ry2、cn。在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，所述abm可以包含如本文中(特别是在实施例1-593所提供的abm中的任一个中)所述的结构或由其组成。在某些实施方案中，所述ulm(被衍生化或构造成经由接头(如短划线所指示)与abm连接或偶联)具有结构，其中，w3是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或每个r9和r10独立地是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的羟基烷基、任选地被取代的杂芳基或卤代烷基；或r9、r10和它们所连接的碳原子形成任选地被取代的环烷基；r11是任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基、r12是h或任选地被取代的烷基；r13是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的(环烷基)烷基羰基、任选地被取代的芳烷基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的(杂环基)羰基或任选地被取代的芳烷基；r14a、r14b各自独立地是h、卤代烷基或任选地被取代的烷基；w5是苯基或5-10元杂芳基，r15是h、卤素(halogen)、cn、oh、no2、nr14ar14b、or14a、conr14ar14b、nr14acor14b、so2nr14ar14b、nr14aso2r14b、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、任选地被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基，每个r16独立地是卤代、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、羟基或任选地被取代的卤代烷氧基；或其中r17是h、卤代、任选地被取代的c3-6环烷基、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c1-6烯基和c1-6卤代烷基，且xa是s或o；o是0、1、2、3或4；每个r18独立地是卤代、任选地被取代的烷氧基、氰基、任选地被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；且p是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，所述ulm具有结构其中r9是h；r10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；r11是r12是h；r13是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的(环烷基)烷基羰基、任选地被取代的芳烷基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的(杂环基)羰基或任选地被取代的芳烷基；r14a是h、卤代烷基或任选地被取代的甲基、乙基、异丙基、环丙基或其它烷基；且r15是其中r17是h、卤代、任选地被取代的c3-6环烷基、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c1-6烯基和c1-6卤代烷基；且xa是s或o。在某些实施方案中，雄激素受体结合部分具有以下结构其中w1是芳基或杂芳基，其独立地被1个或多个卤代、羟基、硝基、cn、c≡ch、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)、c1-6烷氧基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代取代)、c2-6烯基、c2-6炔基取代；y1、y2各自独立地是nry1、o、s；y3、y4、y5各自独立地是键、o、nry2、cry1ry2、c＝o、c＝s、so、so2；q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳族环，其任选地被0-6个rq取代，每个rq独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者2个rq基团与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；r1、r2、ra、rb、ry1、ry2各自独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者r1、r2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；w2是键、c1-6烷基、c1-6脂环族基、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被1、2或3个rw2取代；且每个rw2独立地是h、卤代、c1-6烷基(任选地被1个或多个f取代)、oc1-3烷基(任选地被1个或多个-f取代)、oh、nh2、nry1ry2、cn。在某些另外的实施方案中，所述化合物包含多个e3连接酶结合部分和/或多个abm。在某些实施方案中，所述接头基团(l)包含由下式表示的化学结构单元：-aq-其中q是大于1的整数；且a独立地选自键、crl1rl2、o、s、so、so2、nrl3、so2nrl3、sonrl3、conrl3、nrl3conrl4、nrl3so2nrl4、co、crl1＝crl2、c≡c、sirl1rl2、p(o)rl1、p(o)orl1、nrl3c(＝ncn)nrl4、nrl3c(＝ncn)、nrl3c(＝cno2)nrl4、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的c3-11环烷基、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的c3-11杂环基、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的芳基、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的杂芳基；其中rl1、rl2、rl3、rl4和rl5每个独立地选自h、卤代、c1-8烷基、oc1-8烷基、sc1-8烷基、nhc1-8烷基、n(c1-8烷基)2、c3-11环烷基、芳基、杂芳基、c3-11杂环基、oc1-8环烷基、sc1-8环烷基、nhc1-8环烷基、n(c1-8环烷基)2、n(c1-8环烷基)(c1-8烷基)、oh、nh2、sh、so2c1-8烷基、p(o)(oc1-8烷基)(c1-8烷基)、p(o)(oc1-8烷基)2、cc-c1-8烷基、cch、ch＝ch(c1-8烷基)、c(c1-8烷基)＝ch(c1-8烷基)、c(c1-8烷基)＝c(c1-8烷基)2、si(oh)3、si(c1-8烷基)3、si(oh)(c1-8烷基)2、coc1-8烷基、co2h、卤素、cn、cf3、chf2、ch2f、no2、sf5、so2nhc1-8烷基、so2n(c1-8烷基)2、sonhc1-8烷基、son(c1-8烷基)2、conhc1-8烷基、con(c1-8烷基)2、n(c1-8烷基)conh(c1-8烷基)、n(c1-8烷基)con(c1-8烷基)2、nhconh(c1-8烷基)、nhcon(c1-8烷基)2、nhconh2、n(c1-8烷基)so2nh(c1-8烷基)、n(c1-8烷基)so2n(c1-8烷基)2、nhso2nh(c1-8烷基)、nhso2n(c1-8烷基)2和nhso2nh2；且其中当q大于1时，rl1或rl2每个独立地可以连接至另一个a基团以形成环烷基和/或杂环基部分，所述部分可以进一步被0-4个rl5基团取代。在某些实施方案中，本说明书提供了具有选自实施例1-593的结构的双功能化合物、其盐、多晶型物和前药。在另一个方面，本说明书提供了组合物，其包含如本文中所述的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物是包含有效量的如本文中所述的化合物和药学上可接受的载体的治疗或药物组合物。在某些实施方案中，所述治疗或药物组合物包含另外的生物活性剂，例如，对于癌症的治疗有效的药剂。在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，包含本文描述的化合物的治疗组合物可以呈任意合适的剂型，例如，固体或液体，且被构造成通过任意合适途径(例如，口服、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内等)和在任意期望的单元剂型(unitdosage)中递送。例如，在某些实施方案中，如本文中所述的治疗组合物被构造成由受试者在期望的时间段(例如，数天、数周、数月等)内施用或消费一次或多次。在另一个方面，本公开内容提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的如本文中所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物可有效地调节所述受试者中的蛋白的蛋白泛素化和降解。在某些实施方案中，所述蛋白是雄激素受体(ar)。在另一个方面，本公开内容提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的ar蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的如本文中所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物可有效地调节所述受试者中的蛋白的ar蛋白泛素化和降解。在另一个方面，本公开内容提供了治疗或改善受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与ar活性有关的疾病的症状的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的如本文中所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物可有效地治疗或改善所述受试者中与ar活性有关的疾病的症状。在某些实施方案中，要治疗的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人。在另一个方面，本公开内容提供了使用根据本发明的化合物鉴别生物系统中目标蛋白的降解的影响的方法。在另一个方面，本说明书提供了试剂盒，其包含如本文中所述的化合物或组合物。所述试剂盒可以作为用于执行本发明的方法的单元来宣传、分配或销售。另外，本发明的试剂盒可以优选地含有描述合适使用的说明书。这样的试剂盒可以方便地用在例如临床场合中，以治疗表现出例如癌症或肯尼迪氏病的症状的患者。在适用或没有特别放弃的情况下，预见到本文描述的任一个实施方案能够与任意其它一个或多个实施方案组合，尽管在本发明的不同方面下描述所述实施方案。这样，上述实用性的一般领域仅仅作为示例给出，且无意限制本公开内容和所附权利要求的范围。本领域普通技术人员考虑到本发明的权利要求、说明书和实施例会明白与本发明的组合物、方法和工艺有关的另外的目的和优点。例如，本发明的各个方面和实施方案可以以众多组合使用，它们都被本说明书明确地预见到。在本发明范围内明确地包括这些另外的优点、目的和实施方案。在本文中用于阐明
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和在特定情况下用于提供关于实践的额外细节的出版物和其它材料通过引用并入。附图说明并入说明书中并形成说明书的一部分的附图解释了本发明的若干实施方案，且与本说明书一起用于解释本发明的原理。附图仅仅用于解释本发明的实施方案的目的，不应解释为限制本发明。从下述详细描述，结合显示本发明的示例性实施方案的附图，会明白本发明的其它目的、特征和优点，在附图中：图1.protac功能的一般原理的解释。(a)示例性的protac包含雄激素受体靶向部分(abm；深色阴影矩形)、vonhippel-lindau(vhl)e3泛素连接酶结合部分(vlm；浅色阴影三角形)和将所述abm与所述vlm偶联或连接的接头部分(l；黑色线)(如本文中所述，l可以不存在或者是键或化学接头部分)。(b)解释了如本文中所述的protac的功能应用。简而言之，所述vlm识别并结合vonhippel-lindau(vhl)e3泛素连接酶，且所述abm结合并募集雄激素受体和将它带至vonhippel-lindau(vhl)e3泛素连接酶紧密附近。通常，所述e3泛素连接酶与e2泛素缀合蛋白形成复合物，且单独地或经由e2蛋白催化泛素(黑色圆圈)经由异肽键向靶蛋白上的赖氨酸的连接。然后多泛素化的蛋白(最右侧)被靶向以通过细胞的蛋白体机制进行降解。图2.vcap细胞中的细胞凋亡。将vcap细胞在补充了0.1nmr1881的、含木炭净化的血清的培养基(charcoalstrippedserumcontainingmedia)中培养48小时。图3.lncapf876l中的抗增殖。在含木炭净化的血清的培养基中培养用arf876l构建体转导的lncap细胞。图4.lncapf876l中的psa抑制。将用arf876l构建体转导的lncap细胞在补充了0.1nmr1881的、含木炭净化的血清的培养基中培养7天。图5.c57b6小鼠模型中的前列腺退化(involution)。将12-周龄雄性c57bl/6小鼠用arprotac实施例163和它的无活性的差向异构体类似物化合物a(其不能结合vhle3连接酶)处理。将恩杂鲁胺(enzalutamide)(po,qd,30mpk)、实施例163(ip,qd,1和3mpk)和化合物a(ip,qd,1和3mpk)施用10天，此后将前列腺分离并称重。图6.vcap异种移植物模型中的肿瘤生长抑制。将vcap细胞皮下地植入cb17scid小鼠中。一旦肿瘤是可触知的，将小鼠阉割，从而导致暂时的肿瘤停滞。在肿瘤的再生长后，按照指示给小鼠施用恩杂鲁胺(po,qd,30mpk)或arprotac实施例163(ip,qd，在30,10和3mpk)。图7.protac的ar降解是e3连接酶依赖性的。(a)：在有或没有10μmvhle3连接酶配体化合物b存在下将arprotac实施例1在指示的浓度加给lncap细胞24小时。(b)：用arprotac实施例1和它的无活性的差向异构体类似物化合物c(其不能结合vhle3连接酶)处理lncap细胞。详细描述下述是为了辅助本领域技术人员实践本发明而提供的详细描述。本领域普通技术人员可以在本文描述的实施方案中做出修饰和变化，而不背离本公开内容的精神或范围。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其它参考文献明确地通过引用整体并入。本说明书涉及以下惊人的和意外的发现：一旦如本文中所述的嵌合构建体(例如，protac)使e3泛素连接酶蛋白和靶蛋白靠近，e3泛素连接酶蛋白就可以将靶蛋白(特别是雄激素受体)泛素化，在所述嵌合构建体中结合e3泛素连接酶蛋白的部分与结合雄激素受体靶蛋白的部分偶联(例如，共价地)。因此，本说明书提供了用于选择的靶蛋白(例如，雄激素受体)的泛素化和降解的化合物、包含它们的组合物和有关的使用方法(参见图1)。本说明书在某些方面涉及美国专利公开文本2014/0356322a1，其通过引用整体并入本文用于所有目的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。在本说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，且无意成为本发明的限制。在提供了值的范围的情况下，应当理解，介于该范围的上限与下限之间的每个居间值(interveningvalue)(直至下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明)(诸如在含有许多个碳原子的基团的情况下，在该情况下，提供落入所述范围内的每个碳原子数目)，并且在该所述范围中的任意其它所述值或居间值被包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限(其可以独立地包括在较小范围内)也被包括在本发明内，具有在所述范围中的任何具体地排除的限制。在所述范围包括一个或两个端值的情况下，排除那些被包括的端值中的任一个或两个端值的范围也被包括在本发明中。下述术语用于描述本发明。在本文没有明确定义术语的情况下，普通技术人员在使用它描述本发明的背景下应用该术语时为该术语给出本领域公知的含义。在本文中和在所附权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于表示一个/种或超过一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法对象，除非上下文另外清楚地指出。作为例子，“一个要素”是指一个要素或超过一个要素。本文在说明书中和在权利要求中使用的短语“和/或”应当被理解为是指如此结合的要素(即，在某些情况下结合地存在和在其它情况下分离地存在的要素)中的“任一个或二者”。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式解释，即，如此结合的要素中的“一个或多个”。除了用“和/或”条款明确地指出的要素以外的其它要素可以任选地存在，无论与明确地指出的那些要素有关还是无关。因而，作为一个非限制性例子，当与开放式语言(诸如“包含”)结合使用时对“a和/或b”的提及在一个实施方案中可以表示仅a(任选地包括除了b以外的要素)；在另一个实施方案中，表示仅b(任选地包括除了a以外的要素)；在另一个实施方案中，表示a和b(任选地包括其它要素)；等等。本文在说明书中和在权利要求中使用的“或”应当理解为具有与上面定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列表中分隔项目时，“或”或“和/或”应当解释为包含性的，即，包括数字或要素列表中的至少一个，但是也包括超过一个，且任选地包括另外的未列出的项目。清楚地指出相反含义的仅有性术语(诸如“……中仅一个”或“……中刚好一个”，或者，当在权利要求中使用时，“由……组成”)将表示包括数字或要素列表中的刚好一个要素。一般而言，当前面存在排它性术语(诸如“任一个”、“……中的一个”、“……中的仅一个”或“……中的刚好一个”)时，本文中使用的术语“或”应当仅解释为指示排它性替代物(即，“一个或另一个，但不是二者”)。本文中与数字值或范围结合使用的术语“约”等反映了以下事实：由于实践和/或理论限制，存在本领域中公认的且允许的某种水平的变动。例如，由于某些装置运行的方式和/或进行测量的方式的固有差异，微小变动是允许的。根据上述，短语“约”通常用于包括在标准差或标准误差内的值。在权利要求中以及在上述说明书中，所有过渡短语(transitionalphase)诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“包括”、“容纳”、“由……构成”等应当理解为开放式的，即，意在包括、但不限于。仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应当分别是封闭式的或半封闭的过渡短语，如在美国专利局专利审查程序手册(unitedstatespatentofficemanualofpatentexaminingprocedures)第2111.03部分中所述。如本文在说明书中和在权利要求中使用的，提到一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当被理解为是指选自所述要素列表中的任一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括在所述要素列表内明确地列出的每个和每一个要素中的至少一个，且不排除所述要素列表中的要素的任意组合。该定义也允许可以任选地存在除了在短语“至少一个”所提及的要素列表内明确地指出的要素以外的要素，无论与明确地指出的那些要素有关还是无关。因而，作为一个非限制性例子，“a和b中的至少一个”(或，等同地，“a或b中的至少一个”，或，等同地“a和/或b中的至少一个”)在一个实施方案中可以表示至少一个(任选地包括超过一个)a，且不存在b(且任选地包括除了b以外的要素)；在另一个实施方案中，表示至少一个(任选地包括超过一个)b，且不存在a(且任选地包括除了a以外的要素)；在另一个实施方案中，表示至少一个(任选地包括超过一个)a和至少一个(任选地包括超过一个)b(且任选地包括其它要素)；等等。还应当理解，在本文描述的某些包括超过一个步骤或动作的方法中，所述步骤的次序或所述方法的动作不一定限于列举所述方法的步骤或动作的次序，除非上下文另外指出。术语“共同施用”和“共同给药”或“联合治疗”可以表示同时施用(两种或更多种治疗剂的同时施用)和不同时施用(与一种或多种治疗剂的施用不同时间地施用一种或多种其它治疗剂)，只要所述治疗剂在某种程度上存在于患者中，优选地在有效量、在相同时间。在某些优选的方面，将本文描述的本发明化合物中的一种或多种与至少一种另外的生物活性剂(特别包括抗癌剂)联合地共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用产生协同的活性和/或疗法，包括抗癌活性。术语“有效的”可以是指，但决不限于，这样的活性药物成分的量/剂：当在它的预期用途的背景下使用时，其在需要这种治疗或接受这种治疗的受试者中实现或足以阻止、抑制病症、障碍或疾病状态的症状的发生，改善、延迟或治疗(减轻症状达到某种程度，优选地全部)病症、障碍或疾病状态的症状。术语“有效的”包含在本申请中另外描述或使用的所有其它有效量或有效浓度术语，例如，“有效量/剂”、“药学有效量/剂”或“治疗有效量/剂”。有效量取决于疾病的类型和严重程度、使用的组合物、施用途径、正在治疗的哺乳动物的类型、在考虑中的具体哺乳动物的体格特征、并行的药物治疗和医学领域的技术人员会认识到的其它因素。确切量可以由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，lieberman,pharmaceuticaldosageforms(1992年第1-3卷)；lloyd,theart,scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding(1999)；pickar,dosagecalculations(1999)；和remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,2003,gennaro,编,lippincott,williams&wilkins)。术语“药理学组合物”、“治疗组合物”、“治疗制剂”或“药学上可接受的制剂”可以是指，但决不限于，允许本发明提供的药剂的有效分布的组合物或制剂，其呈适合用于施用至最适合于它们的期望活性的身体位置的形式，例如，全身施用。术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”可以是指，但决不限于，当施用给适当的动物或人时，不会产生不利的、变应性的或其它不良的反应的实体和组合物。术语“药学上可接受的载体”或“药理学上可接受的载体”可以是指，但决不限于，与药物施用相容的任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。在remington'spharmaceuticalsciences(本领域中的标准参考教科书，其通过引用并入本文)的最新版中描述了合适的载体。这样的载体或稀释剂的优选例子包括、但不限于水、盐水、林格氏(finger’s)溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性媒介物诸如不挥发性油。这样的介质和药剂用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性化合物不相容以外，预见到其在所述组合物中的应用。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。术语“全身施用”表示这样的施用途径：其是例如肠内或胃肠外途径，并导致药剂的全身分布，从而导致血流中的药物的全身吸收或积累，然后分布遍及整个身体。适合形式部分地取决于用途或进入途径，例如口服、透皮或通过注射。这样的形式不应当阻止所述组合物或制剂到达靶细胞(即，期望向其递送带负电荷的聚合物的细胞)。例如，注射进血流中的药理学组合物应当是可溶性的。其它因素是本领域已知的，且包括考虑因素诸如毒性和阻止所述组合物或制剂发挥它的作用的形式。导致全身吸收的施用途径包括、但不限于静脉内、皮下、腹膜内、吸入、口服、肺内和肌肉内。已经证实药物向循环中的进入速率是分子量或大小的函数。包含本发明的化合物的脂质体或其它药物载体的应用可以潜在地将药物定位在例如某些组织类型中，诸如网状内皮系统(res)的组织。可以促进药物与细胞(例如，淋巴细胞和巨噬细胞)的表面的结合的脂质体制剂也是有用的。术语“局部施用”表示这样的施用途径：其中将药剂递送至病变或疾病部位的适合(apposite)或近侧部位，例如，在约10cm内。除非另有说明，否则本文中使用的术语“化合物”表示本文中公开的任何具体化学化合物，且包括互变异构体、位置异构体、几何异构体和适用时的立体异构体，包括其光学异构体(对映异构体)和其它立体异构体(非对映异构体)，以及当在上下文中适用时其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。在它在上下文中的应用中，术语化合物通常表示单一化合物，但是也可以包括其它化合物诸如立体异构体、位置异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及公开的化合物的具体对映异构体或对映异构地富集的混合物。该术语在上下文中也表示化合物的前药形式，其已经被修饰以促进化合物向活性部位的施用和递送。应当指出，在描述本发明化合物时，描述了众多取代基和与其有关的变量，以及其它。普通技术人员会理解，本文描述的分子是在下文中一般地描述的稳定化合物。当显示键时，在所示化合物的上下文中代表双键和单键。本文中使用的“衍生物”可以是指直接地、通过修饰或通过部分取代从天然化合物形成的组成。本文中使用的“类似物”可以是指具有与天然化合物类似、但是不同的结构的组成。术语“泛素连接酶”表示促进泛素向特定底物蛋白的转移、从而靶向所述底物蛋白用于降解的蛋白家族。作为例子，vonhippel-lindaue3泛素连接酶或vcbe3泛素连接酶是这样的蛋白：其单独地或与e2泛素缀合酶联合地造成泛素向靶蛋白上的赖氨酸的连接，并随后靶向特定蛋白底物用于被蛋白酶体降解。因而，单独的或与e2泛素缀合酶形成复合物的e3泛素连接酶负责泛素向靶蛋白的转移。一般而言，所述泛素连接酶参与多泛素化，使得第二个泛素连接至第一个；第三个连接至第二个，以此类推。多泛素化会标记蛋白用于被蛋白酶体降解。但是，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单个泛素被泛素连接酶添加至底物分子。单泛素化的蛋白没有被靶向蛋白酶体进行降解，但是相反可以在它们的细胞位置或功能方面被改变，例如，经由结合其它蛋白(其具有能够结合泛素的结构域)。使情况进一步复杂化的是，泛素上的不同赖氨酸可以被e3靶向以形成链。最常见的赖氨酸是泛素链上的lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的多泛素的赖氨酸。术语“受试者”在本说明书中用于描述给其提供使用根据本发明的组合物的治疗(包括预防性处理)的细胞、组织或动物，优选哺乳动物，例如，人或驯化的动物。对于特定动物(诸如人患者)特有的那些感染、病症或疾病状态的治疗而言，术语患者表示该特定动物，包括驯化的动物诸如狗或猫或耕作动物诸如马、牛、绵羊等。一般而言，在本发明中，术语患者表示人患者，除非另有说明或从该术语的应用的上下文中暗示。化合物在一个方面，本发明提供了可用于调节蛋白活性的化合物。其组成(composition)包含连接或偶联在一起(优选地通过接头)的根据确定的化学结构的泛素途径蛋白结合部分(优选地针对e3泛素连接酶，其单独地或与e2泛素缀合酶形成复合物，其负责泛素向靶蛋白的转移)和蛋白靶向部分，其中所述泛素途径蛋白结合部分识别泛素途径蛋白，且所述靶向部分识别靶蛋白(例如，雄激素受体)。这样的化合物在本文中可以被称作protac化合物或protac。在一个方面，本说明书提供了ar结合部分(abm)。在某些实施方案中，所述化合物具有下述一般结构：abm-l，其中abm是如本文中所述的ar结合部分，且l是化学接头部分，例如，如本文中所述的接头，或任选的键。在某些实施方案中，所述abm和/或l与下文中所述的ulm偶联。在另一个方面，本公开内容提供了起将雄激素受体(ar)蛋白募集至e3泛素连接酶用于泛素化和降解的作用的化合物。在某些实施方案中，所述化合物具有下述一般结构：abm-l-ulm(i)，其中ulm是e3连接酶结合部分，abm是结合ar蛋白的ar结合部分，且l是连接所述abm和ulm的键或化学接头部分。在某些实施方案中，所述ulm是对e3泛素连接酶特异性的部分例如，vonhippel-lindaue3泛素连接酶(vhl)、cereblon、小鼠双微体2同系物(mdm2)或细胞凋亡抑制剂(iap)，其中所述ulm部分与如本文中所述的abm偶联。不受任何特定理论约束，假定至少部分地由于ar和e3泛素连接酶的靠近，所述ar被泛素连接酶泛素化和降解。在某些实施方案中，所述abm直接与ulm基团化学连接或偶联。在某些另外的实施方案中，所述abm经由化学接头部分与ulm化学连接或偶联。在另外的实施方案中，本说明书提供了具有下述一般结构的化合物：abm-l-vlm(ii)，其中abm是ar结合部分，且vlm是vonhippel-lindaue3泛素连接酶(vhl)结合部分，且l是连接所述abm和vlm的键或化学接头部分。所述ulm或vlm基团和abm基团可以通过适当的且对所述接头的化学性质稳定的任何共价键共价地连接至所述接头基团。在某些实施方案中，所述ulm或vlm包含羟基脯氨酰基部分。已经证实所述羟基脯氨酰基部分对于vhl蛋白的结合和募集而言是重要的。应该理解，所述一般结构是示例性的，且所述各个部分可以以任意期望的次序或构型排列，例如，分别ulm-l-abm和vlm-l-abm。在某些另外的实施方案中，所述化合物包含多个e3连接酶结合部分和/或多个abm。在某些实施方案中，单独的abm(没有形成abm-l-ulm)在调节蛋白活性中提供期望的性能。在本文描述的化合物的任何方面或实施方案中，除非另外指出，否则所述化合物意图包括其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。示例性的ulm在如本文中所述的化合物的某些实施方案中，所述ulm包含选自集合ulm-a的化学结构：其中短划线指示至少一个abm、另一个ulm或vlm(即，ulm’或vlm’)或将至少一个abm、ulm’或vlm’与所述接头的另一个末端偶联的化学接头部分的连接；x1、x2各自独立地是键、o、nry3、cry3ry4、c＝o、c＝s、so、so2；ry3、ry4各自独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)；在吡咯烷部分中任选地被1-3个rp基团取代，其中每个rp独立地是h、卤代、-oh、c1-3烷基；w3是任选地被取代的-t-n(r1ar1b)、-t-芳基、任选地被取代的-t-杂芳基、任选地被取代的-t-杂环、任选地被取代的-nr1-t-芳基、任选地被取代的-nr1-t-杂芳基或任选地被取代的-nr1-t-杂环，其中t共价地键合至x1；每个r1、r1a、r1b独立地是h、c1-c6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、-oh取代)、ry3c＝o、ry3c＝s、ry3so、ry3so2、n(ry3ry4)c＝o、n(ry3ry4)c＝s、n(ry3ry4)so、n(ry3ry4)so2；t是任选地被取代的-(ch2)n-基团，其中每个亚甲基可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基优选地选自卤素、c1-c6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、-oh取代)或如本文另外描述的氨基酸的侧链，优选甲基，其可以被任选地取代；且n是0-6，经常0、1、2或3，优选0。可替换地，t也可以是-(ch2o)n-基团、-(och2)n-基团、-(ch2ch2o)n-基团、-(och2ch2)n-基团，所述基团中的每个任选地被取代；且w4是任选地被取代的-nr1-t-芳基、任选地被取代的-nr1-t-杂芳基或任选地被取代的-nr1-t-杂环，其中-nr1共价地键合至x2；r1是h或ch3，优选h，且t是任选地被取代的-(ch2)n-基团，其中每个亚甲基可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基优选地选自卤素、如本文另外描述的氨基酸侧链或c1-c6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、-oh取代)，优选一个或两个甲基，其可以任选地被取代；且n是0-6，经常0、1、2或3，优选0或1。可替换地，t也可以是-(ch2o)n-基团、-(och2)n-基团、-(ch2ch2o)n-基团、-(och2ch2)n-基团，所述基团都任选地被取代。在本文描述的任一个实施方案中，w3和/或w4可以连接至如本文中所述的接头部分。在某些实施方案中，w3的芳基包括任选地被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地被以下基团取代：abm基团(包括ulm’基团)和/或卤素(优选f或cl)所连接的接头基团，胺，单烷基胺或二烷基胺(优选地，二甲基胺)，酰氨基(优选地-(ch2)m-nr1c(o)r2基团，其中m、r1和r2与关于r1所述相同)，卤素(经常f或cl)，oh，ch3，cf3，ome，ocf3，no2，cn或s(o)2rs基团(rs是c1-c6烷基、任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(ch2)mnr1r2基团)，它们中的每个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位(优选地对-位)被取代，或芳基(优选地苯基)，杂芳基或杂环。优选地所述取代基苯基是任选地被取代的苯基(即，所述取代基苯基本身优选地被f、cl、oh、sh、cooh、ch3、cf3、ome、ocf3、no2、cn或abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团中的至少一个取代，其中所述取代发生在苯环的邻-、间-和/或对-位，优选地对-位)，萘基，其可以任选地被取代，包括如上所述，任选地被取代的杂芳基(优选地任选地被取代的异唑，包括甲基取代的异唑，任选地被取代的唑，包括甲基取代的唑，任选地被取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑，任选地被取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯，任选地被取代的咪唑，包括甲基咪唑、苄基咪唑或甲氧基苄基咪唑、oximidazole或methyloximidazole，任选地被取代的二唑基团，包括甲基二唑基团，任选地被取代的三唑基团，包括甲基取代的三唑基团，吡啶基团，包括卤代-(优选地，f)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中吡啶基团通过氧连接至苯基)或任选地被取代的杂环(四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢喹啉、烷或硫杂环己烷(thiane))。所述芳基、杂芳基或杂环基中的每一个可以任选地被abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。在某些实施方案中，w3的杂芳基包括任选地被取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任意碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地被取代的吲嗪、任选地被取代的氮杂吲嗪(2,3或4-氮杂吲嗪)、任选地被取代的苯并咪唑、苯并二唑、benzoxofuran、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的异唑、任选地被取代的唑(优选地甲基取代)、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的噻唑(优选地甲基和/或巯基取代)、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的三唑(优选地被以下基团取代的1,2,3-三唑：甲基、三异丙基甲硅烷基、任选地被取代的-(ch2)m-o-c1-c6烷基或任选地被取代的-(ch2)m-c(o)-o-c1-c6烷基)、任选地被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：其中sc是chrss、nrure或o；rhet是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团(例如cf3)取代)、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；rss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)；rure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每个任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基团)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中每个任选地被取代；且yc是n或c-ryc，其中ryc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团(例如cf3)取代)、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)。所述杂芳基中的每个可以任选地被abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。在另外的实施方案中，w3的杂环基团包括四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、烷和硫杂环己烷，所述基团中的每个可以任选地被取代或是根据以下化学结构的基团：基团；其中rpro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基(苯基或萘基)、选自以下的杂芳基或杂环基团：唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(每个优选地被c1-c3烷基、优选甲基或卤代基团、优选f或cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；rpro1和rpro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基，且每个n是0、1、2、3、4、5或6(优选地0或1)，其中所述杂环基团中的每个可以任选地被abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。在某些实施方案中，用于用在本发明中的w3取代基也具体地包括(且不限于公开的具体化合物)在本文中公开的经鉴定的化合物(其包括在本说明书和随其附带的图中公开的具体化合物)中发现的w3取代基。这些w3取代基中的每个可以与任意数目的也在本文中公开的w4取代基结合使用。在某些实施方案中，w4的芳基包括任选地被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基任选地被以下基团取代：abmabm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团，卤素(优选f或cl)，胺，单烷基胺或二烷基胺(优选地，二甲基胺)，f，cl，oh，cooh，c1-c6烷基(优选地ch3)，cf3，ome，ocf3，no2或cn基团(它们中的每个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位(优选地对-位)被取代)，任选地被取代的苯基(所述苯基本身优选地被abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代)，和/或f、cl、oh、cooh、ch3、cf3、ome、ocf3、no2或cn基团中的至少一个(在苯环的邻-、间-和/或对-位，优选地对-位)，萘基(其可以任选地被取代)，任选地被取代的杂芳基，优选地任选地被取代的异唑，包括甲基取代的异唑，任选地被取代的唑，包括甲基取代的唑，任选地被取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑，任选地被取代的异噻唑，包括甲基取代的异噻唑，任选地被取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯，任选地被取代的咪唑，包括甲基咪唑，任选地被取代的苯并咪唑或甲氧基苄基咪唑，任选地被取代的oximidazole或methyloximidazole，任选地被取代的二唑基团，包括甲基二唑基团，任选地被取代的三唑基团，包括甲基取代的三唑基团，任选地被取代的吡啶基团，包括卤代-(优选地，f)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中所述吡啶基团通过氧连接至苯基)，任选地被取代的呋喃，任选地被取代的苯并呋喃，任选地被取代的二氢苯并呋喃，任选地被取代的吲哚、吲嗪或氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选地被取代的喹啉，任选地被取代的根据以下化学结构的基团：其中sc是chrss、nrure或o；rhet是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团(例如cf3)取代)、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；rss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)；rure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每个任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基团)取代，或任选地被取代的苯基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环、优选地例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃)；rpro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基(苯基或萘基)、选自以下的杂芳基或杂环基团：唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(每个优选地被c1-c3烷基、优选甲基或卤代基团、优选f或cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；rpro1和rpro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基；且每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选地0或1)，或任选地被取代的杂环，优选四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪或吗啉(所述基团中的每个当被取代时，优选地被甲基或卤代(f、br、cl)取代)，所述基团中的每个可以任选地被abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。在某些优选的方面，是基团，其中rpro和n与上面相同。在某些实施方案中，w4的杂芳基包括任选地被取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任意碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚、任选地被取代的吲嗪、任选地被取代的氮杂吲嗪、任选地被取代的苯并呋喃(包括任选地被取代的苯并呋喃)、任选地被取代的异唑、任选地被取代的噻唑、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的吡咯、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的oximidazole或根据以下化学结构的基团：其中sc是chrss、nrure或o；rhet是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团(例如cf3)取代)、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；rss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)；rure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每个任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基团)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，它们中的每个任选地被取代，且yc是n或c-ryc，其中ryc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团(例如cf3)取代)、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)，所述基团中的每个可以任选地被abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。在某些实施方案中，w4的杂环基团包括四氢呋喃、四氢噻吩、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、烷或硫杂环己烷，所述基团中的每个可以任选地被取代或是根据以下化学结构的基团：优选地，基团，其中rpro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环基团；rpro1和rpro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基，且每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(经常0或1)，所述基团中的每个可以任选地被abm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。在另外的实施方案中，用于用在本发明中的w4取代基也具体地包括(且不限于公开的具体化合物)在本文中公开的经鉴定的化合物(其包括在本说明书和随其附带的图中公开的具体化合物)中发现的w4取代基。这些w4取代基中的每个可以与任意数目的也在本文中公开的w3取代基结合使用。在某些另外的实施方案中，ulm-a在吡咯烷部分中任选地被1-3个rp基团取代。每个rp独立地是h、卤代、-oh、c1-3烷基。在本文描述的任一个实施方案中，所述w3、w4可以独立地与一个或多个abm基团所连接的接头共价地偶联。在某些实施方案中，ulm是根据以下化学结构的基团(被衍生化或构造成经由接头(如短划线所指示)与abm连接或偶联)：其中，w3是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或每个r9和r10独立地是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的羟基烷基、任选地被取代的杂芳基或卤代烷基；或r9、r10和它们所连接的碳原子形成任选地被取代的环烷基；r11是任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基、r12是h或任选地被取代的烷基；r13是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的(环烷基)烷基羰基、任选地被取代的芳烷基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的(杂环基)羰基或任选地被取代的芳烷基；r14a、r14b各自独立地是h、卤代烷基或任选地被取代的烷基；w5是苯基或5-10元杂芳基，r15是h、卤素、cn、oh、no2、nr14ar14b、or14a、conr14ar14b、nr14acor14b、so2nr14ar14b、nr14aso2r14b、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、任选地被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基，每个r16独立地是卤代、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、羟基或任选地被取代的卤代烷氧基；o是0、1、2、3或4；每个r18独立地是卤代、任选地被取代的烷氧基、氰基、任选地被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；且p是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，r15是其中r17是h、卤代、任选地被取代的c3-6环烷基、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c1-6烯基和c1-6卤代烷基；且xa是s或o。在某些实施方案中，r17选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。在某些另外的实施方案中，r15选自：在某些实施方案中，r11选自：在某些实施方案中，所述ulm(被衍生化或构造成经由接头(如短划线所指示)与abm连接或偶联)具有以下结构：其中r9是h；r10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；r11是r12是h；r13是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的(环烷基)烷基羰基、任选地被取代的芳烷基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的(杂环基)羰基或任选地被取代的芳烷基；r14a是h、卤代烷基或任选地被取代的甲基、乙基、异丙基、环丙基或其它烷基；且r15是其中r17是h、卤代、任选地被取代的c3-6环烷基、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c1-6烯基和c1-6卤代烷基；且xa是s或o。在某些实施方案中，所述ulm或vlm选自：其在指示的位置处连接至接头部分。示例性的接头在某些实施方案中，如本文中所述的化合物包括一个或多个abm，所述abm经由化学接头(l)化学连接或偶联至一个或多个ulm或vlm。在某些实施方案中，所述接头基团l是包含一个或多个共价地连接的a结构单元(例如-a1…aq-)的基团，其中a1偶联至abm部分，且q是大于或等于0的整数。在某些实施方案中，q是大于或等于1的整数。在某些实施方案中，例如，在q大于2的情况下，aq是与ulm或vlm部分连接的基团，且a1和aq经由a结构单元(这样的a结构单元的数目:q-2)连接。在某些实施方案中，例如，在q是2的情况下，aq是与a1和与ulm或vlm部分连接的基团。在某些实施方案中，例如，在q是1的情况下，接头基团l的结构是-a1-，且a1是与ulm或vlm部分和abm部分连接的基团。在另外的实施方案中，q是1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-40、1-30、1-20或1-10的整数。在某些实施方案中，a1至aq各自独立地是键、crl1rl2、o、s、so、so2、nrl3、so2nrl3、sonrl3、conrl3、nrl3conrl4、nrl3so2nrl4、co、crl1＝crl2、c≡c、sirl1rl2、p(o)rl1、p(o)orl1、nrl3c(＝ncn)nrl4、nrl3c(＝ncn)、nrl3c(＝cno2)nrl4、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的c3-11环烷基、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的c3-11杂环基、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的芳基、任选地被0-6个rl1和/或rl2基团取代的杂芳基，其中rl1或rl2各自独立地可以连接至其它a基团以形成环烷基和/或杂环基部分，所述部分可以进一步被0-4个rl5基团取代；其中rl1、rl2、rl3、rl4和rl5各自独立地是h、卤代、c1-8烷基、oc1-8烷基、sc1-8烷基、nhc1-8烷基、n(c1-8烷基)2、c3-11环烷基、芳基、杂芳基、c3-11杂环基、oc1-8环烷基、sc1-8环烷基、nhc1-8环烷基、n(c1-8环烷基)2、n(c1-8环烷基)(c1-8烷基)、oh、nh2、sh、so2c1-8烷基、p(o)(oc1-8烷基)(c1-8烷基)、p(o)(oc1-8烷基)2、cc-c1-8烷基、cch、ch＝ch(c1-8烷基)、c(c1-8烷基)＝ch(c1-8烷基)、c(c1-8烷基)＝c(c1-8烷基)2、si(oh)3、si(c1-8烷基)3、si(oh)(c1-8烷基)2、coc1-8烷基、co2h、卤素、cn、cf3、chf2、ch2f、no2、sf5、so2nhc1-8烷基、so2n(c1-8烷基)2、sonhc1-8烷基、son(c1-8烷基)2、conhc1-8烷基、con(c1-8烷基)2、n(c1-8烷基)conh(c1-8烷基)、n(c1-8烷基)con(c1-8烷基)2、nhconh(c1-8烷基)、nhcon(c1-8烷基)2、nhconh2、n(c1-8烷基)so2nh(c1-8烷基)、n(c1-8烷基)so2n(c1-8烷基)2、nhso2nh(c1-8烷基)、nhso2n(c1-8烷基)2、nhso2nh2。在某些实施方案中，所述接头(l)选自：在另外的实施方案中，所述接头基团是具有1至约100个乙二醇单元、约1至约50个乙二醇单元、1至约25个乙二醇单元、约1至10个乙二醇单元、1至约8个乙二醇单元、和1至6个乙二醇单元、2-4个乙二醇单元的任选地被取代的聚乙二醇，或夹杂了(interdispersed)任选地取代的o、n、s、p或si原子的任选地被取代的烷基。在某些实施方案中，所述接头被芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施方案中，所述接头可以是不对称的或对称的。在某些方面，本说明书提供了一种protac化合物，其中所述接头可在体内切割成功能性的e3连接酶结合部分和靶蛋白结合部分。在这点上，且不受任何特定理论约束，假定这样的构型可以增强完整的protac分子的降解活性的有益效果。因而，在某些实施方案中，所述接头被构造或“调节”成具有切割成功能性组分分子或活性代谢物的期望动力学。在某些实施方案中，负责切割接头的酶是肝酶，例如，氧化酶、过氧化物酶、还原酶、转移酶、脱氢酶、过氧化物酶。在某些实施方案中，所述酶是细胞色素p450氧化酶中的至少一种，例如，cyp3a4、含黄素的单加氧酶、醇脱氢酶、醛脱氢酶、单胺氧化酶、过氧化物酶、谷胱甘肽s-转移酶、细胞色素p450还原酶、磺基转移酶、甲基转移酶、n-乙酰基转移酶、葡糖醛酸基转移酶、转肽酶或它们的组合。示例性的雄激素结合部分(abm)在另一个方面，本说明书提供了ar结合部分(abm)，其在某些方面和实施方案中偶联至ulm。在本文所述的任意化合物中，所述abm包含结合雄激素受体(ar)的化学部分。已经在文献中描述了多种雄激素受体结合化合物，包括多种雄激素衍生物诸如睾酮、二氢睾酮和美曲勃龙(也被称作甲基三烯甘油酯酮或r1881)和非甾体类化合物诸如比卡鲁胺、恩杂鲁胺。本领域普通技术人员会理解，这些雄激素受体结合化合物可以潜在地用作protac化合物中的abm部分。这样的文献包括，但不限于，g.f.allan等人,nuclearreceptorsignaling,2003,1,e009；r.h。bradbury等人,bioorganic&medicinalchemistryletters,20115442-5445；c.guo等人,bioorganic&medicinalchemistryletters,20122572-2578；p.k.poutiainen等人,j.med.chem.2012,55,6316-6327a.pepe等人,j.med.chem.2013,56,8280-8297；m.e.jung等人,j.med.chem.2010,53,2779-2796，它们通过引用并入本文。在某些实施方案中，所述abm包含选自、但不限于下面所示结构的结构，其中短划线指示接头部分的连接点:其中w1是芳基或杂芳基，其独立地被1个或多个卤代、羟基、硝基、cn、c≡ch、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)、c1-6烷氧基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代取代)、c2-6烯基、c2-6炔基取代；y1、y2各自独立地是nry1、o、s；y3、y4、y5各自独立地是键、o、nry2、cry1ry2、c＝o、c＝s、so、so2；q是具有0-4个杂原子的3-6元环，其任选地被0-6个rq取代，每个rq独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者2个rq基团与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；r1、r2、ra、rb、ry1、ry2各自独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者r1、r2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；w2是键、c1-6烷基或芳基或杂芳基，每个任选地被1、2或3个rw2取代；且每个rw2独立地是h、卤代、c1-6烷基(任选地被1个或多个f取代)、oc1-3烷基(任选地被1个或多个-f取代)。在本文描述的任一个实施方案中，所述w2共价地偶联至一个或多个ulm或vlm基团或如本文中所述的一个或多个ulm或vlm基团所连接的接头。在某些实施方案中，w1是其中每个r22独立地是卤代、任选地被取代的烷基、卤代烷基、氰基或硝基；且每个r23独立地是h、卤代、任选地被取代的烷基、卤代烷基、氰基或硝基。在某些另外的实施方案中，w1选自：在某些实施方案中，abm选自：在某些实施方案中，所述abm包含结构：其中w1是芳基或杂芳基，其独立地被1个或多个卤代、羟基、硝基、cn、c≡ch、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)、c1-6烷氧基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代取代)、c2-6烯基、c2-6炔基取代；y3、y4、y5各自独立地是键、o、nry2、cry1ry2、c＝o、c＝s、so、so2；q是具有0-2个杂原子的4元脂环族环，其任选地被0-6个rq取代，每个rq独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者2个rq基团与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；ry1、ry2各自独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)；w2是键、c1-6烷基、c1-6脂环族基、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被1、2或3个rw2取代；且每个rw2独立地是h、卤代、c1-6烷基(任选地被1个或多个f取代)、oc1-3烷基(任选地被1个或多个-f取代)、oh、nh2、nry1ry2、cn。在另一个方面，本说明书提供了一种包含以下结构的雄激素受体结合化合物：其中w1是芳基或杂芳基，其独立地被1个或多个卤代、羟基、硝基、cn、c≡ch、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)、c1-6烷氧基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代取代)、c2-6烯基、c2-6炔基取代；y1、y2各自独立地是nry1、o、s；y3、y4、y5各自独立地是键、o、nry2、cry1ry2、c＝o、c＝s、so、so2；q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳族环，其任选地被0-6个rq取代，每个rq独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者2个rq基团与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；r1、r2、ra、rb、ry1、ry2各自独立地是h、c1-6烷基(直链的，支链的，任选地被1个或多个卤代、c1-6烷氧基取代)，或者r1、r2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；w2是键、c1-6烷基、c1-6脂环族基、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被1、2或3个rw2取代；且每个rw2独立地是h、卤代、c1-6烷基(任选地被1个或多个f取代)、oc1-3烷基(任选地被1个或多个-f取代)、oh、nh2、nry1ry2、cn。在某些实施方案中，abm-e的雄激素受体结合化合物选自：反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；顺式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；反式6-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]哒嗪-3-甲酰胺；反式n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁酯；反式4-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；反式5-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺；反式2-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]嘧啶-5-甲酰胺；4-甲氧基-n-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；反式1-(2-羟基乙基)-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-1h-吡唑-4-甲酰胺；反式6-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺；反式4-[(5-羟基戊基)氨基]-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；和反式2-({5-[(4-{[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)氨基戊基}氧基)乙酸叔丁酯。术语“烃基”应当是指这样的化合物：其含有碳和氢且其可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳族的，且包括芳基、烷基、烯基和炔基。术语“烷基”在它的上下文中应当是指直链、支链或环状完全饱和的烃基或烷基，优选地c1-c10，更优选地c1-c6，可替换地c1-c3烷基，其可以任选地被取代。烷基的例子是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基，以及其它。在某些优选的实施方案中，根据本发明的化合物可以用于共价地结合脱卤素酶。这些化合物通常含有侧链(经常通过聚乙二醇基团连接)，所述侧链终止于在它的远端上具有卤素取代基(经常氯或溴)的烷基，这会导致含有这样的部分的化合物与所述蛋白的共价结合。术语“烯基”表示含有至少一个c＝c键的直链、支链或环状c2-c10(优选地c2-c6)烃基。术语“炔基”表示含有至少一个c≡c键的直链、支链或环状c2-c10(优选地c2-c6)烃基。术语“亚烷基”在使用时表示-(ch2)n-基团(n是通常0-6的整数)，其可以任选地被取代。当被取代时，亚烷基优选地在一个或多个亚甲基上被c1-c6烷基(包括环丙基或叔丁基)、更优选地甲基取代，但是也可以被一个或多个卤代基团、优选地1-3个卤代基团或一个或两个羟基、o-(c1-c6烷基)基团或如本文中另外公开的氨基酸侧链取代。在某些实施方案中，亚烷基可以被氨基甲酸酯(urethane)或烷氧基(或其它基团)取代，所述氨基甲酸酯或烷氧基(或其它基团)进一步被聚乙二醇链(1-10个，优选地1-6个，经常1-4个乙二醇单元)取代，所述聚乙二醇链与取代的烷基链(优选地，但是非排它地在聚乙二醇链的远侧端部上)连接，所述烷基链被单个卤素基团、优选地氯基团取代。在其它实施方案中，所述亚烷基(经常，亚甲基)基团可以被氨基酸侧链基团诸如天然的或非天然的氨基酸(例如，丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸)的侧链基团取代。术语“未被取代”应当是指仅被氢原子取代。碳原子的范围包括c0，这意味着碳不存在且被h替换。因而，c0-c6的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，且对于c0，h替代碳。术语“取代”或“任选地取代”应当是指独立地(即，在存在超过1个取代基的情况下，每个取代基独立于其它取代基)在上下文中在分子上的任何地方在碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(在根据本发明的化合物中的部分上独立地多达5个取代基，优选地多达3个取代基，经常1或2个取代基，且可以包括其本身可以被进一步取代的取代基)，且包括以下基团作为取代基：羟基、巯基、羧基、氰基(c≡n)、硝基(no2)、卤素(优选地，1、2或3个卤素，特别是在烷基、尤其是甲基上，诸如三氟甲基)、烷基(优选地，c1-c10，更优选地，c1-c6)、芳基(特别是苯基和被取代的苯基例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选地，c1-c6烷基或芳基，包括苯基和被取代的苯基)、硫醚(c1-c6烷基或芳基)、酰基(优选地，c1-c6酰基)、酯或硫代酸酯(优选地，c1-c6烷基或芳基)，包括亚烷基酯(使得连接是在亚烷基上，而不是在酯官能团处，所述酯官能团优选地被c1-c6烷基或芳基基团取代)，优选地，c1-c6烷基或芳基、卤素(优选地，f或cl)、胺(包括5或6元环状亚烷基胺，进一步包括c1-c6烷基胺或c1-c6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选地被取代的-n(c0-c6烷基)c(o)(o-c1-c6烷基)基团(其可以任选地被聚乙二醇链取代，所述聚乙二醇链进一步被含有单个卤素、优选氯取代基的烷基结合)、肼、酰氨基(其优选地被一个或两个c1-c6烷基取代)(包括羧酰胺，其任选地被一个或两个c1-c6烷基取代)、烷醇(优选地，c1-c6烷基或芳基)或链烷酸(优选地，c1-c6烷基或芳基)。根据本发明的取代基可以包括，例如-sir1r2r3基团，其中r1和r2中的每个如本文中另外所述，且r3是h或c1-c6烷基，优选地r1、r2、r3在该背景下是c1-c3烷基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每个可以直接连接至被取代的部分，或可替换地，所述取代基可以通过任选地被取代的-(ch2)m-或可替换地任选地被取代的-(och2)m-、-(och2ch2)m-或-(ch2ch2o)m-基团(其可以被上述取代基中的任意一种或多种取代)连接至被取代的部分(优选地在芳基或杂芳基部分的情况下)。如上指出的亚烷基-(ch2)m-或-(ch2)n-基团或其它链诸如乙二醇链可以在链上的任何地方被取代。在亚烷基上的优选取代基包括卤素或c1-c6(优选地c1-c3)烷基，其可以任选地被以下基团取代：一个或两个羟基、一个或两个醚基(o-c1-c6基团)、多达三个卤素基团(优选地f)、或如本文另外描述的氨基酸的侧链和任选地被取代的酰胺(优选地如上所述被取代的羧酰胺)或氨基甲酸酯基(经常具有一个或两个c0-c6烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)。在某些实施方案中，所述亚烷基(经常单个亚甲基)被以下基团取代：一个或两个任选地被取代的c1-c6烷基，优选地c1-c4烷基，最经常甲基或o-甲基或如本文另外描述的氨基酸的侧链。在本发明中，分子中的部分可以任选地被多达5个取代基、优选地多达3个取代基取代。最经常地，在本发明中，被取代的部分是被一个或两个取代基取代。术语“取代”(每个取代基独立于任意其它取代基)在它的使用上下文中还应当是指c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、酰氨基、羧酰氨基、砜(包括磺酰胺)、酮、羧基、c1-c6酯(氧基酯或羰基酯)、c1-c6酮、氨基甲酸酯-o-c(o)-nr1r2或-n(r1)-c(o)-o-r1、硝基、氰基和胺(特别包括c1-c6亚烷基-nr1r2、单-或二-c1-c6烷基取代的胺，其可以任选地被一个或两个羟基取代)。除非在上下文中另有说明，否则这些基团中的每个含有1-6个碳原子。在某些实施方案中，优选的取代基将包括例如，-nh-、-nhc(o)-、-o-、＝o、-(ch2)m-(在这里，m和n在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-s-、-s(o)-、so2-或-nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)o-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(och2)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-s(o)2-rs、-s(o)-rs(rs是c1-c6烷基或-(ch2)m-nr1r2基团)、no2、cn或卤素(f、cl、br、i，优选f或cl)，取决于所述取代基的使用上下文。r1和r2在上下文中各自是h或c1-c6烷基(其可以任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素基团、优选地氟取代)。术语“取代”还应当是指，在定义的化合物和使用的取代基的化学背景下，如本文另外描述的任选地被取代的芳基或杂芳基或任选地被取代的杂环基团。亚烷基也可以如本文中另外公开的被取代，优选地被以下基团取代：任选地被取代的c1-c6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，从而提供手性中心)、如本文另外描述的氨基酸基团的侧链、如上文中所述的酰氨基或氨基甲酸酯基o-c(o)-nr1r2基团，其中r1和r2如本文另外所述，尽管众多其它基团也可以用作取代基。多种任选地被取代的部分可以被3个或更多个取代基、优选地不超过3个取代基取代，且优选地被1或2个取代基取代。应当指出，在化合物中在分子的特定位置处需要取代(原则上，因为化合价)、但是没有指出取代的情况下，那么该取代基被解释或理解为h，除非取代的上下文另外提示。术语“芳基”或“芳族”在上下文中表示被取代的(如本文另外描述)或未被取代的具有单环(例如，苯、苯基、苄基)或稠合环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的单价芳族残基，且可以在所述环上的任何可利用的稳定位置处或如呈现的化学结构中另外指示地结合至根据本发明的化合物。芳基的其它例子在上下文中可以包括在环(单环)(诸如咪唑、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、唑)或稠合环系(诸如吲哚、喹啉、吲嗪、氮杂吲嗪、苯并呋咱等，以及其它)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的杂环芳族环系“杂芳基”基团，其可以如上所述任选地被取代。可以提及的杂芳基包括含氮的杂芳基诸如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、phenacene、二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫的芳族杂环诸如噻吩和苯并噻吩；含氧的芳族杂环诸如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃(cyclopentapyran)、苯并呋喃和异苯并呋喃；和包含2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，诸如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异唑、呋咱、吩嗪、吡唑并唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和唑，以及其它，它们都可以任选地被取代。术语“被取代的芳基”表示包含至少一个芳族环或多个稠合环(其中至少一个是芳族环)的芳族碳环基团，其中所述环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可以包含选自以下的取代基：-(ch2)noh，-(ch2)n-o-(c1-c6)烷基，-(ch2)n-o-(ch2)n-(c1-c6)烷基，-(ch2)n-c(o)(c0-c6)烷基，-(ch2)n-c(o)o(c0-c6)烷基，-(ch2)n-oc(o)(c0-c6)烷基，胺，单-或二-(c1-c6烷基)胺，其中所述胺上的烷基任选地被1或2个羟基或至多三个卤代(优选地f、cl)基团取代，oh，cooh，c1-c6烷基(优选地ch3)，cf3，ome，ocf3，no2或cn基团(它们中的每个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位(优选地对-位)被取代)，任选地被取代的苯基(所述苯基本身优选地被abm基团(包括ulm基团)所连接的接头基团取代)，和/或f、cl、oh、cooh、ch3、cf3、ome、ocf3、no2或cn基团中的至少一个(在苯环的邻-、间-和/或对-位、优选地对-位)，萘基(其可以任选地被取代)，任选地被取代的杂芳基，优选地任选地被取代的异唑，包括甲基取代的异唑，任选地被取代的唑，包括甲基取代的唑，任选地被取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑，任选地被取代的异噻唑，包括甲基取代的异噻唑，任选地被取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯，任选地被取代的咪唑，包括甲基咪唑，任选地被取代的苯并咪唑或甲氧基苄基咪唑，任选地被取代的oximidazole或methyloximidazole，任选地被取代的二唑基团，包括甲基二唑基团，任选地被取代的三唑基团，包括甲基取代的三唑基团，任选地被取代的吡啶基团，包括卤代-(优选地，f)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中所述吡啶基团通过氧连接至苯基)，任选地被取代的呋喃，任选地被取代的苯并呋喃，任选地被取代的二氢苯并呋喃，任选地被取代的吲哚，吲嗪或氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选地被取代的喹啉，和它们的组合。“羧基”表示基团--c(o)or，其中r是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，其中这些通用取代基具有与本文定义的对应基团的定义相同的含义。术语“杂芳基(heteroaryl或hetaryl)”可以是指但决不限于任选地被取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任意碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地被取代的吲嗪、任选地被取代的氮杂吲嗪(2,3或4-氮杂吲嗪)、任选地被取代的苯并咪唑、苯并二唑、benzoxofuran、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的异唑、任选地被取代的唑(优选地甲基取代)、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的噻唑(优选地甲基和/或巯基取代)、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的三唑(优选地被甲基取代的1,2,3-三唑)、三异丙基甲硅烷基、任选地被取代的-(ch2)m-o-c1-c6烷基或任选地被取代的-(ch2)m-c(o)-o-c1-c6烷基)、任选地被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：其中sc是chrss、nrure或o；rhet是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团(例如cf3)取代)、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；rss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)；rure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每个任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基团)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，它们中的每个任选地被取代，且yc是n或c-ryc，其中ryc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团(例如cf3)取代)、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或至多三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)。术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”表示分别包含芳基或杂芳基以及根据以上定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系的基团。本文中使用的术语“芳基烷基”表示与上面定义的烷基连接的上面定义的芳基。所述芳基烷基通过烷基连接至母体部分，其中所述烷基是1-6个碳原子。所述芳基烷基中的芳基可以如上面所定义地被取代。术语“杂环”表示这样的环状基团：其含有至少一个杂原子(即，o、n或s)，且可以是芳族的(杂芳基)或非芳族的。因而，杂芳基部分被包含在杂环的定义下，取决于它的应用上下文。示例性的杂环基包括：氮杂环丁基、苯并咪唑基、1,4-苯并二烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二烷基、二氧杂环戊烷基、亚乙基脲、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二烷、1,4-二烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异唑烷基、异唑基、吗啉基、萘啶基、唑烷基、唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基，n-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、烷、氧杂环丁基、氧杂硫杂环戊烷基、硫杂环己烷以及其它。杂环基团可以任选地被选自以下的成员取代：烷氧基、被取代的烷氧基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮、硫代酮、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、被取代的硫基烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、—so-烷基、—so-取代的烷基、—so芳基、—so-杂芳基、—so2-烷基、—so2-取代的烷基、—so2-芳基、氧代(═o)和-so2-杂芳基。这样的杂环基团可以具有单环或多个稠合环。氮杂环和杂芳基的例子包括、但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异唑、吩嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及n-烷氧基-含氮杂环。术语“杂环”也包括二环基团，其中任意杂环与苯环或环己烷环或其它杂环(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)稠合。术语“环烷基”可以是指但决不限于从本文定义的单环或多环烷基或环烷烃衍生出的单价基团，例如，在环中具有3-20个碳原子的饱和单环烃基，包括、但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“取代的环烷基”可以是指但决不限于单环或多环烷基且被一个或多个取代基(例如，氨基、卤素、烷基、被取代的烷基、二价碳基氧基(carbyloxy)、二价碳基巯基(carbylmercapto)、芳基、硝基、巯基或磺基)取代，其中这些通用取代基具有与在本说明书中定义的对应基团的定义相同的含义。“杂环烷基”表示这样的单环或多环烷基：其中它的环结构的至少一个环碳原子被选自n、o、s或p的杂原子替代。“被取代的杂环烷基”表示这样的单环或多环烷基：其中它的环结构的至少一个环碳原子被选自n、o、s或p的杂原子替代，且所述基团含有一个或多个选自卤素、烷基、被取代的烷基、二价碳基氧基、二价碳基巯基、芳基、硝基、巯基或磺基的取代基，其中这些通用取代基具有与在本说明书中定义的对应基团的定义相同的含义。示例性的ar-protac化合物如上所述，在某些方面，本说明书提供了双功能的protac化合物，其包含如本文中所述的至少一个abm基团、接头和至少一个ulm(或vlm)基团。在某些实施方案中，所述化合物选自化合物1-593(如在表2-17中所述)及其盐和多晶型物。在某些实施方案中，所述化合物选自：在另一个实施方案中，本发明提供了化合物的文库(library)。所述文库包含超过一种化合物，其中每种化合物具有式abm-l-ulm，其中ulm是泛素途径蛋白结合部分(优选地，如本文中另外公开的e3泛素连接酶部分)，例如，vlm，且abm是ar蛋白结合部分，其中abm偶联(优选地，通过接头部分)至ulm，且其中所述泛素途径蛋白结合部分识别泛素途径蛋白，具体地，e3泛素连接酶。在适用时，本说明书包括组合物，其包含本发明的化合物的药学上可接受的盐，具体地，酸或碱加成盐。在适用时，术语“药学上可接受的盐”在本说明书中用于描述本文所述化合物中的一种或多种的盐形式，其呈现为增加所述化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进溶解和所述化合物的生物利用度。药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机或有机碱和酸(在适用时)衍生出的那些。合适的盐包括从碱金属(诸如钾和钠)、碱土金属(诸如钙、镁和铵盐)以及制药领域中众所周知的众多其它酸和碱衍生出的那些。作为根据本发明的磷酸盐的中和盐，钠和钾盐是特别优选的。用于制备在本发明中有用的前述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，所述无毒的酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即，1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3萘甲酸盐)]盐，以及众多其它盐。药学上可接受的碱加成盐也可以用于生产根据本发明的化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。可以用作试剂来制备在性质上是酸性的本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括、但不限于从这样的药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁)、铵或水溶性胺加成盐诸如n-甲基还原葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐衍生出的那些，以及其它。组合物在另一个方面，本说明书提供了一种组合物，其包含如本文中所述的化合物(包括其盐(酸或碱)、多晶型物和前药)和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物是包含有效量的如本文中所述的化合物和药学上可接受的载体的治疗或药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物还包含如本文中所述的另一种生物活性剂、抗癌剂、另一种双功能化合物中的至少一种或它们的组合。在本发明的药物组合物中可以与载体材料组合以产生单一剂型的化合物的量将随治疗的宿主和疾病、特定施用模式而变化。通常，施用0.1mg/kg至1000mg/kg体重/天之间的量的活性成分，取决于药剂的效力。通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物操作，可以测定这类化合物的毒性和治疗功效，例如测定ld50(对群体的50％致命的剂量)和ed50(对群体中的50％治疗上有效的剂量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为比率ld50/ed50。表现出大治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用具有毒性副作用的化合物，但应当小心地设计将这样的化合物靶向受影响的组织部位的递送系统，以便使对未受感染的细胞的潜在损伤最小化，且由此减少副作用。从细胞培养测定和动物研究获取的数据可以用在配制人类使用的剂量范围中。这样的化合物的剂量优选地在包括ed50又几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。根据所用剂型和所用给药途径，剂量可以在此范围内变化。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，可以从细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到包括在细胞培养物中确定的ic50(即，达到症状的半数最大抑制时的试验化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这样的信息可以用来更准确地确定在人类中有用的剂量。可以例如通过高效液相色谱法来测量血浆的水平。本发明的组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，且还可以在控释制剂中施用。在这些药物组合物中可以使用的药学上可接受的载体包括、但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如谷醇溶蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅(colloidalsilica)，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。在药学上可接受的载体或稀释剂中包括足以给患者递送对于目标适应症而言治疗有效量的量的活性化合物，而不在治疗的患者中造成严重的毒性效应。用于本文提及的所有病症的活性化合物的优选剂量是在约10ng/kg至300mg/kg范围内，优选0.1-100mg/kg/天，更一般地0.5至约25mg/千克接受者/患者体重/天。一种典型局部剂量是在合适载体中的0.01-5％wt/wt范围内。所述化合物方便地在任意合适的单元剂型中施用，所述单元剂型包括、但不限于含有小于1mg、1mg至3000mg、优选5-500mg活性成分/单元剂型的剂型。约25-250mg的口服剂量经常是方便的。优选地施用活性成分以达到约0.00001-30mm、优选约0.1-30μm的活性化合物的峰血浆浓度。这可以如下实现：例如，通过静脉内注射活性成分任选地在盐水或水性介质中的溶液或制剂，或作为活性成分的推注剂(bolus)来施用。口服施用也是适当的以产生活性剂的有效血浆浓度。药物组合物中的活性化合物的浓度取决于药物的吸收、分布、灭活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。应当指出，剂量值还将随要减轻的病症的严重程度而变化。进一步应当理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要以及管理或监督所述组合物的施用的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文中阐述的浓度范围仅仅是示例性的且无意限制要求保护的组合物的范围或实践。所述活性成分可以一次性地施用，或可以分成许多较小剂量以在多个时间段施用。如果静脉内地施用，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在一个实施方案中，将活性化合物与载体一起制备，所述载体会保护化合物免于从身体中快速消除，诸如控释制剂，包括植入剂和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。本领域技术人员会明白用于制备这样的制剂的方法。脂质体悬浮液也可以是药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利号4,522,811(其通过引用整体并入本文)中所述。例如，可以如下制备脂质体制剂：将适当的脂质(诸如硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰胆碱、花生酰基(arachadoyl)磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发所述溶剂，在容器的表面上剩下干燥的脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入所述容器中。然后将所述容器用手涡旋以从所述容器的侧壁释放脂质物质和分散脂质聚集体，由此形成脂质体悬浮液。施用模式在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，包含本文描述的化合物的治疗组合物可以是在被构造成通过任意合适途径递送的任意合适剂型中。例如，所述化合物可以通过任意适当途径施用，例如，口服地、胃肠外地、静脉内地、真皮内地、皮下地或局部地(topically)(包括透皮地)、以液体、乳膏剂、凝胶或固体形式、直肠地、鼻地、含服地、阴道地或经由植入的贮库或通过气雾剂形式。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。可以通过口服、胃肠外或局部途径以单剂量或分份剂量施用如本文中所述的化合物。活性化合物的施用可以在从连续(静脉内滴注)至每天几次口服施用(例如，每天4次(q.i.d.))的范围内，且可以包括口服、局部、胃肠外、肌肉内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括穿透增强剂)、含服、舌下和栓剂施用，以及其它施用途径。包肠溶衣的口服片剂也可以用于增强来自口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于选择的特定药剂的药代动力学以及患者中的疾病的严重程度。也可以使用化合物作为用于鼻内、气管内或肺施用的喷雾剂、薄雾或气雾剂的施用。可以以立即释放、中间释放或持续或受控释放形式施用如本文中所述的化合物。持续或受控释放形式优选地口服施用，但是也以栓剂和透皮或其它局部形式施用。脂质体形式的肌肉内注射剂也可以用于控制或支持化合物在注射部位处的释放。如本文中所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸和它的甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油)也是如此，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如ph.helv或类似的醇。如本文中所述的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括、但不限于，胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，诸如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以给活性化合物或它的前药衍生物掺入赋形剂并以片剂、糖锭或胶囊剂的形式使用。包括药学上适合的粘合剂和/或辅料作为所述组合物的组成部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，分散剂诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅(colloidalsilicondioxide)；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或矫味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。当剂量单元形式是胶囊时，除了上述类型的物质以外，它还可以含有液体载体诸如脂肪油。另外，剂量单元形式可以含有多种调节剂量单元的物理形式的其它物质，例如，糖、紫胶或肠溶药剂(entericagent)的包衣。所述活性化合物或其药学上可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等的组分来施用。除了活性化合物以外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和矫味剂。可替换地，可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用如本文中所述的药物组合物。这些可以如下制备：将所述药剂与合适的非刺激性的赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且因此将在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。也可以局部地施用本发明的药物组合物。针对这些区域或器官中的每一种，容易地制备合适的局部制剂。用于下肠道的局部应用可以在直肠栓剂制剂(参见上面)中或在合适的灌肠溶药剂制剂中实现。也可以使用局部地可接受的透皮贴剂。对于局部应用，可以在合适的软膏剂中配制药物组合物，所述软膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物的表面施用的载体包括、但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本发明的某些优选方面，可以将化合物涂布在要通过外科手术植入患者中的支架上以便抑制或减小在患者的支架内发生阻塞的可能性。可替换地，可以在合适的洗剂或乳膏剂中配制药物组合物，所述洗剂或乳膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括、但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。对于眼科应用，可以将药物组合物配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的微粉化的悬浮液，或，优选地，配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的溶液，无论含有还是不含防腐剂诸如苯扎氯铵。可替换地，对于眼科应用，可以在软膏诸如矿脂中配制药物组合物。还可以通过鼻气雾剂或吸入来施用本发明的药物组合物。这样的组合物根据药物制剂领域众所周知的技术来制备，且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂(以增强生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。用于胃肠外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包括下述组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。可以将胃肠外制品包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多次剂量小瓶中。还应当理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及正在治疗的特定疾病或病症的严重程度。可以如下治疗需要使用本文所述化合物的疗法的患者或受试者：给所述患者(受试者)施用有效量的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中，无论是单独的，还是与其它已知的药剂组合。共同施用使用根据本说明书的化合物或组合物可以治疗的病症的疾病状态包括、但不限于，例如，癌症(例如，前列腺癌)和肯尼迪氏病。在某些实施方案中，所述治疗或药物组合物包含有效量的共同施用的另外的生物学上或生物活性的活性剂，例如，对于癌症的治疗有效的药剂。术语“共同施用”或“联合治疗”应当是指，将至少两种化合物或组合物同时施用给患者，使得有效量或浓度的所述两种或更多种化合物中的每一种可以在给定的时间点存在于患者中。尽管根据本发明的化合物可以同时共同施用给患者，该术语包括同时或在不同时间施用两种或更多种药剂，前提条件是，有效浓度的所有共同施用的化合物或组合物在给定的时间存在于受试者中。在本发明的某些优选方面，一种或多种上述的本发明化合物与至少一种另外的生物活性剂(具体地包括抗癌剂)联合地共同施用。在本发明的特别优选的方面，化合物的共同施用产生协同治疗，包括抗癌疗法。在另一个方面，本说明书提供了一种组合物，其包含有效量的两种或更多种如本文中所述的protac化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物还包含有效或协同量的另一种生物活性剂，其不是protac化合物。包含有效量的至少一种根据本发明的双功能化合物与一种或多种本文另外描述的化合物(都在有效量)以及药学有效量的载体、添加剂或赋形剂的组合的药物组合物代表本发明的另一个方面。术语“生物活性剂”用于描述除了本文描述的protac化合物以外的药剂，其与本发明化合物(作为具有生物活性的药剂)联合使用以辅助实现用于使用本发明化合物的预期治疗、抑制和/或阻止/预防。用于本文中的用途的优选生物活性剂包括其药理学活性与使用或施用的本发明化合物的活性类似的那些药剂，且包括例如抗癌剂。术语“另外的抗癌剂”用于描述可以与根据本说明书的protac化合物组合以治疗癌症的抗癌剂。这些药剂包括，例如，依维莫司、曲贝替定、注射用紫杉醇(abraxane)、tlk286、av-299、dn-101、帕唑帕尼、gsk690693、rta744、on0910.na、azd6244(arry-142886)、amn-107、tki-258、gsk461364、azd1152、恩扎妥林、凡他尼布、arq-197、mk-0457、mln8054、pha-739358、r-763、at-9263、flt-3抑制剂、雄激素受体抑制剂、vegfr抑制剂、egfrtk抑制剂、极光激酶抑制剂、pik-1调节剂、bcl-2抑制剂、hdac抑制剂、c-met抑制剂、parp抑制剂、cdk抑制剂、egfrtk抑制剂、igfr-tk抑制剂、抗-hgf抗体、pi3激酶抑制剂、akt抑制剂、jak/stat抑制剂、检验点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、map激酶激酶(mek)抑制剂、vegf陷阱抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、decatanib、帕木单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、卢比替康、替米利芬、奥利美生、替西木单抗、伊匹木单抗、棉酚、bio111、131-i-tm-601、alt-110、bio140、cc8490、西仑吉肽、吉马替康、il13-pe38qqr、ino1001、ipdr1krx-0402、硫蒽酮、ly317615、neuradiab、vitespan、rta744、sdx102、他仑帕奈、阿曲生坦、xr311、罗米地新、ads-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏林司他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、zk-304709、塞利西利；pd0325901、azd-6244、卡培他滨、l-谷氨酸、n-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-,二钠盐,七水合物、喜树碱、peg-标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、des(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐珠单抗、imc-1c11、chir-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹诺酮、伐拉尼布、ag-013736、ave-0005、[d-ser(but)6,azgly10]的乙酸盐(pyro-glu-his-trp-ser-tyr-d-ser(but)-leu-arg-pro-azgly-nh2乙酸盐[c59h84n18oi4-(c2h4o2)x，其中x＝1-2.4]、乙酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、乙酸甲地孕酮、cp-724714；tak-165、hki-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、abx-egf抗体、爱必妥、ekb-569、pki-166、gw-572016、洛那法尼、bms-214662、替匹法尼；氨磷汀、nvp-laq824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanalidehydroxamicacid)、丙戊酸、曲古抑菌素a、fk-228、su11248、索拉非尼、krn951、氨鲁米特、arnsacrine、阿那格雷、l-天门冬酰胺酶、卡介苗(bcg)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、维a酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧考福霉素、骨化三醇、戊柔比星、普卡霉素、长春碱、长春瑞滨、托泊替康、雷佐生、马立马司他、col-3、新伐司他、bms-275291、角鲨胺、内皮他丁、su5416、su6668、emd121974、白介素-12、im862、血管生成抑制因子、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素2、吉非替尼、硼替佐米(bortezimib)、紫杉醇、无克列莫佛的紫杉醇、多西他赛、epithiloneb、bms-247550、bms-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、era-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、tse-424、hmr-3339、zk186619、托泊替康、ptk787/zk222584、vx-745、pd184352、雷帕霉素、40-o-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、坦罗莫司、ap-23573、rad001、abt-578、bc-210、ly294002、ly292223、ly292696、ly293684、ly293646、渥曼青霉素、zm336372、l-779,450、peg-非格司亭、达依泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化的干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、peg-l-天门冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右丙亚胺、阿仑珠单抗、全反式视黄酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲泼尼龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢菌素、脂质体柔红霉素、edwina-天门冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、nk-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲泼尼龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非司亭、促红细胞生成素、促红素α、达促红素α及其混合物。治疗方法在另一个方面，本公开内容提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的如本文中所述的protac化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物可有效地调节所述受试者中的蛋白的蛋白泛素化和降解。在某些实施方案中，所述蛋白是雄激素受体(ar)。在某些实施方案中，本说明书提供了一种用于调节有需要的患者中的雄激素受体的蛋白活性的方法，所述方法包括给所述患者施用一定量的如本文中所述的化合物。在另外的实施方案中，本说明书提供了一种治疗患者中的疾病状态或病症的方法，其中失调的蛋白活性引起所述疾病状态或病症，所述方法包括给所述患者施用有效量的如本文中所述的化合物以便调节所述患者中的所述蛋白活性。在某些实施方案中，所述蛋白是ar。本文中使用的术语“治疗”等表示给患者(可以给其施用本发明化合物)提供益处的任何动作，包括通过本发明化合物所结合的蛋白调节的任何疾病状态或病症的治疗。在上文中阐述了使用根据本发明的化合物可以治疗的疾病状态或病症，包括癌症。在另一个方面，本公开内容提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的ar蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的如本文中所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物可有效地调节所述受试者中的蛋白的ar蛋白泛素化和降解。在另一个方面，本公开内容提供了治疗或改善受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与ar活性有关的疾病的症状的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的如本文中所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物可有效地治疗或改善所述受试者中与ar活性有关的疾病的症状。在另一个方面，本说明书提供了用于治疗受试者中的疾病或障碍的组合物，例如，治疗组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种如本文中所述的化合物，所述方法包括给有此需要的受试者施用所述组合物，其中所述化合物可有效地治疗或改善所述疾病或障碍的至少一种症状。在某些实施方案中，所述组合物包含至少一种来自表2-17中的实施例的化合物。在另一个方面，本说明书提供了如本文中所述的化合物在药物的制备或生产中的用途，所述药物用于治疗受试者中的疾病或障碍。在某些实施方案中，所述药物包含有效量的如本文中所述的化合物和药学上可接受的载体。在另外的实施方案中，所述药物包含有效量的至少一种来自表2-17中的实施例的化合物。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是哮喘、多发性硬化、癌症、前列腺癌、肯尼迪氏病、纤毛疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、心境障碍、肥胖、屈光误差、不育、angelman综合征、卡纳万病、腹腔病、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜兴肌营养不良、血色病、血友病、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病、(pkd1)或4(pkd2)帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病、特纳综合征。根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和许旺细胞瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、威尔曼瘤或畸胎癌。在某些实施方案中，要治疗的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人。在另一个方面，本公开内容提供了治疗或改善受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与ar活性有关的疾病的症状的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的如本文中所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物和有效或协同量的另一种生物活性剂，其中所述包含所述化合物的组合物可有效地治疗或改善所述受试者中与ar活性有关的疾病的症状。在某些实施方案中，要治疗的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人。在某些另外的实施方案中，所述另外的生物活性剂是抗癌剂。在替代方面，本发明涉及通过降解蛋白或多肽(通过它来调节疾病状态或病症)来治疗疾病状态的方法，所述方法包括给所述患者或受试者施用有效量的至少一种如上所述的化合物，其任选地与另外的生物活性剂组合。通过施用有效量的至少一种本文描述的化合物，根据本发明的方法可以用于治疗大量疾病状态或病症，包括癌症。在另一个方面，本公开内容提供了使用根据本发明的化合物鉴别生物系统中的目标蛋白的降解的影响的方法。试剂盒在另一个方面，本说明书提供了试剂盒，其包含如本文中所述的化合物或组合物。所述试剂盒可以作为用于执行本发明的方法的单元来宣传、分配或销售。另外，本发明的试剂盒可以优选地含有描述合适使用的说明书。这样的试剂盒可以方便地用在例如临床场合中，以治疗表现出例如癌症或肯尼迪氏病的症状的患者。实施例一般化学-分析和合成除非另外指出，否则所有材料/试剂都得自商业供应商且不经进一步纯化地使用。通过通过lc-ms和/或预包被了铝箔或用玻璃背衬的硅胶60f254(0.2mm)上的薄层色谱法(tlc)监测反应，并使用紫外线显影。使用iscocombifiashrf75psi或具有redisep正相硅胶柱的等同物进行快速色谱法(可替换地称作“isco色谱法”)。在具有1000μm或相当的厚度的whatmanlk6fsilicagel60a大小20×20cm平板上进行制备型tlc。用tms或残余溶剂峰作为内部标准品，在室温在bruker波谱仪上记录1hnmr(300或400mhz)和13cnmr(100.6mhz)波谱。以(δ)给出线位置或多重峰，以赫兹(hz)为单位给出偶合常数(j)作为绝对值。在1hnmr谱中的多重峰如下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br或宽峰(宽峰)。在由masslynxv4.1软件控制的、配备2545二元梯度模块(binarygradientmodule)、2767样品管理器(samplemanager)和2489uv/可见光检测器(uv/visibledetector)的uv-指导的纯化系统(uv-directedpurificationsystem)上进行制备型hplc纯化。使用下述柱完成所有纯化工作：atlantisprept3obd柱、sunfireprepc18obd柱和xbridgeprepphenylobd柱。流动相是水(含有0.1％tfa或0.01％nh4hco3)和乙腈；使用的所有试剂都是hplc级。流速为30ml/min。柱以后，1:1000lc填料分流器允许将洗脱液的小部分转移进紫外检测器中。将电喷射源设定在3.0kv毛细管电压、30v锥电压、110℃源温度、350℃去溶剂化温度、600l/h去溶剂化气流和60l/h锥气流。对于分析仪，关于制备型调节方法，将倍增器设定在550。用以下流动相在shimadzulcms-2020上收集分析型lc-ms数据：0.05％的tfa在乙腈中的溶液(a)和0.05％的tfa在hplc级水中的溶液(b)；0.1％的fa在乙腈中的溶液(a)和0.1％的fa在hplc级水中的溶液(b)；乙腈(a)和5mm碳酸氢铵在hplc级水中的溶液(b)。配备lc-20ad或30ad泵、spd-m20apda和alltech3300elsd的shimadzulcms-2020。对于2.0min、2.6min、3min、3.6min、5min或5.6min运行时间，所述系统使用下述条件。2.0分钟运行：kinetexxb-c18100a柱,2.6μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是2.0min，且梯度特性是0.01min10％a,1.10min100％a,1.60min100％a,1.70min10％a,2.00min10％a。2.6分钟运行：shim-packvp-ods柱,2.2μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是2.6min，且梯度特性是0.01min5％a,1.20min100％a,2.20min100％a,2.30min5％a,2.60min5％a。3.0分钟运行：aceultracoresuperc18柱,2.5μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是3.0min，且梯度特性是0.01min10％a,2.00min95％a,2.60min95％a,2.70min10％a,3.00min10％a。3.6分钟运行：shim-packvp-ods柱,2.2μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是3.6min，且梯度特性是0.01min5％a,2.20min100％a,3.20min100％a,3.30min5％a,3.60min5％a。5.0分钟运行：aceultracoresuperc18柱,2.5μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是5.0min，且梯度特性是0.01min10％a,4.00min60％a,4.70min60％a,4.80min10％a,5.00min10％a。5.6分钟运行：shim-packvp-ods柱,2.2μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是5.6min，且梯度特性是0.01min5％a,3.00min50％a,5.00min50％a,5.20min5％a,5.60min5％a可替换地，在agilentinfinity1260lc,agilent6230tof质谱仪上收集分析型lc-ms数据。在45℃在poroshell120ecc18柱(50mm×3.0mm内径2.7μm填料直径)上进行分析。采用的溶剂是：a＝0.1％v/v的甲酸在水中的溶液。b＝0.1％v/v的甲酸在乙腈中的溶液。采用的梯度如下：表1.示例性的柱梯度.紫外检测是来自210nm至350nm的波长的平均信号，并使用正模式电喷射电离在质谱仪上记录质谱图。除非另外指出，否则以>95％的lc-ms纯度制备所有化合物。化学合成通过下述的一般方案(方案3-4)，以及有机化学领域已知的合成方法，或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生化，可以制备abm-l-ulm的protac、或它们的药学上可接受的盐、多晶型形式、前药、溶剂化物形式及其含有同位素的衍生物。方案3：方案4：更具体地，通过下述的一般方案(方案5-6)，以及有机化学领域已知的合成方法，或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生化，可以制备式i的化合物或它们的药学上可接受的盐。方案5：方案6:在方案3-6中，l、abm、ulm基团、w1、w2、w3、w4、x1、x2、y1、y2、r1、r2和rp如上面所定义。rg1、rg2、rg3和rg4是具有合适的反应基团的部分，所述反应基团是实现合成化学以经由共价键形成化学将中间体a、中间体l和中间体v连接在一起成为式i的protac化合物所必需的。这些化学取决于具体的反应基团，包括、但不限于，酰胺形成、酯形成、氨基甲酸酯形成、脲形成、醚形成、胺形成和各种c-c、c＝c键形成。方案5和方案6中的阶段1和阶段2转化可能涉及1个或多个合成步骤。这些是本领域已知的常规方法，诸如在标准参考书籍诸如compendiumoforganicsyntheticmethods,第i-vi卷(wiley-lnterscience)；或comprehensiveorganictransformations,r.c.larock(wiley-lnterscience)中公开的那些方法。除非另有说明，否则所述方案中的取代基如上面所定义。通过普通技术人员已知的标准程序完成产物的分离和纯化。在某些实施例中，对于在方案3-6中描述的化学，rg1是具有合适亲核体诸如-oh的部分，且rg2是具有合适离去基团诸如卤素、-oms或-ots的部分。在一个典型程序中，在合适的溶剂中使含有rg1的中间体与含有rg2的中间体反应。合适的溶剂包括、但不限于水、醚诸如thf、甘醇二甲醚(glyme)等；氯化的溶剂诸如dcm、1,2-二氯乙烷(dce)或chci3等、甲苯、苯等、dmf、dmso、mecn。如果需要的话，使用这些溶剂的混合物。可以将碱加入反应物中以促进反应。合适的碱包括、但不限于cs2co3、k2co3等。以上过程可以在约-78℃至约150℃之间的温度进行。优选地，所述反应在约20℃至约120℃之间进行。在另一个实施例中，对于在方案3-6中描述的化学，rg3是含有-cooh基团的部分，且rg4是含有合适胺基的部分。在一个典型的程序中，在有合适的酰胺偶联剂存在下在合适的溶剂中使含有rg3的中间体与含有rg4的中间体反应。合适的溶剂包括、但不限于水、醚诸如thf、甘醇二甲醚等；氯化的溶剂诸如dcm、1,2-二氯乙烷(dce)或chcl3等、甲苯、苯等、dmf、dmso、mecn。如果需要的话，使用这些溶剂的混合物。在该情况下，优选的溶剂是dmf或dcm。合适的酰胺偶联剂包括、但不限于dcc、edc、hatu、hbtu、pybop等。经常将碱加入反应物中。合适的碱包括、但不限于tea、dipea等。以上过程可以在约-78℃至约150℃之间的温度进行。优选地，所述反应在约0℃至约100℃之间进行。尽管在方案3-6中没有明确地显示，普通技术人员会认识到，在任何合成顺序中，可能必须和/或需要保护涉及的任何分子上的敏感或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：t.w.greene,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwiley&sons(1981)；t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwiley&sons(1991),以及t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwiley&sons,1999，它们特此通过引用整体并入。当提及一般性的或示例性的合成程序时，本领域技术人员可以容易地确定适当的试剂，如果没有指出的话，从一般性的或示例性的程序推断。一些一般程序作为用于制备具体化合物的实施例给出。本领域技术人员可以容易地使这样的程序适应其它化合物的合成。在一般程序中显示或提及的结构中的未被取代的位置的表示是为了方便，且不排除如本文别处所述的取代。对于可以存在的具体基团，要么作为一般程序中的r基团，要么作为未显示的任选取代基，参考在本文件的其它部分(包括权利要求、
发明内容和详细描述)中的描述。生产本发明的化合物的方法优选地在约大气压进行，尽管如果需要的话可以使用更高或更低的压力。优选地使用基本上等摩尔量的反应物，尽管还可以使用更高或更低的量。通过与上面关于式i的化合物的合成所示的化学法(方案3-6)类似的方法，以及有机化学领域已知的合成方法，或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生化，可以制备式ii-iv(下面)的化合物或它们的药学上可接受的盐：对于式ii-iv的化合物，l、abm、ulm基团、w1、w2、w3、w4、x1、x2、y1、y2、r1、r2、rp、ra、rb、rc和rd如上面所定义。在某些实施方案中，abm化合物是有活性的，不形成式ii-iv的双功能化合物。abm部分的合成abm-1:2-氯-4-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代(thioxo)咪唑烷-1-基)苄腈步骤1:2-氯-4-异硫氰酰基苄腈(b)的合成.向4-氨基-2-氯苄腈(a,1g,6.55mmol)在二氯甲烷(9ml)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(2.21g,26.31mmol)和水(9ml)。将得到的混合物冷却至0℃，在0℃在30min中向其中逐滴加入硫光气(817mg,7.11mmol)。然后将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌1h。将反应混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，用盐水(50ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:30))纯化以得到期望产物(收率：71％)1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.38(s,1h),7.28(m,1h)；步骤2:2-氯-4-[3-(4-羟基苯基)-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基(sulfanylidene)咪唑烷-1-基]苄腈(d)的合成.向2-氯-4-异硫氰酰基苄腈(b,399mg,2.05mmol)在甲苯(5ml)中的搅拌溶液中加入2-[(4-羟基苯基)氨基]-2-甲基丙烷腈(c,300mg,1.70mmol)和4-二甲基氨基吡啶(312mg,2.55mmol)。然后将得到的溶液在油浴中加热至100℃并在相同温度搅拌16h。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1))纯化以得到作为棕色固体的期望产物(收率：48％)。lc-ms(es+):m/z370.95[mh+],tr＝0.74min(2.0分钟运行)；步骤3:2-氯-4-[3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苄腈(abm-1)的合成.向2-氯-4-[3-(4-羟基苯基)-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苄腈(d,300mg,0.81mmol)在甲醇(6ml)中的搅拌溶液中加入氯化氢水溶液(2n,3.0ml)。然后将得到的溶液在油浴中加热至100℃并在相同温度搅拌2h。将反应混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，用水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到作为黄色固体的标题产物(收率：93％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z372.00[mh+],tr＝0.97min(2.0分钟运行)。除非另外指出，否则根据上面关于abm-1的合成描述的类似程序利用对应的起始原料和试剂合成下述中间体和它们的类似物(例如、但不限于，具有取代诸如卤素的类似物)。abm-2:2-氟-4-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈：abm-3:4-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-4:5-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈(picolinonitrile)：abm-5:4-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基苄腈：abm-6:4-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-甲基苄腈：abm-7:3-氯-5-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶腈：abm-8:4-(1-(4-羟基苯基)-4-氧代-2-硫代-8-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-9:4-(1-(4-羟基苯基)-8-甲基-4-氧代-2-硫代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-10:4-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈abm-11:5-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈：abm-12:4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)丁酸：abm-13:2-氯-4-(3-(4'-羟基联苯-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈：abm-14:4-(3-(4'-羟基联苯-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-15:5-(3-(4'-羟基联苯-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈：abm-16:4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-17:1-(4-羟基苯基)-5,5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-硫代咪唑烷-4-酮：abm-18:4-(3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-19:4-(3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-20:4-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-21:2-氯-4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈：abm-22:4-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基苄腈：abm-23:5-(3-(3-氟-4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈：abm-24:5-(3-(2-氟-4'-羟基联苯-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶腈：abm-25:4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：abm-26:反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈。abm-27:顺式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈abm-28:反式6-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]哒嗪-3-甲酰胺abm-29:反式n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁酯abm-30:反式4-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺步骤1：(4-((反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成.给4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(1.50g,6.34mmol)在二氯甲烷(40ml)中的悬浮液加入n,n-二异丙基乙胺(3.30ml,19.0mmol)，随后加入4-(反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(2.0g,6.34mmol)。将混合物搅拌几分钟，并然后加入hatu(2.41g,6.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物用二氯甲烷(40ml)稀释，用1nhcl水溶液(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水洗涤，并经无水na2so4干燥。将粗产物用在下一步中；步骤2：反式4-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺的合成.将4mhcl在二烷中的溶液(1.38ml,40.0mmol)加入(4-((反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,4.01mmol)在meoh(2ml)中的预混合溶液中，并在室温搅拌1h直到结束。将反应混合物在真空中浓缩成固体，将其用5％的meoh在dcm中的溶液溶解。将有机层用碳酸氢钠(2×)洗涤，穿过biotageuniversal分相器过滤，并然后在真空中浓缩成固体。将粗产物从etoh/庚烷类重结晶以得到作为白色固体的期望产物,1.2g,75％收率。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.72(d,j＝8.80hz,1h),7.61(d,j＝8.61hz,2h),7.13(d,j＝2.35hz,1h),6.98(dd,j＝2.45,8.71hz,1h),6.69(d,j＝8.61hz,2h),4.28(s,1h),4.12(s,1h),1.27(s,6h),1.22(s,6h)。lc-ms(es+):m/z398.16/400.15[mh+]。abm-31:反式5-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺abm-32:反式2-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]嘧啶-5-甲酰胺abm-33:4-甲氧基-n-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺abm-34:反式1-(2-羟基乙基)-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-1h-吡唑-4-甲酰胺abm-35:反式6-氨基-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺abm-36:反式4-[(5-羟基戊基)氨基]-n-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺abm-37:反式2-({5-[(4-{[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)氨基戊基}氧基)乙酸叔丁酯ulm部分的合成ulm-1:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1:4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(g)的合成在室温在氮气氛下向4-溴苄腈(e,20g,109.88mmol)在dma(250ml)中的搅拌溶液中加入4-甲基-1,3-噻唑(f,21.88g,220.67mmol)、乙酸钯(ii)(743mg,3.31mmol)和乙酸钾(21.66g,220.71mmol)。将得到的溶液加热至150℃并在该温度搅拌5h，lc-ms指示期望产物的形成。将反应物冷却至室温，用1l水稀释，并用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:5)纯化以得到作为白色固体的g(收率：91％)。步骤2:[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺(h)的合成在0℃在氮气氛下在10min中向4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(g,35.0g,174.8mmol)在四氢呋喃(1000ml)中的搅拌溶液中逐份加入lialh4(20.0g,526.3mmol)。然后将得到的溶液在60℃搅拌3h。lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应物冷却至0℃，通过加入水(20ml,缓慢地加入)、naoh水溶液(15％,20ml)和水(60ml)进行猝灭。然后将得到的混合物用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1))纯化以得到作为黄色油的h(收率：56％)。步骤1：(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(j)的合成在室温向(2s,4r)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(i,2.7g,11.7mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的搅拌溶液中加入diea(2.52g,19.50mmol)、hatu(4.47g,11.76mmol)和[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺(h,2.0g,9.79mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷/甲醇(v:v＝20:1))纯化以得到作为黄色固体的j(收率：56％)。步骤2：(2s,4r)-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(k)的合成向(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(j,45g,107.78mmol)的搅拌溶液中加入氯化氢在二烷中的溶液(4n,300ml)。将得到的溶液在20℃搅拌2h。将固体通过过滤进行收集以得到作为黄色固体的k(收率：98％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。步骤3：n-[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(m)的合成在室温向(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸(l,15.7g,68.0mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(500ml)中的搅拌溶液中加入diea(29.2g,225.9mmol)、hatu(25.9g,68.1mmol)和(2s,4r)-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(k,20.0g,56.5mmol)。将得到的溶液在室温搅拌16h，lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(50ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝2:1))纯化以得到作为黄色固体的m(收率：51％)。步骤4：(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ulm-1)的合成在室温向n-[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(m,12g,22.61mmol)在二烷(20ml)中的搅拌溶液中加入氯化氢在二烷中的溶液(4n,80ml)。将得到的溶液在室温搅拌2h，lc-ms指示期望产物的形成。将沉淀的固体通过过滤进行收集以得到作为黄色固体的ulm-1(收率：48％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ9.84-9.82(s,1h),7.58-7.54(m,4h),4.71-4.41(m,4h),4.13-4.08(m,1h),3.86-3.71(m,2h),3.36(s,1h),2.60-2.58(s,3h),2.35-2.07(m,2h),1.19-1.12(m,9h)。lc-ms(es+):m/z431.11[mh+],tr＝0.73min(2.0分钟运行)。ulm-2:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：根据上面关于ulm-1的合成描述的类似程序利用4-溴苄腈和1,3-噻唑作为起始原料合成ulm-2。lc-ms(es+):m/z417.10[mh+],tr＝0.51min(2.0分钟运行)。ulm-3:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1：n-[(1s)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(o)的合成向(1s)-1-(4-溴苯基)乙烷-1-胺(n,10.0g,49.98mmol)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌混合物中加入et3n(10.0g,99.01mmol)和(boc)2o(13.0g,59.63mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。然后将大部分(bulk)溶剂在减压下除去以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:10)纯化以得到作为白色固体的o(收率：99％)。步骤2：n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(p)的合成在室温在氮气氛下向n-[(1s)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(o,15.0g,49.97mmol)在dma(100ml)中的搅拌溶液中加入4-甲基-1,3-噻唑(9.9g,99.84mmol)、乙酸钾(9.8g,99.86mmol)和pd(oac)2(112.5mg,0.50mmol)。然后将得到的混合物在120℃搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温，用水(120ml)稀释，并用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:5)纯化以得到作为白色固体的p(收率：47％)。lc-ms(es+):m/z319.13[mh+],tr＝0.97min(2.0分钟运行)。步骤3.(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(q)的合成在室温用氯化氢(气体)向n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(p,7.5g,23.55mmol)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中鼓泡2h。然后将得到的混合物在真空下浓缩以得到作为白色固体的q(收率：86％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。以关于h向ulm-1的转化所述类似的方式，将中间体q转化成ulm-3。1hnmr(300mhz,dmso):δ8.99(s,1h),8.57-8.55(d,j＝7.8hz,1h),8.01(br.s,3h),7.46-7.43(d,j＝8.4hz,2h),7.39-7.37(d,j＝8.4hz,2h),4.98-4.90(m,1h),4.57-4.51(m,1h),4.34(br.s,1h),3.94-3.92(m,1h),3.69-3.66(m,1h),3.53-3.49(m,1h),2.52(s,3h),2.10-2.07(m,1h),1.83-1.81(m,1h),1.40-1.30(m,3h),1.03(s,9h)。lc-ms(es+):m/z445.05[mh+],tr＝0.53min(2.0分钟运行)。ulm-4:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：步骤1:1.4-(1,3-唑-5-基)苄腈(s)的合成向4-甲酰基苄腈(r,1.0g,7.63mmol)在甲醇(40ml)中的搅拌溶液中加入[[(4-甲基苯)磺酰基]甲基](亚甲基(methyliumylidyne))azanuide(1.6g,8.40mmol)和碳酸钾(1.4g,9.91mmol)，将得到的混合物在室温搅拌1.5h。然后将大部分溶剂在减压下除去。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释并用二氯甲烷(30ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，将其使用二氯甲烷和己烷通过重结晶纯化以得到作为白色固体的s(1.0g)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.56(s,1h),7.97-7.83(m,5h)；lc-ms(es+):m/z170.95[mh+],tr＝0.79min(2.0分钟运行)。步骤2.[4-(1,3-唑-5-基)苯基]甲胺(t)的合成向4-(1,3-唑-5-基)苄腈(s,900.0mg,5.29mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌溶液中加入拉尼镍(900mg)和氢氧化铵水溶液(3.0ml)。然后经由气囊将氢气引入反应混合物中。将得到的混合物在室温搅拌16h。然后将固体通过过滤除去并将溶液在真空下浓缩以得到作为棕色油的t(收率：81％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z175.90[mh+],tr＝0.26min(2.0分钟运行)。以关于h向ulm-1的转化所述类似的方式将中间体t转化成ulm-4。lc-ms(es+):m/z400.96[mh+],tr＝0.66min(2.0分钟运行)。ulm-5:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：根据上面关于[4-(1,3-唑-5-基)苯基]甲胺(t)的合成描述的类似程序，合成[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]甲胺(v)。以关于h向ulm-1的转化所述类似的方式将中间体v转化成ulm-5。lc-ms(es+):m/z415.10[mh+],tr＝1.17min(2.6分钟运行)。ulm-6:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-n-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：根据上面关于ulm-1的合成描述的类似程序，利用4-氯苄腈作为起始原料合成ulm-6。ulm-7:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-n-(4-氰基苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：根据上面关于ulm-1的合成描述的类似程序，利用4-氰基苄腈作为起始原料合成ulm-7。ulm-8:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：根据上面关于ulm-1的合成描述的类似程序，利用(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸和4-甲基-1,3-噻唑(f)作为起始原料合成ulm-8。ulm-9:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：根据上面关于ulm-1的合成描述的类似程序，利用(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸和1,3-噻唑作为起始原料合成ulm-9。ulm-10:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：根据上面关于ulm-5的合成描述的类似程序，利用(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸作为起始原料合成ulm-10。ulm-11:(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：根据上面关于ulm-1的合成描述的类似程序，利用1-甲基吡唑作为起始原料合成ulm-11。ulm-12:(2s,4r)-4-叔丁氧基-n-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1:2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(bh)的合成在室温在氮气氛下向4-溴-2-羟基苄腈(bg,28g,141.40mmol)在dma(300ml)中的搅拌溶液中加入4-甲基-1,3-噻唑(28.1g,283.40mmol)、乙酸钾(28g,285.31mmol)和乙酸钯(ii)(940mg,4.19mol)。然后将得到的混合物加热至150℃并在该温度搅拌2.5h，lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应物冷却至室温，用水(1000ml)稀释，并然后用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1)纯化以得到作为黄色固体的bh(收率：78％)。lc-ms(es+):m/z216.95[mh+],tr＝1.25min(2.6分钟运行)。步骤1:2-(氨基甲基)-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯酚(bi)在10℃在氮气氛下向2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(bh,15.6g,72.14mmol)在四氢呋喃(400ml)中的搅拌溶液中加入分成几个部分的lialh4(11g,289.86mmol)。然后将得到的混合物加热至回流保持3h，lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应物冷却至0℃，用水(10ml,缓慢地加入和逐滴)、15％naoh(水溶液)(30ml)和水(10ml)猝灭。将沉淀的固体通过过滤除去，将溶液相在减压下继之以高真空泵浓缩以得到bi(收率：65％)。lc-ms(es+):m/z220.85[mh+],tr＝1.02min(2.6分钟运行)。步骤3.(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-2-({[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸-9h-芴-9-基甲酯(bj)的合成在室温向(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-1-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]吡咯烷-2-甲酸(bi,18.6g)在n,n-二甲基甲酰胺(250ml)中的搅拌溶液中加入diea(7.9g,61.24mmol)、hatu(17.3g,45.53mmol)和2-(氨基甲基)-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯酚(20g,90.79mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，且lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并然后用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷/甲醇(v:v＝25:1))纯化以得到作为黄色油的bj(收率：31％)。lc-ms(es+):m/z611.20[mh+],tr＝1.12min(2.0分钟运行)。步骤4：(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(bk)的合成在室温向(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-2-({[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸-9h-芴-9-基甲酯(bj,17.2g,28.12mmol)在二氯甲烷(270ml)中的搅拌溶液中加入哌啶(30ml,280.00mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3h,且lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物在真空下浓缩以得到粗残余物，然后将其用二氯甲烷(300ml)稀释，用水(300ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷/甲醇(v:v＝20:1))纯化以得到作为黄色油的bk(收率：71％)。lc-ms(es+):m/z389.95[mh+],tr＝0.88min(2.0分钟运行)。步骤5：(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺ulm-12)的合成在室温向(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酸(3.6g,15.43mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的搅拌溶液中加入diea(2.7g,20.93mmol)、hatu(5.89g,15.49mmol)和(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(bk,4.0g,10.27mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜，且lc-ms指示期望产物的形成。将反应物用水(100ml)稀释，并用二氯甲烷(100ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝2:1))纯化以得到作为黄色固体的ulm-12(收率：43％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.88(s,1h),7.83-7.81(d,j＝7.6hz,1h),7.66-7.63(m,2h),7.61-7.59(m,1h),7.36-7.34(d,j＝8.0hz,1h),6.94-6.87(d,j＝6.4hz,1h),4.88(s,1h),4.56-4.39(m,6h),3.88-3.81(m,2h),2.51(s,3h),2.47-2.45(m,1h),2.15-2.13(m,2h),1.16-1.14(d,j＝6.4hz,3h)1.02(s,9h),0.89-0.86(d,j＝6.4hz,3h)；lc-ms(es+):m/z605.40[mh+],tr＝1.91min(3.6分钟运行)。除非另外指出，否则根据上面关于ulm-12的合成描述的类似程序利用对应的起始原料和试剂合成下述中间体和它们的类似物(例如、但不限于，具有取代诸如卤素的类似物)。ulm-13:(2s,4r)-4-叔丁氧基-1-((s)-2-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-n-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：ulm-14:(2s,4r)-4-叔丁氧基-1-((s)-2-(7-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-n-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：接头化学l的合成l-1:2-(3-(5-(甲苯磺酰氧基)戊氧基)丙氧基)乙酸步骤1：({[5-(丙-2-烯-1-基氧基)戊基]氧基}甲基)苯的合成在0℃在氮气氛下向5-(苄氧基)戊烷-1-醇(w,4.0g,20.59mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(1.24g,51.67mmol)。然后将得到的混合物在室温搅拌1h。向该混合物中加入3-溴丙-1-烯(3.71g,30.67mmol)，将反应混合物在油浴中在60℃搅拌过夜。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物冷却至0℃，并然后用水(100ml)猝灭，将得到的混合物用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:40))纯化以得到4.57gx。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.36(s,4h),7.32(m,1h),5.98(m,1h),5.33(m,1h),5.21(m,1h),4.53(s,2h),3.99(m,2h),3.53(m,4h),1.72(m,4h),1.52(m,2h)。lc-ms(es+):m/z235.00[mh+],tr＝1.18min(2.0分钟运行)。步骤2:3-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}丙烷-1-醇(y)的合成在0℃在氮气氛下在搅拌下向装有9-bbn(0.5m的在thf中的溶液，77ml)的250-ml圆底烧瓶中加入({[5-(丙-2-烯-1-基氧基)戊基]氧基}甲基)苯(x,3.0g,12.80mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌过夜。lc-ms指示期望产物的形成。将甲醇(15ml，含有30％氢氧化钠和30％h2o2)加入反应物中并将得到的混合物在室温搅拌2h。然后将该混合物用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1))纯化以得到1.96g作为浅黄色油的y。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.34(m,5h),4.49(s,2h),3.75(m,2h),3.59(m,2h),3.49(m,4h),2.65(bs,1h),1.84(m,2h),1.68(m,4h),1.50(m,2h)。lc-ms(es+):m/z253.17[mh+],tr＝1.44min(2.6分钟运行)。步骤3:2-(3-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}丙氧基)乙酸叔丁酯(z)的合成向3-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}丙烷-1-醇(y,3.7g,14.66mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中加入naoh在水中的溶液(37％,30ml)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(11.39g,58.39mmol)和tbacl(4.17g)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2)纯化以得到3.2g作为黄色油的z。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34(s,4h),7.29(m,1h),4.50(s,4h),4.3(m,2h),3.51(m,4h),3.42(m,2h),1.98(m,2h),1.67(m,4h),1.48(s,9h),1.46(m,2h)。lc-ms(es+):m/z367.25[mh+],tr＝1.28min(2.0分钟运行)。步骤4:2-[3-[(5-羟基戊基)氧基]丙氧基]乙酸叔丁酯(aa)的合成在氮气氛下向2-(3-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}丙氧基)乙酸叔丁酯(z,3.2g,8.73mmol)在甲醇(30ml)中的搅拌溶液中加入acoh(1.5ml)、炭载钯(1.5g)。然后经由氢气囊将氢气引入反应混合物中，并将反应物在室温搅拌3h。将固体物质通过过滤除去，将溶液在真空下浓缩以得到作为浅黄色油的2.3gaa，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z277.10[mh+],tr＝0.86min(2.0分钟运行)。步骤5:2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯(ab)的合成在室温向2-[3-[(5-羟基戊基)氧基]丙氧基]乙酸叔丁酯(aa,2.3g,8.32mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(3.17g,16.63mmol)、三乙胺(2.52g,24.90mmol)和4-二甲基氨基吡啶(203mg,1.66mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2)纯化以得到2.6g作为黄色油的ab。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.77(d,j＝8.1hz,2h),7.36(d,j＝8.1hz,2h),4.51(s,2h),4.31(m,2h),4.13(m,2h),3.52(m,4h),2.05(s,3h),1.97(m,2h),1.69(m,4h),1.48(s,9h),1.46(m,2h)。lc-ms(es+):m/z431.20[mh+],tr＝1.21min(2.0分钟运行)。步骤1:2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酸(l-1)的合成在室温向2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯(ab,1.3g,3.02mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(10ml)。将得到的溶液在室温搅拌3h。然后将反应混合物在真空下浓缩以得到1.5g(粗制物)l-1，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z375.34[mh+],tr＝1.39min(2.6分钟运行)。以关于l-1的制备类似的方式制备下述接头(l)。l-2:2-(3-(3,3-二甲基-5-(甲苯磺酰氧基)戊氧基)丙氧基)乙酸l-3:2-(3-(3-羟基-5-(甲苯磺酰氧基)戊氧基)丙氧基)乙酸l-4:2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸向2-[2-(2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(ac,2g,5.12mmol,1.00当量)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中加入naoh(500mg,12.50mmol)在水(4ml)中的溶液，并将得到的混合物在室温搅拌2h。然后将氯化氢水溶液(1m)加入反应混合物中以将ph调至～5。将沉淀的固体通过过滤进行收集以得到l-4(收率：98％)。质量(es+):m/z363,[mh+]。以关于l-4的制备类似的方式制备下述接头(l)。l-5:2-(2-((2r,3r)-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丁-2-基氧基)乙氧基)乙酸l-6:2-(2-((2s,3s)-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丁-2-基氧基)乙氧基)乙酸l-7:2-(4-(4-(甲苯磺酰氧基)丁氧基)丁氧基)乙酸步骤1:4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}丁-1-醇(ae)的合成向4-(4-羟基丁氧基)丁-1-醇(ad,2g,12.33mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中加入ag2o(4.25g,18.49mmol)、ki(409mg,2.46mmol)和tscl(2.345g,12.30mmol)。将得到的混合物在室温搅拌12h。将形成的无机盐通过过滤除去并将有机溶液在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1))纯化以得到作为无色油的ae(收率：28％)。步骤2:2-(4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}丁氧基)乙酸乙酯(af)的合成在0℃向4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}丁-1-醇(ae,1.1g,3.48mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中缓慢地加入bf3.et2o(49.4mg,0.35mmol)，随后加入2-重氮基乙酸乙酯(794mg,6.96mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应物用水(2.0ml)猝灭。将得到的混合物用二氯甲烷(50ml×3)萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:4)纯化以得到作为浅黄色油的af(收率：93％)。质量(es+):m/z403.10[mh+]。步骤3:2-(4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}丁氧基)乙酸(l-7)的合成在室温向2-(4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}丁氧基)乙酸乙酯(af,1.3g,3.23mmol)在甲醇(25ml)中的搅拌溶液中加入naoh(388mg,9.70mmol)在水(6ml)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌4h。将大部分(bulk)有机溶剂在减压下除去，向得到的混合物中加入氯化氢水溶液(1.0m)以调节ph＝～5。然后将溶液用乙酸乙酯(250ml×3)萃取，将有机层合并和经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到作为浅黄色油的i-7(收率：93％)。质量(es+):m/z375.05[mh+]。l-8:2-(3-(4-(甲苯磺酰氧基)丁氧基)丙氧基)乙酸叔丁酯步骤1.3-[4-(苄氧基)丁氧基]丙烷-1-醇(ah)的合成在室温向丙烷-1,3-二醇(1.52g,19.98mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(840mg,35.00mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30min。然后向所述混合物中加入4-甲基苯-1-磺酸4-(苄氧基)丁酯(ag,6.68g,19.97mmol)，并将反应物在50℃搅拌过夜。tlc指示期望产物的形成，此时使反应物冷却至室温。将水(10ml)缓慢地加入以猝灭反应；然后将得到的混合物用乙酸乙酯(80ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化以得到作为浅黄色油的ah(收率：67％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.38-7.29(m,5h),4.52(m,2h),3.80(m,2h),3.61(m,2h),3.49-3.46(m,4h),2.04(m,2h),1.82(m,2h),1.68(m,2h)；质量(es+):m/z239.05[mh+]。步骤2.2-[3-[4-(苄氧基)丁氧基]丙氧基]乙酸叔丁酯(ai)的合成.向3-[4-(苄氧基)丁氧基]丙烷-1-醇(ah,2.38g,9.99mmol)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(7.76g,39.78mmol)、tbac(2.78g,10.00mmol)，随后加入氢氧化钠水溶液(37％,15ml)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用二氯甲烷(100ml×3)萃取，将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:5))纯化以得到作为黄色油的ai(收率57％)。质量(es+):m/z353.10[mh+]。步骤3.2-[3-(4-羟基丁氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯(aj)的合成在氮气氛下向2-[3-[4-(苄氧基)丁氧基]丙氧基]乙酸叔丁酯(ai,1g,2.84mmol)、炭载钯(10％,200mg)在甲醇(20ml)中的搅拌混合物中加入乙酸(0.05ml)。然后经由气囊将氢气引入反应混合物中，然后将反应物在室温搅拌过夜。将不溶性固体通过过滤除去并将溶液相在减压下浓缩以得到作为黄色油的期望产物(收率：94％)。质量(es+):m/z263.05[mh+]。步骤4.2-(3-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}丙氧基)乙酸叔丁酯(l-8)的合成向2-[3-(4-羟基丁氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯(aj,700mg,2.67mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(558.4mg,2.93mmol)、tea(539.5mg,5.33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(32.6mg,0.27mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将大部分溶剂在减压下除去以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化以得到作为黄色油的标题产物(收率：52％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),4.05(m,2h),3.95(s,2h),3.59(m,2h),3.48(m,2h),3.38(m,2h),2.46(s,3h),1.82(m,2h),1.70(m,2h),1.57(m,2h),1.50(s,9h)；质量(es+):m/z417.05[mh+]。l-9:2-(4-(3-(甲苯磺酰氧基)丙氧基)丁氧基)乙酸叔丁酯除了使用ak替代ag以外，以与用于制备l-8的方式类似的方式制备l-9。质量(es+):m/z439.15[mna+]。l-10:2-(6-(甲苯磺酰氧基)己-2,4-二炔基氧基)乙酸叔丁酯步骤1:2-[(6-羟基己-2,4-二炔-1-基)氧基]乙酸叔丁酯(ap)的合成在0℃向己-2,4-二炔-1,6-二醇(ao,100mg,0.91mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(32mg,1.33mmol)。然后将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(176mg,0.90mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌2h。lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应物在0℃用水(10ml，缓慢地加入)猝灭，并用乙酸乙酯(20×2ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化以得到作为黄色油的ap(收率：49％)。步骤2.2-({6-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]己-2,4-二炔-1-基}氧基)乙酸叔丁酯(l-10)的合成在0℃向2-[(6-羟基己-2,4-二炔-1-基)氧基]乙酸叔丁酯(ap,50mg,0.22mmol)在乙醚(2ml)中的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酰氯(51mg,0.27mmol)，随后在0℃加入分成几批的氢氧化钾(125mg,2.23mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌4h。lc-ms指示期望产物的形成。将水(10ml)加入反应物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化以得到作为黄色油的l-10(收率：71％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.83(d,j＝6.0hz,2h),7.39(d,j＝6.0hz,2h),4.79(s,2h),4.37(s,2h),4.05(s,2h),2.48(s,3h),1.51(s,9h)；lc-ms(es+):m/z401.05[mna+],tr＝1.71min(2.6分钟运行)。以关于l-10的制备类似的方式制备下述接头(l)。l-11:3-(6-(甲苯磺酰氧基)己-2,4-二炔基氧基)丙酸叔丁酯l-12:4-(6-(甲苯磺酰氧基)己-2,4-二炔基氧基)丁酸叔丁酯l-13:2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯盐酸盐步骤1：n-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(ar)的合成在0℃向2-(2-氨基乙氧基)乙烷-1-醇(aq,5.25g,49.94mmol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(20％(w/w),40ml)和(boc)2o(11.4g,52.23mmol，分几批加入)的水溶液。然后将得到的混合物缓慢地温热至室温并在室温搅拌5h。将大部分有机溶剂在减压下除去并将得到的残余物用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到作为无色油的ar(收率：98％)。步骤2:2-[2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(as)的合成在室温向n-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(ar,4.0g,19.49mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中加入1-重氮基-3-甲氧基丙烷-2-酮(3.34g,29.27mmol)和bf3-et2o(0.2ml)。将得到的溶液在室温搅拌2h。将水(20ml)加入反应混合物中，将有机层分离，并用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化以得到作为黄色固体的as(收率：18％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.25-4.22(q,j＝7.2hz,2h),4.14(s,2h),3.74(b,2h),3.72(b,1h),3.67-3.32(m,4h),1.414(s,9h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)。步骤3:2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯盐酸盐(l-13)的合成在室温通过鼓泡向2-[2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯(as,500mg,1.72mmol)在1,4-二烷(10ml)中的搅拌溶液中引入氯化氢(气体)2h。然后将溶剂在真空下除去以得到l-13(收率：99％)。lc-ms(es+):m/z192.00[mh+],tr＝0.41min(2.0分钟运行)。l-14:2-(5-氨基戊氧基)乙酸乙酯步骤1:5-羟基戊基氨基甲酸叔丁酯(au)的合成在0℃向5-氨基戊烷-1-醇(at,3.1g,30.05mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.56g,30.06mmol)。然后将得到的混合物在室温搅拌4h。将溶剂在减压下除去以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化以得到作为无色油的au(收率：98％)。lc-ms(es+):m/z204.00[mh+],tr＝1.29min(2.6分钟运行)。步骤2:2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧基]乙酸乙酯(av)的合成在0℃向n-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(au,1.5g,7.38mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入bf3·et2o(0.1ml)。然后在0℃向该混合物中加入2-重氮基乙酸乙酯(850mg,7.45mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌2h。将饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)加入反应物中，将得到的混合物用乙酸乙酯(150ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:7))纯化以得到作为无色油的av(收率：15％)。lc-ms(es+):m/z290.05[mh+],tr＝1.55min(2.6分钟运行)。步骤3:2-(5-氨基戊氧基)乙酸乙酯(l-14)的合成在室温向2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧基]乙酸乙酯(av,400mg,1.38mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(5ml)。将得到的溶液在室温搅拌2h。然后将反应混合物在真空下浓缩以得到作为黄色油的l-14(收率：84％)。lc-ms(es+):m/z190.00[mh+],tr＝1.01min(2.6分钟运行)。l-15:2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯步骤1:2-[2-(苄基氨基)乙氧基]乙烷-1-醇(ax)的合成在0℃向2-(2-氨基乙氧基)乙烷-1-醇(aw,5.0g)和苯甲醛(5.0g)在thf(50ml)中的搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.8g,74.5mmol)。然后将得到的溶液在室温搅拌4h。将水(50ml)加入反应物中并将得到的混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷/甲醇(v:v＝3:1)纯化以得到作为白色固体的ax(收率：85％)。lc-ms(es+):m/z195.95[mh+],tr＝0.22min(2.0分钟运行)。步骤2:2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙烷-1-醇(ay)的合成在室温向2-[2-(苄基氨基)乙氧基]乙烷-1-醇(ax,10.0g)在甲醇(200ml)中的搅拌溶液中加入甲醛(38％在水中)(4.9ml)和三乙酰氧基硼氢化物(17.0g)。将得到的溶液在室温搅拌2h。将饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)加入反应物中，并然后将大部分有机溶剂在减压下除去。将得到的混合物用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下继之以高真空泵浓缩以得到作为黄色油的ay(收率：33％)。lc-ms(es+):m/z210.00[mh+],tr＝0.43min(2.0分钟运行)。步骤3:2-(2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸甲酯(az)的合成在室温向2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙烷-1-醇(ay,2g)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(37％)在水(20ml)中的溶液，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(7.76g)和tbac(2.78g)。将得到的混合物在室温搅拌15h。将水层分离，并向其中加入氯化氢水溶液(4n)以调节ph至～3，然后将其在减压下浓缩以得到粗残余物。然后将甲醇(20ml)加入该残余物中，并将不溶性的盐滤出。将溶液在真空下浓缩以得到作为黄色油的2-(2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙酸(收率：78％)。在室温向上面制备的2-(2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸(2g,7.48mmol,1.00当量)在甲醇(50ml)中的搅拌溶液中缓慢地加入硫酸(2ml)。将得到的溶液在油浴中在70℃搅拌3h。将大部分溶剂在减压下除去以得到残余物，将其用h2o(30ml)稀释。然后将碳酸钠加入混合物中以调节ph至～8。然后将混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下继之以高真空泵浓缩以得到作为黄色油的az(收率：29％)。lc-ms(es+):m/z281.95[mh+],tr＝0.30min(2.0分钟运行)。步骤4:2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸甲酯(l-15)的合成经由气囊在氮气氛下向2-(2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸甲酯(az,600mg,2.13mmol)和炭载钯(300mg)在甲醇(30ml)中的搅拌混合物中充入氢气。将得到的混合物在室温搅拌15h。将固体物质通过过滤除去并将溶液在真空下浓缩以得到作为黄色油的l-15(400mg)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z191.95[mh+],tr＝0.31min(2.0分钟运行)。l-16:2-(5-(甲基氨基)戊氧基)乙酸乙酯步骤1:2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}戊基)氧基]乙酸乙酯(bb)的合成在0℃向2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧基]乙酸乙酯(ba,1.1g,3.8mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入ch3i(0.71ml,11.4mmol)，随后在0℃加入分成几个部分的氢化钠(304mg,7.60mmol,60％在矿物油中)。将得到的混合物在室温搅拌16h。加入水(1.0ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:10))纯化以得到作为黄色油的bb(收率：21％)。lc-ms(es+):m/z326.20[mna+],tr＝1.55min(2.6分钟运行)。步骤2:2-{[5-(甲基氨基)戊基]氧基}乙酸乙酯(l-16)的合成向2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}戊基)氧基]乙酸乙酯(bb,240mg,0.79mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。将得到的溶液在室温搅拌16h。将溶剂在减压下继之以高真空泵除去以得到作为黄色油的l-16(收率：99％)。lc-ms(es+):m/z204.20[mh+],tr＝0.56min(2.0分钟运行)。l-17:2-(3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丙氧基)乙酸步骤1:2-{3-[2-(苄氧基)乙氧基]丙氧基}乙酸叔丁酯(bd)的合成向3-[2-(苄氧基)乙氧基]丙烷-1-醇(bc,1.8g,8.56mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(6.6g,33.84mmol,4.00当量)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌溶液中加入tbac(2.4g)和氢氧化钠水溶液(37％,40ml)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应混合物用乙酸乙酯(150×3ml)萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2)纯化以得到作为无色油的bd(收率：90％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.35-7.27(m,5h),4.57(s,2h),3.94(s,2h),3.63-3.57(m,8h),1.96-1.87(m,2h),1.47(s,9h)；lc-ms(es+):m/z347.10[mna+],tr＝1.72min(2.6分钟运行)。步骤2:2-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯(be)的合成在氮气氛下经由气囊向2-{3-[2-(苄氧基)乙氧基]丙氧基}乙酸叔丁酯(bd,2.5g,7.71mmol)和炭载钯(2.0g)在甲醇(20ml)中的搅拌混合物中引入氢气。将得到的混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。lc-ms指示反应结束。将固体通过过滤除去，将溶液在真空下浓缩以得到作为无色油的be(收率：99％)。lc-ms(es+):m/z257.10[mna+],tr＝1.21min(2.6分钟运行)。步骤3:2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}丙氧基)乙酸叔丁酯(bf)的合成向2-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯(be,1.8g,7.68mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酰氯(2.2g,11.54mmol)、三乙胺(2.33g,23.03mmol)和4-二甲基氨基吡啶(95mg,0.78mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2)纯化以得到作为黄色油的bf(收率：80％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),4.15(t,j＝3.6hz,2h),3.93(s,2h),3.61(t,j＝3.6hz,2h),3.55-3.49(m,4h),2.45(s,3h),1.85-1.78(m,2h),1.48(s,9h)；lc-ms(es+):m/z411.00[mna+],tr＝1.12min(2.0分钟运行)。步骤4:2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}丙氧基)乙酸(l-17)的合成在室温向2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}丙氧基)乙酸叔丁酯(bf,400mg,1.03mmol)在二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将得到的溶液在室温搅拌1h。lc-ms指示反应结束。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为黄色油的l-17(350mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z332.90[mh+],tr＝0.81min(2.0分钟运行)。除非另外指出，否则根据上面关于l-17的合成描述的类似程序利用对应的起始原料和试剂合成下述中间体和它们的类似物(例如、但不限于，具有取代诸如卤素的类似物)。l-18:4-甲基苯磺酸-2-(2-羟基乙氧基)乙酯l-19:2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸乙酯l-20:3-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸乙酯l-21:5-(甲苯磺酰氧基)戊酸乙酯l-22:3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丙酸乙酯l-23:2-(5-(甲苯磺酰氧基)戊氧基)乙酸乙酯l-24:3-(5-(甲苯磺酰氧基)戊氧基)丙酸乙酯l-25:4-甲基苯磺酸-5-羟基戊酯l-26:2-(5-(甲苯磺酰氧基)戊氧基)乙酸乙酯l-27:2-(3-(甲苯磺酰氧基)丙氧基)乙酸乙酯l-28:2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙酸乙酯l-29:2-(4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丁氧基)乙酸乙酯l-30:4-甲基苯磺酸-2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙酯l-31:4-甲基苯磺酸-2-((2r,3r)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基氧基)乙酯实施例的合成实施例1:(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)戊氧基)丙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺步骤1:2-(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙氧基)乙酸叔丁酯(bg)的合成向2-[3-[(5-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]戊基)氧基]丙氧基]乙酸叔丁酯(ab,150mg,0.35mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液中加入4-[3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(abm-3,141mg,0.35mmol)和碳酸钾(144mg,1.04mmol)。将得到的混合物在油浴中在80℃搅拌过夜。lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:1)纯化以得到0.22g作为黄色油的bg。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.96(s,2h),7.86(d,j＝8.6hz,1h),7.19(d,j＝8.8hz,2h),7.02(d,j＝8.6hz,2h),4.50(s,2h),4.30(t,j＝6.4hz,2h),4.02(t,j＝6.4hz,2h),3.53(m,2h),3.44(m,2h),1.96-1.80(m,4h),1.69-1.53(m,2h),1.49(s,6h),1.48(s,9h),1.44-1.22(m,2h)；质量(es+):m/z686.35[mna+]。步骤2:2-(3-[[5-(4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苯氧基)戊基]氧基]丙氧基)乙酸(bh)的合成向2-(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙氧基)乙酸叔丁酯(bg,220mg,0.33mmol)在二烷(4.0ml)中的搅拌溶液中加入氯化氢(2n在水中，1.0ml)。将得到的混合物在80℃搅拌2h。lc-ms指示期望产物的形成。将得到的混合物在减压下浓缩以得到200mg作为浅黄色油的bh。质量(es+):m/z608.25[mh+]。步骤3:实施例1的合成：向2-(3-[[5-(4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苯氧基)戊基]氧基]丙氧基)乙酸(bh,160mg,0.26mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中加入(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ulm-1,182mg,0.39mmol)、dipea(151mg,1.17mmol)、edci(101mg,0.53mmol)和hobt(70mg,0.52mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5h且lc-ms指示期望产物的形成。将水(20ml)加入反应物，将得到的混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物。将残余物通过制备型hplc纯化以得到60mg作为白色固体的实施例1。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.88(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,2h),8.00(s,1h),7.49-7.42(m,4h),7.28(d,j＝8.8hz,2h),7.06(m,2h),4.87(s,1h),4.59(m,3h),4.37(m,1h),4.05(m,4h),3.88(m,2h),3.65(m,2h),3.58(m,2h),3.50(m,2h),2.48(s,3h),2.25(m,1h),2.10(m,1h),1.90(m,2h),1.80(m,2h),1.66(m,2h),1.56(s,8h),1.04(s,9h)；lc-ms(es+):m/z1020.20[mh+],tr＝2.28min(3.6分钟运行)。实施例2:(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)戊氧基)丙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1:2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酸(l-1)的合成在室温向2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯(ab,1.3g,3.02mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(10ml)。将得到的溶液在室温搅拌3h。然后将反应混合物在真空下浓缩以得到1.5g(粗制物)l-1，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z375.34[mh+],tr＝1.39min(2.6分钟运行)。步骤2：(2s,4r)-1-[(2s)-3,3-二甲基-2-{2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酰氨基}丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(bi)的合成在室温向2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酸(l-1,1.5g,4.01mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的搅拌溶液中加入hatu(1.36g,3.58mmol)、diea(0.7ml)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(ulm-1,1.3g,3.02mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。然后将它用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1))纯化以得到0.5gbi。lc-ms(es+):m/z787.34[mh+],tr＝1.87min(3.0分钟运行)。步骤3：(2s,4r)-1-[(2s)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例2)的合成在氮气氛下向5-[3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(abm-4,52mg,0.13mmol)、(2s,4r)-1-[(2s)-3,3-二甲基-2-{2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)丙氧基]乙酰氨基}丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(bi,100mg,0.13mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(34mg,0.25mmol)。将得到的溶液在80℃搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩以得到粗残余物，将其通过制备型hplc纯化以得到38.1mg作为白色固体的实施例2。1hnmr(300mhz,cd3od):δ9.12(s,1h),8.83(s,1h),8.63(s,1h),7.44-7.39(m,4h),7.00(d,j＝9.0hz,2h),7.20(d,j＝9.0hz,2h),4.80-4.26(m,5h),4.06-3.65(m,6h),3.62-3.35(m,6h),2.43(s,3h),2.21-2.01(m,2h),1.85-1.65(m,4h),1.60-1.42(m,10h),1.00(s,9h):lc-ms(es+):m/z1021.12[mh+],tr＝2.36min(3.6分钟运行)。除非另外指出，否则根据上面关于实施例1和2的合成描述的类似程序，利用对应的试剂、中间体和起始原料合成下述实施例。当提及本文中呈现的具体示例性化合物时，本说明书使用术语“实施例#”。例如，化合物1(表2)也被称作实施例1。表2.示例性的化合物.实施例54:(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(6-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)己-2,4-二炔基氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1:2-{[6-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)己-2,4-二炔-1-基]氧基}乙酸叔丁酯(bj)的合成根据关于实施例1的合成在反应步骤1中描述的类似程序合成该物质。lc-ms(es+):m/z634.05[mna+],tr＝1.26min(2.0分钟运行)。步骤2:2-{[6-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)己-2,4-二炔-1-基]氧基}乙酸(bk)的合成根据关于实施例1的合成在反应步骤2中描述的类似程序合成该物质。lc-ms(es+):m/z556.10[mh+],tr＝1.54min(2.6分钟运行)。步骤3：(2s,4r)-1-[(2s)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)己-2,4-二炔-1-基]氧基}乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例54)的合成根据关于实施例1的合成在反应步骤3中描述的类似程序合成该物质。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.88(s,1h),8.15(d,j＝8.4hz,2h),8.00(d,j＝1.6hz,1h),7.49-7.43(m,4h),7.34(d,j＝8.8hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),4.93(s,2h),4.71(s,1h),4.60-4.34(m,6h),4.08(s,2h),3.90-3.80(m,2h),2.49(s,3h),2.25-2.22(m,1h),2.13-2.05(m,1h),1.56(s,6h),1.03(s,9h)；lc-ms(es+):m/z968.45[mh+],tr＝1.67min(3.0分钟运行)。表3.示例性的化合物.实施例62:(2s,4r)-1-((s)-2-叔丁基-16-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)-4,13-二氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十六烷)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1:2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸乙酯(bl)的合成在0℃向4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酸(abm-12,417mg,0.88mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入hatu(669mg,1.76mmol)、diea(454mg,3.51mmol)和2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸乙酯盐酸盐(l-13,400mg,1.76mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌30min，然后将它温热至室温并在室温搅拌15h。将水/冰的混合物(1:1,50ml)加入反应物中，将得到的混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1)纯化以得到作为黄色固体的bl(收率：35％)。lc-ms(es+):m/z649.15[mh+],tr＝1.05min(2.0分钟运行)。步骤2:2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸(bm)的合成在室温向2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸乙酯(bl,200mg,0.31mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入naoh(123mg,3.08mmol)在水(10ml)中的溶液。然后将得到的溶液加热至50℃并在该温度搅拌2h。将大部分有机溶剂在减压下除去。向剩余的残余物中加入氯化氢水溶液(1m)以调节ph至～3。将得到的混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下继之以高真空泵浓缩以得到作为黄色固体的bm(收率：78％)。lc-ms(es+):m/z621.20[mh+],tr＝0.96min(2.0分钟运行)。步骤3：(2s,4r)-1-[(2s)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例62)的合成在0℃向2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸(bm,200mg,0.32mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的搅拌溶液中加入hatu(245mg,0.64mmol)、diea(166mg,1.28mmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ulm-1,226mg,0.48mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌30min，然后将它温热至室温并在室温搅拌15h。将水/冰的混合物(1:1,50ml)加入反应物中，将得到的混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过制备型hplc纯化以得到作为黄色固体的实施例62(收率：6％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.89(s,1h),8.18-8.16(d,j＝8.4hz,2h),8.01-7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.47-7.41(m,4h),7.38-7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.30-7.28(d,j＝8.4hz,2h),4.87(s,1h),4.78-4.60(m,3h),4.39-4.35(d,j＝15.2hz,1h),4.04-3.98(m,2h),3.98-3.85(m,2h),3.72-3.60(m,7h),3.50-3.49(m,1h),2.71-2.69(m,2h),2.49(s,3h),2.45-2.28(m,3h),2.25-2.10(m,1h),2.10-1.95(m,2h),1.58(s,6h),1.09(s,9h)；lc-ms(es+):m/z1033.50[mh+],tr＝3.06min(5.6分钟运行)。根据关于实施例62的合成描述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例63-65。表4.示例性的化合物.实施例66:(s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸-2-(2-(4'-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)联苯-4-基氧基)乙氧基)乙酯：步骤1:4-[3-(4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(bn)的合成在室温向4-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(abm-14,610.5mg,1.27mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(318.46mg,2.29mmol)和2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}乙烷-1-醇(l-18,300mg,1.15mmol)。然后将得到的混合物在油浴中在80℃搅拌2小时，lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物冷却至室温，加入水(20ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝7:3)纯化以得到作为浅黄色油的bn(收率：66％)。lc-ms(es+):m/z570,[mh+],tr＝1.60min(2.0分钟运行)。步骤2：n-[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸-2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙酯(实施例66)的合成向4-[3-(4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(200mg,0.35mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(106.5mg,1.05mmol)，随后在0℃在30min中缓慢地加入三光气(36.5mg,0.12mmol)。然后在0℃向该混合物中加入(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ulm-1,196.9mg,0.42mmol)。然后将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌2小时。将水(20ml)加入反应物中并将得到的混合物用二氯甲烷(50ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过制备型hplc纯化以得到作为白色固体的实施例66(收率：6％)。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.88(s,1h),8.20-8.17(m,2h),8.04-8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.77-7.72(m,2h),7.65-7.59(m,2h),7.48-7.42(m,6h),7.08-7.06(d,j＝8.4hz,2h),4.61-4.53(m,1h),4.47-4.44(s,1h),4.38-4.34(m,2h),4.25-4.20(m,4h),3.92-3.90(m,3h),3.82-3.79(m,3h),2.48(s,3h),2.26-2.21(m,1h),2.13-1.09(m,1h),1.61(s,6h),1.30(s,1h),1.04(s,9h)；lc-ms(es+):m/z1026.40[mh+],tr＝2.23min(3.0分钟运行)。实施例67:(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(2-(2-(4'-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)联苯-4-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1:2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸乙酯(bo)的合成向4-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(abm-14,300mg,0.62mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(172mg,1.24mmol)和2-(2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸乙酯(l-19,237.4mg,0.69mmol)。将得到的混合物在油浴中在80℃搅拌2小时。将反应物冷却至室温，加入水(50ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(30ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝3:7))纯化以得到作为浅黄色油的bo(收率：48％)。lc-ms(es+):m/z656,[mh+],tr＝1.19min(2.0分钟运行)。步骤2:2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸(bp)的合成在室温向2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸乙酯(bo,198mg,0.30mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(36.3mg,0.91mmol)在水(2ml)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌过夜，然后将大部分有机溶剂在减压下除去。向剩余的含水残余物中加入氯化氢水溶液(1n)以调节ph至～5.0，并将得到的混合物用乙酸乙酯(250ml×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下继之以高真空泵浓缩以得到作为浅黄色油的bp(收率：99％)。lc-ms(es+):m/z628,[mh+],tr＝1.08min(2.0分钟运行)。步骤3：(2s,4r)-1-[(2s)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例67)的合成向2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸(bp,190mg,0.30mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入hatu(149.7mg,0.39mmol)、diea(156.4mg,1.21mmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ulm-1,183.9mg,0.39mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。加入水(50ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(25ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过制备型hplc纯化以得到作为白色固体的实施例67(收率：17％)。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ8.82(s,1h),8.19-8.16(d,j＝9.0hz,2h),8.02-8.00(d,j＝8.1hz,1h),7.72-7.69(d,j＝8.1hz,2h),7.61-7.55(m,2h),7.46-7.37(m,6h),7.08-7.01(m,2h),4.71(s,1h),4.61-4.51(m,1h),4.47(s,2h),4.38-4.31(m,1h),4.23-4.20(m,2h),4.01(s,2h),3.96-3.78(m,4h),3.63(s,4h),2.43(s,3h),2.27-2.20(m,1h),2.13-2.04(m,1h),1.61(s,6h),1.04(s,9h)；lc-ms(es+):m/z1040.10[mh+],tr＝2.26min(3.0分钟运行)。根据关于实施例66的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例74和76。根据关于实施例67的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例68-73、75、77-79。表5.示例性的化合物.实施例80:(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(3-(2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙氧基)丙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1：(2s,4r)-1-[(2s)-3,3-二甲基-2-[2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}丙氧基)乙酰氨基]丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(bq)的合成在室温向2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}丙氧基)乙酸(l-17,300mg,0.90mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中加入edci(350mg,1.83mmol)、hobt(240mg,1.78mmol)和diea(350mg,2.71mmol)。将得到的溶液在室温搅拌10min。然后向溶液中加入(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(ulm-1,390mg,0.91mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌1h。加入水(30ml)，并将得到的混合物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1)纯化以得到作为黄色固体的bq(收率：64％)。lc-ms(es+):m/z745.35[mh+],tr＝0.96min(2.0分钟运行)。步骤2：(2s,4r)-1-[(2s)-2-[2-(3-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)哌啶-1-基]乙氧基}丙氧基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例80)的合成向4-{4,4-二甲基-5-氧代-3-[4-(哌啶-4-基)苯基]-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(abm-25,150mg,0.32mmol)、(2s,4r)-1-[(2s)-3,3-二甲基-2-[2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}丙氧基)乙酰氨基]丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(bq,236mg,0.32mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(131mg,0.95mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(20ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过制备型hplc纯化以得到作为白色固体的实施例80(收率：7％)。1hnmr(300mhz,cd3od):δ8.91(s,1h),8.15(d,j＝4.5hz,2h),8.02(d,j＝4.5hz,1h),7.40(m,7h),4.45(d,j＝12.0hz,1h),4.45(m,4h),4.02(d,j＝3.9hz,2h),3.70(m,10h),3.38(m,2h),3.11(m,3h),2.48(s,3h),2.26(m,8h),1.54(s,6h),1.03(s,9h)；lc-ms(es+):m/z1045.35[mh+],tr＝2.74min(5.6分钟运行)。根据关于实施例80的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例81。实施例81:(2s,4r)-1-((s)-2-(2-(4-(2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙氧基)丁氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺1hnmr(300mhz,dmso):δ8.98(s,1h),8.63-8.61(m,1h),8.40-8.37(m,1h),8.37-8.34(m,1h),8.11-8.01(m,1h),7.44-7.40(m,3h),7.37-7.32(m,6h),4.57-4.54(d,j＝9.6hz,1h),4.47-4.45(m,2h),4.45-4.44(m,2h),4.39-4.37(m,1h),3.92(s,2h),3.71-3.65(m,2h),3.58-3.47(m,5h),3.45-3.40(m,4h),2.99-2.95(m,2h),2.51(s,3h),2.12-2.02(m,3h),1.93-1.90(m,1h),1.90-1.79(m,3h),1.77-1.71(m,5h),1.67-1.61(m,6h),0.94(s,9h)；质量(es+):m/z1059.44[mh+]。实施例82:(2s,4r)-n-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺：步骤1:4-[3-(4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(br)的合成在室温向4-[3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(abm-3,405mg,1.00mmol)在ch3cn(20ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(276mg,1.98mmol)和2-(2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙烷-1-醇(l-30,456mg,1.50mmol)。然后将得到的混合物加热至80℃并在该温度搅拌过夜。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1))纯化以得到作为棕色油的br(收率：91％)。步骤2:4-甲基苯-1-磺酸-2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯(bs)的合成在室温向4-[3-(4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(br,490mg,0.91mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入甲苯磺酰氯(190mg,1.00mmol)、碘化钾(30.2mg)和氧化银(314mg)。然后将得到的混合物在30℃搅拌6h，lc-ms指示期望产物的形成。将无机盐通过过滤从反应物中除去，将溶液相在真空下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:3))纯化以得到作为浅黄色固体的bs(收率：60％)。步骤3:(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(bt)的合成在室温向4-甲基苯-1-磺酸-2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯(bs,207mg,0.30mmol)和(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(ulm-12,181mg,0.30mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(83mg,0.60mmol)。然后将得到的混合物加热至80℃并在相同温度搅拌过夜，且lc-ms指示期望产物的形成。然后将反应物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并然后用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1)纯化以得到作为白色固体的bt(收率：54％)。步骤4：(2s,4r)-n-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-4-羟基-1-[(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(实施例82)的合成在室温向(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(bt,180mg,0.16mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。将得到的溶液在室温搅拌6h，lc-ms指示期望产物的形成。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应物中以中和三氟乙酸。将有机层分离，将水层用二氯甲烷(10ml×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过制备型hplc纯化以得到作为白色固体的实施例82(收率：31％)。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.90(s,1h),8.40-8.38(d,j＝8.0hz,2h),8.29(s,1h),8.09-8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.72-7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.62-7.61(d,j＝4.0hz,2h),7.50-7.40(m,1h),7.35-7.33(d,j＝7.6hz,1h),7.27-7.25(d,j＝8.8hz,2h),7.10-7.06(m,3h),7.05-7.00(m,1h),5.09(s,1h),4.72-4.69(d,j＝10.8hz,1h),4.61-4.41(m,2h),4.41-4.31(m,2h),4.31-4.21(m,2h),4.21-4.11(m,2h),4.11-4.01(m,2h),3.82-3.71(m,5h),3.69-3.61(m,5h),2.51(m,3h),2.47-2.25(m,1h),2.10-2.00(m,1h),2.00-1.95(m,1h),1.48(s,6h),0.97-0.96(d,j＝6.4hz,3h),0.74-0.72(d,j＝6.4hz,3h)；lc-ms(es+):m/z1068.20[mh+],tr＝1.59min(3.0分钟运行)。根据关于实施例82的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例83-85。表6.示例性的化合物.实施例86的合成.步骤1:3-{2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙氧基}丙酸叔丁酯的合成：在0℃在氮气氛下向5-溴吡啶-2-醇(3.0g,17.24mmol)、3-(2-羟基乙氧基)丙酸叔丁酯(3.3g,17.19mmol)和三苯基膦(6.8g,25.81mmol)在四氢呋喃(120.0ml)中的搅拌溶液中逐滴加入二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(4.49g,25.78mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/3)纯化以得到作为无色油的标题产物(收率：50％)。步骤2:3-(2-{[5-(4-硝基苯基)吡啶-2-基]氧基}乙氧基)丙酸叔丁酯的合成：在氮气氛下向3-{2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙氧基}丙酸叔丁酯(3.0g,8.67mmol)和(4-硝基苯基)硼酸(1.5g,8.87mmol)在二烷(90.0ml)和水(9.0ml)的混合溶剂中的搅拌混合物中加入碳酸钾(2.4g,17.36mmol)和pd(pph3)4(450.0mg,0.39mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌12h。将大部分溶剂在减压下除去，并将得到的含水残余物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将有机层合并，用盐水(70ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/5)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(收率：83％)。质量(es+):m/z389.00[mh+]。步骤3:3-(2-{[5-(4-氨基苯基)吡啶-2-基]氧基}乙氧基)丙酸叔丁酯的合成：在氮气氛下在室温向3-(2-{[5-(4-硝基苯基)吡啶-2-基]氧基}乙氧基)丙酸叔丁酯(2.8g,7.21mmol)在乙醇(200.0ml)中的搅拌溶液中加入炭载钯(1.5g)。然后给反应混合物充入氢气并在室温搅拌12h。将固体通过过滤除去并将溶液相在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v/v＝1/3)纯化以得到作为黄色油的标题产物(收率：89％)。lc-ms(es+):m/z358.97[mh+]。根据在上面突出显示的化学(步骤4-8)，利用关于实施例67、75、103的合成进行的类似化学描述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体，从3-(2-{[5-(4-氨基苯基)吡啶-2-基]氧基}乙氧基)丙酸叔丁酯合成实施例86。根据关于实施例86的合成描述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例90。根据关于实施例80、75、103的合成描述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例88、91-92。根据关于实施例75的合成描述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例87、89、93-102、104-134、136-142、146-149。表7.示例性的化合物.根据关于实施例103的合成描述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例135、143-145。实施例103的合成：步骤1：n-[4-(4-氨基苯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成：在室温向4-(4-氨基苯基)苯胺(15.0g,81.42mmol)在n,n-二甲基甲酰胺/四氢呋喃/水(v/v/v＝100/300/50ml)的混合溶剂中的搅拌溶液中加入碳酸钾(9.5g,68.74mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.67g,62.63mmol)。将得到的混合物在室温搅拌5h。然后将反应物用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(50ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:2)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(收率：97％)。步骤2：n-(4-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]苯基}苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下在0℃向n-[4-(4-氨基苯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(7.0g,24.62mmol)在丙酮(100ml)中的搅拌溶液中逐滴加入三甲基硅烷甲腈(4.9g,49.49mmol)，随后在0℃加入分成几批的碘(630.0mg,2.48mmol)。将得到的混合物在室温搅拌15h。然后将反应物通过加入水(100ml)进行猝灭，并将得到的溶液用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将有机层合并，用盐水(70ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:3)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(收率：87％)。质量(es+):m/z352.20[mh+]。步骤3：n-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-亚氨基-5,5-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成：在室温在氮气氛下向n-(4-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]苯基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g,8.82mmol)在甲苯(40.0ml)中的搅拌溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.6g,13.10mmol)和4-异硫氰酰基-2-(三氟甲基)苄腈(2.0g,8.76mmol)。将得到的溶液在油浴中在100℃搅拌12h。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:1)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(收率：36％)。质量(es+):m/z580.30[mh+]。步骤4:4-{3-[4-(4-氨基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈的合成：在室温向n-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-亚氨基-5,5-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中加入氯化氢(3n水溶液，5ml)。将得到的溶液在油浴中在70℃搅拌2h。然后将反应混合物在减压下浓缩以除去大部分甲醇。向得到的含水混合物中加入碳酸氢钠(饱和水溶液)以调节ph至～8，并将得到的混合物用乙酸乙酯(80ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(30ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:2)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(收率：45％)。质量(es+):m/z481.15[mh+]。步骤5:2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸叔丁酯的合成：在室温向4-{3-[4-(4-氨基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(200.0mg,0.42mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.01ml)和2-(4-氧代丁氧基)乙酸叔丁酯(93.0mg,0.46mmol)。将得到的混合物在室温搅拌10min，然后向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(124.0mg,0.59mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(30ml)稀释，用二氯甲烷(20ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(20ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:2)纯化以得到标题产物(收率：36％)。质量(es+):m/z667.20[mh+]。步骤6:2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸的合成：在室温向2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸叔丁酯(100.0mg,0.15mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)。将得到的溶液在室温搅拌2h。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制物质(收率：99％，基于粗制物)，将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。质量(es+):m/z611.10[mh+]步骤7：实施例103的合成.根据关于实施例75的合成描述的最后一步(酰胺偶联)中的类似程序，从2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐合成该化合物。2-(4-氧代丁氧基)乙酸叔丁酯的合成：在室温向2-(4-羟基丁氧基)乙酸叔丁酯(1.0g,4.90mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(benziodoxol)-3(1h)-酮(2.7g,6.37mmol)。将得到的混合物在室温搅拌12h。然后将反应混合物用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(20ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1:2)纯化以得到作为无色油的标题产物(收率：50％)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ9.68(s,1h),3.95(s,2h),3.48-3.45(m,2h),2.51-2.50(m,2h),1.81-1.63(m,2h),1.42(s,9h)。表8.示例性的化合物.实施例150的合成：步骤1:4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氧基}苯甲酸甲酯的合成：在0℃向2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧基)乙酸(200mg)、(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(149mg,0.32mmol)、n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(185mg,1.44mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中加入hatu(2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(203mg,0.54mmol)。将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌20min。tlc和lc-ms表明期望产物的形成。将混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率25％,2步骤)。质量:(es+):m/z695.30[m+h+]。步骤2:4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氧基}苯甲酸的合成：在室温向4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氧基}苯甲酸甲酯(150mg,0.22mmol)在四氢呋喃(4ml)-水(2ml)-甲醇(1ml)的混合溶剂中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(36mg,0.86mmol)。将得到的混合物在35℃搅拌过夜。tlc和lc-ms表明期望产物的形成。将反应混合物用hcl水溶液(3n)酸化至ph＝3-4，并用二氯甲烷(50ml×2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩以得到作为白色固体的标题产物(110mg,粗制物)，将其不经进一步纯化用于下一步。质量:(es+):m/z681.20[m+h+]。步骤3：实施例150的合成：在0℃向4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氧基}苯甲酸(110mg,0.16mmol)、2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈盐酸盐(50mg,0.16mmol)、n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(77mg,0.64mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌混合物中加入hatu((2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐))(68mg,0.18mmol)。将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌20min。tlc和lc-ms表明期望产物的形成。将反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(40ml)之间分配。将有机相分离，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过制备型tlc(洗脱液:5％的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率25％,2步骤)。2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧基)乙酸的合成步骤1:2-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}乙酸叔丁酯的合成：在室温向5-(苄氧基)戊烷-1-醇(10g,51.5mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(40.2g,206mmol)和四丁基氯化铵(14.2g,51.5mmol)在二氯甲烷(60ml)中的搅拌混合物中加入氢氧化钠(40ml,35％在水中)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物在二氯甲烷(200ml)和水(100ml)之间分配。将有机层收集，并用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:5％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化以得到作为浅黄色油的2-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}乙酸叔丁酯(收率31.6％)。lc-ms:(es+):m/z331.10[m+na+],1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.48(s,9h),1.63-1.67(m,6h),3.46-3.53(m,4h),4.10(s,2h),4.50(s,2h),7.28-7.34(m,5h)。步骤2:2-[(5-羟基戊基)氧基]乙酸叔丁酯的合成：在氮气氛下在室温向2-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}乙酸叔丁酯(5g,16.2mmol)在乙醇(100ml)中的搅拌溶液中加入炭载钯(10％,600mg)。将得到的混合物在氢气氛(氢气囊)下在50℃搅拌过夜。tlc表明期望产物的形成。将炭载钯通过过滤除去并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到作为无色油的2-[(5-羟基戊基)氧基]乙酸叔丁酯(2.5g,粗制物)，将其不经进一步纯化用于下一步。步骤3:2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)乙酸叔丁酯的合成：在0℃向2-[(5-羟基戊基)氧基]乙酸叔丁酯(2.5g,粗制物)和三乙胺(3.5g,34.5mmol)在无水二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中逐滴加入4-甲苯磺酰氯(2.7g,13.8mmol)在无水二氯甲烷(8ml)中的溶液。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。tlc表明期望产物的形成。将混合物在室温用碳酸钾水溶液(1n,50ml)猝灭，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:1％的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化以得到作为无色油的2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)乙酸叔丁酯(收率35.1％)。质量:(es+):m/z395.10[mna+]。步骤4:4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]戊基}氧基)苯甲酸甲酯的合成：在室温向2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)乙酸叔丁酯(1.0g,2.7mmol)和碳酸钾(266mg,1.6mmol)在乙腈(15ml)中的搅拌混合物中加入4-羟基苯甲酸甲酯(500mg,3.29mmol)。将得到的混合物回流过夜。tlc表明期望产物的形成。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液10％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化以得到作为无色油的4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]戊基}氧基)苯甲酸甲酯(收率33％)。质量(es+):m/z353.10[m+na+]；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.48(s,9h),1.55-1.61(m,2h),1.68-1.72(m,2h),1.80-1.87(m,2h),3.55(t,j＝6.4hz,2h),3.88(s,3h),3.96(s,2h),4.02(t,j＝6.4hz,2h),6.89(d,j＝9.2hz,2h),7.97(d,j＝9.2hz,2h)。步骤5:2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧基)乙酸的合成：在室温向4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]戊基}氧基)苯甲酸甲酯(300mg,0.85mmol)在dcm(4ml)中的搅拌溶液中加入和tfa(2ml)，将得到的溶液在室温搅拌1h。tlc表明期望产物的形成。将溶剂蒸发以得到作为黄色油的2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧基)乙酸(200mg,粗制物)，将其不经进一步纯化用在下一步中。根据关于实施例150的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例151-157。表9.示例性的化合物.实施例163的合成：步骤1:4-[4-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸甲酯的合成在室温向2-{4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]丁氧基}乙酸(22.0mg,77.9μmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(36.3mg,77.9μmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的搅拌溶液中加入o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲四氟硼酸盐(25.0mg,77.9μmol)和二异丙基乙胺(40.5μl,233μmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制物质通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(梯度洗脱液:庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：78％)。lc-ms(es+):m/z695.3138[mh+]。步骤2:4-[4-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸的合成：在室温向4-[4-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸甲酯(42.4mg,61.0μmol)在甲醇(2.0ml)中的搅拌溶液中加入1m的naoh在水中的溶液(0.5ml,12.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物用1.0m的hcl水溶液猝灭并然后在减压下浓缩以除去甲醇。将含水残余物用etoac(15ml×2)萃取。将有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为白色固体的标题产物(收率：82％)。将该物质不经任何进一步纯化用于下一步。质量(es+):m/z681.2986[mh+]。步骤3：实施例163的合成：在室温向2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(13.9mg,50.2μmol)和4-[4-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸(34.2mg,50.2μmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的搅拌溶液中加入o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸盐(16.1mg,50.2μmol)和二异丙基乙胺(26.0μl,150μmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物用水(5ml)猝灭，并用dcm(15ml×3)萃取。将有机层合并，用nahco3水溶液(5ml)、盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(洗脱液:dcm/meoh(v:v＝90:10))纯化以得到作为灰白色固体的标题产物(收率：39％)。2-{4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]丁氧基}乙酸的合成：步骤1:2-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}乙酸叔丁酯的合成：根据上面关于2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊基}氧基)乙酸叔丁酯的合成描述的类似程序，从2-(4-羟基丁氧基)乙酸叔丁酯和4-甲苯磺酰氯合成该物质。步骤2:4-{4-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]丁氧基}苯甲酸甲酯的合成.在室温向4-羟基苯甲酸甲酯(27.99mg,184.0μmol)和2-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}乙酸叔丁酯在乙腈(2.0ml)中的搅拌混合物中加入碳酸钾(34.67mg,250.9μmol)。然后将反应混合物在80℃搅拌16小时。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(梯度洗脱液:庚烷/丙酮(v:v＝100:0至50:50))纯化以得到作为澄清油的标题产物(收率：94％)。质量(es+):m/z361.16[m+na]。步骤3:2-{4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]丁氧基}乙酸的合成：在室温向4-{4-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]丁氧基}苯甲酸甲酯(53.1mg,156μmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1.0ml,12.9mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌30分钟。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的标题产物(收率：99％，基于粗制物质)。然后将粗制物质不经任何进一步纯化用于下一步。质量(es+):m/z305.10。根据关于实施例163的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例162、164-171。表10.示例性的化合物.实施例172的合成：步骤7：实施例172的合成：在室温将tbtu(21.5mg,0.067mmol)加入4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸(31mg,0.044mmol)、2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(12.4mg,0.044mmol)在dmf(3.0ml)和dipea(15.4μl,0.089mmol)中的溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌1小时。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物用etoac(30ml)稀释，用水(15ml×2)、盐水(15ml×1)洗涤，穿过biotageuniversal分相器过滤并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过teledynecombiflashisco系统上的硅胶色谱法纯化，用meoh/dcm(v/v＝0:100至10:90)洗脱，以得到期望的标题产物(收率：41％)。步骤6:4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸的合成：在室温将氢氧化锂(9.0mg,0.38mmol)加入4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸甲酯(96mg,0.14mmol)在thf/水/甲醇(v/v/v＝1/1/1,2.00ml)的混合溶剂中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将hcl水溶液(1n)加入反应混合物中以将ph调至～3。将得到的混合物用etoac(30ml)稀释，用盐水(15ml×2)洗涤，经硫酸钠干燥，穿过biotageuniversal分相器过滤并然后在减压下浓缩以得到粗产物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z694.33[mh+]。步骤5:4-{[5-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸甲酯的合成。在室温将tbtu(81.5mg,0.25mmol)加入2-[(5-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}戊基)氧基]乙酸(50.0mg,0.17mmol)、(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(72.8mg,0.17mmol)在dmf(3.0ml)和dipea(59μl,0.34mmol)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用etoac(30ml)稀释，用水(15ml×2)、盐水(15ml×1)洗涤，经硫酸钠干燥，穿过biotageuniversal分相器过滤并然后在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过teledynecombiflashisco系统上的硅胶色谱法纯化，用meoh/dcm(v/v＝0:100至10:90)洗脱，以得到标题产物(收率：51％,2步骤)。lc-ms(es+):m/z708.35[mh+]。步骤4:2-[(5-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}戊基)氧基]乙酸的合成：在室温将三氟乙酸(2.63ml,34.5mmol)加入4-{[5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)戊基]氨基}苯甲酸甲酯(270mg,0.7682mmol)在dcm(3.00ml)中的溶液中。将得到的混合物在45℃搅拌2h。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z296.15[mh+]。步骤3:4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]戊基}氨基)苯甲酸甲酯的合成：在室温向2-[(5-氧代戊基)氧基]乙酸叔丁酯(269mg,1.24mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(187mg,1.24mmol)在二氯乙烷(5.00ml)中的溶液中加入乙酸(199μl,2.48mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(394mg,1.86mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。然后将naoh(1n水溶液)加入以中和乙酸，将得到的反应混合物用dcm(100ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过teledynecombiflashisco系统上的硅胶色谱法纯化，用meoh/dcm(v/v＝0:100至15:85)洗脱，以得到期望的标题产物(收率：62％)。lc-ms(es+):m/z352.21[mh+]步骤2:2-[(5-氧代戊基)氧基]乙酸叔丁酯的合成：向2-(己-5-烯-1-基氧基)乙酸叔丁酯(300.0mg,1.40mmol)在丙酮(15.00ml)中的溶液中加入锇酸钾(vi)二水合物(15.5mg,0.042mmol)，随后在室温加入nmo(491.9mg,4.20mmol)在水(4.5ml)中的溶液。将得到的反应混合物在室温搅拌18h。通过tlc(etoac/庚烷，v/v＝25/75)监测反应。然后将高碘酸钠(898.2mg,4.20mmol)加入反应混合物中，将反应物在室温搅拌另外3h。将反应混合物用水(10ml)和dcm(100ml)稀释。将有机层分离并将水层用dcm(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml×2)洗涤，并然后穿过universalbiotage分相器并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过teledynecombiflashisco系统上的硅胶色谱法纯化，用etoac/庚烷(v/v＝0:100至50:50)洗脱，以得到标题产物(收率90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.75(t,j＝1.8hz,1h),3.89-3.93(m,2h),3.51(t,j＝6.1hz,2h),2.47(dt,j＝1.6,7.2hz,2h),1.69-1.78(m,2h),1.64(d,j＝8.2hz,2h),1.46(s,9h)。步骤1:2-(己-5-烯-1-基氧基)乙酸叔丁酯的合成：在20℃将四丁基硫酸氢铵(677.7mg,2.0mmol)加入氢氧化钠(23.9g,599mmol)在水(20.0ml)和甲苯(20.00ml)中的混合物中。向该混合物中加入己-5-烯-1-醇(2.00g,20.0mmol)，将得到的混合物在20℃搅拌1h。然后将反应物冷却至5℃，并缓慢地加入2-溴乙酸叔丁酯(20.0mmol,3.89g)，同时维持内部温度低于15℃。然后将反应混合物在室温搅拌另外16h。将混合物用庚烷(30ml)稀释，并用水(20ml)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过teledynecombiflashisco系统上的硅胶色谱法(梯度洗脱液:etoac/庚烷，v/v＝0/100-25/75)纯化以得到期望产物(33％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.75-5.87(m,1h),4.82-5.10(m,2h),3.95(s,2h),3.52(t,j＝6.7hz,2h),2.08(d,j＝7.0hz,2h),1.57-1.69(m,2h),1.45-1.53(m,11h)。lc-ms(es+):m/z237.14[mna+]根据关于实施例172的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例173-178。可替换地，如下合成实施例174的步骤5-7：步骤7：(2s,4r)-1-((s)-2-(2-((5-((4-((反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)氨基甲酰基)苯基)氨基)戊基)氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成：给4-((5-(2-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸(1.17g,1.65mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入hatu(688mg,1.81mmol)和二异丙基乙胺(859μl,4.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入4-(反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(545mg,1.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用dcm(30ml)稀释，然后用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制物质通过teledynecombiflashisco上的硅胶色谱法纯化，用dcm/meoh(100:0至90:10)洗脱，以得到作为白色固体的期望产物(0.86g,54％)。lc-ms(es+):m/z968.42[mh+]。步骤6:4-((5-(2-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸的合成给4-((5-(2-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸甲酯(1.2g,1.66mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入3mnaoh(2.0ml,50.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物用1.0mhcl猝灭并然后在减压下浓缩以除去甲醇。将水相用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制物质通过teledynecombiflashisco上的硅胶色谱法纯化，用dcm/meoh(100:0至90:10)洗脱，得到作为白色固体的期望产物(1.17g,100％)。lc-ms(es+):m/z708.32[mh+]。步骤5:4-((5-(2-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸甲酯的合成给2-((5-((4-(甲氧基羰基)苯基)氨基)戊基)氧基)乙酸(1.68g,5.68mmol)和(2s,4r)-1-((s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(2.73g,5.68mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液加入o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲四氟硼酸盐(1.82g,5.68mmol)和二异丙基乙胺(2.95ml,17.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水(15ml)猝灭，并然后用dcm(15ml)萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制物质通过teledynecombiflashisco上的硅胶色谱法纯化，用dcm/meoh(100:0至90:10)洗脱，得到作为白色固体的期望产物(1.2g,29％)。lc-ms(es+):m/z722.34[mh+]。表11.示例性的化合物.根据关于实施例182的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例179-181。实施例182的合成：步骤8：实施例182的合成向4-{4-[2-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸(89.0mg,122μmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的搅拌溶液中加入hatu(55.5mg,146μmol)和二异丙基乙胺(63.7μl,366μmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后给反应混合物加入2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(34.0mg,122μmol)。将反应物在室温搅拌30分钟。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物用水(5ml)猝灭，并然后用dcm(25ml)萃取。将有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(洗脱液:dcm/meoh(v:v＝90:10))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：37％)。步骤7:4-{4-[2-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸的合成：向4-{4-[2-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸乙酯(188.4mg,248μmol)在甲醇(2.0ml)中的搅拌溶液中加入1m的naoh在水中的溶液(0.5ml,12.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物用1.0m的hcl在水中的溶液猝灭，并然后在减压下浓缩以除去甲醇。将水相用etoac(25ml)萃取。将有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(洗脱液:dcm/meoh(v:v＝90:10))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：50％)。lc-ms(es+):m/z729.18[mh+]步骤6:4-{4-[2-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸乙酯的合成：向2-(2-{4-[4-(乙氧基羰基)苯基]苯氧基}乙氧基)乙酸(100mg,290.3μmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(135.5mg,290.3μmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的搅拌溶液中加入o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸盐(93.20mg,290.3μmol)和二异丙基乙胺(151.6μl,870.9μmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(梯度洗脱液:庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：86％)。lc-ms(es+):m/z757.3283[mh+]。步骤5:2-(2-{4-[4-(乙氧基羰基)苯基]苯氧基}乙氧基)乙酸的合成：向4-(4-{2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]乙氧基}苯基)苯甲酸乙酯(245mg,611μmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1.0ml,12.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的标题产物(收率：100％，基于粗制物)。将该物质不经任何进一步纯化用于下一步。lc-ms(es+):m/z345.1330[mh+]。步骤4:4-(4-{2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]乙氧基}苯基)苯甲酸乙酯的合成：在室温向4'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸乙酯(146.6mg,605.3μmol)和2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}乙酸叔丁酯(200.0mg,605.3μmol)在乙腈(2.0ml)中的搅拌混合物中加入碳酸钾(125.4mg,907.9μmol)。然后将反应混合物在80℃搅拌16h。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(梯度洗脱液:庚烷/etoac(v:v＝100:0至50:50))纯化以得到作为澄清油的标题产物(收率：99％)。lc-ms(es+):m/z423.18[mna+]。步骤3:2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基}乙酸叔丁酯的合成：在室温向2-(2-羟基乙氧基)乙酸叔丁酯(1.44g,0.19mmol)在二氯甲烷(10.0ml)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1.713g,0.21mmol)和三乙胺(1.707ml,12.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(梯度洗脱液:庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))纯化以得到作为澄清油的标题产物(收率：69％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm7.77-7.83(m,2h),7.44(d,j＝7.83hz,2h),4.14-4.19(m,2h),3.93(s,2h),3.68-3.74(m,2h),2.46(s,3h),1.46(s,9h)；lc-ms(es+):m/z353.1053[mna+],tr＝2.56min。步骤2:2-(2-羟基乙氧基)乙酸叔丁酯的合成：向2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯在乙醇(10.0ml)中的搅拌溶液中加入炭载钯(10重量％)(1.99g,1.87mmol)。将反应混合物抽真空并用h2气体(3×)净化。将反应混合物在h2气氛下在室温搅拌16h。通过tlc分析监测反应，其指示反应结束。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩以得到作为澄清油的标题产物(收率：87％，基于粗制物)。将粗制物质不经任何进一步纯化用在下一步反应中。步骤1:2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯的合成：在室温向2-(苄氧基)乙醇(5.0g,32.8mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(7.02g,36.0mmol)在乙腈(10.0ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(6.78g,49.1mmol)。然后将反应混合物在80℃搅拌16h。通过tlc分析监测反应，其指示反应结束。将反应混合物用水(10.0ml)稀释，并用etoac(20.0ml)萃取。将有机层用水(5.0ml)、盐水(5.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为黄色油的标题产物(收率：100％，基于粗制物)。将该粗制物质不经任何进一步纯化用在下一步反应中。表12.示例性的化合物.根据关于实施例183的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例184-187。实施例183的合成：步骤7：实施例183的合成在室温向2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(25.3mg,90.9μmol)和4-{4-[({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸(65mg,90.9μmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的搅拌溶液中加入o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸盐(29.1mg,90.9μmol)和二异丙基乙胺(47.3μl,272μmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物用水(5ml)稀释，并用dcm(25ml)萃取。将有机层分离，并用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(洗脱液:dcm/meoh(v:v＝90:10))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：22％)。步骤6:4-{4-[({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸的合成：在室温向4-{4-[({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸甲酯(68mg,93.2μmol)在甲醇(2.0ml)中的搅拌溶液中加入1mnaoh水溶液(0.5ml,12.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物用1.0mhcl水溶液(0.5ml)猝灭，并然后在减压下浓缩以除去甲醇。将水相用etoac(25ml)萃取。将有机层分离，用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为白色固体的标题产物(收率：98％，基于粗制物)。将该物质不经任何进一步纯化用于下一步反应。lc-ms(es+):m/z715.28[mh+]。步骤5:4-{4-[({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸甲酯的合成：在室温向2-({4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]苯基}甲氧基)乙酸(30.0mg,94.8μmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(44.2mg,94.8μmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的搅拌溶液中加入o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲四氟硼酸盐(30.4mg,94.8μmol)和二异丙基乙胺(49.4μl,284μmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(梯度洗脱液:庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：99％)。lc-ms(es+):m/z729.30[mh+]。步骤4:2-({4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]苯基}甲氧基)乙酸：将4-(4-{[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]甲基}苯氧基)苯甲酸甲酯(200.0mg,537μmol)在氯化氢溶液(4m在二烷中,2.0ml)中的溶液在室温搅拌2h。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的标题产物(收率：95％，基于粗制物)。将该物质不经任何进一步纯化用于下一步反应。lc-ms(es+):m/z339.0858[mna+]。步骤3:4-(4-{[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基]甲基}苯氧基)苯甲酸甲酯的合成：在20℃向氢氧化钠(1.16g,29mmol)在水(2.0ml)和甲苯(2.0ml)中的搅拌混合物中加入四丁基硫酸氢铵(32.86mg,96.79μmol)，随后加入4-[4-(羟基甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯(250.0mg,967.9μmol)，将得到的混合物在20℃搅拌1h。然后将混合物冷却至5℃，缓慢地加入2-溴乙酸叔丁酯(207.5mg,1.064mmol)，并将内部温度维持在15℃以下。在该加入结束后，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌16h。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将混合物用水(5ml)稀释，并用etoac(30ml)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(洗脱液(梯度):庚烷/etoac(v:v＝100:0至70:30))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：56％)。lc-ms(es+):m/z395.15[mna+]。步骤2:4-[4-(羟基甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯的合成：在室温向4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸甲酯(750.0mg,2.92mmol)在甲醇(2.0ml)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(121mg,3.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物用1nhcl(在水中的溶液)缓慢地猝灭，在减压下浓缩以除去大部分甲醇，然后用dcm(30ml)萃取。将有机层分离，用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(洗脱液(梯度):庚烷/etoac(v:v＝100:0至50:50))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：94％)。lc-ms(es+):m/z259.10[mh+]。步骤1:4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸甲酯的合成：在室温向4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g,6.57mmol)和碳酸钾(1.36g,9.85mmol)在二甲基甲酰胺(2.0ml)中的搅拌混合物中加入4-氟苯甲醛(815mg,6.57mmol)。然后将反应混合物在80℃搅拌16h。通过lc-ms监测反应，其指示反应结束。将反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用etoac(50ml×2)萃取。将有机层分离，用盐水(10ml×2)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法(洗脱液(梯度):庚烷/etoac(v:v＝100:0至50:50))纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：90％)。lc-ms(es+):m/z257.08[mh+]。表13.示例性的化合物.根据关于实施例188的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例189。实施例188的合成：步骤7：实施例188的合成在室温将三氟乙酸(1.12ml,14.7mmol)加入n-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲基)-n-[5-(4-{[反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯氧基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(34mg,0.0327mmol)在dcm(3.00ml)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在45℃搅拌48h。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco系统上的快速硅胶色谱法纯化，用meoh/dcm(梯度:v:v＝0:100至10:90)洗脱，得到期望的标题产物(收率：62％)。步骤6：n-({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲基)-n-[5-(4-{[反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯氧基)戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成：在室温将tbtu(23.0mg,0.072mmol)加入4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧基]苯甲酸(38mg,0.04786mmol)和2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(13.3mg,0.04786mmol)在dmf(3.0ml)和dipea(16.5μl,0.095mmol)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在室温搅拌1h。然后将反应物用etoac(30ml)稀释，用盐水(5ml×2)洗涤，穿过biotageuniversal分相器过滤并然后在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco系统上的快速硅胶色谱法纯化，用meoh/dcm(梯度:v:v＝0:100至10:90)洗脱，得到期望的标题产物(收率：60％)。步骤5:4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧基]苯甲酸的合成：在室温将氢氧化锂(3.0mg,0.128mmol)加入4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧基]苯甲酸甲酯(37mg,0.046mmol)在thf/水(v:v＝1:1,2.00ml)的混合溶剂中的搅拌溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入1nhcl(水溶液)以调节ph＝～3。将得到的混合物用etoac(20ml×2)萃取，用盐水(5ml×2)洗涤，穿过biotageuniversal分相器过滤并然后在减压下浓缩以得到粗制物质(收率：100％，基于粗制物)。将该粗产物不经任何进一步纯化用于下一步反应。步骤4:4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2s)-1-[(2s,4r)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧基]苯甲酸甲酯的合成：在室温将tbtu(36.6mg,0.1142mmol)加入2-{[(叔丁氧基)羰基]({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基})氨基}乙酸(37mg,0.076mmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(32.8mg,0.076mmol)在dmf(3.0ml)和dipea(26.4μl,0.15mmol)中的搅拌溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应物用etoac(30ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，穿过biotageuniversal分相器过滤并然后在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco系统上的快速硅胶色谱法纯化，用meoh/dcm(梯度:(v/v)＝0/100-10/90)洗脱，得到期望的标题产物(收率：64％)。步骤3:2-{[(叔丁氧基)羰基]({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基})氨基}乙酸的合成：在室温将炭载钯(96.8mg,0.91mmol)加入4-[(5-{[2-(苄氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧基]苯甲酸甲酯(83.0mg,0.171mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物脱气并充入h(g)，并然后在氢气氛下在室温搅拌16h。然后将固体通过过滤除去并将溶剂在减压下浓缩以得到粗制物质(收率：98％，基于粗制物)。将该粗产物不经任何进一步纯化用于下一步反应。步骤2:4-[(5-{[2-(苄氧基)-2-氧代乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧基]苯甲酸甲酯的合成：在室温将二碳酸二叔丁酯(47.7μl,0.21mmol)加入4-[(5-{[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]氨基}戊基)氧基]苯甲酸甲酯(73.0mg,0.19mmol)在thf(5.0ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃加热至回流并在80℃搅拌14h。然后将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤。将有机层分离并使用biotageuniversal分相器过滤，并然后在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco系统上的快速硅胶色谱法纯化，用etoac/庚烷(梯度v:v＝0:100至40:60)洗脱，得到期望的标题产物(收率：95％)。步骤1:4-[(5-{[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]氨基}戊基)氧基]苯甲酸甲酯的合成：在室温向4-[(5-氧代戊基)氧基]苯甲酸甲酯(269mg,1.13mmol)和2-氨基乙酸苄酯盐酸盐(186mg,1.13mmol)在dce(5.00ml)中的搅拌混合物中加入乙酸(181μl,2.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(358mg,1.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。向反应混合物中加入1nnaoh水溶液以调节ph＝～10，然后将得到的混合物用dcm(30ml×3)萃取。将有机层分离，用盐水(10ml×2)洗涤，经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过teledynecombiflashisco上的快速硅胶色谱法纯化，用meoh/dcm(梯度v:v＝0:100至15:85)洗脱，得到标题产物(17％)。表14.示例性的化合物.根据关于实施例190的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例191-199。实施例190的合成：步骤1:5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈的合成：在氮气氛下在室温向5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(440.0mg,1.92mmol)在n,n-二甲基吡啶-4-胺(322.0mg,2.64mmol)和甲苯(10.0ml)中的搅拌溶液中加入2-[[4-(4-羟基苯基)苯基]氨基]-2-甲基丙烷腈(400.0mg,1.59mmol)。将得到的溶液在100℃搅拌12h。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/1)纯化以得到标题产物(收率：17％)。质量(es+):m/z482.20[mh+]。步骤2:5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈的合成：在室温向5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(160.0mg,0.33mmol)在甲醇(5.0ml)中的搅拌溶液中加入盐酸水溶液(2n,2.0ml)。然后将得到的溶液回流2h。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/1)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(收率：69％)。lc-ms(es+):m/z481.15[mh+]。步骤3.2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸叔丁酯的合成：在室温向5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(110.0mg,0.23mmol)和2-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丁氧基}乙酸叔丁酯(163.0mg,0.45mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(62.9mg,0.46mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌3h。然后将反应物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过快速硅胶色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/1)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(收率：98％)。步骤4.2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸的合成：在室温向2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸叔丁酯(150.0mg,0.22mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)。将得到的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合物在减压下浓缩以得到粗制物质，将其不经任何进一步纯化用于下一步反应。质量(es+):m/z613.00[mh+]。步骤5.实施例190的合成：在室温向2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸(80.0mg,0.13mmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-{[4-(1,3-唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(53.8mg,0.13mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的搅拌溶液中加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸盐(51.0mg,0.13mmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(43.0mg,0.33mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h。lc-ms指示期望产物的形成。将反应混合物用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制物质，将其通过硅胶快速色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/1)纯化以得到作为白色固体的标题产物(收率：45％)。表15.示例性的化合物.根据下面显示的化学，利用用于合成实施例75的类似程序合成实施例201。根据关于实施例201的合成所述的类似程序，使用对应的起始原料和中间体合成实施例200、202-203。表16.示例性的化合物.表17.另外的示例性化合物.在某些实施方案中，本说明书提供了具有选自实施例1-593的结构(参见表2-17)的化合物、其盐、多晶型物和前药。在某些另外的实施方案中，本说明书提供了一种组合物，其包含至少一种实施例1-593的化合物，包括其盐、多晶型物和前药。在另外的实施方案中，本说明书提供了一种治疗组合物，其包含至少一种实施例1-593的化合物(包括其盐、多晶型物和前药)和药学上可接受的载体。实施例-体外和体内测定.参考表和图1-7得出下面呈现的实验结果。1.雄激素受体elisa测定.在该测定中已经利用类似的方案在lncap和/或vcap细胞中评价了化合物。下面描述了与vcap细胞一起使用的方案。根据下述测定步骤，使用pathscanarelisa(cellsignalingcatalog#12850)进行雄激素受体elisa测定：在corning3904平板中将vcap细胞以200μl/孔的体积以30,000个细胞/孔接种在vcap测定培养基[不含酚磺酞的rpmi(gibco目录号11835-030)；5％木炭净化的(葡聚糖处理过的)fbs(omegascientific,目录号fb-04)；pen/streplifetechnologies(gibco目录号:10378-016)；0.1nmr1881(sigma,目录号r0908)在测定开始后加入，不是在细胞的最初涂平板过程中加入)中。将细胞培养最少3天。首先，给细胞施用在0.1％dmso中稀释的化合物—根据下述方案使用聚丙烯平板：(1)(i)在dmso中制备1000×储备液平板；(ii)将20mm储备液用dmso进行1/6.7稀释(5μl+28.3μldmso)＝3mm进入h行中；(iii)从h行向b行在1/2log剂量(10μlprotac+20μldmso)进行系列稀释。保留a行用于dmso；(iv)共7个剂量(在该1000×平板中的终浓度将是3mm、1mm、333μm、111μm等)。(2)(i)在培养基中制备10×储备液平板；(ii)将2.5μl1000×储备液转移至新的10×储备液平板(使用12通道移液管，从a(dmso对照)开始直到h。当将247.5μl培养基加入该平板时，它将充当10×储备液；(iii)制备培养基+1nmr1881用于制备10×储备液平板；(iv)将247.5μl含有1nmr1881的培养基加入10×储备液平板的每个孔中，混合。然后，将22μl10×储备液加给细胞并温育24h。制备1×cellsignaling细胞裂解缓冲液(目录#9803；与试剂盒一起得到)—为50μl/孔准备。保持在冰上。抽吸培养基，并加入50μl1×细胞裂解缓冲液/孔。将细胞在冰上放置10分钟。将溶液混合并转移至pcr平板，并在4℃在4000rpm离心10分钟。将5μl转移至新鲜平板(立即使用或在-80℃冷冻)；加入115μlelisadilutant(0.15ug/ml-0.075ug/ml；与pathscanelisa一起得到)。加入100μl/孔arelisa；覆盖并在37℃摇动2小时；倾倒，轻敲，用4×200μlelisa洗涤缓冲液洗涤；加入100μl/孔小鼠ar检测ab；覆盖并在37℃摇动1小时；倾倒，轻敲，用4×200μlelisa洗涤缓冲液洗涤；加入100μl/孔抗-小鼠-hrp缀合的ab(与试剂盒一起得到)；覆盖并在37℃摇动30min；允许tmb试剂达到室温；倾倒，轻敲，用4×200μlelisa洗涤缓冲液洗涤；轻敲；加入100μltmb，摇动5min-同时观察颜色。当浅蓝色显影时，加入停止试剂。加入100μl停止溶液；摇动并在450nm读出。用抗-雄激素疗法治疗的患者中的前列腺癌的进展经常涉及增强的雄激素受体(ar)信号传递的几种机制之一，包括增加的肿瘤内雄激素合成、增加的ar表达和ar突变。使用同时结合选择的靶标和e3连接酶的双功能分子的protac(蛋白酶解靶向嵌合体(proteolysistargetingchimera))经由靶向的病理学蛋白的诱导靠近和降解而造成泛素化。与传统的靶标抑制(其是一个竞争性过程)相反，降解是一个进行性过程。因此，它对内源性配体的增加、靶标表达或靶标中的突变不太敏感。因而，该技术似乎对于解释前列腺癌患者中的ar抗性机制而言是理想的。arprotac会降解lncap和vcap细胞中的ar，具有nm至pm效力，且具有ar浓度(dmax)的>85％下降。降解是快速的，50％的ar在15分钟内消失，且在4小时之前观察到最大降解。ar敲低的持续时间是持久的，经过几天没有观察到ar的恢复。细胞中的降解过程是特异性的，因为使用无活性差向异构体(用于e3连接酶结合)的protac没有降解ar。arprotac在vcap细胞中诱导快速的细胞凋亡和细胞死亡。在lncap和vcap细胞系统中，arprotac在恩杂鲁胺无活性的条件下是抗增殖的，诸如增加ar激动剂r1881和含有arf876l突变的细胞的浓度。arprotac在腹膜内或皮下注射以后通常具有几小时的t1/2值和>50％的生物利用度。在小鼠中，arprotac已经表现出体内活性，包括精囊的退化、前列腺中ar蛋白水平的下降和vcap肿瘤的消退。使用上述的雄激素受体elisa测定产生了下述测定结果，其中用观察到的雄激素受体降解的最高百分比(dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(dc50)表征化合物效力。表18.观察到的雄激素受体降解(dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(dc50)。dmax：+(dmax≤25％)；++(26％≤dmax≤50％)；+++(51％≤dmax≤70％)；++++(71％≤dmax)；dc50：a(dmax≤50nm)；b(51nm≤dc50≤500nm)；c(501nm≤dc50).2.vcap细胞增殖测定将vcap细胞以7,500个/孔、200μl/孔铺板在vcap测定培养基[不含酚磺酞的rpmi(gibco目录号11835-030)；5％木炭净化的(葡聚糖处理过的)fbs(omegascientific,目录号fb-04)；pen/streplifetechnologies(gibco目录号:10378-016)；0.1nmr1881(sigma,目录号r0908)在测定开始后加入，不是在细胞的最初涂平板过程中加入)中。如下进行测定：将细胞培养最少3天以除去雄激素；如关于arelisa那样进行protac和r1881的施用；可以在施用当天进行celltiterglo的基线读出。使用0.1nmr1881的vcap细胞将在4天中倍增一次。轻轻抽出110μl培养基从而不会扰乱粘附细胞；加入110μlctg；在缓慢摇动下温育20分钟；并在平板读数器上读出发光。vcap抗增殖数据：gi50定义：a(gi50≤50nm)；b(51nm≤gi50≤250nm)；c(251nm≤gi50)表19.vcap增殖的抑制.实施例#gi5075b131b134b150a156a157a163a169b170a172a174a182a183a194b195b197b201b202b204a这些结果支持所述双功能化合物(abm-l-ulm)和雄激素受体结合部分(abm-e)会抑制vcap增殖。3.vcap细胞中的细胞凋亡图2表明，如本文中所述的化合物在vcap细胞中诱导细胞凋亡。在补充了0.1nmr1881的、含木炭净化的血清的培养基中培养vcap细胞48小时。用caspaseglo测定物(promega)确定细胞凋亡的程度。这些结果证实，protac在诱导细胞凋亡方面比ar拮抗剂恩杂鲁胺更有效得多。此外，ar降解的程度与它们在vcap细胞中诱导细胞凋亡的能力相关。4.lncapf876l中的抗增殖图3证实了用如本文中所述的化合物处理观察到的lncapf876l细胞中的抗增殖。在含木炭净化的血清的培养基中培养用arf876l构建体转导的lncap细胞。加入指示剂量的恩杂鲁胺或实施例1保持7天。采用celltiterglo试剂(promega)来评估增殖。如显示的，表达f876l构建体的lncap细胞响应于递增剂量的恩杂鲁胺而增殖，而实施例1没有表现出激动剂活性。这些结果证实，arprotac不具有激动剂活性。5.lncapf876l中的psa抑制如本文中所述的化合物也抑制lncapf876l细胞中的psa(参见图4)。将用arf876l构建体转导的lncap细胞在补充了0.1nmr1881的含木炭净化的血清的培养基中培养7天。通过psaelisa(sigma)检测培养基中分泌的psa。这些结果证实，arprotac能够抑制含f876l的细胞中的ar的转录活性。6.c57b6小鼠模型中的前列腺退化图5证实，如本文中所述的化合物在c57b6小鼠模型中诱导前列腺退化。用arprotac实施例163和它的无活性的差向异构体类似物化合物a(其不能结合vhle3连接酶)处理12-周龄雄性c57bl/6小鼠。将恩杂鲁胺(po,qd,30mpk)、实施例163(ip,qd,1和3mpk)和化合物a(ip,qd,1和3mpk)施用10天，此后将前列腺分离并称重。protac实施例163表现出前列腺重量的显著减小，而化合物a没有表现出显著活性。这些结果证实，protac实施例163的降解ar的能力在非常低的剂量导致小鼠中显著的前列腺退化。7.vcap异种移植物模型中的肿瘤生长抑制图6解释了vcap异种移植物模型中的肿瘤生长抑制，其用如本文中所述的化合物实现。将vcap细胞皮下地植入cb17scid小鼠中。一旦所述肿瘤是可触知的，将小鼠阉割，从而导致暂时肿瘤停滞。在肿瘤的再生长后，给小鼠施用指示的恩杂鲁胺(po,qd,30mpk)或arprotac实施例163(ip,qd，在30,10和3mpk)。在所有治疗组中观察到肿瘤生长抑制。8.protac的ar降解是e3连接酶依赖性的图7证实了用如本文中所述的化合物实现的ar降解是e3连接酶依赖性的。例如，在(a)中，在有或没有10μmvhle3连接酶配体化合物b存在下将arprotac实施例1在指示的浓度加给lncap细胞24小时。化合物b的存在与arprotac实施例1在vhle3连接酶结合中竞争，且极大地减少arprotac实施例1的ar降解活性。在(b)中，用arprotac实施例1和它的无活性的差向异构体类似物化合物c(其不能结合vhle3连接酶)处理lncap细胞。尽管arprotac实施例1导致ar的显著降解，但是化合物c不会。这些结果证实，ar降解中的arprotac活性是vhle3连接酶依赖性的。9.protac前药口服药代动力学和protac皮下药代动力学代表性的药代动力学程序通过经口腔管饲法或皮下注射在表20和21中详细说明的制剂中以10ml/kg给自由获取食物和水的雄性cd-1小鼠(6-8周龄，体重20-30g，每个研究3只)施用10mg/kg的试验物。在0.25、0.5、1、2、4、8和24h时间点从背侧跖静脉连续地收集大约0.04ml血液样品；将肝素用作抗凝血剂。将样品在4℃在4000g离心5min，然后在分析之前在-75℃储存。通过lc/ms/ms方法分析血浆样品，在适当时定量未变化的、施用的试验物和/或衍生物种类。使用winnonlin(phoenixtm)进行药代动力学计算和建模，以产生参数诸如cmax和auc。表20：protac前药药代动力学的例子(esp-4:5％etoh,5％solutolhs15在pbs中；esd-45％etoh,15％solutol在d5w中)。表21：protac皮下药代动力学的例子(elp-1:5％etoh，20％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)在pbs中；esd-2:5％etoh，20％solutol在d5w中).总之，被设计成降解ar的protac是有效的(低nm至pm)，特异性的，快速的(在2-4小时内)；持久的(数天)；在体外和在体内是有活性的，且具有比恩杂鲁胺优秀的细胞效力。arprotac在细胞系统中具有效力且在体内工作(前列腺中的ar降解；前列腺和精囊中的前列腺退化；肿瘤异种移植物模型)。因而，ar的靶向降解可以提供新机制用于给当前的疗法对其已经失败的那些前列腺癌患者提供有效的疗法。当前第1页12