抗真菌剂的制作方法

本发明涉及吡咯化合物，包含吡咯化合物和另外的抗真菌剂的组合和组合物及其在预防或治疗真菌疾病中的治疗用途。本发明还涉及所述化合物、组合以及组合物作为农药抗真菌剂的用途。
背景技术：
：侵袭性真菌感染被公认为免疫受损宿主的疾病。过去二十年来，真菌感染病例数量大幅上升。部分原因是由于提高了对真菌感染的认识和改善的诊断。然而，发病率增加的主要原因是易感个体人数大幅增加。这是由于许多因素，包括新的和侵略性的免疫抑制疗法，重症监护病人的生存率增加，移植手术的数量增加以及全世界更多的抗生素使用。在某些患者组中，真菌感染发生频率高；肺移植受者具有高达20％的定植率，真菌生物体的感染和同种异体造血干细胞移植受体中的真菌感染高达15％(ribaudetal.,1999,clininfectdis.28:322-30)。近来，越来越多的人意识到真菌致敏、定植率、过敏和局部感染对现有呼吸道疾病恶化的影响。这里真菌涉及哮喘、copd支气管扩张和囊性纤维化。过敏性支气管肺曲菌病(abpa)是由真菌定殖，通常由烟曲霉(apsergillusfumigatus)引起的下呼吸道病症。abpa可以看出，哮喘患者的发生率为0.7-3.5％，囊性纤维化率为7-9％。目前有四类抗真菌药物可用于治疗全身性真菌感染。这些是多烯(例如两性霉素b)，唑类(例如酮康唑或伊曲康唑)，棘白菌素(例如卡泊芬净)和氟胞嘧啶。多烯是1950年代首次引入的最古老的抗真菌剂。确切的作用模式仍不清楚，但是多烯仅对其外膜中含有甾醇的生物体有效。已经提出两性霉素b与膜固醇相互作用以产生允许细胞质成分泄漏和随后的细胞死亡的孔。唑类通过细胞色素p450依赖性机制抑制14α-脱甲基酶而起作用。这导致膜甾醇麦角甾醇的消耗和固醇前体的积累，导致具有改变的流动性和结构的质膜。棘皮菌素通过抑制细胞壁合成酶β-葡聚糖合酶来发挥作用。这导致异常的细胞壁形成，渗透敏感性和细胞裂解。氟胞嘧啶是嘧啶类似物干扰细胞嘧啶代谢以及dna，rna和蛋白质合成。但是，对氟胞嘧啶的广泛抑制限制了其治疗用途。可以看出，迄今为止，目前可用的抗真菌剂主要仅针对两种细胞靶标：膜固醇(多烯和唑类)和β-葡聚糖合酶(棘白菌素)。已经广泛报道了对唑类和多烯的抗性，仅留下最近引入的棘白菌素来对抗侵袭性真菌感染。随着棘白菌素的使用增加，将不可避免地发生真菌的抗性。需要鉴定新类型的抗真菌剂，以为患者带来积极的治疗结果。吡咯化合物也被鉴定为抗真菌剂。wo2009130481公开了可用于预防或治疗真菌疾病的吡咯化合物。技术实现要素：本发明已经发现吡咯化合物2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺是特别有效的抗真菌剂。它表现了在酶抑制和真菌抑制试验中的高效力，并且具有良好的生物利用率和低毒性。试验已经表明，该吡咯化合物抑制的各种各样的真菌的生长，特别是人致病真菌曲霉属。在曲霉属中，与目前已知的其他吡咯化合物相比，这种特定化合物已经表现出对更广泛的物种具有活性。此外，与已知的抗真菌药伏立康唑相比，该化合物已表现出改善的体内功效，特别是对足放线病菌真菌改善的功效。因此化合物-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺可以用于有效地治疗各种真菌感染和疾病。本发明还发现吡咯化合物2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺还表现处良好的活性。在邻近于哌嗪基的苯基上添加的羟基有助于溶解度和渗透性。还发现2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物也具有高活性。因此，本发明提供一种化合物，该化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)(a)或(b)的前药，或(a)，(b)或(c)的药学上可接受的盐或农业上可接受的盐。在一个实施例中，所述化合物为药物化合物，其中所述药物化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)(a)或(b)的前药，或(a)，(b)或(c)的药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述化合物为农业化合物，其中所述农业化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，或(a)或(b)的农业上可接受的盐。在一个实施例中，所述化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐，或其农业上可接受的盐。本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的药物化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。还提供一种农业组合物，包含：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。通常，所述农业组合物还包括一种或多种农业上可接受的载体和/或稀释剂。另一方面，本发明提供一种药物组合，包括：(i)本发明的药物组合物；和(ii)第二抗真菌剂。另一方面，本发明提供如上所定义的本发明的药物化合物、组合物，或如上定义的组合在通过疗法治疗人体或动物体的方法中的用途。本发明还提供如上所定义的本发明的药物化合物、组合物，或如上定义的组合在用于预防或治疗真菌疾病中的用途。另一方面，本发明还提供一种试剂盒，包括混合或在单独的容器中的本发明的药物化合物或第二抗真菌剂。所述试剂盒通常包括用于所述药物化合物和所述第二抗真菌剂的给药的说明。本发明还提供控制植物的真菌疾病的方法，该方法包括向植物的所在地施加化合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐；和任选的第二抗真菌剂。本发明还提供化合物任选地与第二抗真菌剂一起作为第二抗真菌剂的用途，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗患者的真菌疾病的方法，该方法包括对所述患者给药有效量的本发明的药物化合物、如上所定义的组合物或如上所定义的组合。另一方面，本发明还提供如上所定义的本发明的药物化合物、组合物，或如上定义的组合在制备用于预防或治疗真菌疾病的药剂中的用途。附图说明图1提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。图2a提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。图2b提供5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。图3提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3-，3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。图4提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。图5提供了在下文讨论的生存研究中获得的存活曲线，其观察了接受各种口服剂量的2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺的小鼠的存活。图6提供了在生存研究中获得的平均血清半乳甘露聚糖指数。图7显示了用(a)vrc，伏立康唑(25mg/kg)p.o，灌胃qd；(b)实施例1,20mg/k，p.o，灌胃qd和(c)未治疗，治疗的感染l.prolificansfmr3569的免疫抑制小鼠的累积死亡率。
发明内容本发明提供一种化合物，该化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)化合物(a)的前药或者化合物(b)的前药，或(a)、(b)或(c)的药学上可接受的盐或农业上可接受的盐。所述化合物可以是例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐或其农业上可接受的盐，具体是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐。或者，所述化合物可以是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐或其农业上可接受的盐，具体是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐。如上所述，羟基的添加有助于溶解度和渗透性。具体地，包含羟基会降低clogp并增加psa(极性表面积)。化合物的clogp值是正辛醇与水对数的分配系数的对数(coctanol/cwater)。它提供对化合物的亲水性的测量。在“leoetal.,chem.rev.,1971,71(6),pp525–616”中可以发现用于测量logp的一种合适的方法。在“ertl,p.eial.,j.med.chem.2000,43:3714-3717”中可以发现用于测量psa的一种合适的方法。为了避免怀疑，如果需要，所述化合物可以以以溶剂合物的形式使用。此外，为了避免怀疑，该化合物可以以任何互变异构形式使用。如本文中使用的药学上可接受的盐为带有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸或硝酸；有机酸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、水杨酸、三氯乙酸、苦味酸、三氟乙酸、肉桂酸、双羟萘酸(pamoic)、丙二酸、扁桃酸、双亚乙基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、对氨基苯甲酸或谷氨酸；硫酸盐；硝酸盐；磷酸盐；高氯酸盐；硼酸盐；乙酸盐；苯甲酸盐；羟基萘甲酸盐；甘油磷酸盐或酮戊二酸盐。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括本领域技术人员已知的journalofpharmaceuticalscience，66,2(1977)中列出的药学上可接受的盐。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱如烷基胺，芳烷基胺和杂环胺，赖氨酸，胍，二乙醇胺和胆碱。本发明的化合物能够形成的水合物也可以用作药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物而获得。或者，可以将游离碱可以溶于含有合适酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂或分离盐和溶剂来分离盐。该化合物可以使用本领域技术人员已知的方法用标准的低分子量溶剂形成溶剂合物。前药本发明还提供化合物(a)的前药或化合物(b)的前药。所述化合物可以是例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的前药或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的前药。前药可以例如提供增强的溶解性、渗透性、吸附性、分布和制剂，和/或降低毒性。前药是本发明化合物的类似物，其将在体内转化成所需的活性化合物。本领域技术人员已知合适的方法。特别合适的前药包括通过加入酯或烷基酯基将化合物的氮原子季铵化的前药。例如，胺基的氮原子可以通过加入-ch2-o-cor基团季铵化，其中r通常是甲基或叔丁基。其它合适的前药包括其中与哌嗪基相邻的苯环上添加有部分(moiety)的那些。相对于酰胺(-nh-co-)部分，该部分可以在邻位或间位，优选在间位添加到苯环。所述前药可以，例如具有通式：其中，r是式-o-co-or1,-o-co-r1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3-,-o-p(o)(or4)(or5)或-o-(ch2)z-o-p(o)(or4)(or5)的基团，其中r1,r2和r3独立地是氢，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c6环烷基，未取代的5-至7-元杂环基，或被最多三个选自c1-c4烷基和c1-c4烷氧基的取代基取代的5-至7-元杂环基；r4和r5独立地为氢，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基或i族元素如na；和z为1,2,3或4。如本文中使用的，c1-c4烷基或c1-c4烷基部分可以是直链或支链的，但优选是直链的。合适的这样的烷基和部分包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。如本文中使用的，c2-c4烯基或c2-c4烯基部分可以是直链或支链的，但优选是直链的。它含有一个或多个碳碳双键。它优选是c2-c3烯基。合适的这样的烯基和部分包括乙烯基，烯丙基，丙烯基和丁烯基，例如ch2c(me)＝ch2。如本文中使用的，c2-c4炔基或c2-c4炔基部分可以是直链或支链的，但优选是直链的。它含有一个或多个碳碳三键。它优选是c2-c3炔基。合适的炔基和部分包括乙炔基，丙炔基和丁炔基，及其异构体。如本文中使用的，c3-c6环烷基通常是c4，c5或c6环烷基，更优选c5或c6环烷基。烷基，烯基，炔基或环烷基是未取代的。如本文中使用的，除非另有说明，杂环基或杂环部分是饱和的5-至7-元环系，其中环含有至少一个杂原子。通常，该环最多含有三个杂原子，例如，一个或两个选自o，s和n的杂原子。因此，杂环基或杂环部分通常是含有选自o，s和n的一个，两个或三个杂原子的5-至7-元环。合适的这样的杂环基和杂环部分包括例如单环饱和的5-至7-元环，更优选单环饱和的5-至6-元环，例如四氢呋喃基，哌啶基，恶唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，二氧戊环基，哌啶酮基，哌嗪基，四氢吡喃基和14-二氮杂环庚烷基，更优选吡咯烷基，哌嗪基，四氢吡喃基和哌啶基。杂环基可以是取代或未取代的。每个环原子可以是未取代的或可以携带一个或两个取代基。如果需要，氮原子可以被二取代，并且硫原子可以被取代，提供带电杂原子。通常，杂环基最多携带三个取代基，例如一个或两个取代基。杂环可以通过任何其可用环位置的键连接到分子的其余部分。合适的取代基是c1-c4烷基和c1-c4烷氧基，例如甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，优选甲基。优选地，r1,r2和r3独立地是氢，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c6环烷基或未取代的5-至6-元杂环基。更优选地，r1,r2和r3独立地是氢，c1-c4烷基，c3-c6环烷基，或未取代的吡咯烷基，哌嗪基，四氢吡喃基或哌啶基。优选地，r4和r5独立地为氢，c1-c4烷基或i族元素如na。更优选地，r4和r5独立地为氢，甲基，乙基或na。优选地，z为1或2。更优选地，z为1。优选地，其中，r是式-o-co-or1,-o-co-r1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基团。更优选地，其中，r是式-o-cor1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基团。在一个实施例中，r是式-o-co-or1,-o-co-r1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基团，其中，r1,r2和r3独立地是氢，c1-c4烷基，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c3-c6环烷基或未取代的5-至6-元杂环基；r4和r5独立地是氢，c1-c4烷基或i族元素如na；和z为1或2。更优选地，r是式-o-cor1,-o-co-nr1r2,-o-co-(ch2)z-nr1r2,-or1,-o-(cr1r2)z-o-co-r3或-o-p(o)(or4)(or5)的基团，其中，r1,r2和r3独立地是氢，c1-c4烷基，c3-c6环烷基或未取代的吡咯烷基，哌嗪基，四氢吡喃基或哌啶基；r4和r5独立地是氢，甲基，乙基或者na；和z为1。r可以是例如-op(o)(ona)2,-op(o)(oh)2,-oc(＝o)ch2n(h)ch3,-oc(＝o)c4nh8,-oc(＝o)ch3,-oc(＝o)n(ch3)2或-och2oc(＝o)c(ch3)3。在一个实施例中，所述化合物是所述前体的药学上可接受的盐。氘代衍生物本发明的所述化合物可以是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物。已经发现本发明化合物的氘代衍生物是高活性抗真菌剂。本文所用的术语氘代衍生物是指其中至少一个氢原子已被氘取代的化合物，例如1至10个氢原子可被氘取代。两个或多个氢原子可以被氘取代。例如，本发明化合物中特定环上的所有氢原子可以被氘取代。例如，当所述化合物是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物时：(a)哌嗪环上的所有的氢原子都可以被氘取代或(b)苯环上的所有的氢原子都可以被氘取代或(c)嘧啶环上的所有的氢原子都可以被氘取代优选地，哌嗪环上的所有的氢原子都被氘取代，或(b)与哌嗪环相邻的苯环上的所有的氢原子都被氘取代。例如，当所述化合物是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物时：(a)哌嗪环上的所有的氢原子都可以被氘取代或(b)苯环上的所有的氢原子都可以被氘取代或(c)嘧啶环上的所有的氢原子都可以被氘取代优选地，哌嗪环上的所有的氢原子都被氘取代，或(b)与哌嗪环相邻的苯环上的所有的氢原子都被氘取代。所述化合物可以是，例如氘代衍生物的药学上可接受的盐。合成在一个实施例中，本发明的所述化合物是:2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐。所述化合物可以通过式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的反应来合成。通常，该反应在有机溶剂和碱的存在下进行。优选地，该溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，碱为三乙胺或吡啶。通常该反应初始在0℃进行，同时加入溶剂，然后在室温下搅拌直到反应完成。式(iii)化合物通常可从商业来源获得或可以通过已知方法制备。式(ii)的化合物可以通过式(iv)的化合物与优选草酰氯反应来制备。通常该反应在有机溶剂中发生。优选地，该溶剂为二氯甲烷。通常该反应初始在0℃进行，同时加入溶剂，然后在室温下搅拌直到反应完成。上述反应中提及的所有原料均可从商业来源获得，或者可以通过与已知方法类似的方法来制备。在另一个实施例中，本发明的所述化合物是:2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在该实施例中，化合物(iii)具有苯环上的oh基，位于–nh2基的间位。氘代衍生物可以由氘代原料合成，其中起始原料中的氢原子被适当地取代为氘以得到目标产物。例如，为了合成其中哌嗪环上的氢原子被氘取代的氘代衍生物，如上化合物(iii)可以包括取代嗪基环上的氢的氘。实验部分提供了具体的合成实例。药物组合物在一个实施例中，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的药物化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。所述组合物可以，例如包括化合物，该化合物为2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。本发明的药物组合物通常包括最多85wt％的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)。更典型地，本发明的药物组合物包括最多50wt％的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)。优选的药物组合物是无菌和无热原的。药物组合本发明还提供一种药物组合，包括：(i)本发明的药物化合物；和(ii)第二抗真菌剂。例如，所述组合可以包括：(i)化合物，其是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐；和(ii)第二抗真菌剂。通常，药物组合是由药物化合物(i)和第二抗真菌剂(ii)制成，用于单独、同时或连续给药的药物组合。例如，为了同时给药，(i)和(ii)可作为单一组合物来提供。例如，为了单独或连续给药，(i)和(ii)可作为试剂盒来提供。本发明中使用的第二抗真菌剂可以是本领域技术人员在此情况下认为有用的任何合适的抗真菌剂。特别合适的抗真菌剂类包括唑类，多烯类，嘌呤核苷酸抑制剂，嘧啶核苷酸抑制剂，甘露聚糖抑制剂，蛋白质延长因子抑制剂，甲壳质合酶抑制剂，β-葡聚糖合酶抑制剂，棘白菌素，烯丙胺，抗hsp90抗体，杀菌/渗透诱导蛋白质产品和多氧霉素。不属于上述类别的其他合适的抗真菌剂包括化合物5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并恶唑酮(an269),5-氯-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并恶唑酮(an2718)和米卡芬净(icofungipen)。例如，第二抗真菌剂可以选自唑类，多烯类，嘌呤核苷酸抑制剂，嘧啶核苷酸抑制剂，甘露聚糖抑制剂，蛋白质延长因子抑制剂，棘白菌素，烯丙胺，抗hsp90抗体，杀菌/诱导性诱导蛋白质产物或多氧霉素，或以下化合物中的一种5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并恶唑酮(an269),5-氯-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并恶唑酮(an2718),米卡芬净,vt116或scy078。vt116是2-吡啶乙醇,α-(2,4-二氟苯基)-β,β-二氟-α-(1h-四唑-1-基甲基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-,(αr)-,和scy078078(又名mk-3118)是enfumafungin的半合成衍生物,4h-1,4a-亚丙基-2h-菲并[1,2-c]吡喃-7-羧酸,15-[(2r)-2-氨基-2,3,3-三甲基丁氧基]-8-[(1r)-1,2-二甲基丙基]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氢-1,6a,8,10a-四甲基-14-[5-(4-吡啶基)-1h-1,2,4-三唑-1-基]-,(1s,4ar,6as,7r,8r,10ar,10br,12ar,14r,15r):优选的唑是克霉唑，益康唑，联苯唑，布康唑，芬太康唑，氟康唑，异康康唑，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奥昔康唑，舍曲康唑，硫康唑，噻康唑，艾沙康唑，唑夫唑，泊沙康唑，特康唑和伏立康唑，乐康唑。优选的棘白菌素是安息珠菌素(anidulafungin)，卡泊芬净，米法芬净和比安芬格(biafungin)。优选的烯丙胺是特比萘芬，丁酸钠，阿莫罗芬和萘替芬。优选的多烯是两性霉素b和制霉菌素。嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂的优选实例是氟胞嘧啶。优选的甘露聚糖抑制剂是普拉霉素。优选的蛋白质延长因子抑制剂是粪壳菌素及其类似物。优选的多氧霉素是尼科霉素z。特别优选的第二抗真菌剂是卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净，两性霉素b，伏立康唑，泊沙康唑，艾沙康唑，氟康唑和伊曲康唑。所述药物组合可以制成单一组合物。因此，所述药物组合物可以，例如包括(i)本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐)，(ii)如本文中所定义的第二抗真菌剂，和(iii)药学上可接受的载体和/或稀释剂。医药用途在一个实施例中，(i)本发明的药物化合物，例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐，(ii)如本文中定义的药物组合物，或(iii)如本文中定义的药物组合，可用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。因此，(i)本发明的药物化合物，(ii)如本文中定义的药物组合物或(iii)如本文中定义的药物组合可用于预防或治疗真菌疾病中的用途，例如，(i)或(ii)可用于与第二抗真菌剂结合。具体地，2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐可根据需要用于与第二抗真菌剂结合。所述第二抗真菌剂可以是本文中定义的第二抗真菌剂。本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)，本发明的药物组合物，和本发明的药物组合，可以以多种剂型给药。因此，它可以口服给药，例如片剂，锭剂，胶囊剂，含片(lozenge)，水性或油性悬浮液，可分散的粉末或颗粒剂。本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)，本发明的药物组合物，和本发明的药物组合也可以通过皮下，静脉内，肌肉内，胸骨内，经皮或输液技术肠胃外给药，例如本发明的药物组合和本发明的药物组合物可以静脉内给药。根据使用的载体和浓度，药物可以悬浮或溶解于载体中。有利地，辅助剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂可以溶解在载体中。本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)，药物组合物，和药物组合也可以作为栓剂给药。本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)，药物组合物，和药物组合也可以通过吸入器或喷雾器以气溶胶的形式吸入来给药。本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)，药物组合物，和药物组合也可以局部给药，例如，作为霜剂，泡沫，凝胶，洗剂或软膏。本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)，和可选的第二抗真菌剂通常制成与药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。例如，固体口服形式可与活性化合物一起含有增溶剂，例如环糊精或改性环糊精；稀释剂，例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉，阿拉伯树胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；分解剂，例如淀粉，海藻酸，藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；起泡混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂，聚山梨醇酯，月桂基硫酸盐；以及通常用于药物制剂中的无毒和药理学惰性物质。这种药物制剂可以以已知的方式制备，例如通过混合，制粒，压片，糖衣或薄膜包衣方法。用于口服给药的液体分散体可以是溶液，糖浆，乳液和悬浮液。溶液可以含有增溶剂，例如环糊精或改性环糊精。糖浆可以含有作为载体的，例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。悬浮液和乳液可以包括药物活性化合物，其中通过微粉化或纳米化技术使平均粒径具有减小的粒径。例如，本发明的化合物的平均粒径通过微粉化或纳米化技术，二具有减小的粒径。悬浮液和乳液可以含有作为载体的，例如天然胶，琼脂，藻酸钠，果胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以包含，活性化合物，药学上可接受的载体，例如，无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇，如丙二醇；增溶剂，例如，环糊精或改性环糊精，以及如果需要，适量的盐酸利多卡因。用于静脉内或输液的溶液可以含有载体，例如无菌水和增溶剂，例如，环糊精或改性环糊精，或者优选它们可以是无菌、含水、等渗盐水溶液的形式。也设想了纳米制剂。为了局部施用于皮肤，化合物可以例如制成霜剂，洗剂或软膏。可用于药物的霜剂或软膏制剂是本领域熟知的常规制剂，例如如英国药典等药物学的标准教科书中所述的。对于通过吸入局部施用，可以将化合物配制为用于气溶胶递送，例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声波雾化器，或优选通过推进剂驱动的计量气溶胶或无推进剂施用微粉化粉末，例如吸入胶囊或其他“干粉”递送系统。这种吸入制剂中可以存在赋形剂，例如推进剂(例如在计量气溶胶的情况下为frigen)，表面活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，调味剂和填充剂(例如在粉末吸入器的情况下为乳糖)。为了吸入的目的，可以使用适合于患者的吸入技术产生和施用最佳粒径的气溶胶的大量装置。除了使用适配器(间隔件，膨胀器)和梨形容器(例如)和自动排放吹气喷雾的装置之外，特别是在粉末吸入器的情况下用于计量式气溶胶之外，有许多技术方案可供选择(例如，ortheinhalersforexampleasdescribedineuropeanpatentapplicationep0505321)。为了局部施用于眼睛，化合物可以在合适的无菌水性或非水性载体中制成溶液或悬浮液。还可以包括添加剂，例如缓冲剂如偏亚硫酸氢钠或乙酸二钠；包括杀菌剂和杀真菌剂的防腐剂，如苯乙酸汞或苯硝酸汞，苯扎氯铵或氯己定；和增稠剂如羟丙甲纤维素。可以将治疗上有效量的本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)给药至患者。根据本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐)的活性或使用的特定抗真菌剂的组合，待治疗对象的年龄、体重和状况，疾病类型和严重程度以及给药的频率和途径，通常的日剂量为最多200mg/kg体重，例如最多100mg/kg体重或最多50mg/kg体重，例如0.001-200mg/kg体重或0.001-50mg/kg体重。优选地，日剂量为最多200mg/kg体重，例如最多150mg/kg体重，最多100mg/kg体重，最多50mg/kg体重，或最多40mg/kg体重。日剂量为例如至少1mg/kg体重，至少2mg/kg体重，或至少5mg/kg体重。在一个实施例中，日剂量为0.05-2mg/kg体重，优选为0.1mg/kg体重。在组合给药的情况中，本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐)通常的给药量为至少0.05mg，优选至少0.1mg，2mg或至少5mg。本发明化合物的给药量的优选上限通常为200mg，例如100mg，50mg或25mg。第二抗真菌剂通常以等于或低于该药物的标准剂量进行给药。本发明的组合的优点在于，已知的抗真菌剂可以以比目前使用的更低的剂量给药，使毒性作用降低。本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)，本发明的组合，和本发明的组合物通常以无毒量给药于患者。例如，当本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐)是如本文中定义的药物组合的一部分，并配制为用于单独、同时或连续给药时，(a)本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐)和(b)第二抗真菌剂可以通过相同的给药模式或不同的给药模式进行给药。通常，本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)用于通过静脉内给药治疗和预防真菌疾病。因此，通常，本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)可以静脉给药。如果第二抗真菌剂单独、同时或连续给药，那么第二抗真菌剂可以静脉给药或通过不同的给药模式给药，其中不同的给药模式可以是如上定义的。优选地，真菌疾病包括真菌感染，例如子囊菌(ascomycete)。优选地，真菌疾病包括由选自以下属的生物引起的感染：absidia；acremonium；alternaria；aspergillus；bipolaris；blastomyces；blumeria；cladosporium；coccidioides；colletotrichium；curvularia；encephalitozoon；epicoccum；epidermophyton；exophiala；exserohilum；fusarium；histoplasma；leptosphaeria；microsporum；mycosphaerella；neurospora,paecilomyces；penicillium；phytophthora；plasmopara；pneumocystis；pyricularia；pythium；puccinia；rhizoctonia；rhizomucor；scedosporium；scopulariopsis；trichophyton；trichosporon；andustilago。优选地，真菌疾病包括由aspergillus,scedosporium或fusarium属的生物引起的感染，例如真菌疾病包括由aspergillus属或scedosporium属特别是aspergillus属的生物引起的感染。在一个实施例中，真菌疾病包括由aspergillus属的生物引起的感染。在另一个实施例中，真菌疾病包括由scedosporium属的生物引起的感染。优选地，真菌疾病包括由选自以下种的生物引起的感染：absidiacorymbifera；acremoniumspp；alternariaalternata；aspergillusflavus；aspergillusfumigatus；aspergillusnidulans；aspergillusniger；aspergillusparasiticus；aspergillusterreus；bipolarisspp；blastomycesdermatitidis；blumeriagraminis；；cladosporiumcladosporoides；cladosporiumherbarium；coccidioidesimmitis；coccidioidesposadasii；curvularialunata；colletotrichiumtrifolii；；encephalitozooncuniculi；epicoccumnigrum；epidermophytonfloccosum；exophialaspp；exserohilumrostratum；fusariumgraminarium；fusariumsolani；fusariumsporotrichoides；histoplasmacapsulatum；leptosphaerianodorum；microsporumcanis；mycosphaerellagraminicola；paecilomyceslilanicus；paecilomycesvarioti；penicilliumchrysogenum；phytophthoracapsici；phytophthorainfestans；plasmoparaviticola；pneumocystisjiroveci；pucciniacoronata；pucciniagraminis；pyriculariaoryzae；pythiumultimum；rhizoctoniasolani；rhizomucorspp；rhizopusspp；scedosporiumapiospermum；scedosporiumprolificans；scedosporiumspeciesd；scopulariopsisbrevicaulis；trichophytonmentagrophytes；trichophytoninterdigitale；trichophytonrubrum；trichosporonasahii；trichosporonbeigelii；和ustilagomaydis。优选地，真菌疾病包括由a.fumigatus,a.flavus,a.terreus,a.niger,a,lentulus,s.apiospermum,s.prolificans,或s.speciesd引起的的感染。具体地，真菌疾病包括由a.fumigatus,a.flavus,a.terreus或a.niger引起的感染。在一个实施例中，真菌疾病包括由s.prolificans引起的感染。可以利用本发明的化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)预防和治疗的真菌疾病的例子包括全身和表面感染。真菌疾病包括由曲霉属引起的侵袭性真菌疾病，例如曲霉病，也是这些感染的局部形式。例如，真菌疾病包括由曲霉属引起的侵袭性真菌疾病，例如曲霉病，也是这些感染的局部形式。本发明的化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)特别用于抵抗由曲霉属引起的疾病，对此，需要毒性比两性霉素低的杀真菌药。本发明还用于治疗皮肤病感染。在一个实施例中，本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)用于预防或治疗由曲霉属引起的疾病。由曲霉属引起的疾病包括由a.fumigatus,a.flavus,a.terreus和a.niger引起的疾病。可以由本发明的药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)预防或治疗的全身性感染的例子包括：肺曲霉病，例如在免疫抑制患者，如骨髓受体或aids患者；全身曲霉病；鼻脑毛霉菌病；芽生菌病；组织胞浆菌病；球孢子菌病；副球孢子菌病；瘢痕疙瘩性芽生菌病；孢子丝菌病；着色芽生菌病；暗色丝孢霉病；和播散性孢子丝菌病。可以利用本发明的化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐)预防和治疗的表面感染的例子包括：钱癣；足癣；和甲癣(指甲感染)。由真菌引起或真菌可加剧过敏反应的，且可以由药物化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其药学上可接受的盐)预防或治疗的疾病或病症包括：过敏性支气管肺曲霉病(abpa)；哮喘，真菌致敏的严重哮喘(safs)，囊性纤维化的真菌定植，鼻鼻窦炎(rhinosinusitis)和鼻窦炎。例如，疾病可以是由于真菌致敏引起的，或者疾病可以是过敏性支气管肺曲霉病(abpa)或哮喘。本发明还提供一种试剂盒，包括混合或在单独的容器中的本文定义的化合物或第二抗真菌剂。例如，该试剂盒可以包括混合或在单独容器中的化合物，其是2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐；和第二抗真菌剂。本发明进一步提供用于预防或治疗患者的真菌疾病的方法，该方法包括对患者给药有效量的：(i)如本文中定义的本发明的药物化合物，(ii)包含所述药物化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物，或(iii)一种组合，其包括：(a)本发明的药物化合物；和(b)第二抗真菌剂。所述第二抗真菌剂可以是本文如上定义的第二抗真菌剂。所述真菌疾病可以是如本文中定义的真菌疾病。例如，所述疾病可以是由真菌性皮肤癣菌引起的。或者，所述疾病可以是过敏性支气管肺曲霉菌(abpa)或safs。亦或者，所述疾病可以是哮喘。本发明还提供本发明的药物化合物、组合物，或组合在制备用于预防或治疗真菌疾病的药剂中的用途。所述第二抗真菌剂可以是本文如上定义的第二抗真菌剂。所述真菌疾病可以是如本文中定义的真菌疾病。例如，所述疾病可以是由真菌性皮肤癣菌引起的。或者，所述疾病可以是过敏性支气管肺曲霉菌(abpa)。亦或者，所述疾病可以是哮喘。农业用途本发明还提供控制植物的真菌疾病的方法，该方法包括向植物的所在地施加化合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。任选地，也可以存在第二抗真菌剂。例如，所述方法可以包括向植物的所在地施加化合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其农业上可接受的盐；和任选的第二抗真菌剂。例如，可将该化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其农业上可接受的盐)施加至植物的种子，植物生长的介质(例如土壤或水)，或植物的树叶。该化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其农业上可接受的盐)优选用于治疗或预防真菌疾病。可以利用化合物(例如2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其农业上可接受的盐)控制的植物的真菌疾病的例子包括由以下植物病原体引起的真菌疾病：blumeriagraminis；colletotrichiumtrifolii；fusariumgraminearium；fusariumsolani；fusariumsporotrichoides；leptosphaerianodorum；magnaporthegrisea；mycosphaerellagraminicola；neurosporacrassa；phytophthoracapsici；phytophthorainfestans；plasmoparaviticola；pucciniacoronata；pucciniagraminis；pyriculariaoryzae；pythiumultimum；rhizoctoniasolani；trichophytonrubrum；和ustilagomaydis。本发明包括包含化合物的农业组合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐；和农业上可接受的载体或稀释剂。该农业组合物可以，例如包括化合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其农业上可接受的盐；和农业上可接受的载体或稀释剂。或者，该农业组合物可以，例如包括化合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，或其农业上可接受的盐；和农业上可接受的载体或稀释剂。在本发明的一个实施例中，该组合物进一步包括第二抗真菌剂。第二抗真菌剂的例子如本文中所定义的。所述农业组合物通常包含最多85wt％的：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。更通常地，包括最多50wt％的：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。当用于农业组合物时，本领域技术人员将能够容易地确定合适的施用水平。例如，抗真菌剂的使用量可以为每公顷5g至10kg，例如每公顷10g至5kg，例如每公顷100g至2kg。合适的农业上可接受的盐包括具有农业上可接受的酸的盐，无机酸如盐酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氢溴酸或硝酸，以及有机酸如柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸。盐也可以用农业上可接受的碱形成，例如碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱如烷基胺，芳烷基胺或杂环胺。优选的农业上可接受的盐为盐酸盐。2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐；和任选的第二抗真菌剂可以与惰性载体或稀释剂组合用于本领域常规的水性喷雾剂、颗粒和粉剂制剂中。水性喷雾剂通常通过将本发明化合物的可湿性粉剂或可乳化浓缩物制剂与相对大量的水混合以形成分散体来制备。可湿性粉剂可以包括本发明化合物，惰性固体载体和表面活性剂的紧致细碎的混合物。惰性固体载体通常选自绿坡缕石粘土，高岭土，蒙脱石粘土，硅藻土，细碎二氧化硅和纯化硅酸盐。具有润湿，渗透和分散能力的有效表面活性剂通常以0.5至10重量％的比例存在于可湿性粉剂制剂中。通常用于此目的的表面活性剂是磺化木质素，萘磺酸盐和缩合萘磺酸盐，烷基苯磺酸盐，烷基硫酸盐和非离子表面活性剂，例如环氧乙烷与烷基酚缩合的产物。可乳化浓缩物可以包括：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐在液体载体中的溶液，其中该液体载体为水不混溶的溶剂与含有乳化剂的表面活性剂的混合物。有用的溶剂包括芳香烃溶剂如二甲苯，烷基萘，石油馏分，萜烯溶剂，醚醇和有机酯溶剂。合适的乳化剂，分散剂和湿润剂可以选自与配制可湿性粉剂相同类别的产品。本发明还提供化合物的用途任选地与第二抗真菌剂一起作为农业抗真菌剂的用途，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。该用途可以是，例如化合物任选地与第二抗真菌剂一起作为农业抗真菌剂的用途，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺。或者，该用途可以是，例如化合物任选地与第二抗真菌剂一起作为农业抗真菌剂的用途，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，或其农业上可接受的盐。所述第二抗真菌剂可以是适用于农业的任何抗真菌剂。第二抗真菌剂的例子如本文中所定义的。抗真菌剂制剂理想地含有0.1wt％至95wt％的：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或者在多种抗真菌剂组合的情况下，抗真菌剂的总重量，以及0.1至75％的惰性载体或表面活性剂。在一些情况下，通过混合以下粉末状固体，在种植之前完成对植物种子的直接应用：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或带有种子的粉末制剂，以获得大致均匀的涂层，该涂层很薄且仅代表占种子重量的1％或2％或更少。然而，在一些情况下，通常使用非植物毒性溶剂，例如甲醇，作为载体以促进以下化合物在种子表面的均匀分散：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。出于苗前保护，当化合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺一种化合物或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或者在与抗真菌剂组合的情况下，使用的一种抗真菌剂，应用至土壤时，颗粒制剂或粉末通常比喷雾更方便。通常的颗粒制剂包括：分散于惰性载体，如粗磨土或粘土上的2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，其中粗磨土或粘土通过在造粒机中用具有少量液体的粉末材料的滚动床已经转化成颗粒。在制备颗粒制剂的通常方法中，将活性化合物的溶液在合适的混合装置中搅拌的同时喷洒在颗粒上，然后在连续搅拌期间用空气流干燥颗粒。粉剂制剂通常使用基本上与可湿性粉剂和颗粒剂相同的惰性稀释剂，但以粉末形式充分混合，通常不含乳化剂。粉剂可以包括一些表面活性剂，以便于制剂中的活性成分的均匀分散，并改善种子或植物上的粉剂涂层的均匀性和粘附性。通常通过在制剂中加入少量的油性或蜡质材料来防止粉剂制剂在空气中的胶态分散体引起胶体颗粒的团聚。以这种方式，粉剂可以施加到种子或植物而不产生空气污染的气溶胶。以下例子用于解释本发明，而不是旨在限制本发明的范围。在这方面，重要的是要理解，实施例部分中使用的特定测试方法仅设计为提供真菌活性的指征。有许多可用于测定这种活性的测试法，因此任何一种特定测定法的阴性结果都不是决定性的。实施例本发明的化合物的合成1.实施例1的合成：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺下述合成方案提供了一种合成以下化合物的方法：2-羟基亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(a)将亚硝酸钠(1.07kg，45.62mol)在水(4l)中的溶液缓慢加入到乙酸苯甲酰酯(2kg，10.41mol)的冰醋酸(6l)溶液中，在0-10℃下保持2小时。产品在添加过程中开始沉淀。将反应物质温热至室温并再搅拌1小时。加入水(2.5l)，将混合物再搅拌1小时。抽吸过滤，用水(2l)洗涤。将固体溶于氯仿(8l)中，用水(2×500ml)，盐水溶液(2×500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到2.0kg(86％)2-羟基亚氨基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯a，为白色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.28]。5-甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4二羧酸二乙酯(b)将乙酰乙酸乙酯(329g，2.53mol)，锌粉(443g，6.78mol)和无水乙酸钠(463g，5.65mol)在冰醋酸(800ml)中的混合物加热至60℃。在剧烈搅拌下，在约1小时内，分三份加入a(500g，2.26mol)在冰醋酸(1.5l)中的溶液。在添加期间温度高达约93℃。反应混合物在60-75℃保持3h。在15分钟内向反应物料中加入额外的锌粉(221g，3.39mol)，混合物在60-75℃下搅拌1小时，冷却至室温并过滤固体。真空蒸发滤液，残留物与甲苯(2×500ml)共同蒸馏。向残留物中加入水(5l)和乙酸乙酯(1l)，搅拌至得到两层澄清层。依次用水(2×500ml)，饱和碳酸氢盐溶液(2×500ml)，盐水(2×500ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到360g粗胶状产物。将其与二氯甲烷的石油醚混合物(200ml：1200ml；1:6)在室温下搅拌15分钟，过滤并用石油醚(100ml)洗涤，得到250g(36％)5-甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4二羧酸二乙酯b，为灰白色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.45]。类似地，将a1.5kg(500g×3)分三次转化为500g(245g(36％)+255g(37％)+250g(36％))的b。1，5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(c)在0℃下，在1小时内将b(1kg，3.322mol)的无水四氢呋喃(4l)溶液加入到无水四氢呋喃(4l)中的氢化钠(60％w/w；254g，6.644mol)的浆液中。将反应物质温热至室温并再搅拌1小时，然后再次冷却至0℃。在1/2小时内加入甲基碘(517ml；8.305mol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。用冰水(100ml)淬灭，加入1n盐酸(2l)。分离有机层，水层用二氯甲烷(2×500ml)萃取。合并的有机层依次用盐水(2×200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到950g(91％)的1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸二乙基酯c，为黄色固体[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.56]。1，5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸(d)将氢氧化钠(1.21kg，30.25mol)在水(3.6l)中的溶液加入到c(950g，3.025mol)的乙醇(5l)溶液中，加热回流15小时。减压蒸发乙醇，残留物用水(1l)稀释并冷却至0℃。缓慢加入浓盐酸(2l)以将ph调节至大约2，同时保持温度低于10℃并搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，用水(1l)和石油醚(1l)洗涤，并在60℃下真空干燥，得到550g(70％)1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2,4-二羧酸d，为白色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.15]。1，2-二甲基-4-苯基-1h-吡咯(e)将e(550g，2.123mol)在乙醇胺(1.5l)中的悬浮液加热至175℃(n2)并保持1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。依次用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，40℃以下真空浓缩至，得到粗产物。在中性氧化铝上的快速色谱法，使用5％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂，得到280g(77％)1,2-二甲基-4-苯基-1h-吡咯e，为白色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.75]。(1，5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-氧代-乙酰氯(f)在0℃下将草酰氯(116ml，1.286mol)缓慢加入到冷却的e(250g，1.169mol)的无水二氯甲烷(3×200ml)溶液中。将反应物质温热至室温并再搅拌1小时。将溶剂真空蒸发至干，得到340g(89％)1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-氧代-乙酰氯f，为棕色油状液体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.65]。4-硝基苯基哌嗪(g)在100℃下将1-氯-4-硝基苯(650g，4.140mol)的二甘醇二甲醚(1l)溶液加入到哌嗪(2.84kg，33.12mol)的二甘醇二甲醚(500ml)溶液中，将所得物质在100℃搅拌6h。将混合物冷却至40-45℃，加入水(5l)；加热至室温并搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，用水(1l)，石油醚(500ml)洗涤并干燥，得到700g(81％)4-硝基苯基哌嗪g，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。5-氟-2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶(h)将2-氯-5-氟嘧啶(281g，2.12mol)加入到4-硝基苯基哌嗪g(400g，1.93mol)和碳酸钾(532g，3.85mol)的二甘醇二甲醚(2.5l)中的悬浮液中，将得到的混合物在100℃下搅拌6小时。完成后，将混合物冷却至0℃，过滤，将固体置于水(5l)中并搅拌30分钟。将悬浮液过滤，固体滤饼用水(1l)，石油醚(1l)洗涤，真空干燥，得到500g(85％)5-氟-2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶h，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(i)将连二亚硫酸钠(1.27kg，7.32mol)在水(6l)中的溶液在65℃下加入到h(500g，1.83mol)和碳酸氢钠(614g，7.32mol)在甲醇(6l)中的悬浮液中。将所得混合物在65℃下搅拌2小时。将反应物质冷却至10-15℃并过滤。将残留物在水(2l)和乙酸乙酯(5l)之间分配，有机层用水(2l)，盐水(2l)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到290g(64％)4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺i，为固体。[tlc系统：甲醇：氯仿(1:9)；rf值：0.50]。2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺在0℃下将f(332g，1.27mol)的二氯甲烷(3l)溶液加到搅拌的i(290g，1.06mol)和三乙胺(294ml，2.12mol)的二氯甲烷(3l)溶液中。将反应物质温热至室温并搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷(6×500ml)萃取。依次用饱和碳酸氢钠溶液(1.5l)，水(1l)，盐水(1.5l)洗涤合并的有机层，最后用无水硫酸钠干燥。将有机层与中性氧化铝(1kg)在室温下搅拌30分钟并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗制的化合物，用乙醚(300ml)洗涤，然后用乙醇(3l)在80℃下研磨1小时并冷却至室温，过滤，用乙醇(500ml)洗涤，然后用己烷(200ml)并干燥，得到340g(64％)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-吡啶-2-基-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.65]。图1提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在499.1[m+h]+在ms谱检测到信号。2.实施例2的合成：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺2-氟-5-(哌嗪-1-基)嘧啶(k)在室温下将5-氯-2-氟嘧啶(3.0g，22.64mmol)加入到哌嗪(9.73g，113.2mmol)中。将所得混合物加热至130℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用水，盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到3.5g(85％)2-氟-5-(哌嗪-1-基)嘧啶k，为固体。[tlc系统：甲醇：二氯甲烷(1:9)；rf值：0.21]。1-氯-2-(4-甲氧基苄氧基)-4-硝基苯(j)在室温下将4-甲氧基苄基氯(2.69g，17.29mmol)加入到搅拌的2-氯-5-硝基苯酚(3.0g，17.29mmol)和碳酸钾(7.16g，51.87mmol)的乙腈(30ml)悬浮液中。将所得混合物加热至80℃保持12小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用水，盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.0g(80％)1-氯-2-(4-甲氧基苄氧基)-4-硝基苯j，为固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(2:8)；rf值：0.71]。5-氟-2-(4-(2-(4-甲氧基苄氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶l将碳酸铯(23.35g，71.67mmol)加入到搅拌的1-氯-2-(4-甲氧基苄氧基)-4-硝基苯j(3.5g，11.94mmol)和2-氟-5-(哌嗪-1-基)嘧啶k(2.17g，11.94mmol)的甲苯(40ml)溶液中。将悬浮液用氩气吹扫20分钟。然后向脱气的混合物中加入2'-(二环己基膦基)-n，n-二甲基联苯-2-胺(0.47g，1.19mmol)，乙酸钯(0.806g，1.19mmol)，然后再用氩气吹扫10分钟。将所得混合物加热至120℃下保持12小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用水，盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗制的化合物。通过硅胶柱层析纯化(100-200目)，使用20-25％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂，得到4.2g(80％)5-氟-2-(4-(2-(4-甲氧基苄氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶l，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.55]。5-氨基-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯酚m在室温下，将10％钯碳(0.2g)加入到5-氟-2-(4-(2-(4-甲氧基苄氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶l(4g，9.11mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。将所得混合物在parr氢化器中在40psi压力下在室温下氢化3小时。将反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到1.5g(56.9％)5-氨基-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯酚m固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.40]。2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺(实施例2)和5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(实施例2')将f(1.5g，5.81mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液缓慢加入到搅拌的5-氨基-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯酚m1.4g，4.84mmol)和三乙胺(1046g，14.52mmol)的二氯甲烷溶液中，在-60℃搅拌30分钟。将所得混合物在-60℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。用水，盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗制的化合物，将其通过硅胶柱色谱纯化(100-200目)，使用25-75％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液，得到0.557g(22％)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺实施例2和10mg5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯实施例2',为固体[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.32]。图2提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在515.3[m+h]+在ms谱检测到信号。图2b提供5-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氨基)-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基2-(1,4-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在740.43[m+h]+在ms谱检测到信号。3.氘代衍生物的合成实施例3：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺化合物(n)的合成在100℃下将1-氯-4-硝基苯(750mg,4.7mmol)的二甘醇二甲醚(5ml)溶液加入到哌嗪–d8(2.71g,28.7mmol)的二甘醇二甲醚(5ml)溶液中，将所得物质在100℃搅拌6h。将混合物冷却至40-45℃，加入水(50ml)；加热至室温并搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，用水(50ml)，石油醚(50ml)洗涤并干燥，得到800mg(80％)n，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。化合物(p)的合成将2-氯-5-氟嘧啶(541mg，4.0mmol)加入至n(800mg，3.72mmol)和碳酸钾(1.0g，7.44mmol)在二甘醇二甲醚(15ml)中的悬浮液中，所得混合物在100℃下搅拌6小时。完成后，将混合物冷却至0℃并过滤，将固体置于水(50ml)中并搅拌30分钟。将悬浮液过滤，固体滤饼用水(50ml)，石油醚(15ml)洗涤，真空干燥，得到1.0g(86％)p，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。化合物(q)的合成在65℃下,将连二亚硫酸钠(2.24g，12.8mmol)在水(15ml)中的溶液加入到p(1.0g，3.21mmol)和碳酸氢钠(1.088g，12.8mmol)在甲醇(20ml)中的悬浮液中。将所得混合物在65℃下搅拌2小时。将反应物质冷却至10-15℃并过滤。将残留物在水(30ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配，有机层用水(50ml)，盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到800mg(88％)q，为白色固体。[tlc系统：甲醇：氯仿(1:9)；rf值：0.50]。氘代衍生物的合成在0℃将q(826mg，35.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到搅拌的f(750mg，26.6mmol)和三乙胺(0.750ml，53.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷(6×30ml)萃取。依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，水(50ml)，盐水(50ml)洗涤合并的有机层，最后用无水硫酸钠干燥。将有机层与中性氧化铝(100g)在室温下搅拌30分钟并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗制的化合物，用乙醚(30ml)洗涤，然后用乙醇(20ml)在80℃下研磨1小时并冷却至室温，过滤，用乙醇(10ml)洗涤，然后用己烷(20ml)并干燥，得到430mg(89％)氘代衍生物，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.65]。图3提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3-，3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在507.5[m+h]+在ms谱检测到信号。4.氘代衍生物的合成实施例4：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺化合物(r)的合成在100℃下将1-氯-4-硝基苯-d4(2.0g,12.4mmol)的二甘醇二甲醚(15ml)溶液加入到哌嗪(8.5g,99.3mmol)的二甘醇二甲醚(15mll)溶液中，将所得物质在100℃搅拌6h。将混合物冷却至40-45℃，加入水(50ml)；加热至室温并搅拌1小时。将沉淀的固体过滤，用水(50ml)，石油醚(50ml)洗涤并干燥，得到2.0g(80％)n，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。化合物(s)的合成将2-氯-5-氟嘧啶(1.44g，10.9mmol)加入到的r(2.1g，99.5mmol)和碳酸钾(2.7g，19.8mmol)在二甘醇二甲醚(20ml)中的悬浮液中，所得混合物在1000℃搅拌6小时。完成后，将混合物冷却至0℃，过滤，将固体置于水(100ml)中并搅拌30分钟。过滤悬浮液；将固体滤饼用水(50ml)，石油醚(50ml)洗涤并真空干燥，得到2.9g(94％)s，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(3:7)；rf值：0.70]。化合物(t)的合成在65℃下,将连二亚硫酸钠(4.52g，26mmol)在水(20ml)中的溶液加入到s(2.0g，65mmol)和碳酸氢钠(2.21g，26mmol)在甲醇(20ml)中的悬浮液中。将所得混合物在65℃下搅拌2小时。将反应物质冷却至10-15℃并过滤。将残留物在水(30ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配，有机层用水(50ml)，盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到1.5g(83％)t，为白色固体。[tlc系统：甲醇：氯仿(1:9)；rf值：0.50]。氘代衍生物的合成在0℃将t(715mg,26.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到搅拌的f(835mg,32mmol)和三乙胺(0.750ml,53.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷(6×30ml)萃取。依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，水(50ml)，盐水(50ml)洗涤合并的有机层，最后用无水硫酸钠干燥。将有机层与中性氧化铝(100g)在室温下搅拌30分钟并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗制的化合物。粗制的化合物由perp.hplc纯化，得到430mg(89％)氘代衍生物，为黄色固体。[tlc系统：乙酸乙酯：石油醚(1:1))；rf值：0.65]。图4提供了2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺的nmr数据(1hnmr(400mhz,cdcl3))。在503.4[m+h]+在ms谱检测到信号。参考实施例表明2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺抑制各种真菌的生长的数据如下所示。还提供了该吡咯化合物和结构相似的化合物之间的比较。所述化合物为：实施例1：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺。参考实施例1：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-[3-氟-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺。实施例2：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺。实施例3：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)苯基)-2-氧代乙酰胺。实施例4：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2-氧代乙酰胺。参考实施例2：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-[2-氟-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺。参考实施例3：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-2-氧代-乙酰胺。参考实施例4：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺。参考实施例5：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺。参考实施例6：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代-n-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺。参考实施例7：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-羟基-苯基}-2-氧代-乙酰胺。参考实施例8：n-{2-氯-4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-嗪-1-基]-苯基}-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代-乙酰胺。参考实施例9：n-{3-氯-4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-嗪-1-基]-苯基}-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-2-氧代-乙酰胺。参考实施例10：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺。wo2009130481和wo2009130481的说明书实施例部分中描述了参考实施例1至10的合成。与参考实施例的合成相关的信息通过通过参考引入此处。活性实施例：最小抑菌浓度(mic)的测定2-(1,5-二甲基-3-苯基-1h-吡咯-2-基)-n-{4-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺将1至5mg的化合物精确称取到无菌eppendorf管中。将化合物溶于dmso中，得到含有5mg/ml的溶液。将管保存在-20℃直到需要。在测试解冻当天涡旋混合以确保均匀性。取30μl溶液，并添加至在分离的无菌eppendorf中的570μl无菌水中。使用彻底混合的溶液在深孔板中制备水中的一系列倍增稀释液。使用minitrak通过从每个孔中抽出20μl至11个透明聚苯乙烯96孔板中制备13个重复平板。从sabouraud琼脂上生长5天的培养物中收获曲霉属和scedosporium，并重悬于pbs/吐温80至约1x107cfu/ml。用含有2％葡萄糖和0.135mmops缓冲液(ph7.0)的rpmi培养基将每种生物体悬浮液稀释至0.5-2x104cfu/ml。将80μl生物体悬浮液加入到含有药物稀释液的平板的每个孔中。这产生药物范围为50-0.05mg/l，1-2x104cfu/ml的生物体接种物的mic板。将所有板在35℃下孵育24-48小时。通过监测每个孔的485nm的光密度来评估生长。化合物的mic是：与无药物对照组相比，能够抑制大于80％的生物体生长的最低药物浓度。测试以下生物体：aspergillusniger,aspergillusfumigates,aspergillusterreus,aspergillusflavus,aspergillusterreus49,aspergillusfumigatus210,scedosporiumapiospermum13486,scedosporiumapiospermum15848,scedosporiumapiospermum451,scedosporiumapiospermum4883,scedosporiumapiospermum7935,scedosporiumapiospermum8353,scedosporiumprolificans18389,scedosporiumprolificans206,scedosporiumprolificans6322,scedosporiumspecies15849,scedosporiumapiospermum13486,scedosporiumprolifican201,scedosporiumprolifican13486,scedosporiumprolifican7935,scedosporiumprolifican15848,scedosporiumprolifican8353,scedosporiumprolifican451,scedosporiumprolifican4883,scedosporiumprolifican15849,scedosporiumprolifican1121和scedoapiospermum1124。包括：absidiacorymbifera；acremoniumspp；alternariaalternata；aspergillusnidulans；aspergillusparasiticus；bipolarisspp；blastomycesdermatitidis；blumeriagraminis；cladosporiumherbarium；coccidioidesimmitis；coccidioidesposadasii；colletotrichiumtrifolii；curvularialunata；colletotrichiumtrifolii；cryptococcusneoformans；encephalitozooncuniculi；epicoccumnigrum；epidermophytonfloccosum；exophialaspp；exserohilumrostratum；fusariumgraminearium；fusariumsolani；fusariumsporotrichoides；histoplasmacapsulatum；leptosphaerianodorum；magnaporthegrisea；microsporumcanis；mycosphaerellagraminicola；neurosporacrassa；paecilomyceslilanicus；paecilomycesvarioti；penicilliumchrysogenum；phytophthoracapsici；phytophthorainfestans；plasmoparaviticola；pneumocystisjiroveci；pucciniacoronata；pucciniagraminis；pyriculariaoryzae；pythiumultimum；rhizomucorsp.；rhizoctoniasolani；rhizomucorspp.；rhizopusspp.；scopulariopsisbrevicaulis；trichophytoninterdigitale；trichophytonmentagrophytes；trichophytonrubrum；trichosporonasahii；trichosporonbeigelii；和ustilagomaydis的其他真菌也可以用于以上测试。通过本领域技术人员已知的标准方法培养真菌，并且如上测定mic。aspergillusmic结果mg/l(rpmi培养基)：以下mic结果已经划分等级。因此，f的等级表示mic大于0.06mg/l。e的等级表示大于0.04mg/l但小于或等于0.06mg/l的mic。d的等级表示大于0.02mg/l但小于或等于0.04mg/l的mic。c的等级表示大于0.01mg/l但小于或等于0.02mg/l的mic。b的等级表示大于0.005mg/l但小于或等于0.01mg/l的mic。a的等级表示大于0.005mg/l但小于或等于0.005mg/l的mic。scedosporiummic结果mg/l(rpmi培养基)：以下mic结果已经按照如上定义划分等级。与上述相似的mic实验表明，实施例1的化合物显示出对s.dehoogii，s.boydii和s.aurantiacum的良好的抗真菌活性。体内试验实施例烟曲霉(aspergillusfumigatus)感染的生存模型概述小鼠生存模型经常用于评估抗真菌药物对曲霉的功效。实施例1开发中使用的模型是在euprotec有限公司(manchester)(一家在抗真菌药物评估方面具有丰富经验的合约研究机构)进行的。典型的模型涉及使用若干组小鼠，其中每个治疗组6-10只雄性cd-1小鼠。在感染前3天腹膜内注射200mg/kg环磷酰胺的小鼠进行免疫抑制。在35℃下将a.fumigatus株a1163在sabourauds琼脂上培养4-6天。在磷酸盐缓冲盐水(pbs)/吐温中收获孢子，稀释悬浮液并数出孢子的数量。通过侧尾静脉用静脉注射给予的a.fumigatus孢子感染小鼠。典型的接种物为6-8x104cfu/小鼠，足以在第4-6天杀死所有未治疗的动物。动物死亡的ia和曲霉生物体可以在许多身体组织中检测到。治疗通常在感染后立即开始，但在感染后延迟长达24小时会产生更具挑战性的模型。治疗连续7至9天。使用口服给药，每日治疗可达3次。停止治疗后，观察动物1-2天，然后处死。始终包括用口服不含药物的载体治疗的相关对照组；理想情况下，本组不应有幸存者。使用由抗真菌药物如参考实施例10组成的阳性对照组。该化合物一致地产生100％的存活，剂量为10mg/kgb.i.d，以口服途经给药。大多数模型作为临时中性粒细胞减少模型，其中仅施用单剂量的环磷酰胺。肾脏中的真菌负担可以通过研究结束时存活的动物来确定，这可以帮助提供所有动物存活的组之间的功效鉴别。在研究结束处死动物时，通过从动物体内去除肾脏来进行组织负担。将这些肾脏在盐水中匀化，并铺在sabourauds琼脂上，并在35℃下孵育72小时。计数曲霉菌落，计算每克肾曲霉菌数量。结果表示为菌落形成单元/每克(cfu/g)。组织负担研究中的一个问题是缺乏可比较的对照组，因为在研究结束之前载体治疗的动物都死亡。但是，在第4或5天对未治疗的动物进行组织负荷的研究的数据显示，组织负担通常超过20,000cfu/g，并且在一些研究中可能超过100,000cfu/g。半乳甘露聚糖测量半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁中存在的碳水化合物材料。随着生物体的生长，半乳甘露聚糖被分泌到细胞外培养基中。它可以在受感染的人类和动物的血浆中发现，其存在是活动性疾病的强烈指标。人血浆中半乳甘露聚糖的检测现在被认为是人类曲霉病的重要诊断试验。最近已经表明，用药物如伏立康唑成功治疗曲霉病可以降低人和动物血清中的半乳甘露聚糖浓度，允许顺序的半乳甘露聚糖指数用作治疗功效的量度。半乳甘露聚糖测量可能是临床试验中评估抗真菌治疗反应的有用生物标志物。上升水平表明治疗失败，而下降水平表明治疗成功。然而，棘白菌素药物如卡泊芬净虽然在曲霉病的动物模型中有效，但并不能降低半乳甘露聚糖水平。这项工作的目的是确定实施例1是否降低小鼠曲霉病感染模型中的半乳甘露聚糖水平，以及这是否可以用作预测未来工作功效的标记。在下面描述的一些生存研究中，在研究结束时从存活的小鼠中收集血清样品，或者在研究期间从感染死亡的小鼠收集血清样品，以检查实施例1对半乳甘露聚糖水平的影响，并查看是否半乳甘露聚糖水平和存活率之间是否存在联系。半乳甘露聚糖测定在已经在-80℃下冷冻保存的血清样品上进行。将样品解冻并使用plateliaaspergillusag酶联免疫吸附测定(elisa)试剂盒(biorad)进行测定。稍微修改该测定以考虑可从小鼠获得的小样品体积。如果测定结果较高，则对在正常小鼠血清中稀释的样品进行重复测试。样品中半乳甘露聚糖的量表示为半乳甘露聚糖指数。计算每组的平均半乳甘露聚糖指数，并对每种治疗方案以图案形式呈现。生存研究进行的生存研究评估了实施例1的剂量反应。将实施例1以两种剂量水平10mg/kgb.i.d.和3mg/kgb.i.d.口服给药至a.fumigatus感染的小鼠。感染后24h开始疗法，疗法持续8天。在研究结束时，对存活的动物测量肾脏负担。此外，在研究结束时从所有存活的动物和在研究过程中死亡的每只动物中取出血清样品。将它们在-80℃下冷冻储存用于半乳甘露聚糖测量。生存曲线如图5所示。本研究显示实施例1口服10mg/kgb.i.d对侵袭性曲霉病的小鼠模型具有优异的功效。口服剂量3mg/kgb.i.d.的实施例1对该模型表现出一些功效，但是不能防止所有动物死亡。研究结束时，10mg/kgb.i.d.和3mg/kgb.i.d.的组织负担分别为1114cfu/gm，3021cfu/gm。生存研究3中获得的半乳甘露聚糖指数如图6所示。在研究结束时，产生100％存活率的的实施例1的剂量10mg/kgb.i.d.产生非常低的半乳甘露聚糖指数。在研究结束时，用3mg/kgb.i.d.剂量的实施例1治疗的动物仅产生10％的存活率，且半乳甘露聚糖指数相当高，与未经治疗的动物相似。这清楚地表明，低半乳甘露聚糖指数与存活率非常相关，并且当以合适剂量口服给药时，实施例1能够减少a.fumigatus(烟曲霉)感染小鼠中的半乳甘露聚糖指数。在传播感染模型中lomentosporaprolificansfmr3569相对实施例1对比测试培养在35℃下，l.prolificans(也称为scedosporiumprolificans或s.prolificans)在马铃薯葡萄糖琼脂(pda)上生长5天。在感染当天，将培养物用无菌盐水充满，并通过无菌纱布过滤以除去分生孢子和菌丝团。通过血细胞计数器和连续电镀(serialplating)调节得到的悬浮液以确认生活力。动物在实验中使用平均重量为30g的雄性of-1小鼠。将小鼠饲养在具有食物和水的标准盒子中，自由采食。所有的动物程序都由roviraivirgili动物福利与道德委员会监督和批准。免疫抑制感染前两天，通过腹膜内(i.p.)注射200mg/kg环磷酰胺，然后每5天一次，将小鼠中性粒细胞减少(clemons等，2005)。感染用5x104cfu/动物的l.prolificansfmr3569挑战小鼠，以体积为0.2ml的无菌盐水注入侧尾静脉中。治疗治疗由(a)伏立康唑(vrc)(vfend；pfizers.a.，madrid，spain)，以25mg/kgp.o，灌胃(b)实施例1，以20mg/k，p.o，灌胃bid；和(c)不治疗组成。在感染前3天，接受vrc的小鼠用葡萄柚汁代替水(sugar&liu，2001)。在挑战1天后所有治疗开始，疗法持续9天。对照组不接受治疗。对于生存研究，对每种疗法，每组10只小鼠随机建立。每天记录死忙率，直到实验结束。对于组织负担研究，进行每组5只动物。每天检查小鼠两次，感染后第13天，组织负担组由二氧化碳缺氧安乐死。去除肺，肾脏和脑，在无菌盐水中均匀化，并铺在pda上用于cfu/g组织计算。统计分析通过kaplan-meier方法估算平均存活时间(mst)，并通过对数秩检验进行组间比较。在组织负担研究中，通过使用graphpadprism5forwindows的two-tailedmann–whitneyu-test进行菌落计数的log10转化和比较。认为p值≤0.05具有统计学意义。生存结果生存结果如图7所示。从数据显示，与对照组相比，伏立康唑的使用不会显着增加存活率。相比之下，实施例1提供了改善的存活率。生存统计治疗对照组vrc实施例1对照组---vrc0.89--实施例10.1590.01-组织负担统计当前第1页12