本发明涉及5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时称为“化合物(1)”)的制造方法及其合成中间体。
背景技术：
：我们已经报道了化合物(1)或其制药学上可接受的盐作为癌治疗用药物组合物的有效成分是有用的(专利文献1)。在专利文献1中，化合物(1)作为实施例54进行了记载，化合物(1)的单甲磺酸盐(9)作为实施例261进行了记载。专利文献1记载的化合物(1)(专利文献1的实施例54)及其单甲磺酸盐(9)的制造方法如反应路线图1所示。(反应路线图1)即为如下方法：使用3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时称为“化合物(8)”)和(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有时称为“化合物(5)”)，依据该文献的制造例29中记载的方法进行反应，由此制造(3r)-3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有时称为“化合物(10)”)。接着，使用化合物(10)和通过公知的方法制造的4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(以下，有时称为“化合物(7)”)，依据该文献的制造例31中记载的方法进行反应，由此制造(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(以下，有时称为“化合物(4)”)。然后，使三氟乙酸与化合物(4)作用，依据该文献的制造例34中记载的方法进行反应，由此制造6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时称为“化合物(3)”)，然后，使丙烯酰氯与化合物(3)作用，依据该文献的实施例1中记载的方法进行反应，由此制造目标的化合物(1)。最后，将化合物(1)依据该文献的实施例254中的方法来制造化合物(1)的单甲磺酸盐(9)。但是，专利文献1中公开的化合物(1)及其单甲磺酸盐(9)的制造方法例如如后述的表3所示，包含产物的收率低的步骤、例如收率为17％的步骤(反应路线图1的第一步骤)，至作为最终目标物的化合物(1)的单甲磺酸盐为止的总计收率止于5％。此外，从包含需要利用硅胶柱层析的纯化的步骤(反应路线图1的第一步骤、第三步骤和第四步骤)的观点考虑，反应路线图1所表示的制造方法也是在作为药品的工业生产上期望进一步改良的方法。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2013/108754号技术实现要素：发明所要解决的问题提供化合物(1)或其盐的新制造方法及该制造方法中的有用的合成中间体。用于解决问题的方法本发明人对化合物(1)或其盐的工业生产中的制造方法进行了深入研究，结果发现，通过使用预定的原料和合成中间体，能够通过不需要利用硅胶柱层析的纯化、并且改善了总计收率的、适合于作为药品的工业生产的方法来制造化合物(1)或其盐，从而完成了本发明。即，本发明涉及以下的化合物(1)或其盐的新制造方法及该制造方法中的有用的合成中间体。[1]一种化合物(1)或其盐的制造方法，其特征在于，使碱与化合物(2)或其盐作用而进行脱氯化氢反应。[2]如[1]所述的制造方法，其中，化合物(2)或其盐通过特征在于使3-氯丙酰氯与化合物(3)或其盐作用而进行酰化反应的制造方法来制造。[3]如[2]所述的制造方法，其中，化合物(3)或其盐通过特征在于使化合物(4)或其盐进行脱保护反应的制造方法来制造。[4]如[3]所述的制造方法，其中，化合物(4)或其盐通过特征在于使化合物(5)与化合物(6)或其盐作用而进行芳香族亲核取代反应的制造方法来制造。[5]如[4]所述的制造方法，其中，化合物(6)或其盐通过特征在于在2-丁醇中、碱存在下使化合物(7)或其盐与化合物(8)或其盐作用而在80℃～90℃下进行芳香族亲核取代反应的制造方法来制造。[6]一种化合物(9)的制造方法，其特征在于，使甲磺酸与通过[1]～[5]中任一项所述的方法制造的化合物(1)或其盐作用而形成单甲磺酸盐。[7]一种化合物(2)或其盐。另外，本发明涉及以下的化合物(4)或其盐的制造方法。[8]一种方法，其中，使化合物(5)或其盐与化合物(6)或其盐作用而制造化合物(4)。[9]一种方法，其中，在2-丁醇中、碱存在下使化合物(7)或其盐与化合物(8)或其盐作用而在80℃～90℃下进行反应，制造化合物(6)或其盐，然后，进一步使化合物(5)或其盐与其作用而制造化合物(4)或其盐。[10]如[1]所述的制造方法，其中，包含如下步骤：通过利用活性炭对含有式(1)的化合物的粗制物的溶液进行处理，将该粗制物中含有的杂质的一部分除去。[11]如[6]所述的制造方法，其特征在于，作为反应溶剂，使用丙酮与二甲基亚砜的混合溶剂。需要说明的是，本发明中公开的化合物可以为游离体也可以形成盐，作为该盐的某一个方式，具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。另外，本发明中公开的化合物可以为游离体或其盐的各种水合物或溶剂合物、多晶型的物质，本发明也包括这些物质和使用这些物质的制造方法。此外，本发明中公开的化合物可以是利用各种各样的放射性或非放射性同位素标记后的化合物，本发明也包括这些化合物和使用这些化合物的制造方法。另外，本发明中公开的化合物可以为游离体也可以形成盐，或者可以为它们的各种水合物或溶剂合物，此外，还可以为它们的结晶或非晶。此外，本发明中公开的化合物有时可能存在互变异构体。在本说明书中，有时仅以这些异构体的一个形态来记载，但本发明也包括其他的异构体和使用其他的异构体的制造方法，还包括异构体的分离物和使用该分离后的异构体的制造方法、以及这些异构体的混合物和使用该混合物的制造方法。在本说明书中，有时将式(1)所示的化合物仅称为化合物(1)，其他编号也有时同样地称呼。在本说明书中，“使甲磺酸与化合物(1)或其盐作用”可以是指，使甲磺酸与化合物(1)或其盐作用、或者将化合物(1)或其盐中和后使甲磺酸作用。另外，在本说明书中，“籽晶”是指成为晶种或促进结晶化的晶种的固体化合物。发明效果根据本发明，能够提供适合于作为药品的工业生产的、化合物(1)及其单甲磺酸盐(9)的制造方法、以及在该制造方法中有用的合成中间体。具体实施方式以下，对本发明详细进行说明。将本发明的化合物(1)及其单甲磺酸盐(9)的制造方法(步骤1至步骤6)示于反应路线图2中，以下对各步骤进行详细说明。(反应路线图2)第一步骤本步骤是使4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(7)与3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(8)作用而进行芳香族亲核取代反应、从而制造5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(6)的步骤。在该反应中，使用化合物(8)和化合物(7)，将它们的混合物在碱存在下、对反应呈惰性的溶剂中、冷却下～加热下、作为某一个方式在0℃～100℃下、作为另一个方式在80℃～90℃下，通常搅拌1小时～2天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇类、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈和它们的混合物，作为某一个方式，可以列举2-丁醇。作为碱的例子，没有特别限定，可以列举三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉等有机碱，作为某一个方式，可以列举n,n-二异丙基乙胺。第二步骤本步骤是使(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)与5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(6)作用而进行芳香族亲核取代反应、从而制造(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)的步骤。在该反应中，使用化合物(6)和化合物(5)，将它们的混合物在碱存在下、对反应呈惰性的溶剂中、冷却下～加热下、作为某一个方式在0℃～100℃下，通常搅拌1小时～2天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈和它们的混合物，作为某一个方式，可以列举四氢呋喃。作为碱的例子，没有特别限定，可以列举二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾等有机碱、或氢化钠等无机碱，作为某一个方式，可以列举叔丁醇钾。第三步骤本步骤是使(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)在浓盐酸、三氟乙酸等酸性条件下、在对反应呈惰性的溶剂中、冷却下～加热下、作为某一个方式在0℃～100℃下、通常搅拌1小时～2天而进行脱保护反应、从而制造6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(3)的步骤。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇类或水、和它们的混合物。作为某一个方式，可以列举含水乙醇或含水2-丙醇，作为某一个方式，可以列举含水乙醇。本步骤中，也可以不进行化合物(3)的分离操作，使用预定的溶剂(没有特别限定，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类和它们与2-丙醇等醇类的混合物，作为某一个方式，为甲基异丁基酮、或甲基异丁基酮与2-丙醇的混合溶液)进行分液操作，直接使用该有机层进入下一步骤。第四步骤本步骤是使3-氯丙酰氯与6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(3)作用而进行酰化反应、从而制造5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(2)的步骤。在该反应中，使用3-氯丙酰氯，在对反应呈惰性的溶剂中、冷却下～加热下、作为某一个方式在-10℃～0℃下，通常搅拌30分钟～2天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈和它们的混合物，作为某一个方式，可以列举四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的混合物。另外，本步骤中，可以不进行化合物(2)的分离操作，使用本反应的溶液直接进入下一步骤。另外，本反应也可以通过例如在第三步骤中不进行分离操作而在所得到的化合物(3)的预定溶液中将3-氯丙酰氯的甲基异丁基酮溶液在冷却下～加热下、作为某一个方式在0℃～40℃下通常搅拌30分钟～2天来进行。作为预定溶液，可以列举第三步骤中记载的甲基异丁基酮、甲基异丁基酮与2-丙醇的混合溶液、或水、以及它们的混合物。此外，也可以接着不进行化合物(2)的分离操作而进行分液操作，直接使用水层进入下一步骤。第五步骤本步骤是使5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(2)在氢氧化钠水溶液、二氮杂双环十一碳烯(dbu)等碱性条件下进行脱氯化氢反应、从而制造5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(1)的步骤。在该反应中，例如在第四步骤中不进行分离操作而在所得到的化合物(2)与四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的混合物中加入等量或过量的dbu，在冷却下～加热下、作为某一个方式在0℃～40℃下，通常搅拌10分钟～2天。另外，在本反应中，也可以通过如下步骤进行：例如在第四步骤中不进行分离操作而进行分液操作，在作为水层得到的化合物(2)的水溶液中加入等量或过量的氢氧化钠水溶液等，在冷却下～加热下、作为某一个方式在0℃～40℃下，通常搅拌10分钟～2天。第六步骤本步骤是使甲磺酸与5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(1)作用、从而制造5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(9)的步骤。在该反应中，在甲磺酸的预定溶液中加入化合物(1)、或者在化合物(1)的预定溶液中加入甲磺酸的预定溶液，在冷却下～加热下、作为某一个方式在0℃～100℃下，通常搅拌1小时～2天。作为甲磺酸的预定溶液中使用的溶剂，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇类、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈、水和它们的混合物，作为某一个方式，可以列举水，作为另一个方式，可以列举丙酮，作为另一个方式，可以列举丙酮与水的混合溶剂。作为化合物(1)的预定溶液中使用的溶剂，可以列举乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇等醇类、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈和它们的混合物，作为某一个方式，可以列举丙酮、乙腈或丙酮与二甲基亚砜的混合溶剂，作为某一个方式，可以列举丙酮与二甲基亚砜的混合溶剂。在反应路线图2中的各步骤中，通过使用籽晶，在使反应顺利进行的方面有时也是有利的。反应路线图2中的各化合物以游离化合物、其盐(例如其制药学上可接受的盐)、水合物或溶剂合物、或其盐的水合物或溶剂合物、或多晶型的物质的形式分离、纯化。反应路线图2中的各化合物的制药学上可接受的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。分离、纯化应用萃取、分步结晶、各种分级层析等通常的化学操作来进行。实施例以下，基于实施例1或2对化合物(1)及其单甲磺酸盐(9)的制造法进一步详细进行说明。需要说明的是，实施例1和实施例2均表示反应路线图2所示的化合物(1)及其单甲磺酸盐(9)的制造法。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的方法。另外，本实施例中使用的化合物的籽晶也可以通过实施例中记载的方法、国际公开第2013/108754号和国际公开第2010/128659号中记载的方法、或者基于此的方法来制造。另外，实施例2中使用的化合物的籽晶也可以通过实施例1中记载的方法、或基于此的方法来制造。另外，将反应路线图1所示的化合物(1)的公知的制造方法作为参考例1示出。需要说明的是，本说明书中，有时使用以下的简写。d1：氘代氯仿中的1h-nmr中的峰的δ值(ppm)、d2：二甲基亚砜-d6中的1h-nmr中的峰的δ值(ppm)、esi+：使用esi作为离子化法来测定的质谱分析中的m/z值(只要不特别说明则为[m+h]+)、s：单重峰(波谱)、d：二重峰(波谱)、t：三重峰(波谱)、q：四重峰(波谱)、m：多重峰(波谱)。另外，结构式中的ch3so3h表示单甲磺酸盐，h2noc-表示氨基羰基。需要说明的是，在本说明书中，化合物的命名有时使用acd/name(注册商标，advancedchemistrydevelopment,inc.)等命名软件。另外，为便利起见，将浓度mol/l表示为m。例如，1mnaoh水溶液表示1mol/l的naoh水溶液。实施例1第一步骤5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(6))的合成将3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(13.0kg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(17.8kg)、n,n-二异丙基乙胺(15.3kg)的2-丁醇(105.0kg)溶液在80℃～85℃下搅拌1小时。加入化合物(6)的籽晶(2.6g)后，在84℃～88℃下进行在15小时反应。在22℃～30℃下熟化24小时后，滤取固体，用2-丁醇清洗。减压干燥，以固体的形式获取5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(21.7kg)。需要说明的是，该籽晶可以通过如下得到化合物(6)的方法来制造，即，在不加入籽晶进行的同样的反应条件下，冷却至室温后，滤取固体，用2-丁醇清洗，得到化合物(6)。esi+：458.3,460.3d1：1.27(3h,t,j＝7.6hz),1.62-1.78(2h,m),1.90-1.98(2h,m),2.28-2.74(11h,m),2.30(3h,s),2.84(2h,q,j＝7.5hz),3.68-3.74(2h,m),5.54-5.61(1h,s),6.93(2h,d,j＝9.2hz),7.51(2h,d,j＝9.2hz),7.67-7.73(1h,s),10.56(1h,s)第二步骤(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(4))的合成将(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17.3kg)、叔丁醇钾(10.4kg)加入到四氢呋喃(188.5kg)中，在24℃下搅拌使其溶解。加入5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(21.2kg)，在55℃～60℃下反应16小时。冷却至24℃后，滴加水(212l)，加入化合物(4)的籽晶(4.2g)。滴加水(212l)后，在24℃～26℃下搅拌21小时。滤取固体，用四氢呋喃与水的混合溶剂清洗后，减压干燥，以固体的形式得到(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25.6kg)。需要说明的是，该籽晶可以通过如下得到化合物(4)的方法来制造，即在不加入籽晶进行的同样的反应条件下，冷却至室温后，滴加水，在冰冷下搅拌后，滤取固体，用四氢呋喃与水的混合溶剂清洗，得到化合物(4)。esi+：609.4d1：1.20(3h,t,j＝7.4hz),1.47(9h,s),1.60-1.78(4h,m),1.90-1.99(2h,m),2.08-2.22(2h,m),2.30(3h,s),2.30-2.74(11h,m),3.41-3.72(6h,m),5.27-5.37(1h,s),5.46-5.55(1h,s),6.91(2h,d,j＝9.2hz),7.39-7.50(2h,m),7.56-7.65(1h,s),10.51-10.62(1h,m)第三步骤、第四步骤和第五步骤(连续步骤)5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))的合成将(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25.1kg)、2-丙醇(104.8kg)、水(107l)、浓盐酸(27.4kg)在55℃～59℃下搅拌3小时。加入甲基异丁基酮(106.9kg)和2-丙醇(41.9kg)，在21℃～26℃下滴加氢氧化钠(21.1kg)与食盐(13.4kg)的水(134l)溶液。进行分液而获取有机层，得到6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物(3))的甲基异丁基酮和2-丙醇混合溶液(第三步骤)。在所得到的6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺的甲基异丁基酮和2-丙醇混合溶液中加入水(134l)，在25℃～28℃下，在搅拌下滴加3-氯丙酰氯(11.1kg)的甲基异丁基酮(42.8kg)溶液。在25℃～28℃下搅拌30分钟后，进行分液而获取水层，将有机层用水(27l)清洗。将所得到的水层合并，以氯化氢水溶液的形式得到5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(2))(第四步骤)。在所得到的5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺的氯化氢水溶液中加入2-丙醇(209.6kg)，在搅拌下，在内温23℃～25℃下滴加氢氧化钠(7.0kg)的水(80l)溶液。在25℃下反应10分钟后，在26℃下加入水(187l)和化合物(1)的籽晶(13.4g)。在24℃～27℃下搅拌2小时后，冷却至0℃～5℃，搅拌14小时。滤取固体，用2-丙醇与水的混合溶剂清洗后，减压干燥，以固体的形式得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(20.4kg)(第五步骤)。需要说明的是，该籽晶可以通过如下得到化合物(1)的方法来制造，即，在不加入籽晶进行的一系列同样的反应条件下，在加入3-氯丙酰氯之前不进行分液操作，在最后的步骤中进行分液操作，在冰冷下在所得到的有机层中加入水并搅拌后，滤取固体，用2-丙醇与水的混合溶剂清洗，得到化合物(1)。另外，在第三步骤和第四步骤中，分别不分离化合物(3)和化合物(2)而用于下一步骤，但将一部分利用硅胶柱层析进行纯化，确认为目标化合物。以下记载化合物(3)、(2)和(1)的物理化学数据。6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(硅胶柱层析纯化品)(化合物(3))esi+：509.2d1：1.21(3h,t,j＝7.6hz),1.57-1.75(2h,m),1.90-2.03(3h,m),2.07-2.22(1h,m),2.30(3h,s),2.30-2.74(13h,m),2.90-3.00(1h,m),3.08-3.22(3h,m),3.66-3.74(2h,m),5.21-5.29(1h,s),5.40-5.48(1h,s),6.92(2h,d,j＝7.2hz),7.48(2h,d,j＝7.2hz),7.51-7.58(1h,s),10.58(1h,s)5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(硅胶柱层析纯化品)(化合物(2))esi+：599.1d2：1.16(3h,t,j＝7.4hz),1.43-1.55(2h,m),1.79-1.87(2h,m),2.11-2.40(5h,m),2.13(3h,s),2.40-2.86(12h,m),3.31-3.44(1h,m),3.54-3.88(7h,m),5.45-5.55(1h,m),6.90-6.98(2h,m),7.39-7.47(2h,m),7.53-7.62(1h,s),7.81-7.90(1h,s),10.94-11.02(1h,m)5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))esi+：563.5d1：1.15-1.29(3h,m),1.56-1.75(2h,m),1.90-2.00(2h,m),2.10-2.74(15h,m),2.29(3h,s),3.63-3.96(6h,m),5.25-5.34(1h,s),5.51-5.60(1h,s),5.69-5.77(1h,m),6.31-6.52(2h,m),6.87-6.96(2h,m),7.39-7.47(2h,m),7.53-7.62(1h,s),10.53-10.60(1h,m)第六步骤5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(化合物(9))的合成在丙酮(62.6kg)、纯化水(20l)、甲磺酸(3.05kg)的混合液中加入5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(19.87kg)，在46℃下溶解。将溶液过滤后，加入丙酮(12.5kg)与纯化水(4l)的混合溶剂，进一步在45℃～48℃下滴加丙酮(140.9kg)。在42℃～45℃下搅拌1小时后，加入化合物(9)的籽晶(4.0g)，在44℃～47℃下搅拌8小时。在46℃～47℃滴加丙酮(140.9kg)后，在20℃～30℃下搅拌32小时。滤取固体，用丙酮与水的混合溶剂清洗后，用丙酮清洗。减压干燥，以固体的形式得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(18.37kg)。esi+：563.5d2：1.12(3h,t,j＝7.6hz),1.35-1.46(2h,m),1.70-1.89(2h,m),2.09-3.06(18h,m),2.26(3h,s),3.25-3.48(1h,m),3.54-3.93(5h,m),5.43-5.52(1h,m),5.59-5.68(1h,m),6.08-6.14(1h,m),6.46-6.65(1h,m),6.86-6.98(2h,m),7.36-7.48(2h,m),7.50-7.60(1h,m),7.79-7.86(1h,s),8.90-9.30(1h,m),10.90-11.02(1h,m)实施例2第一步骤5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(6))的合成将3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(34.0kg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(44.5kg)、n,n-二异丙基乙胺(39.9kg)、2-丁醇(274.7kg)在83℃～86℃下搅拌1小时。加入化合物(6)的籽晶(7g)后，在85℃～86℃下进行20小时反应。加入2-丁醇(82.4kg)与二甲基亚砜(486.2kg)的混合溶剂，在84℃～85℃下搅拌2小时后，冷却，在20℃～30℃下搅拌19小时。滤取固体，用二甲基亚砜、2-丁醇清洗。减压干燥，以固体的形式获取5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(55.7kg)。第二步骤(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(4))的合成在(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(67.8kg)、四氢呋喃(491.6kg)中加入叔丁醇钾(40.2kg)，在24℃～25℃下搅拌30分钟。接着，加入5-氯-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(55.3kg)、四氢呋喃(196.6kg)，在55℃～62℃下反应17小时。冷却至26℃后，滴加水(277l)，加入化合物(4)的籽晶(111g)，在25℃～26℃下搅拌5小时。接着，滴加水(691l)后，在22℃～25℃下搅拌21小时。滤取固体，用四氢呋喃与水的混合溶剂清洗后，减压干燥，以固体的形式得到粗制(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(65.1kg)。将所得到的粗制(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(63.4kg)、2-丁醇(512.3kg)在40℃～47℃下搅拌5小时。冷却，在0℃～5℃下搅拌14小时。滤取固体，用冷却至3.5℃的2-丁醇清洗后，减压干燥，得到(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(63.2kg)。第三步骤6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物(3))的合成将(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(59.8kg)、乙醇(283.1kg)、35％-37％盐酸(61.4kg)、水(239l)在55℃～61℃下搅拌5小时。冷却至49℃，加入氢氧化钠(23.6kg)的水(239l)的溶液。用1m氢氧化钠水溶液将ph调节至11，加入化合物(3)的籽晶(120g)，在44℃～45℃搅拌4小时。接着，滴加水(837l)后，冷却至30℃，加入氢氧化钠(2.0kg)的水(60l)的溶液，在23℃～29℃下搅拌3小时。滤取固体，用水清洗后，减压干燥，得到6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(49.0kg)。第四步骤和第五步骤(连续步骤)5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))的合成将6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(48.4kg)、n,n-二甲基甲酰胺(457.4kg)、四氢呋喃(215.1kg)冷却至-8℃，滴加3-氯丙酰氯(15.7kg)的四氢呋喃(107.6kg)的溶液后，在-8℃下搅拌3小时，得到5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物(2))的n,n-二甲基甲酰胺和四氢呋喃溶液(第四步骤)。在所得到的5-{[(3r)-1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}吡嗪-2-甲酰胺的n,n-二甲基甲酰胺和四氢呋喃溶液中加入四氢呋喃(107.6kg)、dbu(49.3kg)，在5℃～11℃下搅拌18小时。加入35％-37％盐酸(5.7kg)、水(145l)，加热至20℃，加入化合物(2)的籽晶(97g)后，在20℃～23℃下搅拌16小时。接着，加入水(920l)，在22℃～24℃下搅拌1小时后，加入碳酸氢钾(32.2kg)的水(145l)的溶液，在5℃～7℃下搅拌9小时。滤取固体，用丙酮与水的混合溶剂清洗后，减压干燥，得到粗制5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(50.0kg)。将所得到的粗制5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(49.7kg)、丙酮(58.7kg)、四氢呋喃(331.4kg)在47℃下溶解。加入活性炭(5.0kg)、丙酮(39.2kg)，在48℃～50℃下搅拌1小时。滤去活性炭，在滤液中加入丙酮(58.7kg)、四氢呋喃(22.1kg)、水(149l)、化合物(1)的籽晶(99g)，在45℃～48℃下搅拌1小时。接着，滴加水(746l)，在44℃～45℃下搅拌1小时。冷却，在23℃～30℃下搅拌13小时。滤取固体，用丙酮与水的混合溶剂清洗后，减压干燥，得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(47.7kg)(第五步骤)。需要说明的是，在第四步骤中，不分离化合物(2)而用于下一步骤，但通过高效液相色谱(hplc)的保留时间确认为目标化合物。(“保留时间＝21分钟；实施例1中得到的化合物(2)的保留时间＝21分钟”，“hplc测定条件：检测器(紫外吸光光度计，测定波长210nm)，柱(ymc-triartc18，内径4.6mm，长度150mm，粒径3μm，ymc制造)，柱温(40℃)，流量(每分钟1.2ml)，流动相a(45mmol/l高氯酸水溶液)，流动相b(乙腈)，流动相的送液条件(0～29分钟：流动相a85→55％流动相b15→45％，29～37分钟：流动相a55→10％流动相b45→90％，37～39分钟：流动相a10％流动相b90％，39～40分钟：流动相a10→85％流动相b90→15％，40～45分钟：流动相a85％流动相b15％)”)第六步骤5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(化合物(9))的合成将5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(42.4kg)、丙酮(968.9kg)、二甲基亚砜(209.9kg)在53℃下溶解。将溶液过滤后，滴加丙酮(66.8kg)、20％的量的甲磺酸(7.02kg)的丙酮(66.8kg)溶液后，加入化合物(9)的籽晶(42g)。接着，滴加剩余的甲磺酸的丙酮溶液，加入丙酮(33.4kg)后，在55℃下搅拌30分钟。冷却，在22℃～30℃下搅拌1小时。滤取固体，用丙酮清洗后，减压干燥，得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(47.4kg)。参考例1第一步骤(3r)-3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(10))的合成在(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2600mg)与n,n-二甲基甲酰胺(60ml)的混合液中，在冰冷下加入55％油性氢化钠(540mg)，搅拌1小时。在冰冷下在反应液中加入3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(3000mg)，进一步搅拌30分钟。将反应液注入到冰水中，然后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去，将所得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)进行纯化。将所得到的固体用二异丙基醚清洗，以固体的形式得到(3r)-3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(855mg)。第二步骤(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物(4))的合成将(3r)-3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(210mg)、n,n-二异丙基乙胺(140μl)、n-甲基吡咯烷酮(500μl)的混合物使用微波反应装置(viotage公司)在150℃下反应2小时。将反应混合物放冷后，加入水、二异丙基醚，滤取不溶物，以固体的形式得到(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(101mg)。第三步骤6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物(3))的合成在(3r)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(330mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在0℃下加入三氟乙酸(4ml)，搅拌2小时。将溶剂馏去，在残渣中加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。将有机层用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压馏去，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)进行纯化，得到6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(174mg)。第四步骤5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物(1))的合成在6-乙基-3-{4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(174mg)的氯仿(20ml)溶液中，在冰冷下加入n,n-二异丙基乙胺(390μl)、丙烯酰氯(130μl)，在室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，将所得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)进行纯化，得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(159mg)。第五步骤5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(化合物(9))的合成将乙腈(3ml)与5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg)的混合液加热至50℃，加入2m甲磺酸水溶液(80μl)。将混合液在50℃下搅拌30分钟后，在室温下搅拌20小时。滤取析出的固体，在50℃下减压干燥6小时，以固体的形式得到5-{[(3r)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(97mg)。以下示出本发明的效果。将实施例1中的各步骤的收率和总计收率示于表1中。[表1]第一步骤第二步骤第三～第五步骤第六步骤全部步骤的总计收率80％91％83％79％47.7％将实施例2中的各步骤的收率和总计收率示于表2中。[表2]另外，将参考例1中的各步骤的收率和总计收率示于表3中。[表3]第一步骤第二步骤第三步骤第四步骤第五步骤全部步骤的总计收率17％68％63％83％83％5.0％本发明的制造方法(反应路线图2中的实施例1和实施例2)与公知的制造方法(反应路线图1中的参考例1)不同，不包含利用硅胶柱层析的纯化步骤，因此，可期待适合于作为药品的工业生产。特别是，在参考例1中，第四步骤中，由于使用丙烯酰氯作为酰化剂，伴生目标化合物(1)迈克尔加成另一分子化合物(3)而得到的化合物(11)，需要利用硅胶柱层析将化合物(11)除去，但在本发明中，通过使用3-氯丙酰氯来代替丙烯酰氯而避免副产物的生成，不需要利用硅胶柱层析的纯化。因此，可期待其为不仅能够避免由于使用硅胶柱层析而导致的操作繁杂、而且在成本方面也优良的制造方法。另外，在本发明的制造方法(实施例2)中，在第三步骤中将反应溶剂从实施例1中使用的2-丙醇变更为乙醇，由此，能够将到目前为止以连续反应进行的化合物(3)容易地分离。另外，在第五步骤中，在化合物(1)的纯化操作的过程中，先将粗产物溶解于丙酮和四氢呋喃中，加入活性炭，进行搅拌、过滤操作，通过追加该操作，能够将结构不清楚的杂质除去。另外，在第六步骤中，作为溶剂，使用丙酮和二甲基亚砜来代替丙酮和水，由此，能够以比实施例1高的收率得到化合物(9)。另外确认到，本发明的制造方法(实施例1和实施例2)与公知的制造方法(参考例1)相比，总计收率特别高。特别是确认到，将参考例1的第一步骤中进行的化合物(5)的导入在本发明中设定为在化合物(8)中导入化合物(7)而形成化合物(6)后导入化合物(5)，由此，能够获取高收率。由上可知，本发明的制造方法与公知的制造方法相比，期待可以成为工业上优良的制造方法。特别是，通过本发明的制造方法，期待可以达到高的总计收率。产业上的可利用性通过本发明，可以提供高收率且低成本、适合于作为药品的工业生产的、化合物(1)及其单甲磺酸盐的制造方法以及在该制造方法中有用的合成中间体。当前第1页12