本发明属于医药技术领域。本发明涉及一系列含有取代喹啉或异喹啉环的高抗菌活性的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物以及它们的合成方法、相关中间体合成方法，和此类化合物的生物活性以及作为广谱性抗生素在抑制革兰氏阳性菌和阴性菌、抗病毒方面的用途。
与现有技术比较
细菌耐药性已成为世界抗感染治疗领域面临的严峻问题。细菌耐药性和耐药菌感染是21世纪抗感染领域面临的巨大挑战。随着抗生素应用的日益增多，耐药性问题日趋严重，使抗感染治疗失败，导致发病率和病死率上升及医疗费用增加。以及近年来有报道指出，泰利霉素具有肝毒性的现象，限制了其临床应用范围。
因此，有必要加快具有广谱抗菌活性的新型抗生素研究，尤其是增强大环酮内酯抗生素药物对于革兰氏阴性菌的作用，并降低药物的肝毒性等毒副作用。设计并筛选化学结构新颖的化合物，提高对大环内酯类耐药菌抑制活性，减少及避免药物对菌株的诱导耐药，解决多重耐药问题，为临床提供更加安全有效的药物。
目前对于大环酮内酯的结构改造研究工作很多，本课题组陈肖卓等人设计并合成了一系列11,12-位含硫芳基烷基侧链的大环酮内酯衍生物，并进行了体外活性试验，其中有些化合物对大环内酯耐药和敏感菌表现出了很好的活性。在对红霉素敏感和耐药性的化脓性链球菌，红霉素敏感的肺炎链球菌，红霉素敏感的流感嗜血杆菌方面，9n和9k的活性优于泰利霉素，并且9a，9e，9k和9n(如下式)抗菌谱与泰利霉素类似。
11,12-位含硫芳基烷基侧链的大环酮内酯衍生物
abbott实验室在成功开发喹红霉素的基础上，继续对大环内酯的6-位进行了深入的结构改造。他们合成了一系列6-炔丙基芳杂环侧链的大环酮内酯衍生物9。研究发现，当芳杂环部分为联芳环时，化合物的活性最好。以泰利霉素作为对照品，化合物9d和9e(如下式)对erm和mef基因诱导的红霉素耐药菌活性有很大程度的提高。对含erm基因的肺炎链球菌5979，化合物9d和9e的抑菌活性较泰利霉素提高100倍。此类化合物为抗耐药的大环内酯抗生素提供了新的候选物。
6-炔丙基芳杂环侧链的大环酮内酯衍生物
本课题组陈肖卓等人合成了一系列5-二甲胺糖4’-o衍生物，研究表明在5-二甲胺糖的4’位置引入羟基有利于提高对青霉素敏感菌和耐药菌的抗菌活性。与泰利霉素相比，其保持了对所有青霉素敏感菌和其他耐药菌的抗菌活性，在对红霉素敏感的essp菌和esspy菌方面保持了与泰利霉素相同的活性。
构效关系表明，二甲胺糖通过氢键与v区的23srrna结合发挥药效作用。二甲胺糖4’-oh提供了另一个氢键供体与结合区的氨基酸残基结合发挥作用，因此化合物26(如下式)抗菌活性优于红霉素和克拉霉素。而在4’位置引入疏水基团如烷基、芳基，由于不能增强大环内酯与核糖体亚基的作用而不能提高抗菌活性(如25和29)。
5-二甲胺糖4’-oh修饰的大环酮内酯衍生物
本专利申请的化合物为11,12-位含特殊侧链链接方式的有取代的喹啉或异喹啉基的大环酮内酯衍生物，并进行了体外抗菌活性测试。其优势为合成简单高效，以商业化喹啉或异喹啉取代物为起始原料，经过简单反应高收率的得到目标产物。同时抗菌活性突出，有些化合物对大环内敏感菌和酯耐药表现出了很好的活性，整体抗菌活性与泰利霉素活性水平相当，甚至对某些菌株的抗菌水平已经超过了泰利霉素；有些化合物对耐药菌表现出了突出的抗菌活性，抗菌水平超过泰利霉素一到两个数量级，有望解决耐药菌问题。
11,12-位含双键侧链取代喹啉的大环酮内酯衍生物
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供一类具有广谱抑菌活性的大环酮内酯类化合物，即新结构红霉素a大环酮内酯类抗生素衍生物及其药学上可接受的盐，并提供该类化合物的制备方法、药物组合物、及其在制备抗细菌或病毒药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类如式i所示的大环酮内酯类抗生素化合物及其药学上可接受的盐，具有以下的结构式：
其中，x-y选自ch＝ch或o-ch2，
q选自取代或未取代的喹啉或异喹啉，其中取代基选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、苄氧基，
r为h原子或者氟原子。
优选的化合物如式ia所示，其特征在于，
其中，x-y选自ch＝ch或o-ch2，
r1选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、苄氧基；
r选自氟原子或h。
在式ia中，优选的r1位置在喹啉环的6位或7位。
优选的化合物如式ib所示，其特征在于，
其中，x-y选自ch＝ch或o-ch2，
r2选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、苄氧基；
r2选自氟原子或h。
优选的化合物如式ic所示，其特征在于，
其中，x-y选自ch＝ch或o-ch2，
r3选自h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、苄氧基；r3选自氟原子或h。
c1-6烷基、c1-6烷氧基、c6-10芳基、
本发明的c1-6烷基可以是c1-6直链或支链烷基，c1-6烷氧基是c1-6直链或支链烷基再链接上一个氧原子。c1-6直链或支链烷基中，优选的是c1-5直链或支链烷基或c2-6直链或支链烷基；再优选的是c1-4直链或支链烷基、c2-5直链或支链烷基或c3-6直链或支链烷基；更优选的是c1-3直链或支链烷基、c2-4直链或支链烷基、c3-5直链或支链烷基、或c4-6直链或支链烷基；进一步优选的是c1-2直链或支链烷基，c2-3直链或支链烷基，c3-4直链或支链烷基，c4-5直链或支链烷基，c5-6直链或支链烷基。更优选的c1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、戊基、异戊基。更优选的c1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基。
优选的c6-10芳基选自
优选的化合物具体列出如下：
(s1)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(4-异喹啉基-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s2)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-7-羟基取代丙基)亚氨基)红霉素
(s3)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-甲基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s4)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-甲氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s5)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-苄氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s6)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-苯基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s7)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(7-甲基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s8)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(7-甲氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s9)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(7-苄氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s10)11,12-二脱氧-2-氟-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-喹啉基-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素
(s11)11,12-二脱氧-2-氟-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-羟基取代丙基)亚氨基)红霉素
本发明技术方案的第二方面是提供第一方面所述新结构大环酮内酯类抗生素衍生物的制备方法。其中起始原料为克拉霉素，采用文献报道或合成化学上可行的反应方法，得到适当的中间体作为发明的原料，其结构式如下：
其中，ac为乙酰基。
本发明中原料6的方法的反应式如下：
其中，所述(ch3co)2为乙酸酐，clco2ccl3为氯甲酸三氯甲酯，(cocl)2为草酰氯，dbu为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，dmso为二甲基亚砜，cdi为羰基二咪唑，dmf为n,n-二甲基甲酰胺，ac为乙酰基。
本发明化合物合成方法包括将适当保护的大环内酯中间体化合物6与预先选择的含喹啉或者异喹啉环的一级胺侧链的加成反应；或对2′-羟基进行保护后，在大环2-位进行取代后再脱除2′-羟基保护基的反应。
上述的方法，包括下列步骤：
1，在上述原料6的11,12-位引入有取代的喹啉或异喹啉环取代的氨基甲酸酯官能团，得到了相应取代的红霉素a含喹啉或异喹啉环侧链酮内酯衍生物；
2，对酮内酯衍生物的2′-位进行保护，然后对2-位进行取代再脱保护，得到了相应的2-位取代红霉素a含喹啉或异喹啉环环侧链酮内酯衍生物。
其中所述的x、y、q、r的定义与本发明技术方案第一方面的定义相同。
本发明的新结构大环酮内酯类化合物即从克拉霉素出发，采用已知的文献报道或合成化学上公众可知的可行反应方法，得到适当的衍生物作为本发明的原料，如原料化合物6，可以采用文献j.med.chem,41,4080-4100,1998报道的方法制备。
本发明技术方案的第三方面还提供了一种药物组合物，该组合物含有第一方面所述的喹啉或异喹啉取代基的红霉素a酮内酯类抗生素衍生物的至少一个化合物和药学上可利用的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重，优选为0.1-100mg/kg体重，更优选为1-60mg/kg体重，最优选为2-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面提供了本发明第一方面所述化合物在制备抑制细菌药物中的应用。
所述的细菌菌株包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌。其中，革兰氏阳性细菌包括葡萄球菌，链球菌，肺炎链球菌，化脓性球菌，表皮葡萄球菌；革兰氏阴性细菌包括卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌；以及其他病原体如立克次氏菌，肺炎支原体，衣原体，罗马病原体，鸟血浆体，弓形体，分支杆菌，单核细胞增多性李斯特氏菌，脑膜炎球菌。
有益技术效果
本发明中绝大部分含有取代的喹啉环衍生物或异喹啉环取代的侧链的大环内酯化合物红霉素a抗生素类衍生物体外抗菌活性达到与泰利霉素相当的水平，对于部分菌株还优于泰利霉素，并且本发明设计合成的样品化合物回避了可能引起肝毒性的侧链结构；与泰利霉素合成相比，本发明涉及的样品化合物的合成路线短，操作简单，总收率高，成本低。从而提供了一类结构新颖、活性强、合成简单的药物候选物，可作为广谱性抗生素在抑制革兰氏阳性菌和阴性菌、抗病毒方面的用途。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(nmr)和/或质谱(ms)来确定的。
制备例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1hnmr)、核磁共振碳谱(13cnmr)及质谱(ms)来确定的。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用mercury-300、mercury-400、bruke-400或mercury-600型核磁共振仪测定，氘代氯仿(cdcl3)或重水(d2o)或氘代二甲基亚砜(dmso-d6)作溶剂，四甲基硅烷(tms)为内标。
高分辨质谱采用agilent1100serieslc/msdtrapmassspectrometer液质联用仪或theromoexactiveorbitrappluslc/msdmassspectrometer液质联用仪测定。
柱层析一般使用160～200目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
其中，
制备例1
scheme1中间体侧链a2的合成路线
scheme1试剂和反应条件:a.2-(but-3-en-1-yl)isoindoline-1,3-dione,pd(dba)2,pph3,na2co3,dmf,120℃；b.nh2nh2.h2o,etoh,reflux,80℃。
将4-溴异喹啉(0.21g,1.0mmol)、4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁烯(0.20g,1.0mmol)、三苯基膦(21mg,8％)和碳酸钠(0.21g,2.0mmol)分散在4毫升的dmf中，在氩气保护条件下，加入pd(dba)2(23mg,4％)。将反应液加热到120℃，搅拌过夜。反应液冷却到室温，加入50毫升乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水洗5次，每次50毫升，无水硫酸钠干燥，旋干。残留物经过柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/4，得到中间体a1(0.38g)。
将上步制备的中间体a1分散在5毫升的乙醇中，加入水合肼(2eq)，加热回流4个小时，大量固体洗出。过滤，滤液旋干，残余物溶解分散在30毫升的二氯甲烷中，过掉不容物，旋干得到中间体a2，直接用于下一步。
制备例2
scheme2中间体b2的合成路线
scheme2试剂和反应条件:a.n-(3-bromopropyl)phthalimide，k2co3,dmf,90℃；b.nh2nh2.h2o,etoh,reflux,80℃。
将7-羟基喹啉(2.0g，13.8mmol)、n-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(3.7g，13.8mmol)、碳酸钾(2.1g，15.2mmol)分别加入至n,n-二甲基甲酰胺中(40ml)，加热至90℃，反应10h。tlc(乙酸乙酯/石油醚1:3)显示反应完全。停止反应，将反应液冷至室温，过滤除去固体，滤液浓缩，二氯甲烷溶解剩余物，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚1:15)得淡黄色化合物1b(4.186g，收率91.6％)。
将化合物2b(1.5g,4.5mmol)分散于30ml无水乙醇中，向反应液中滴加85％水合肼(2eq)，加热至80℃，回流反应5h，tlc(甲醇/氯仿1:10)显示反应完全。将反应液减压浓缩得浅黄色固体，氯仿萃取，有机相用2mol/l的氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得淡黄色油状化合物0.728g，未经分离，直接用于下步反应。
制备例3-9
scheme3中间体c3-i3的合成路线
scheme1试剂和反应条件:a.br2，py,ccl4,reflux,4h；b.
2-(but-3-en-1-yl)isoindoline-1,3-dione,pd(dba)2,pph3,naoac,dmf,120℃,16h；c.nh2nh2.h2o,etoh,reflux,4h。
将对应的喹啉衍生物(1eq)溶解在四氯化碳中(1g/10ml),室温条件下加入溴素(1.1eq)。反应液加热回流后，滴加吡啶(1.2eq)，继续加热回流4个小时。将反应液降至室温，加入二氯甲烷稀释反应液，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残余物经柱层析分离，得到对应的中间体c1-i1.
将中间体c1-i1(1eq)、4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁烯(1eq)、三苯基膦(8％)和醋酸钠(2eq)分散在dmf中，在氩气保护条件下，加入pd(dba)2(4％)。将反应液加热到120℃，搅拌过夜。反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水洗5次，无水硫酸钠干燥，旋干。残留物经过柱层析分离，得到中间体c2-i2。
将上步制备的中间体c2-i2分散在乙醇中，加入水合肼(2eq)，加热回流4个小时，大量固体洗出。过滤，滤液旋干，残余物溶解分散在30毫升的二氯甲烷中，过掉不容物，旋干得到中间体c3-i3，直接用于下一步。
制备例10原料化合物6的制备
本发明的新结构大环酮内酯类化合物即从克拉霉素出发，采用已知的文献报道或合成化学上公众可知的可行反应方法，得到适当的衍生物作为本发明的原料，如原料化合物6，可以采用文献j.med.chem,41,4080-4100,1998报道的方法制备。
将克拉霉素(50g，66.9mmol)分散在350ml水中，向其中加入1mol/l的盐酸(350ml)，室温搅拌，反应液逐渐变粘稠。继续反应3h，反应液逐渐变为澄清液，tlc(氯仿/甲醇10：1)检测显示反应完全。用2mol/l的氢氧化钠溶液调ph至9-10，有大量白色固体产生，产品经二氯甲烷多次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，二氯甲烷/甲醇50:1)减压柱层析得到纯品(1)37.9g，产率96％。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ5.172(dd,1h,j＝2.1hz,j＝10.8hz),4.386(d,1h,j＝7.2hz),3.917(s,1h),3.851(s,1h),3.681(s,1h),2.965(s,3h),2.262(s,6h),2.114(q,1h,j＝7.5hz),1.362(s,3h),1.178(s,3h),0.831(t,3h,j＝7.2hz).
13cnmr(75mhz,cdcl3):221.116,175.416,107.026,88.749,79.391,78.450,74.604,71.065,70.685,70.184,66.087,49.978,45.936,44.976,40.666,39.153,37.932,36.281,28.452,21.842,21.676,19.178,18.152,16.606,15.606,13.051,10.839,8.644.
hr-ms(esi)(m+h)+m/z590.3885,计算值：c30h56no10590.3898.
化合物1(24.32g,41.29mmol)经甲苯带水后溶于300ml干燥的二氯甲烷，氩气保护，冰水浴冷却，待溶解完全，于0℃依次逐滴加入三乙胺(6.9ml,49.55mmol)和乙酸酐(4.67ml,49.55mmol)。室温搅拌10h，tcl(氯仿/甲醇10/1)检测显示反应完全，向反应液中加入100ml冰水终止反应，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色泡沫状粗品27.38g，减压硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺30:1:2％)得到白色泡沫状固体2(21.9g，84％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ5.158(dd,1h,j＝2.1hz,j＝10.8hz),4.742(dd,1h,j＝7.8hz,j＝10.5hz),4.592(d,1h,j＝7.5hz),3.945(s,1h),3.807(s,1h),3.705(d,1h,j＝2.4hz),3.459(m,2h),3.250(s,1h),2.930(s,3h),2.245(s,6h),2.031(s,3h),0.927(d,3h,j＝7.8hz),0.819(t,3h,j＝7.2hz).
13cnmr(75mhz,cdcl3):221.376,175.066,170.355,100.024,81.446,78.379,78.187,77.192,74.561,71.914,70.021,69.222,63.544,50.126,45.877,44.418,41.013,38.880,41.013,38.880,37.688,36.086,31.455,21.795,21.532,19.658,18.329,17.767,16.585,15.714,13.002,10.852,8.233.
hr-ms(esi)(m+h)+m/z632.4018,计算值：c32h58no11632.4010.
化合物2(1.94g,3.07mmol)经甲苯充分带水后溶于20ml干燥的二氯甲烷溶液中，加入吡啶(3.97ml,49.07mmol)，氩气保护，冰水浴冷却下充分混合0.5h。向体系中滴加氯甲酸三氯甲酯(0.96ml,7.973mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)溶液。反应液马上变为淡黄色，继续室温反应，反应液逐渐浑浊且颜色加深，24h后tlc(丙酮/石油醚/三乙胺1.5:1:1％)显示反应完全。向体系中加少量碎冰终止反应，加入大量二氯甲烷使体系中的固体完全溶解。小心加入饱和碳酸氢钠溶液，常温搅拌，待不再有气泡产生后分液，有机相分别用半饱和的氯化钠洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，(石油醚/丙酮/三乙胺2.5:1:0.5％)减压柱层析，得淡黄色产品3(1.51g，75％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ5.122(d,1h,j＝9.0hz),4.714～4.774(m,2h),4.578(d,1h,j＝7.5hz),3.690(s,1h),3.452～3.507(m,2h),2.914(s,3h),2.640～2.746(m,2h),2.549～2.604(m,1h),2.250(s,6h),2.057(s,3h),1.489(s,3h),1.180(d,3h,j＝6.6hz),1.139(d,3h,j＝7.5hz),0.937(d,3h,j＝7.2hz),0.861(t,3h,j＝7.5hz).
13cnmr(75mhz,cdcl3):212.527,175.288,170.271,154.452,100.302,85.252,81.591,81.284,78.523,78.158,75.655,71.920,69.315,63.592,50.009,45.650,44.540,41.079,38.969,37.824,36.304,31.359,22.513,21.862,21.524,19.676,18.702,15.630,14.513,13.436,10.520,8.153.
hr-ms(esi)(m+h)+m/z658.3815,计算值：c33h56no12658.3797.
将草酰氯(0.82g,6.48mmol)溶于干燥的二氯甲烷(15ml)中，氩气保护，丙酮-干冰浴冷却至-78℃，稳定后向其中滴加dmso(1.01g,12.96mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，稳定后再滴加充分干燥的化合物3(2.84g,4.32mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)，保持在-78℃反应4h。滴加三乙胺(2.62g,25.93mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)，并逐渐使反应液升温至室温，tlc(氯仿/甲醇10:1)显示反应基本完全。二氯甲烷稀释后分别用1n的盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色泡沫状固体，减压柱层析(丙酮/石油醚3:1)得白色泡沫状纯品4(1.98g，70％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ5.054(dd,1h,j＝2.7hz,j＝9.9hz),4.732(dd,1h,j＝10.2hz,j＝8.1hz),4.623(s,1h),4.377(d,1h,j＝7.8hz),4.160(d,1h,j＝7.5hz),3.781(q,1h,j＝6.9hz),3.543(m,1h),2.941～3.026(m,2h),2.645(s,3h),2.241(s,6h),2.044(s,3h),1.942(s,1h),1.813～1.866(m,1h),1.705～1.736(m,1h),1.540(s,3h),1.472(s,3h),1.401～1.424(m,3h),1.344～1.361(m,3h),1.315(s,3h),1.229～1.265(m,3h),1.129～1.154(m,6h),0.894(t,3h,j＝7.5hz).
13cnmr(75mhz,cdcl3):213.277,204.412,170.193,169.492,154.295,101.870,84.890,81.311,78.767,78.571,77.126,72.009,69.600,63.847,51.529,49.963,47.979,44.222,41.082,39.674,38.523,30.859,22.780,21.834,21.421,20.105,18.312,16.612,14.526,13.971,12.904,10.774.
hr-ms(esi)(m+h)+m/z656.3627,calcdforc33h54no12656.3641.
充分干燥的化合物4(11.48g,17.5mmol)溶于150ml干燥的丙酮中，氩气保护，逐滴加入dbu(3.92ml,26.25mmol)，加热回流4h，tlc(氯仿/甲醇10:1)显示反应完全。逐滴加入5％的磷酸二氢钾溶液调ph至中性。减压蒸掉部分丙酮后用大量二氯甲烷溶液稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色固体纯品5(8.0g,75％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):δ6.597(s,1h),4.987(d,1h,j＝9.6hz),4.719(t,j＝8.0hz1h),4.348(d,1h,j＝8.0hz),4.130(d,1h,j＝8.0hz),3.724(q,1h,j＝6.8hz),3.504～3.544(m,1h),3.165(q,1h,j＝6.0hz),3.032～3.070(m,1h),2.861(s,3h),2.637(t,1h,j＝8.8hz),2.237(s,6h),2.015(s,3h),2.034(s,3h),1.942(s,1h),1.813～1.866(m,1h),1.705～1.736(m,1h),1.544～1.595(m,3h),1.472(s,3h),1.344～1.361(m,3h),1.325(s,3h),1.229～1.265(m,3h),1.113～1.159(m,6h),0.929(t,3h,j＝7.2hz).
13cnmr(100mhz,cdcl3):207.404,170.143,170.109,142.441,139.167,102.170,81.691,81.326,78.676,73.741,71.914,69.478,63.926,51.583,50.770,47.503,41.027,40.522,38.811,30.759,22.791,22.354,21.759,21.380,19.287,15.166,14.396,13.940,11.313.
hr-ms(esi)(m+h)+m/z612.3755,计算值：c32h54no10612.3742.
将70％的nah(0.66g,19.31mmol)分散在60ml干燥的dmf中，低温槽冷却至-15℃，氩气保护。分批加入化合物5(5.90g,9.66mmol)，充分混合后滴加cdi(4.69g,28.967mmol)的dmf溶液(40ml)。继续低温反应2h，tlc(丙酮/石油醚1.5:1)显示反应完全。将反应液倒在150ml冰上，放置后有大量泡沫状白色固体析出，抽滤，水洗得白色固体。此固体用二氯甲烷溶液溶解后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，石油醚/丙酮(3:1)减压柱层析的白色泡沫状固体6(5.4g，80％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.076(s,1h),7.358(s,1h),7.056(s,1h),6.783(s,1h),5.675(dd,1h,j＝9.6hz,j＝2.4hz),4.702(t,1h,j＝8.0hz),4.332(d,1h,j＝7.6hz),4.109(d,1h,j＝8.8hz),3.730(q,1h,j＝6.8hz),3.457～3.497(m,1h),3.142(d,1h,j＝6.4hz),3.018(t,3h,j＝6.0hz),2.769(s,3h),2.624(t,1h,j＝8.8hz),2.244(s,6h),2.024(s,3h),1.817～1.849(m,6h),1.605～1.726(m,3h),1.412～1.430(m,3h),1.340～1.357(m,3h),1.390(s,3h),1.198～1.229(m,3h),0.934(t,3h,j＝7.2hz).
13cnmr(100mhz,cdcl3):205.259,169.983,169.129,146.225,138.421,137.323,131.193,117.380,102.226,84.815,81.232,78.826,71.815,69.425,63.355,53.707,51.309,50.542,47.683,40.912,40.565,39.220,30.550,22.926,21.656,21.218,20.974,20.444,19.190,15.331,14.294,13.540,10.745.
hr-ms(esi)(m+h)+m/z706.3895,计算值：c33h58n2o14706.3883.
实施例部分
实施例1
(s1)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(4-异喹啉基-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s1的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(a2，4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.57(s,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.01–7.85(m,2h),7.68(dd,j＝17.3,9.7hz,2h),7.56(dd,j＝17.9,10.5hz,1h),7.15(d,j＝15.7hz,1h),6.33(tt,j＝15.2,7.6hz,1h),4.99(d,j＝9.4hz,1h),4.97–4.81(m,1h),4.35(d,j＝7.1hz,2h),4.24(d,j＝8.5hz,1h),4.23–4.05(m,3h),3.91(dd,j＝16.1,10.7hz,2h),3.88–3.76(m,3h),3.74–3.62(m,2h),3.62–3.51(m,2h),3.45–3.29(m,2h),3.23–3.01(m,4h),2.94(dd,j＝12.3,7.8hz,2h),2.74(s,4h),2.73–2.46(m,16h),2.38(d,j＝22.4hz,1h),1.88(d,j＝11.4hz,2h),1.84–1.68(m,3h),1.60(dd,j＝27.8,14.4hz,2h),1.52–1.41(m,6h),1.40–1.33(m,8h),1.26(dd,j＝12.3,6.6hz,17h),1.16(d,j＝6.8hz,5h),1.14–1.09(m,2h),1.03(d,j＝6.8hz,3h),0.96(d,j＝6.6hz,3h),0.92–0.71(m,6h),0.54(dt,j＝14.6,7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.18,203.91,169.64,157.21,151.26,140.28,133.57,132.25,130.29,127.82,126.99,125.84,123.32,103.12,82.22,79.36,78.08,77.50,69.84,68.61,66.19,60.30,51.16,49.76,47.49,44.86,42.50,40.25,39.38,39.05,31.39,29.75,29.63,22.06,20.94,19.70,18.29,15.84,14.63,14.34,13.94,9.94.hr-ms(esi)(m+h)+m/z794.4536,calcdforc44h63n3o10793.4513.
实施例2
(s2)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-7-羟基取代丙基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s2的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(b2，4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),8.06(t,j＝9.3hz,1h),7.77–7.62(m,2h),7.56–7.33(m,1h),7.27–7.21(m,2h),7.16(dt,j＝15.0,7.5hz,2h),4.98(dd,j＝19.3,10.2hz,1h),4.36(t,j＝10.8hz,1h),4.29(d,j＝6.7hz,1h),4.27–4.20(m,2h),4.21–4.11(m,4h),4.07(d,j＝6.7hz,1h),3.95–3.78(m,5h),3.70–3.52(m,4h),3.36(dd,j＝19.2,11.7hz,1h),3.19–3.03(m,3h),2.94(dt,j＝29.6,19.6hz,2h),2.81–2.68(m,4h),2.64(s,2h),2.54(d,j＝27.2hz,9h),2.23(ddd,j＝19.4,17.5,8.9hz,4h),2.08–1.82(m,5h),1.78(d,j＝13.2hz,2h),1.74–1.52(m,6h),1.49(d,j＝18.6hz,5h),1.42–1.32(m,10h),1.26(dd,j＝12.3,6.9hz,3h),1.16(d,j＝6.8hz,6h),1.03(d,j＝6.8hz,6h),1.00–0.92(m,3h),0.91–0.72(m,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ215.94,203.84,169.66,160.07,157.08,150.28,135.72,130.87,128.77,128.62,123.47,120.12,118.77,107.78,103.05,82.24,79.28,78.03,77.20,71.74,69.80,68.57,66.23,65.76,65.51,60.52,51.14,49.75,47.36,44.84,41.27,40.24,39.29,38.97,31.86,30.50,29.74,29.63,29.25,27.65,26.90,22.62,22.16,20.94,19.69,19.10,18.24,15.70,14.52,14.39,14.06,13.84,13.67,10.35.hr-ms(esi)(m+h)+m/z798.4502,calcdforc43h63n3o10797.4463.
实施例3
(s3)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-甲基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s3的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(c3，4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s3。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),7.97(s,1h),7.96–7.84(m,2h),7.60–7.50(m,2h),7.46(t,j＝10.8hz,2h),6.71(d,j＝16.0hz,1h),6.40(dt,j＝28.4,10.0hz,1h),5.09–4.87(m,2h),4.40–4.13(m,5h),3.93–3.74(m,6h),3.62(dd,j＝16.2,7.3hz,2h),3.59–3.42(m,4h),3.32–3.19(m,2h),3.18–2.98(m,5h),2.93(dd,j＝17.1,8.0hz,1h),2.73(s,3h),2.62(dd,j＝26.6,8.7hz,7h),2.50(d,j＝3.5hz,7h),2.48–2.41(m,2h),2.38(s,10h),2.25(d,j＝10.3hz,1h),2.07–1.87(m,2h),1.78(dd,j＝26.6,12.3hz,6h),1.68–1.50(m,4h),1.49–1.41(m,7h),1.41–1.33(m,9h),1.33–1.20(m,23h),1.14(dd,j＝18.9,11.3hz,7h),1.10–1.04(m,2h),1.01(t,j＝5.9hz,6h),0.95–0.75(m,6h),0.57(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.26,203.94,169.61,157.17,148.80,145.78,136.43,131.17,131.08,130.33,129.75,128.94,128.63,128.08,126.89,126.62,103.55,82.26,82.17,79.40,78.12,77.60,77.21,70.09,69.16,66.00,60.46,51.22,49.83,47.62,47.44,44.88,42.57,40.20,39.50,39.09,31.32,29.63,28.78,22.12,21.53,21.05,19.69,18.32,15.94,15.74,14.68,14.29,14.08,13.95,10.32,10.04.hr-ms(esi)(m+h)+m/z808.4702,calcdforc45h65n3o10807.4670.
实施例4
(s4)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-甲氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s4的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(d3,4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s4。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.74(s,1h),7.99(s,1h),7.91(d,j＝9.1hz,1h),7.03(d,j＝2.2hz,1h),6.70(d,j＝15.9hz,1h),6.49–6.36(m,1h),4.98(d,j＝10.3hz,1h),4.33(d,j＝7.2hz,1h),4.26(t,j＝11.5hz,1h),3.91(d,j＝6.3hz,5h),3.83(dd,j＝12.1,5.3hz,5h),3.68–3.51(m,3h),3.34(dd,j＝9.7,7.5hz,1h),3.19–3.02(m,2h),2.87(dd,j＝17.6,8.4hz,1h),2.74(d,j＝14.5hz,3h),2.60(t,j＝17.0hz,4h),2.55–2.41(m,7h),1.77(dt,j＝14.8,9.4hz,3h),1.60(dd,j＝28.2,15.2hz,1h),1.51–1.40(m,4h),1.40–1.31(m,7h),1.26(dd,j＝14.0,7.7hz,10h),1.15(t,j＝7.6hz,4h),1.01(d,j＝6.8hz,3h),0.56(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.25,203.96,169.61,157.80,157.20,147.27,143.25,130.63,130.27,130.01,129.11,128.88,121.59,105.14,103.23,82.19,79.34,78.09,77.63,77.20,69.90,68.76,66.13,60.49,55.46,51.21,49.81,47.56,44.86,42.55,40.20,39.44,39.10,31.34,29.62,29.44,22.11,20.97,19.68,18.29,15.95,14.68,14.31,13.95,10.00.hr-ms(esi)(m+h)+m/z824.4630,calcdforc45h65n3o11823.4619.
实施例5
(s5)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-苄氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s5的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(e3,4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s5。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.76(s,1h),8.02–7.89(m,2h),7.55–7.44(m,3h),7.40(t,j＝7.4hz,3h),7.35(dt,j＝14.5,5.4hz,3h),7.12(d,j＝2.5hz,1h),6.75–6.66(m,1h),6.41(dt,j＝13.3,7.0hz,1h),5.22–5.12(m,3h),4.98(d,j＝8.8hz,1h),4.38(t,j＝10.0hz,1h),4.26(t,j＝10.2hz,2h),3.92–3.76(m,5h),3.68–3.50(m,3h),3.41(dd,j＝9.8,7.4hz,1h),3.19–2.96(m,4h),2.76(d,j＝20.3hz,3h),2.60(d,j＝11.4hz,11h),2.03(d,j＝6.2hz,1h),1.90(d,j＝10.6hz,1h),1.85–1.72(m,2h),1.61(dd,j＝26.8,13.1hz,2h),1.51–1.43(m,5h),1.35(dd,j＝17.0,8.5hz,8h),1.30–1.22(m,12h),1.16(t,j＝7.7hz,5h),1.08(d,j＝6.8hz,1h),1.02(d,j＝6.8hz,4h),0.91–0.77(m,2h),0.57(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.26,203.99,169.62,157.21,156.96,147.37,143.29,136.48,130.74,130.65,130.36,130.05,129.08,128.87,128.62,128.09,127.70,127.53,121.96,106.52,102.98,82.20,79.29,78.08,77.68,77.20,70.20,69.74,68.44,66.30,60.50,51.22,49.82,47.51,44.87,42.55,40.21,39.40,39.12,31.35,29.94,29.64,22.13,20.92,19.69,18.30,15.94,14.72,14.35,13.97,10.40,10.03.hr-ms(esi)(m+h)+m/z900.4957,calcdforc51h69n3o11899.4932.
实施例6
(s6)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(6-苯基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s6的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(f3,4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s6。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(s,1h),8.16–8.05(m,3h),8.03–7.94(m,2h),7.89(d,j＝8.6hz,1h),7.71(d,j＝7.6hz,3h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.47(dd,j＝15.5,8.1hz,3h),7.38(t,j＝6.9hz,2h),6.75(d,j＝15.9hz,1h),6.57–6.40(m,1h),5.00(d,j＝10.2hz,1h),4.31(d,j＝7.1hz,1h),4.24(t,j＝11.2hz,1h),3.98–3.81(m,3h),3.62(s,1h),3.61–3.50(m,2h),3.33–3.18(m,2h),3.19–3.01(m,3h),2.97–2.85(m,2h),2.75(s,3h),2.61(d,j＝4.2hz,5h),2.39(d,j＝17.0hz,7h),1.89–1.69(m,4h),1.62(dd,j＝27.2,11.9hz,2h),1.45(s,5h),1.38(d,j＝8.8hz,6h),1.30(d,j＝7.2hz,7h),1.25(d,j＝5.3hz,7h),1.17(d,j＝6.8hz,4h),1.04(t,j＝8.6hz,4h),0.59(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.28,203.93,169.65,157.20,149.70,146.56,140.37,139.35,131.94,130.76,130.25,129.42,128.88,128.80,128.54,128.27,127.61,127.37,125.49,103.60,82.18,79.46,78.14,77.63,70.12,69.20,66.02,60.48,51.24,49.86,47.66,44.89,42.57,40.20,39.53,39.11,31.37,29.64,28.71,22.14,21.07,19.70,18.33,16.00,14.69,14.30,13.97,10.09.hr-ms(esi)(m+h)+m/z860.4933,calcdforc50h67n3o10859.4826.
实施例7(s7)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(7-甲基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s7的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(f3，4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s7。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.02(s,1h),7.78(dd,j＝14.7,7.0hz,2h),7.72–7.61(m,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),6.70(d,j＝16.0hz,1h),6.48–6.33(m,1h),4.95(dd,j＝21.4,9.7hz,2h),4.31(t,j＝6.2hz,1h),4.22(dt,j＝16.4,7.0hz,3h),3.92–3.79(m,5h),3.64–3.44(m,6h),3.34–3.22(m,2h),3.17–3.01(m,4h),2.71(d,j＝13.8hz,5h),2.58(d,j＝9.4hz,5h),2.51(dd,j＝15.4,6.5hz,8h),2.43(s,11h),1.78(dd,j＝19.9,12.1hz,5h),1.64–1.52(m,3h),1.44(d,j＝4.7hz,6h),1.35(dd,j＝11.5,7.2hz,9h),1.26(dd,j＝13.8,6.9hz,21h),1.15(t,j＝7.6hz,6h),1.01(d,j＝6.8hz,5h),0.84(dtd,j＝21.1,13.9,7.2hz,4h),0.57(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.24,203.95,169.59,157.18,149.63,147.36,139.06,131.74,131.54,129.60,129.41,128.90,127.99,127.88,127.43,127.16,126.06,103.40,82.16,79.36,78.10,77.62,70.02,68.99,66.06,60.78,60.45,51.21,49.83,47.58,47.42,44.86,42.58,40.22,39.47,39.09,31.29,29.62,29.07,22.12,21.81,21.01,19.68,18.31,15.94,15.73,14.69,14.30,14.07,13.95,10.34,10.02.hr-ms(esi)(m+h)+m/z808.4695,calcdforc45h65n3o10807.4670.
实施例8
(s8)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(7-甲氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s8的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(h3，4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s8。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.02(s,1h),7.64(t,j＝7.9hz,2h),7.37(d,j＝7.3hz,3h),7.21–7.11(m,3h),6.70(d,j＝16.0hz,1h),6.44–6.30(m,1h),5.03–4.90(m,2h),4.35–4.17(m,4h),3.93(d,j＝3.8hz,8h),3.90–3.79(m,5h),3.66–3.45(m,6h),3.29–3.17(m,3h),3.09(ddd,j＝20.5,13.3,5.4hz,6h),2.76(d,j＝13.3hz,3h),2.66–2.54(m,7h),2.48(d,j＝23.2hz,2h),2.34(d,j＝12.8hz,12h),1.88–1.54(m,11h),1.47(dd,j＝13.4,8.2hz,7h),1.41–1.33(m,10h),1.29(ddd,j＝17.4,14.5,7.3hz,31h),1.16(t,j＝7.6hz,8h),1.11–1.06(m,2h),1.02(t,j＝6.1hz,6h),0.93–0.77(m,8h),0.58(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.27,203.96,169.61,160.27,157.20,149.89,148.81,131.59,128.88,128.83,128.77,128.52,123.25,119.80,107.13,103.72,82.34,82.16,79.47,78.14,77.65,70.21,69.37,65.96,60.48,55.44,51.25,49.87,47.68,47.51,44.90,42.64,40.21,39.56,39.13,31.30,29.66,29.28,28.46,22.65,22.15,21.11,19.71,18.36,15.98,15.78,14.72,14.29,14.09,13.98,10.04.hr-ms(esi)(m+h)+m/z900.4963,calcdforc51h69n3o11899.4932.
实施例9
(s9)11,12-二脱氧-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(7-苄氧基-喹啉基)-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s9的合成路线：
将中间体6(0.71g，1eq)和中间体(i3，4eq)溶解在10ml的乙腈/水(9:1)混合体系中，加热回流过夜。反应液冷却到室温，加入二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。残留物经柱层析分离得到目标化合物s9。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.02(s,1h),7.66(t,j＝7.4hz,2h),7.47(t,j＝6.9hz,6h),7.39(t,j＝7.3hz,3h),7.36–7.29(m,2h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),6.69(d,j＝15.9hz,1h),6.44–6.30(m,1h),5.18(s,3h),4.99(d,j＝9.8hz,2h),4.39–4.32(m,1h),4.29–4.17(m,3h),3.92–3.80(m,4h),3.66–3.54(m,4h),3.40–3.28(m,1h),3.22(d,j＝5.8hz,1h),3.18–2.99(m,4h),2.90(d,j＝12.1hz,2h),2.79–2.67(m,4h),2.59(dd,j＝15.4,6.4hz,5h),2.54(d,j＝12.2hz,9h),1.81(dt,j＝18.0,11.3hz,4h),1.65–1.55(m,3h),1.45(s,6h),1.41–1.33(m,9h),1.27(dd,j＝13.2,6.9hz,24h),1.15(dd,j＝16.9,9.1hz,8h),1.02(d,j＝6.6hz,6h),0.93–0.75(m,8h),0.58(t,j＝7.1hz,4h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.25,203.99,169.60,159.38,157.19,149.83,148.64,136.39,131.63,128.90,128.59,128.09,127.69,123.38,120.16,108.27,103.18,82.17,79.31,78.09,77.67,70.13,69.86,68.72,66.18,60.49,51.22,49.83,47.54,44.88,42.62,40.20,39.43,39.12,31.28,29.64,29.46,29.26,22.63,22.14,20.97,19.69,18.31,15.94,14.72,14.33,14.07,13.96,10.35,10.05.hr-ms(esi)(m+h)+m/z836.4722,calcdforc46h65n3o11835.4619.
实施例10
(s10)11,12-二脱氧-2-氟-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-喹啉基-3(e)-丁烯基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s10的合成路线：
将原料(1.0mmol)溶解在10ml的吡啶中，冰水浴冷却条件下滴加醋酸酐(2.0mmol)，滴毕，反应液逐渐恢复到室温，搅拌过夜。减压条件下，蒸除吡啶，残留物经柱层析分离得到中间体j1。
将中间体j1(1.0mmol)溶解在四氢呋喃中，冰水浴条件下加入氢化钠(1.5mmol)，搅拌0.5小时以后，再加入nisf(1.2mmol)，低温搅拌2小时后，加入饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经柱层析分离得到中间体j2。
将j2(1.0mmol)溶解在10ml的甲醇中，加热回流过夜，点板监控反应完毕。把反应体系降到室温，旋干，得到目标产物s10。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.94(s,1h),8.03～8.08(m,2h),7.78(d,1h,j＝8.0hz),7.63(t,1h,j＝8.0hz),7.51(t,1h,j＝8.0hz),6.75(d,1h,j＝16.0hz),6.48(m,1h),5.00(d,1h,j＝10.0hz),4.31(d,1h,j＝7.2hz),4.26(d,1h,j＝8.0hz),3.86(m,3h),3.72(s,1h),3.63(s,1h),3.54(m,2h),3.22(m,2h),3.63(s,1h),3.14(m,3h),2.75(s,3h),2.61(m,3h),2.47(m,2h),2.32(s,6h),1.87(s,1h),1.79(d,1h,j＝21.0)1.82～1.77(m,2h),1.68～1.62(m,2h),1.46(s,3h),1.38(s,3h),1.26～1.25(m,6h),1.21(m,6h),1.18(d,3h,j＝7.2hz),1.04(d,3h,j＝6.8hz),0.94(m,3h),0.59(d,3h,j＝7.2hz).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.57,202.67,166.17,157.00,151.81,134.65,131.65,128.92,128.57,127.75,127.50,126.90,126.61,126.37,104.04,82.10,80.62,78.40,78.33,70.23,69.42,65.72,60.97,49.35,48.99,44.56,44.51,40.69,40.14,39.56,39.16,35.68,31.30,29.55,28.22,22.06,21.05,21.01,19.59,17.82,14.62,13.91,10.33.hr-ms(esi)(m+h)+m/z812.4506,calcdforc44h62fn3o10811.4419.
实施例11
(s11)11,12-二脱氧-2-氟-3-o-脱克拉定糖-6-o-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(喹啉-3-羟基取代丙基)亚氨基)红霉素的制备
化合物s11的合成路线：
将原料(1.0mmol)溶解在10ml的吡啶中，冰水浴冷却条件下滴加醋酸酐(2.0mmol)，滴毕，反应液逐渐恢复到室温，搅拌过夜。减压条件下，蒸除吡啶，残留物经柱层析分离得到中间体k1。
将中间体k1(1.0mmol)溶解在四氢呋喃中，冰水浴条件下加入氢化钠(1.5mmol)，搅拌0.5小时以后，再加入nisf(1.2mmol)，低温搅拌2小时后，加入饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物经柱层析分离得到中间体k2。
将k2(1.0mmol)溶解在10ml的甲醇中，加热回流过夜，点板监控反应完毕。把反应体系降到室温，旋干，得到目标产物s11。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.64(d,j＝2.7hz,1h),8.02(d,j＝8.1hz,1h),7.72(d,j＝7.6hz,1h),7.51(dt,j＝14.7,6.9hz,2h),7.38(d,j＝2.5hz,1h),4.93(d,j＝9.3hz,1h),4.31(d,j＝7.2hz,1h),4.10(dd,j＝26.1,7.9hz,3h),3.91(dd,j＝17.0,11.3hz,1h),3.86–3.73(m,1h),3.63–3.46(m,3h),3.21(dd,j＝10.0,7.4hz,1h),3.20–3.08(m,1h),2.62(s,4h),2.58–2.43(m,2h),2.31(s,5h),2.27–2.13(m,2h),2.12–1.94(m,2h),1.88(d,j＝12.1hz,1h),1.78(d,j＝21.4hz,2h),1.75–1.58(m,3h),1.58–1.46(m,3h),1.35(s,3h),1.30(d,j＝7.0hz,3h),1.24(t,j＝6.7hz,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.04(d,j＝6.9hz,3h),0.86(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ216.46,202.93,202.73,166.51,166.30,157.15,152.36,144.85,143.45,129.04,128.87,126.91,126.72,126.51,112.92,104.07,82.17,80.61,78.55,78.36,77.20,70.28,69.48,66.00,65.88,61.14,49.25,44.62,41.36,40.80,40.22,39.55,39.19,29.66,28.39,26.92,25.12,22.10,21.14,19.71,17.86,15.02,14.61,13.75,10.39.hr-ms(esi)(m+h)+m/z816.4533,calcdforc43h62fn3o11815.4368.
实验例部分
实验例1药理实验：体外抗菌活性实验
本发明利用下述体外抗菌活性实验提供了上述化合物在抗菌方面的用途。
(1)试验方法：培养基与孵育条件
葡萄球菌和卡他莫拉菌在camhb培养基,35℃孵育16-20h；链球菌属在加入5％马血清的camhb培养基,35℃孵育20-24h；嗜血杆菌属在htm肉汤培养基，35℃孵育20-24h。
最低抑菌浓度(mic)测定
采用标准微量肉汤二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围64-0.004mg/l。被试菌液终浓度约为1×105cfu/ml。
(2)对照药：克拉霉素(cla)，泰利霉素(teli)
临床分离菌11株：
甲氧西林敏感、红霉素敏感金黄色葡萄球菌-atcc29213
甲氧西林耐药、红霉素耐药金黄色葡萄球菌-atcc33591
甲氧西林敏感、红霉素敏感表皮葡萄球菌-atcc12228
甲氧西林耐药、红霉素耐药表皮葡萄球菌-13-3
红霉素敏感化脓性链球菌-11-8
红霉素耐药化脓性链球菌-12-1
克拉霉素敏感卡他莫拉菌-12-1
克拉霉素耐药卡他莫拉菌-12-2
大肠埃希菌-atcc25922
肺炎克雷伯杆菌-atcc700603
铜绿假单胞菌-atcc27835
表1.化合物s1-s11及对照药对11株菌的mic结果(mg/l)
实验证明，上述方法制备的本发明所述的结构式为s1-s11的化合物样品，具有广谱性同时抑制革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌的突出的抗菌活性和抗耐药菌活性。
以上所叙仅是本发明的较佳实施例，故凡依本发明申请专利范围所叙的特征及方法，均包括于本发明专利范围内。