本发明涉及有机化学和药学领域，具体涉及一种高纯度的替格瑞洛及其制备方法。
背景技术：
：替格瑞洛(Ticagrelor，曾用代号：AZD6140，ARC126532)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，具有如下式Ⅰ所示的化学结构：替格瑞洛是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效减少急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞)患者的血栓性心血管事件的发生率。因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。本品由阿斯利康(AstraZeneca)开发，商品名为Brilinta，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，次年2月和8月又分别在英国和美国获准上市批准，到目前为止该药在全球40多个国家被批准上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。专利CN1334816A、CN1432017A、CN102149716A、CN102659815A、CN102675321A、CN102731467A、WO2011017108或WO2012138981等公开了替格瑞洛的多种合成路线。在这些合成路线中，最后一步反应均为丙叉保护的替格瑞洛(Ⅱ)在盐酸/甲醇溶液中脱保护得到替格瑞洛(Ⅰ)，由于丙叉保护的替格瑞洛(Ⅱ)或替格瑞洛(Ⅰ)结构中嘧啶环位a、苄位b等位置具有较高的反应活性，因此这些位置可能会发生反应而产生一些杂质，进而引入到产品替格瑞洛(Ⅰ)中。现有技术均未涉及替格瑞洛中的杂质研究及控制。制备高纯度的原料药，控制原料药和相应制剂中的杂质到一定限度是药物开发中的重点和难点。这些杂质可能是在制备工艺中产生，也可能是由产品降解产生。在原料药和制剂中控制这些杂质的方法往往是不可预见的，需要经大量的实验和摸索。为了克服现有技术的不足和进一步提高产品替格瑞洛的质量，有效控制其中的杂质，本发明对替格瑞洛中的杂质进行了研究，在研究中发现，替格瑞洛中有几种含量相对较高的杂质，并且这些杂质不易通过现有的精制方法(如用乙酸乙酯/异辛烷等溶剂重结晶)有效降低或除去。针对研究中发现的这些问题，本发明制备出了这几种主要杂质，确定了它们的物质结构，同时提供了一种纯化替格瑞洛的改进新方法，该纯化方法能有效降低或除去这些杂质，得到高纯度的替格瑞洛。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种高纯度的替格瑞洛。本发明的另一目的在于提供上述高纯度替格瑞洛的制备方法。本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的上述高纯度替格瑞洛的药物制剂。本发明的又一目的在于提供上述高纯度替格瑞洛在制备抗凝血或抗血栓的药物中的应用。根据发明目的，本发明提供了一种高纯度的替格瑞洛组合物，该组合物包含式III所示的杂质(1S,2S,3R,5S)-3-[7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(简称：TCGA)和/或式IV所示的杂质(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇(简称：TCGB)，其中替格瑞洛的含量不低于99.0％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.5％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。在一实施方案中，发明提供的高纯度替格瑞洛组合物选自：替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.0％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.5％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.1％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.5％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.2％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.3％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.4％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.5％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.6％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.7％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.8％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.05％。在另一实施方案中，发明提供的高纯度替格瑞洛组合物选自：替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.0％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.5％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.1％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.5％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.2％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.3％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.3％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.4％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.5％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.6％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％、0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.7％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％或0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％或0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％或0.05％；或，替格瑞洛组合物，其中替格瑞洛的含量不低于99.8％，式III所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.05％，式IV所示杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％或0.05％。所述“替格瑞洛组合物”是指替格瑞洛与杂质的混合物。所述“杂质”是指与替格瑞洛结构相关的有机杂质，包括制备工艺中的原料、中间体、反应副产物、产品的降解产物、光学异构体等。所述“相对于替格瑞洛的含量”是指在组合物中杂质的含量除以替格瑞洛的含量；所述“替格瑞洛的含量”是指在组合物中替格瑞洛占替格瑞洛与杂质总量的百分比。在一实施方案中，用高效液相色谱(HPLC)面积归一化法测定替格瑞洛组合物中替格瑞洛和杂质的含量，TCGA相对于替格瑞洛的含量为TCGA的色谱峰面积除以替格瑞洛的色谱峰面积，TCGB相对于替格瑞洛的含量为TCGB的色谱峰面积除以替格瑞洛的色谱峰面积，替格瑞洛的含量为替格瑞洛的色谱峰面积除以替格瑞洛和所有杂质的色谱峰面积和。含量的数值可经检测或计算数据四舍五入处理。高效液相色谱(HPLC)的测定条件的选择可根据本领域内的常规技术进行，比如，该测定条件可选择为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[AgilentZORBAXSB-C18柱(150mm×4.6mm，1.8μm)]；以0.01mol/L的磷酸二氢钠缓冲液(用磷酸调节pH至3.5)为流动相A、乙腈为流动相B；流速为1.0ml/分钟，柱温为40℃，检测波长为242nm，按下表进行梯度洗脱。时间(分钟)A％(V/V)B％(V/V)08020205545255545453070503070558020608020根据发明目的，本发明提供了一种上述高纯度替格瑞洛组合物的制备方法(简称“方法一”)，该方法包括：(1)、将替格瑞洛溶于酯类溶剂中，加入反溶剂析出固体，分离析出的固体；(2)、将步骤(1)所得的固体溶于酰胺类溶剂或酰胺类溶剂与另外一种或多种适宜溶剂组成的混合溶剂中，冷却或加入反溶剂析出固体，分离析出的固体；(3)、可选的，将步骤(2)所分离的固体进行干燥。上述方法一步骤(1)中，所述“酯类溶剂”包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯。上述方法一步骤(1)中，所述“酯类溶剂”与所述“反溶剂”的体积比一般大于1/1.5，优选大于1/1.2。上述方法一步骤(1)中，所述“分离”可以采用过滤等本
技术领域：
内的常规方法，可选地，可将分离出的固体进行干燥。上述方法一步骤(2)中，所述“酰胺类溶剂”包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。上述方法一步骤(2)中，所述“适宜溶剂”包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、水等或它们的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物。所述“酰胺类溶剂”与所述“适宜溶剂”的体积比一般大于5/1，优选大于10/1。上述方法一步骤(2)中，所述“酰胺类溶剂”与所述“反溶剂”的体积比一般大于1/25，优选大于1/20。上述方法一步骤(2)中，所述“冷却”一般指比溶解温度降低20℃以上，优选降低30℃以上。上述方法一步骤(1)和(2)中，溶解替格瑞洛的溶剂用量和溶解温度的选择是本领域的常规技术，为了得到较高的纯化收率，一般使用较少量的溶剂在较高的温度下进行溶解。溶剂的用量一般是从刚好溶解量至过量1倍；溶解温度一般为10℃至溶剂沸点。上述方法一步骤(1)和(2)中，所述“反溶剂”是指在常温下对替格瑞洛的溶解性不好且能与溶解替格瑞洛的溶剂混溶的溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、正丙醚、2-甲氧基甲烷、1,1-二甲氧基乙烷、苯甲醚、水、正已烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚、正已烷或异辛烷。上述方法一步骤(1)和(2)中，所述“分离”可以采用过滤等本
技术领域：
内的常规方法。上述方法一步骤(3)中，所述“干燥”的温度一般为20～120℃，优选50～100℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。进一步的，本发明提供了另一种上述高纯度替格瑞洛组合物的制备方法(简称“方法二”)，该方法包括：(1)、将替格瑞洛溶于酰胺类溶剂或酰胺类溶剂与另外一种或多种适宜溶剂组成的混合溶剂中，冷却或加入反溶剂析出固体，分离析出的固体；(2)、将步骤(1)所得的固体溶于酯类溶剂中，加入反溶剂析出固体，分离析出的固体；(3)、可选的，将步骤(2)所分离的固体进行干燥。上述方法二步骤(1)中，所述“酰胺类溶剂”包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。上述方法二步骤(1)中，所述“适宜溶剂”包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、水等或它们的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物。所述“酰胺类溶剂”与所述“适宜溶剂”的体积比一般大于5/1，优选大于10/1。上述方法二步骤(1)中，所述“酰胺类溶剂”与所述“反溶剂”的体积比一般大于1/25，优选大于1/20。上述方法二步骤(1)中，所述“冷却”一般指比溶解温度降低20℃以上，优选降低30℃以上。上述方法二步骤(2)中，所述“酯类溶剂”包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等或它们的混合物，其中优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯。上述方法二步骤(2)中，所述“酯类溶剂”与所述“反溶剂”的体积比一般大于1/1.5，优选大于1/1.2。上述方法二步骤(1)和(2)中，溶解替格瑞洛的溶剂用量和溶解温度的选择是本领域的常规技术，为了得到较高的纯化收率，一般使用较少量的溶剂在较高的温度下进行溶解。溶剂的用量一般是从刚好溶解量至过量1倍；溶解温度一般为10℃至溶剂沸点。上述方法二步骤(1)和(2)中，所述“反溶剂”是指在常温下对替格瑞洛的溶解性不好且能与溶解替格瑞洛的溶剂混溶的溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、正丙醚、2-甲氧基甲烷、1,1-二甲氧基乙烷、苯甲醚、水、正已烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷等或它们的混合物，其中优选甲基叔丁基醚、正已烷或异辛烷。上述方法二步骤(1)和(2)中，所述“分离”可以采用过滤等本
技术领域：
内的常规方法。上述方法二步骤(3)中，所述“干燥”的温度一般为20～120℃，优选50～100℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。上述纯化方法(方法一或方法二)能有效的降低或除去替格瑞洛中的杂质含量。在一实施方案中，纯化前替格瑞洛中TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.7％左右、TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.3％左右，按上述方法，依次选用乙酸乙酯/异辛烷和甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺重结晶或依次选用甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯/异辛烷重结晶，所得替格瑞洛中TCGA和TCGB相对于替格瑞洛的含量分别低于0.1％，其它杂质含量也不高于0.15％。若按文献方法纯化替格瑞洛，单独使用乙酸乙酯/异辛烷重结晶操作仅对TCGB纯化效果较好，对TCGA的纯化效果差；单独使用甲基叔丁基醚/N,N-二甲基甲酰胺重结晶操作则仅对TCGA纯化效果较好，对TCGB的纯化效果差。如果单独使用这些纯化方法，其结果必然是需重结晶多次才能获得纯度较高的替格瑞洛，这必将导致产品收率降低，工业成本大大增加。因此，本发明提供的替格瑞洛纯化方法是一种操作简便，效率较高，易于工业化的替格瑞洛纯化新方法。本发明还提供了替格瑞洛中的主要杂质：TCGA和TCGB。其纯度均不低于90％，优选不低于95％。进一步的，本发明提供了这两个化合物的制备方法。TCGA的制备方法：式V中，X为F、Cl、Br、I等卤素基团。本发明提供的制备TCGA的方法包括：(1)、将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-卤-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇(式Ⅴ化合物)与甲醇金属化合物反应得化合物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇(式Ⅵ化合物)。其中，所述“式V化合物”可按CN1432017A或CN103965198A中公开的方法制备；所述“甲醇金属化合物”包括甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾等，优选甲醇钠；所述“反应”的溶剂优选甲醇、四氢呋喃等，反应温度优选60℃～溶剂沸点；反应完毕后可按本领域内的常规技术对反应进行后处理，如本反应完毕后可进行减压浓缩除去溶剂、剩余物中加水及有机溶剂萃取、有机相依次进行洗涤、干燥、过滤以及减压浓缩。(2)、将式Ⅵ化合物在酸的存在下水解得(1S,2S,3R,5S)-3-[7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(式Ⅲ化合物,TCGA)。其中，所述“酸”优选盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸等；所述“反应”的溶剂优选为甲醇、四氢呋喃等，反应温度优选60℃～溶剂沸点；反应完毕后可按本领域内的常规技术对反应进行后处理，如本反应完毕后可进行减压除去有机溶剂、剩余物中加水及有机溶剂萃取、有机相依次进行洗涤、干燥、过滤以及减压浓缩；所得产品可经柱层析进一步纯化。TCGB的制备方法：式V中，X为F、Cl、Br、I等卤素基团。本发明提供的制备TCGB的方法包括：(1)、将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-卤-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇(式Ⅴ化合物)和2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(式Ⅶ化合物)在碱存在下反应得化合物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]氧基]-乙醇(式Ⅷ化合物)。其中，所述“式Ⅶ化合物”可按CN102775314A中公开的方法制备；所述“碱”优选三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾等；所述“反应”的溶剂优选甲苯、乙腈等与水的混合溶剂，反应温度优选-10℃～40℃；反应完毕后可按本领域内的常规技术对反应进行后处理，如本反应完毕后可进行体系分出有机相、有机相加水后调PH值、再次分液后有机相进行洗涤。(2)、将式Ⅷ化合物在酸的存在下水解得(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇(式Ⅳ化合物，TCGB)。其中，所述“酸”优选盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等；所述“反应”的溶剂优选为甲醇、乙醇、乙腈等，反应温度优选-10～20℃；反应完毕后可按本领域内的常规技术对反应进行后处理，如本反应完毕后可进行分液、水相中加入有机溶剂萃洗、再用碱中和、加入有机溶剂进行萃取、有机相依次进行洗涤、干燥、过滤以及减压浓缩；所得产品可经制备柱进一步纯化。本发明的再一目的在于提供将上述高纯度替格瑞洛组合物应用于药物制剂和制药用途。为了实现该目的，一方面本发明提供了一种包含有效治疗量的上述高纯度替格瑞洛组合物和药用辅料的药物制剂。另一方面，本发明提供了上述高纯度替格瑞洛组合物在制备抗凝血或抗血栓药物中的应用。一般是将治疗有效量的上述高纯度替格瑞洛组合物与一种或多种药用辅料制成药物制剂，该药物制剂是以本
技术领域：
中熟知的方式进行制备的。上述药物制剂可作为一种抗凝血或抗血栓药物，主要用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病患者的动脉血栓形成及其并发症，特别的，用来减少急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管事件的发生率。上述药物制剂的剂型包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、舌下片剂、混悬剂、溶液剂、可注射制剂、气雾剂、干粉剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等。它们根据各自剂型的特点，给药途径包括口服、舌下、肠道外(如静脉注射、肌内注射、皮下注射等)、经肺/气管或经皮等。上述药物制剂的给药量根据患者病情性质和严重性、给药途径和患者年龄、体重等进行调整，一般日剂量在1mg至1g之间，优选30mg至300mg之间；每日可以一次给药，也可以多次给药。上述药物制剂中还可以包含其他适宜的活性成分。在一实施方案中，本发明提供的药物为口服固体制剂，优选片剂或胶囊剂。该口服固体制剂除活性成分高纯度替格瑞洛组合物外，还含有药用辅料，所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。所述的填充剂一般包括甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、硫酸钙、微粉硅胶等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素。所述的崩解剂一般包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素。所述的粘合剂一般包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、微晶纤维素、淀粉浆、水、各种浓度的乙醇溶液等，它们可以单独使用也可以混合使用。其中优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮。所述的润滑剂一般包括硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、固体聚乙二醇等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、滑石粉。如果需要的话，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如二氧化铁、二氧化钛等)、稳定剂(如维生素E、麝香草酚、甘氨酸等)、表面活性剂(如月桂硫酸钠等)等。上述口服固体制剂的制备可以按照本
技术领域：
中制备口服固体制剂的常规方法进行，如：片剂可以采用湿法制粒压片、粉末直接压片等方式制备，胶囊可采用粉末直接装胶囊、湿法制粒装胶囊等方式制备。当所述口服固体制剂为片剂时，可根据需要对其进一步包衣，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙级甲基纤维素、蔗糖等，其中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。具体实施例下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。以下实施例中的核磁测试是以氘代二甲亚砜作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用BrukeAV-Ⅱ400MHz核磁共振仪在室温下测定的；质谱测试是用AgilentQuadrupoleLC/MS6120B，ESI正模式完成的；液相色谱纯度测定是用Agilent1260高效液相色谱仪完成的。实施例1(1S,2S,3R,5S)-3-[7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(TCGA)的制备将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇(Ⅴ)5.87g溶解在甲醇100ml中，加入甲醇钠1.6g，加热至约65℃，搅拌反应约4.5小时。反应液降温到室温，减压除去溶剂，剩余物中加入水100ml，用乙酸乙酯80ml×3萃取，合并有机相；有机相依次经饱和氯化钠水溶液80ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇(Ⅵ)3.68g。将得到的上述中间体(Ⅵ)1.00g溶解在甲醇26ml中，滴加入1mol/L盐酸2ml，加热至约65℃，搅拌反应约5小时。反应液降温到室温，减压除去有机溶剂，剩余物中加入水50ml，用乙酸乙酯40ml×3萃取，合并有机相；有机相依次经饱和氯化钠水溶液60ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离得(1S,2S,3R,5S)-3-[7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅲ，TCGA)。HPLC纯度：99.20％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.007-1.043(t，3H)，1.714-1.805(m，2H)，2.086-2.156(m，1H)，2.672-2.748(m，1H)，3.152-3.231(m，2H)，3.502-3.559(m，4H)，3.788-3.823(m，1H)，3.990(br，1H)，4.179(s，3H)，4.590-4.648(m，2H)，5.057-5.102(m，2H)，5.147-5.163(d，1H)。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.65，22.66，33.16，33.59，55.41，60.78，61.77，71.31，74.19，74.92，82.22，124.18，151.98，160.63，169.85。(+)-ESI-MS：386.0实施例2(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇(TCGB)的制备将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]氧基]-乙醇(Ⅴ)0.45g、甲苯5.0ml和水1.6ml混合，室温下依次加入2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(Ⅶ)0.16g的甲苯溶液1.0ml和三乙胺0.24g，然后在室温下搅拌6小时后分出有机相，有机相中加入水5ml，用醋酸调节pH约为7。分液，有机相用饱和氯化钠水溶液5ml洗涤，分出有机相降温至0～10℃，加入盐酸0.75ml的甲醇1.50ml溶液，然后在0～10℃左右反应2小时，分出盐酸甲醇相，用甲苯5ml×3萃取盐酸甲醇相，分出的盐酸甲醇相中加入水5ml，用三乙胺中和，然后用乙酸乙酯10ml×2萃取，依次经纯化水5ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得到油状液体，柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇(Ⅳ，TCGB)。HPLC纯度：97.50％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.943-1.038(m，3H)，1.407-1.464(q，2H)，1.594-1.766(m，2H)，1.972-2.052(m，1H)，2.366-2.489(m，1H)，2.572-2.648(m，1H)，2.966-3.198(m，2H)，3.356-3.417(m，1H)，3.449-3.526(m，4H)，3.741-3.771(m，1H)，3.941(s，1H)，4.501-4.595(m，2H)，4.896-4.973(m，1H)，5.009-5.019(d，1H)，5.067-5.083(d，1H)，6.928-7.040(m，1H)，7.070-7.249(m，2H)，8.804-9.127(m，1H)。(+)-ESI-MS：523.2实施例3高纯度替格瑞洛的制备将替格瑞洛200g(HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为97.9％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.65％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.35％)加入到乙酸乙酯2L中，控温40～50℃下搅拌溶解，加入异辛烷3.0L，加毕继续搅拌约1小时，然后降温至0～8℃搅拌析晶约2小时。过滤，滤饼在40～50℃下减压干燥5小时，得替格瑞洛粗品183.0g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为98.9％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.58％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.11％。将上述替格瑞洛粗品5g和N,N-二甲基甲酰胺6ml混合，升温至40～50℃下溶解，然后加入甲基叔丁基醚100ml，搅拌降温至5～10℃，继续搅拌析晶约3小时，过滤，滤饼在50～55℃下减压干燥8小时，得替格瑞洛4.7g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.7％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.08％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.07％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％。实施例4高纯度替格瑞洛的制备将替格瑞洛180g(HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为97.9％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.65％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.35％)加入到乙酸异丙酯1.8L中，控温40～50℃下搅拌溶解，加入正己烷2.2L，加毕继续搅拌约1小时，然后降温至0～8℃搅拌析晶约2小时。过滤，滤饼在40～50℃下减压干燥5小时，得替格瑞洛粗品165.1g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.1％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.51％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.08％。将上述替格瑞洛粗品100g、N,N-二甲基甲酰胺120ml混合。升温至40～50℃下溶解，然后加入甲基叔丁基醚1.8L，搅拌降温至5～10℃，继续搅拌析晶约3小时，过滤，滤饼在60～65℃下减压干燥8小时，得替格瑞洛90.3g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.8％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.05％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.04％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.05％。实施例5高纯度替格瑞洛的制备将替格瑞洛粗品10g(实施例3制备所得粗品)和N,N-二甲基乙酰胺12ml和甲醇1.2ml混合。升温至40～45℃下溶解，然后加入甲基叔丁基醚300ml，搅拌降温至5～10℃，继续搅拌析晶约3小时，过滤，滤饼在50～55℃下减压干燥8小时，得替格瑞洛8.8g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.2％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.28％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.10％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.15％。实施例6高纯度替格瑞洛的制备将替格瑞洛粗品20g(实施例4制备所得粗品)、N,N-二甲基甲酰胺20ml和甲醇4ml混合。升温至40～50℃下溶解，然后加入异丙醚400ml，搅拌降温至5～10℃，继续搅拌析晶约6小时，过滤，滤饼在65～70℃下减压干燥10小时，得替格瑞洛18.1g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.6％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.17％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.06％。其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％。实施例7高纯度替格瑞洛的制备将替格瑞洛粗品20g(实施例3制备所得粗品)和N,N-二甲基乙酰胺20ml混合。升温40～50℃下溶解，然后加入异丙醚400ml，搅拌降温至5～10℃，继续搅拌析晶约6小时，过滤，滤饼在70～75℃下减压干燥10小时，得替格瑞洛17.8g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.5％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.16％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.11％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％。实施例8高纯度替格瑞洛的制备将替格瑞洛40g(HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为97.9％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.65％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.35％)和N,N-二甲基甲酰胺50ml混合，升温至40～50℃下溶解，然后加入甲基叔丁基醚800ml，搅拌降温至5～10℃，继续搅拌析晶约3小时，过滤，滤饼在50～55℃下减压干燥8小时，得替格瑞洛粗品36.4g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.5％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.09％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.27％。将上述固体5g加入到乙酸乙酯50ml中，控温40～50℃下搅拌溶解，加入异辛烷75ml，加毕继续搅拌约1小时，然后降温至0～8℃搅拌析晶约2小时。过滤，滤饼在40～50℃下减压干燥5小时，得替格瑞洛粗品4.5g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.7％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.07％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.09％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％。实施例9高纯度替格瑞洛的制备将替格瑞洛粗品10g(实施例8制备所得粗品)加入到乙酸乙酯100ml中，控温40～50℃下搅拌溶解，加入异辛烷120ml，加毕继续搅拌约1小时，然后降温至0～8℃搅拌析晶约2小时。过滤，滤饼在40～50℃下减压干燥5小时，得替格瑞洛粗品8.9g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.8％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.05％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.05％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％。实施例10替格瑞洛片剂及其制备处方：组分含量(mg/片)替格瑞洛组合物(按实施例4制备)90.0甘露醇126.0二水合磷酸氢钙63.0羟丙基纤维素9.0羧甲基淀粉钠9.0硬脂酸镁3.0制备：将上表组分中的替格瑞洛组合物、甘露醇、二水合磷酸氢钙、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠混匀，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。所得产品，按HPLC面积归一法测定：替格瑞洛含量为99.8％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.04％。TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.04％，其它单个杂质相对于替格瑞洛的含量不高于0.1％。对比例1将替格瑞洛10g(按实施例3制备所得替格瑞洛粗品)加入到乙酸乙酯100ml中，控温40～50℃下搅拌溶解，加入异辛烷150ml，加毕继续搅拌约1小时，然后降温至0～8℃搅拌析晶约2小时。过滤，滤饼在40～50℃下减压干燥5小时，得替格瑞洛粗品9.2g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.3％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.53％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.04％。对比例2将替格瑞洛10g(按实施例8制备所得替格瑞洛粗品)和N,N-二甲基甲酰胺12ml混合，升温至40～50℃下溶解，然后加入甲基叔丁基醚200ml，搅拌降温至5～10℃，继续搅拌析晶约3小时，过滤，滤饼在50～55℃下减压干燥8小时，得替格瑞洛粗品9.0g。HPLC面积归一法：替格瑞洛含量为99.6％，TCGA相对于替格瑞洛的含量为0.02％，TCGB相对于替格瑞洛的含量为0.22％。本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。当前第1页1 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