技术领域
本发明涉及一种对萘醌与嘧啶杂合体，具体地说，涉及一种2-甲硫基-4-胺基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,12-二氢-苯并[g]嘧啶并[4,5-b]喹啉-6,11-二酮。
背景技术：
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康, 攻克和治愈恶性肿瘤已成为当今世界各国药物研究的热点之一, 寻找高效、低毒和特异性强的抗肿瘤药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。
据文献报道, 1,4-萘醌衍生物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种药理活性，近年来，1,4-萘醌衍生物的抗肿瘤活性日益受到人们的广泛关注，一些天然的1,4-萘醌类化合物及其合成类似物如胡桃醌、兰雪醌、散沫花素、α-拉帕醌、拉帕醇等都显示出独特的抗肿瘤作用，对它们进行广泛而深入的研究有希望开发出新一代高效低毒的药物。
嘧啶类化合物为一类非常重要的杂环化合物，具有抗癌、抗病毒、杀菌、杀虫、除草等多种生物活性，因此， 嘧啶类化合物的合成和活性研究一直是十分活跃的研究领域，许多嘧啶类化合物已经成功开发为医药和农药中间体。
近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合，作为药物发现的新策略，受到合成化学及药物化学家极大的重视。杂合体化合物一般具有比母体化合物更好的亲和力和药理作用，是发现具有自主知识产权新化学实体药物的有效途径，本发明的创新之处在于合成了一种邻萘醌与嘧啶的杂合体，该化合物目前尚未有报道。体外细胞毒试验表明该化合物具有较强的抗癌活性，可作为抗癌先导化合物进一步开发。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种对萘醌与嘧啶杂合体。
本发明的另一目的是提供该化合物的合成方法。
为了实现本发明目的，本发明的杂合体，其为具有式I所示结构的化合物：
I
具体地说，本发明的2-甲硫基-4-胺基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,12-二氢-苯并[g]嘧啶并[4,5-b]喹啉-6,11-二酮，分子式：C23H17BrN4O3S、分子量：508.02、外观：红棕固体、熔点：157-159 ℃。
本发明的2-甲硫基-4-胺基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,12-二氢-苯并[g]嘧啶并[4,5-b]喹啉-6,11-二酮的合成方法，采用将反应物2-甲硫基-4,6-二氨基嘧啶、3-溴-4-甲氧基苯甲醛和2-羟基-1,4-萘醌和适量乙酸加入到圆底烧瓶中，加热搅拌，回流反应2-4小时， 反应完成后，将所得混合物冷却至室温，蒸出溶剂， 用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得目标化合物。
其反应式为：
本发明的对萘醌与嘧啶杂合体，体外细胞毒试验表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制作用，可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。
本发明合成方法采用多组分，一步法合成，具有绿色环保，原料易得，操作简单，产率高的特点。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将1.56 g 2-甲硫基-4,6-二氨基嘧啶，2.13 g 3-溴-4-甲氧基苯甲醛，1.74 g 2-羟基-1,4-萘醌和和10 mL乙酸 加入到50mL反应瓶中，加热回流2小时。反应完成后，将所得混合物冷却至室温， 蒸出溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解, 依次用20mL饱和碳酸氢钠溶液，20mL饱和盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得红棕色固体2-甲硫基-4-胺基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,12-二氢-苯并[g]嘧啶并[4,5-b]喹啉-6,11-二酮2.83 g，产率为55.7%。
经检测，分子式：C23H17BrN4O3S、分子量：508.02、外观：红棕固体、熔点：157-159 ℃；
IR (KBr): v 3455, 3291, 3160, 3082, 1689, 1606㎝-1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.51 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 7.98-7.96 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H) 7.67-7.61 (m, 1H), 7.40 (t, 2H, J = 1.2 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 7.2Hz), 7.14-7.10 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 2.46 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 179.5, 176.1, 168.3, 161.6, 153.7, 146.3, 145.0, 135.2, 131.6, 131.1, 130.3, 129.0, 128.6, 128.3, 127.0, 125.2, 114.1, 93.8, 34.1, 13.6;
HRMS-ESI (m/z): calc for C22H16N4NaO2S [M+Na]+: 423.0892, found: 423.0887。
实施例2
将7.80 g 2-甲硫基-4,6-二氨基嘧啶，11.18 g 3-溴-4-甲氧基苯甲醛，8.70 g 2-羟基-1,4-萘醌和和50 mL乙酸 加入到100 mL反应瓶中，加热回流3小时。反应完成后，将所得混合物冷却至室温， 蒸出溶剂，加入100 mL二氯甲烷溶解, 依次用100 mL饱和碳酸氢钠溶液，100 mL饱和盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得红棕色固体2-甲硫基-4-胺基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,12-二氢-苯并[g]嘧啶并[4,5-b]喹啉-6,11-二酮13.74 g，产率为54.1%。
实施例3
将17.16 g 2-甲硫基-4,6-二氨基嘧啶，21.3 g 3-溴-4-甲氧基苯甲醛，17.4 g 2-羟基-1,4-萘醌和和150 mL乙酸 加入到250 mL反应瓶中，加热回流4小时。反应完成后，将所得混合物冷却至室温， 蒸出溶剂，加入200 mL二氯甲烷溶解, 依次用200 mL饱和碳酸氢钠溶液，200 mL饱和盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得红棕色固体2-甲硫基-4-胺基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,12-二氢-苯并[g]嘧啶并[4,5-b]喹啉-6,11-二酮26.16g，产率为51.5%。
抗肿瘤活性试验
采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以人人胃癌细胞SGC7901和人肝癌细胞 HepG2为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200 μL，37℃，5％CO2 培养24 h。设立阴性对照组，阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，阳性对照组给予阳性对照药阿霉素（用完全培养基稀释至浓度为10 μmol·L- 1），每组设3～5平行孔，37℃，5％CO2 培养4～5 d。弃去上清液，每孔加入200 μL新鲜配制的含0.2 mg/mL MTT的无血清培养基。37 ℃继续培养4 h。小心弃上清，并加入200 μL DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570 nm，参比波长为450 nm测定光密度值。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝(1-OD实验/OD对照) ×100％。 以2-甲硫基-4-胺基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,12-二氢-苯并[g]嘧啶并[4,5-b]喹啉-6,11-二酮的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。其IC50值为4.39 μM（SGC7901），5.91μM（HepG2）。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。