一种4-氨基尿嘧啶的合成及纯化方法
【专利摘要】本发明公开了一种4-氨基尿嘧啶的制备及纯化方法，其包括如下步骤：(a)将固体氰乙酸、尿素、醋酸酐加入反应瓶，在40℃-120℃反应1-5h。(b)向步骤(a)中加入氢氧化物反应1-3h。(c)用无机酸中和后加入丙酮，双溶剂法提纯产品。本发明工艺简单，操作方便，得到产品纯度高，收率高。
【专利说明】一种4-氨基尿嘧啶的合成及纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种4-氨基尿嘧啶的制备及分离纯化的新方法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002]4-氨基脲嘧啶是合成药物咖啡因、巴比妥酸、长效磺胺药2，6- 二甲氧基_4(对氨基苯磺酰胺)嘧啶及嘌呤类药物如2，6_ 二羟基嘌呤等的中间体。是一种重要的医药中间体，传统工艺是将氰乙酰脲在碱溶液中环合、酸化而得。该方法制备产品过程中产品析晶慢，质量差。
[0003]为了提高产品品质及收率，文献报道使用无水工艺合成4-氨基脲嘧啶，但由于相转移催化剂的引入，产品的分离纯化效果并不明显。现有的制备4-氨基尿嘧啶的技术中，酸化析晶过程中产品析晶慢，析晶不完全，产品中包含杂质较高，为了提高产品的收率和质量需要长时间析晶，操作不方便。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种合成4-氨基尿嘧啶并用双溶剂法对产品进行分离纯化，产品质量好收率高的新方法。
[0005]技术方案
[0006]4-氨基尿嘧啶的合成过程是:
[0007]a、将固体氰乙酸、尿素、醋酸酐加入反应瓶，在40°C-120°C反应l_5h。尿素为氰乙酸摩尔数的1.2-1.5倍，醋酸酐为氰乙酸摩尔数的1.2-2.0倍。
[0008]b、向步骤(a)中加入50wt%氢氧化物在40_60°C反应l_3h。氢氧化钠摩尔用量为理论量5-9倍。
[0009]C、向步骤(b)加入盐酸中和析出固体，加入丙酮除去杂质，并析出产品，分离得到女口广叩ο
[0010]所述步骤(a)中尿素使用量优选1.2-1.3倍，醋酸酐使用量优选1.5-2.0倍。
[0011]有益效果
[0012]1.提出一种新方法，尤其是用水-丙酮双溶剂法去除杂质，分离纯化产品的新方法。方法简单，可操作性强。
[0013]2.本发明中4-氨基尿嘧啶的合成纯化方法，简化了现有技术的基准工艺，同时利用双溶剂法降低了产品中杂质的含量，改善了产品析出过程，提高了产品的纯度和收率，纯度可以达到99%以上，收率在97%以上。
【具体实施方式】
[0014]实施例1:
[0015]向42.5g氰乙酸(0.5摩尔)中加入76.5g醋酸酐(0.75摩尔)，再添加36.0g尿素(0.6摩尔)。加热升温，溶解后在70°C保温4h。
[0016]保温结束带负压蒸馏，蒸出反应生成的乙酸和没有反应的乙酸酐。
[0017]将反应物降温到常温后添加280g50wt% NaOH(3.5摩尔)，升温50°C，保温2h。
[0018]保温结束开始添加盐酸，添加盐酸酸化到PH为7，这时4-氨基尿嘧啶会大量沉淀。降温到20°C向其中加入丙酮500g，搅拌30分钟。通过离心分离得到固体63.7g，含量99.0%，收率98.2%。滤液回收丙酮后用于下次结晶。
[0019]实施例2:
[0020]向42.5g氰乙酸(0.5摩尔)中加入76.5g醋酸酐(0.75摩尔)，再添加36.0g尿素(0.6摩尔)。加热升温,溶解后在100°C保温2h。
[0021 ] 保温结束带负压蒸馏，蒸出反应生成的乙酸和没有反应的乙酸酐。
[0022]将反应物降温到常温后添加280g50wt % NaOH(3.5摩尔)，升温60°C，保温2h。
[0023]保温结束开始添加盐酸，添加盐酸酸化到PH为7，这时4-氨基尿嘧啶会大量沉淀。降温到20°C向其中加入丙酮500g，搅拌30分钟。通过离心分离得到产品63.7g，含量99.2%，收率98.5%。滤液回收丙酮后用于下次结晶。
[0024]实施例3:
[0025]向42.5g氰乙酸(0.5摩尔)中加入102g醋酸酐(1.0摩尔)，再添加36.0g尿素(0.6摩尔)。加热升温，溶解后在100°C保温3h。
[0026]保温结束带负压蒸馏，蒸出反应生成的乙酸和没有反应的乙酸酐。
[0027]将反应物降温到常温后添加320g50wt% NaOH(4.0摩尔)，升温50°C，保温2h。
[0028]保温结束开始添加盐酸，添加盐酸酸化到PH为7，这时4-氨基脲嘧啶会大量沉淀。降温到20°C向其中加入丙酮800g，搅拌30分钟。通过离心分离得到固体重量是62.2g，含量99.5%，收率97.5%。滤液回收丙酮后用于下次结晶。
[0029]实施例4:
[0030]向42.5g氰乙酸(0.5摩尔)中加入102g醋酸酐(1.0摩尔)，再添加45.0g尿素(0.75摩尔)。加热升温，溶解后在120°C保温2h。
[0031 ] 保温结束带负压蒸馏，蒸出反应生成的乙酸和没有反应的乙酸酐。
[0032]将反应物降温到常温后添加280g50wt % NaOH(3.5摩尔)，升温50°C，保温2h。
[0033]保温结束开始添加盐酸，添加盐酸酸化到PH为7，这时4-氨基尿嘧啶会大量沉淀。降温到20°C向其中加入丙酮lOOOg，搅拌30分钟。通过离心分离得到固体重量是62.Sg,含量99.4%，收率98.3%。滤液回收丙酮后用于下次结晶。
[0034]对比例1:
[0035]采用甲苯作为除杂溶剂，其纯度为91.2%。
[0036]对比例2:
[0037]采用二氯甲烷作为除杂溶剂，其纯度为88.2%。
[0038]对比例3:
[0039]采用乙醚作为除杂溶剂，其纯度为87.5%。
[0040]对比例4:
[0041]采用甲基叔丁基醚作为除杂溶剂，其纯度为90.5%。
[0042]上述实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
【权利要求】
1.一种4-氨基尿嘧啶的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (a)将固体氰乙酸、尿素、醋酸酐加入反应瓶，在40°C_120°C反应l_5h。 (b)向步骤(a)中加入氢氧化物反应l_3h。 (c)向步骤(b)加入无机酸中和析出固体，加入丙酮后分离纯化。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的步骤(a)中氰乙酸含水量小于0.5%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的步骤(a)中氰乙酸:尿素:醋酸酐=I: 1.2-1.5: 1.2-2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的步骤(b)中氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的步骤(b)中氢氧化钠用量为氰乙酸摩尔数的5-9倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的步骤(c)中无机酸为盐酸、硫酸、硝酸等。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于丙酮的用量与料液重量的比在(0.5-2): I。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于补骤如下:向42.5g氰乙酸中加入76.5g醋酸酐，再添加36.0g尿素，加热升温，溶解后在70°C保温4h，保温结束带负压蒸馏，蒸出反应生成的乙酸和没有反应的乙酸酐，将反应物降温到常温后添加280g 50wt% NaOH，升温50°C，保温2h，保温结束开始添加盐酸，添加盐酸酸化到PH为7，降温到20°C向其中加入丙酮500g，搅拌30分钟，通过离心分离得到固体63.7g，含量99.0%，收率98.2%，滤液回收丙酮后用于下次结晶。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于补骤如下:向42.5g氰乙酸中加入76.5g醋酸酐，再添加36.0g尿素，加热升温，溶解后在100°C保温2h，保温结束带负压蒸馏，蒸出反应生成的乙酸和没有反应的乙酸酐，将反应物降温到常温后添加280g 50wt% NaOH，升温60°C，保温2h，保温结束开始添加盐酸，添加盐酸酸化到PH为7，降温到20°C向其中加入丙酮500g，搅拌30分钟，通过离心分离得到产品63.7g，含量99.2%，收率98.5%，滤液回收丙酮后用于下次结晶。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于补骤如下:向42.5g氰乙酸中加入102g醋酸酐，再添加36.0g尿素，加热升温，溶解后在100°C保温3h，保温结束带负压蒸馏，蒸出反应生成的乙酸和没有反应的乙酸酐，将反应物降温到常温后添加320g 50wt% NaOH，升温50°C，保温2h，保温结束开始添加盐酸，添加盐酸酸化到PH为7，降温到20°C向其中加入丙酮800g，搅拌30分钟，通过离心分离得到固体重量是62.2g,含量99.5 %，收率97.5 %，滤液回收丙酮后用于下次结晶。
【文档编号】C07D239/545GK104447575SQ201410611982
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】郭翠红, 陈晓飞, 李大铁, 陈银霞, 董津, 王振宇, 杨国忠, 张朝纯, 程丽华, 李玉顺 申请人:石家庄杰克化工有限公司