本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种可比司他的合成方法。
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus；abbr：hiv)，即艾滋病(aids，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。hiv属逆转录病毒的一种。hiv通过破坏人体的t淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于hiv的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
可比司他(cobicistat)是由美国吉利德公司开发的新型cyp3a抑制剂，于2014年9月24日获得美国食品药品管理局的批准(fda)，商品名为tybost，目前除了单方以外，还和其他抗逆转录酶药物联合使用用于hiv-1的感染。目前已获准上市的品种包括
专利cn103275033公开文献中报道了可比司他的另外一种合成方法，采用的技术路线如下：
采用该方法合成获得的可比司他具有路线长，获得的粗品纯度低，需要通过色谱柱分离或hplc分离提纯，收率仅为36％。
wo2013116715公开文献中报道了可比司他的一种合成方法：
采用该方法合成获得的可比司他具有路线长，需要使用多种有机金属试剂和危险化学物质，对环境的友好成为一种挑战，且得到的粗品需要通过反相hplc分离纯化。
技术实现要素：
本发眀是针对上述路线存在的问题提供了一种可比司他的合成方法。该方法制备得到的可比司他纯度和收率均比较高，同时本发明方法反应条件温和，操作简便，产品转化率高，所得产品只需要常规提纯方法处理即可获得高纯的可比司他，总纯度大于99.0％，单杂小于0.30％，且具有较高的稳定性。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种可比司他的合成方法，该方法的反应路线如下：
该方法包括以下步骤：
第一步：化合物i与化合物ii在酰胺缩合试剂存在的条件下进行缩合反应，得到化合物iii。
第一步反应中：所用的溶剂选自甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；所用的酰胺缩合试剂为hobt/edc·hcl、dmap/edc·hcl、n,n'-羰基二咪唑或hatu；反应的温度为-50～50℃；化合物i与化合物ii的摩尔比为1～2：1。
在一些具体的技术方案中：在温度为-50～50℃的条件下，先将化合物i与化合物ii混合后反应0.1～3h，之后加入酰胺缩合试剂进行反应，反应结束后得到化合物iii。或在温度为-50～50℃的条件下，将化合物i与酰胺缩合试剂混合均匀，获得活性酸酐中间体不经分离直接与化合物ii进行反应，反应结束后得到化合物iii。其中所述的化合物i：酰胺缩合试剂的摩尔比为1：0.5～3。
在一些优选的技术方案中：酰胺缩合试剂为hobt/edc·hcl时，hobt与edc·hcl的摩尔比为1：1～2；酰胺缩合试剂为dmap/edc·hcl时，dmap与edc·hcl的摩尔比为1：1～2。
第二步反应：化合物iii在碱性试剂存在的条件下与化合物iv反应，得到可比司他；
所述的化合物iv的结构式如下所示：
在另一些具体的方案中，将化合物iii溶于有机溶剂中，充入氮气或者惰性气体作为保护气体，将化合物iv的溶液缓慢加入到化合物iii的体系中，反应完毕后，得到可比司他游离碱。
第二步反应中：有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；碱性试剂选自n-甲基吗啉、k2co3、et3n、吡啶或dmap、n,n-二异丙基乙胺中的至少一种；反应的温度为-50～50℃。化合物iii与化合物iv的摩尔比为2：1～3。
本发明技术方案中：第二步反应制备得到的可比司他游离碱粗品先溶于乙酸乙酯中，之后再加入石油醚进行重结晶提纯，所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：3～8。
本发明的有益效果：
本发明以化合物i和化合物ii为起始原料，通过两步反应获得产品。本发明所采用的路线方法、优化反应条件以及产品提纯方法，不仅制备条件温和，而且产品收率，纯度均较高，通过影响因素和加速稳定性考察结果发现本方法获得的可比司他稳定性也较高，对于可比司他所特有的杂质的去除以及产品的长期保存均具有优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
化合物iii的合成：
将化合物ii(合成方法参见cn104876888a)(100g，0.29mol，1equiv)溶解在二氯甲烷(90ml)中，降温至-20～-18℃，加入化合物i(合成方法参见cn104876888a)(0.35mol，1.2equiv)，控制温度-20～-18℃反应1h。加入hobt(0.41mol，1.4equiv)，搅拌1h。加入预冷的-20℃的edc·hcl(0.58mol，2equiv)二氯甲烷溶液(130ml)，控制温度低于-20℃，24h反应完成。将反应体系升温至3℃，用10％柠檬酸溶液(100ml)淬灭反应。分液，有机相分别用15％碳酸氢钠溶液(145ml)、水(45ml)洗涤，有机相减压蒸馏，随后与无水乙醇共蒸发，得到化合物iii(0.28mol)，收率96％。
1hnmr(500mhz，chloroform)：δ1.39-1.42(m，8h)，1.54-1.56(m，2h)，1.57-1.62(m，1h)，2.03(td，j＝7.5，3.1hz，1h)，2.10(td，j＝7.5，3.2hz，1h)，2.49(dt，j＝15.1，6.2hz，4h)，2.62-2.70(m，4h)，2.88-2.95(m，2h)，3.00(dd，j＝12.4，7.1hz，1h)，3.25(s，3h)，3.44(hept，j＝6.5hz，1h)，3.67(t，j＝4.8hz，4h)，4.23-4.30(m，1h)，4.47(s，1h)，4.87(t，j＝3.2hz，1h)，5.91(s，1h)，5.98(s，1h)，6.46(s，1h)，6.78(s，1h)，7.16-7.22(m，6h)，7.24-7.28(m，4h)。
可比司他的合成：
氮气保护下，将化合物iii(100g，0.16mol，2equiv)溶于二氯甲烷(300ml)，缓慢加入化合物iv(0.08mol，1equiv)，搅拌溶解后，加入n,n-二异丙基乙胺(0.16mol，1equiv)，并通过tlc点板监测，直到原料完全反应。用0.25nnaoh洗涤反应液，tlc点板监测不到残留的化合物iv和4-硝基苯酚。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到可比司他游离碱粗品。
将粗品溶于乙酸乙酯(100ml)中，向体系中缓慢滴加石油醚(500ml)，有固体析出，降温至0℃搅拌1h，抽滤，固体用石油醚洗涤，干燥，得到白色固体(0.074mol)，收率92.5％，纯度99.2％。
ms(ei)m/z：776.4(m+h)+；1h-nmr(ddmso)：δ1.30(d，6h)，1.30-1.50(m，4h)，1.62(m，1h)，1.75(m，1h)，2.10-2.35(m，6h)，2.55-2.70(m，4h)，2.88(s，3h)，3.20(七重峰，1h)，3.45-3.57(m，4h)，3.60-3.65(m，1h)，3.85-3.90(m，1h)，4.0-4.12(m，1h)，4.45(s，2h)，5.20(s，2h)，6.60(d，1h)，7.0-7.25(m，12h)，7.50(d，1h)，7.85(s，1h)，9.08(s，1h)。
实施例2
化合物iii的合成：
将化合物ii(100g，0.29mol，1equiv)溶解在二氯甲烷(90ml)中，降温至-20～-18℃，加入化合物i(0.35mol，1.2equiv)，控制温度-20～-18℃反应1h。加入dmap(0.41mol，1.4equiv)，搅拌1h。加入预冷的-20℃的edc·hcl(0.58mol，2equiv)二氯甲烷溶液(130ml)，控制温度低于-20℃，24h反应完成。将反应体系升温至3℃，用10％柠檬酸溶液(95ml)淬灭反应。分液，有机相分别用15％碳酸氢钠溶液(145ml)、水(45ml)洗涤，有机相减压蒸馏，随后与无水乙醇共蒸发，得到产品(0.28mol)，收率96％。
可比司他的合成：
氮气保护下，将化合物iii(100g，0.16mol，2equiv)溶于二氯甲烷(300ml)，加入化合物iv(0.088mol，1.1equiv)，搅拌溶解后，加入三乙胺(0.16mol，1.1equiv)，并通过tlc点板监测，直到原料完全反应。用0.25nnaoh洗涤反应液，tlc点板监测不到残留的化合物iv和4-硝基苯酚。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到可比司他游离碱粗品。
将粗品溶于乙酸乙酯(100ml)中，向体系中缓慢滴加石油醚(400ml)，有固体析出，降温至0℃搅拌1h，抽滤，固体用石油醚洗涤，干燥，得到白色固体(0.082mol)，收率93.2％。
实施例3
化合物iii的合成：
将化合物ii(100g，0.29mol，1equiv)溶解在甲苯(90ml)中，降温至-20～-18℃，加入化合物i(0.35mol，1.3equiv)，控制温度-20～-18℃反应1h。加入n,n'-羰基二咪唑(0.41mol，1.4equiv)甲苯溶液，控制温度低于-20℃，24h反应完成。将反应体系升温至3℃，用10％柠檬酸溶液(95ml)淬灭反应。分液，有机相分别用15％碳酸氢钠溶液(145ml)、水(45ml)洗涤，有机相减压蒸馏，随后与无水乙醇共蒸发，得到产品(0.27mol)，收率93％。
可比司他的合成：
氮气保护下，将化合物iii(100g，0.16mol，2equiv)溶于甲苯(300ml)，加入化合物iv(0.104mol，1.3equiv)，搅拌溶解后，加入吡啶(0.16mol，1equiv)，并通过tlc点板监测，直到原料完全反应。用0.25nnaoh洗涤反应液，tlc点板监测不到残留的化合物iv和4-硝基苯酚。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到可比司他游离碱粗品。
将粗品溶于乙酸乙酯(100ml)中，向体系中缓慢滴加石油醚(500ml)，有固体析出，降温至0℃搅拌1h，抽滤，固体用石油醚洗涤，干燥，得到白色固体(0.096mol)，收率92.3％。
实施例4
化合物iii的合成：
将化合物i(120g，0.35mol，1.2equiv)溶解在四氢呋喃(90ml)中，降温至-20～-18℃，加入hatu(0.41mol，1.4equiv)，搅拌1h，将上述体系加入化合物ii(0.29mol，1equiv)四氢呋喃溶液中，控制温度-20～-18℃反应。原料反应完全，将反应体系升温至3℃，用10％柠檬酸溶液(95ml)淬灭反应。加入二氯甲烷(100ml)，分液，有机相分别用15％碳酸氢钠溶液(145ml)、水(45ml)洗涤，有机相减压蒸馏，随后与无水乙醇共蒸发，得到产品(0.27mol)，收率93％。
可比司他的合成：
氮气保护下，将化合物iii(100g，0.16mol，2equiv)溶于四氢呋喃(300ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.12mol，1.5equiv)，缓慢滴加化合物iv(0.08mol，1equiv)四氢呋喃溶液，通过tlc点板监测，直到原料完全反应。反应体系中加入二氯甲烷300ml，用0.25nnaoh洗涤反应液，tlc点板监测不到残留的化合物iv和4-硝基苯酚。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到可比司他游离碱粗品。
将粗品溶于乙酸乙酯(100ml)中，向体系中缓慢滴加石油醚(700ml)，有固体析出，降温至0℃搅拌1h，抽滤，固体用石油醚洗涤，干燥，得到白色固体(0.076mol)，收率95％。
实施例5
化合物iii的合成：
将化合物ii(100g，0.29mol，1equiv)溶解在二氯甲烷(90ml)中，加入化合物i(0.35mol，1.2equiv)，控制温度20～30℃反应1h。加入hobt(0.41mol，1.4equiv)，搅拌1h。加入edc·hcl(0.58mol，2equiv)二氯甲烷溶液(130ml)，控制温度20～30℃，24h反应完成。用10％柠檬酸溶液(95ml)淬灭反应。分液，有机相分别用15％碳酸氢钠溶液(145ml)、水(45ml)洗涤，有机相减压蒸馏，随后与无水乙醇共蒸发，得到产品(0.28mol)，收率96％。
可比司他的合成：
氮气保护下，将化合物iii(100g，0.16mol，2equiv)溶于二氯甲烷(300ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.08mol，1equiv)，控制温度30～40℃，缓慢滴加化合物iv(0.08mol，1equiv)二氯甲烷溶液，通过tlc点板监测，直到原料完全反应。反应体系中加入二氯甲烷300ml，用0.25nnaoh洗涤反应液，tlc点板监测不到残留的化合物iv和4-硝基苯酚。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到可比司他游离碱粗品。
将粗品溶于乙酸乙酯(100ml)中，向体系中缓慢滴加石油醚(400ml)，有固体析出，降温至0℃搅拌1h，抽滤，固体用石油醚洗涤，干燥，得到白色固体(0.076mol)，收率95％。
实施例6
色谱方法和检测条件
色谱柱：岛津250mm*4.65um0120+预柱
缓冲液:0.02m乙酸铵500ml+250ul二乙胺+200ultfa(ph6.95)
流动相a：水相
流动相b:乙腈
波长：239nm
流速：1.0ml/min
稀释液：乙腈/水(1:1)
柱温：35℃
hplc结果汇总：
实施例7
可比司他加速稳定性考察结果汇总：
加速稳定性考察(温度：60℃，湿度：70％)
实验结果：
自制样品与市售样品平行实验，在冲氮加速条件下，纯度以及杂质情况均无较大变化，比较稳定，主峰纯度约为99.2％。