本发明属于医药技术领域，具体涉及一种微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺。
背景技术：
头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，经过十多年临床验证，头孢他啶具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，耐受性好、副作用小，不仅适应症广，而且不发生代谢，大部分药物随尿液排出。目前国内生产头孢他啶的厂商有广州白云山药业、深圳三九集团九新药业公司、苏州东瑞制药公司、江苏永和制药化工有限公司、东北制药总厂、哈尔滨制药总厂等众多厂家。
头孢他啶侧链酸活性酯的品质和收率直接影响所合成头孢他啶及新型头孢菌素的质量好坏和成本。头孢他啶侧链酸活性酯的生产厂家逐渐增多，但是许多厂家受到工艺路线长、三废污染严重、原料成本高等限制，利润较低。因此，开发成本低、收率高、操作简单的头孢他啶侧链酸活性酯的合成工艺，对我国医药工业的发展有重要意义。
头孢他啶侧链酸活性酯的几条工艺路线：
哈药集团制药总厂的王庆全等以头孢他啶侧链酸为原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为催化剂，反应温度35℃，与三苯基膦、二硫二苯并噻唑反应3h，收率可达90％，含量为97～98％。此工艺缺点是以二氯甲烷为溶剂，部分产品溶于其中，影响收率，三苯基膦价格昂贵，生产成本较高。
傅德才等采用二氯甲烷基甲苯混合物作为反应溶剂，在碱性条件下，他啶酸与dm、三苯基膦反应，反应温度<30℃，反应时间8h，收率可达79.6％。此法的缺点是甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，夹杂有少量未反应的头孢他啶侧链酸，不易于产物的纯化。
王玉环等用头孢他啶侧链酸在碱性条件下与dm缩合生成头孢他啶侧链酸活性硫酯，此工艺以乙腈为溶剂，反应温度5℃，反应时间约5h，收率为86.8％。优点是用价格低廉的亚磷酸三乙酯代替价格昂贵的三苯基膦，且收率有所提高。缺点是采用乙腈为溶剂，产品的色泽较差，产品的纯度较低。
中国专利cn104496937b公开了一种头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法，并没有微波辅助，而是以加热的方式进行，收率较低。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺，成本低，产能大幅度提高，收率提高，产品纯度较高。
本发明所述的微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺，以头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑为原料，在催化剂催化下，加入亚磷酸三乙酯，使用微波反应器微波辅助反应，微波辐射功率为80～300w，辐射时间为30～60min。
发明人经过大量研究，发现微波辐射功率为80～300w，辐射时间为30～60min时，产率较高，纯度较高。当微波辐射功率较小时，反应不彻底，收率低，反应时间较长，当微波辐射功率过大时，由于短时间升温过快，造成反应物局部碳化，收率下降。
反应方程式如下：
优选地，以头孢他啶侧链酸和二硫代二苯并噻唑为原料，苯和乙腈的混合溶液作溶剂，在复合型碱性催化剂催化下，滴加亚磷酸三乙酯，使用微波反应器微波辅助反应，反应完毕后，经后处理得到产品。
其中：乙腈与苯的质量比为1:7～7:1，优选为4.5:5.5，发明人发现，如果使用纯苯作溶剂，物料发粘，影响产品纯度与收率，如果使用纯乙腈作溶剂，收率较低。
滴加亚磷酸三乙酯时的反应温度为15～25℃，滴加时间为30～120min。
头孢他啶侧链酸与二硫二苯并噻唑的摩尔比为1：0.5～2。
催化剂为苯胺、三乙胺、吡啶或n,n-二甲基苯胺中的至少两种。该催化剂既是缚酸剂也是活化剂，活化头孢他啶侧链酸，采用苯胺、三乙胺、吡啶或n,n-二甲基苯胺中的至少两种作为复合型催化剂，有利于给反应提供一个合适的碱性缓冲范围。
反应温度为15～25℃。
苯和乙腈的混合溶液作溶剂，控制苯和乙腈的混合溶液的水分为0.01％～0.1％。若控制水分含量较低，母液回收套用成本提高，若控制水分偏高，大于0.1％，产品在乙腈和苯的混合溶液中分解，产品收率降低，纯度降低。
反应液的ph为7.5～11.5，通过混合催化剂的使用，苯和乙腈的混合溶液的ph为7.5～11.5活化反应原料头孢他啶侧链酸时活性高。
后处理为：降温至10℃以下，抽滤得粗品；将粗品在温度为22-24℃甲醇中泡洗得到产品。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明采用价格低廉的亚磷酸三乙酯代替现有技术中价格昂贵的三苯基膦，降低生产成本。
(2)本发明所述的微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺，成本低，产能大幅度提高，收率提高，达到97％以上，所得产品纯度较高，达到99％以上，取得令人惊喜技术效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在21℃条件下，将33.1g侧链酸、41.8gdm加入350ml苯-乙腈母液中，加入7.2ml三乙胺、0.4ml吡啶，降温到16.5℃，滴加23ml亚磷酸三乙酯，滴加1h，使用微波反应器，调整微波保温温度17℃，微波辐射功率80w，辐射时间为60min。降温至10℃以下，抽滤得粗品。将粗品在22℃、150ml甲醇中泡洗1h得精制活性酯，收率97％，纯度99.1％。
实施例2
在23℃条件下，将33.1g侧链酸、41.8gdm加入350ml苯-乙腈母液中，加入10ml三乙胺、3ml苯胺，降温到16℃，滴加23.5ml亚磷酸三乙酯，滴加1.5h，使用微波反应器，调整微波保温温度20℃，微波辐射功率150w，辐射时间为40min。降温至10℃以下，抽滤得粗品。将粗品在23℃、150ml甲醇中泡洗1h得精致活性酯，收率98％，纯度99.2％。
实施例3
在22℃条件下，将33.1g侧链酸、41.8gdm加入350ml苯-乙腈母液中，加入4ml吡啶，0.4mln,n-二甲基苯胺，降温到18℃，滴加23ml亚磷酸三乙酯，滴加1h40min，使用微波反应器，调整微波保温温度25℃，微波辐射功率200w，辐射时间为30min。降温至10℃以下，抽滤得粗品。将粗品在23.5℃、150ml甲醇中泡洗1h得精制活性酯，收率98.5％，纯度99.1％。