一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法与流程

本发明涉及一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法，属于化学合成及工艺领域。

背景技术：

抑郁症是一种精神疾病，可导致身体功能异常甚至残疾，我国抑郁症的患病率大约为3%－5%，根据世界卫生组织的预测，到2030年，抑郁症很可能是导致残疾的主要原因。

抑郁症的症状会是情绪变化和其他症状，这直接干扰人们工作、学习、睡眠、饮食等日常生活。抑郁症的症状包括日常活动丧失兴趣、体重明显变化、睡眠反常、罪恶感、易疲劳、不安、无价值感、思维缓慢、注意力不集中、甚至自杀倾向等，当然抑郁症患者的症状并非一样。

沃替西汀氢溴酸盐是用于治疗重度抑郁的药物，于2013年9月经美国食品药品管理局（fda）批准上市，是由丹麦灵北制药（lundbeck）和日本武田药品公司（takadapharmaceutical）联合研发的。重度抑郁症通常被称为抑郁，是一种精神疾病，症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、食欲不振、功能减退、甚至自杀行为。严重干扰一个人的工作、生活、学习以及饮食等的正常活动。该药物被认为是通过抑制5-羟色胺转运蛋白，并对5-ht受体亚型进行活性调节发挥抗抑郁效果。通过临床试验发现氘代沃替西汀氢溴酸盐比沃替西汀氢溴酸盐对重度抑郁症治疗更有疗效。

氘代沃替西汀氢溴酸盐的化学结构式如下：

。

本发明采用以2-卤-5-卤甲苯与邻氨基硫酚为起始原料合成氘代沃替西汀氢溴酸盐，原料易得，工艺简单，收率高，适合工业化生产。

技术实现要素：

本发明提供一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法。

本发明提供的技术方案如下：

一种氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法，其工艺流程图见说明书附图图1。

它包括如下步骤：

（1）2-卤-5-卤甲苯（ⅰ）与邻氨基硫酚（ⅱ）在适当的催化剂、配体催化下反应，反应温度为100~150℃，制备2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）苯胺（ⅲ）；

（2）2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）苯胺（ⅲ）与二（2-氯乙基）胺盐酸盐（ⅳ）在适当的溶剂中反应生成1-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅴ）；

（3）1-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅴ）与boc酸酐在碱作用下反应生成4-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅵ）；

（4）4-[2-（2-甲基-4-卤-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅵ）与正丁基锂（ⅶ）反应生成锂盐后，与氘代卤甲烷（ⅷ）反应生成4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅸ）；

（5）4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅸ）与酸作用脱boc生成4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）；

（6）4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）与氢溴酸反应得到4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐（ⅺ）。

步骤（1）中，所述原料（ⅰ）中的x、y为氯、溴、碘，x优选氯、碘，y优选溴、碘。

步骤（1）中，所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜，优选氯化亚铜、碘化亚铜。

步骤（1）中，所述的配体为环己二胺、四甲基乙二胺、2,2'-联吡啶，优选环己二胺、四甲基乙二胺。

步骤（1）中，所述的温度优选100~130℃。

步骤（2）中，所述的溶剂为二乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单丁醚，优选二乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚。

步骤（3）中，所述的碱为三乙胺、三乙烯二胺、乙醇钠、叔丁醇钠，优选三乙胺、三乙烯二胺。

步骤（4）中，所述的氘代卤甲烷（ⅷ）中x为氯、溴、碘，优选氯、碘。

步骤（5）中，所述的酸为盐酸、三氟乙酸、硝酸，优选盐酸、三氟乙酸，精制采用的溶剂为：甲苯、对二甲苯、间二甲苯、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正已烷、环已烷、庚烷、石油醚、二氯甲烷，采用一种或几种混合溶剂。

本发明采用的技术方案与现有技术相比，优势在于：

（1）本发明氘代沃替西汀氢溴酸盐的制备方法，工艺简单、原料价格低、收率高；

（2）本发明的产物纯化方法简单，成本低；

（3）本发明使用的催化剂价格低，大大降低生产成本，且后处理简单，避免了催化剂残留导致的毒副作用。

附图说明

图1为氘代沃替西汀氢溴酸盐的合成方法工艺流程图。

图2为本发明实施例6中制备4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐（ⅺ）的质谱。

图3为本发明实施例6中制备4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐（ⅺ）的核磁图谱。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

在氩气保护下，向反应瓶中加入114.4g2-碘-5-溴甲苯（ⅰ）、46.6g邻氨基硫酚（ⅱ）、2g碘化亚铜、146.05g环己二胺和200ml水，机械搅拌，油浴110℃，反应6h。反应液冷却至室温，加入200ml*3乙酸乙酯、100ml*3氨水、100ml*3纯化水萃取三次，合并乙酸乙酯相，用200ml纯化水、60ml氨水洗涤，再用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥后的乙酸乙酯层拉干，加入100ml石油醚溶解后，搅拌降温至﹣5~﹣20℃，伴有大量固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗涤。收集滤饼，在40℃下减压干燥，得到2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）苯胺（ⅲ）98.04g，收率85.7%，纯度91.3%。

实施例2

在反应瓶中加入20g2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）苯胺（ⅲ）、12g二（2-氯乙基）胺盐酸盐（ⅳ）、30ml二乙二醇单乙醚，，油浴165℃，搅拌反应4~6h。将反应液冷却至100℃以下，加入100ml纯化水至溶液中，再加入100ml甲基叔丁基醚，快速搅拌20min，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚再次洗涤，过滤，过滤完成后，用冰冻乙醇洗涤，过滤得1-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅴ）12.4g，收率62.1%，纯度83.4%。

实施例3

在反应瓶中加入12.5g1-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅴ）、22.5gboc酸酐、7.8g三乙胺、0.4g4-二甲氨基吡啶、62.5ml二氯甲烷，室温下搅拌2h。将反应液减压蒸馏至剩少量二氯甲烷，加入125ml饱和氯化铵溶液、125ml乙酸乙酯搅拌10min，分液，水层用62.5ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用125ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后柱层析分离得4-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅵ）8.81g，收率70.5%，纯度95.4%。

实施例4

在反应瓶中加入9.6g4-[2-（2甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅵ）、24ml无水四氢呋喃，磁力搅拌，溶解完全后，在乙醇-液氮体系下，降温至﹣60℃以下，缓慢滴加16.9ml正丁基锂，滴加完成后，维持低温0.5-1h。缓慢加入2ml氘代碘甲烷后，保温反应4h，反应液温度缓慢升至室温。减压蒸馏反应液至拉干，加入40ml纯化水，40ml乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯相，用40ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏干燥，得4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅸ）7.51g，收率78.2%，纯度95.3%。

实施例5

在反应瓶中加入10g4-[2-（2甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅸ）、40ml二氯甲烷，搅拌，溶解完全后滴加40ml三氟乙酸，反应30min。向反应液中加入100mlnaoh溶液，搅拌至有机层显碱性，分液，有机层旋干得4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）7.36g，收率73.6%。4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）5g，15ml甲苯溶解后，加入50ml石油醚，搅拌并降温至大量析出，静置，过滤，干燥得到4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）精制品4.1g，收率82.0%，纯度99.1%。

实施例6

在反应瓶中加入32g4-[2-（2甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）、600ml乙酸乙酯，机械搅拌，溶解完全后，加入160ml氢溴酸水溶液，调节ph1~2，晶体析出后搅拌1小时以上，抽滤，得4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐（ⅺ）28.3g，收率88.5%，纯度99.7%。

实施例7

在氩气保护下，向250ml三口瓶中加入19.7g2-氯-5-溴甲苯（ⅰ）、11.7g邻氨基硫酚（ⅱ）、0.5g氯化亚铜、36.5g四甲基乙二胺和50ml水，机械搅拌，油浴130℃，反应18h。反应液冷却至室温，加入50ml*3乙酸乙酯、12.5ml*3氨水、25ml*3纯化水萃取三次，合并乙酸乙酯相，用50ml纯化水、15ml氨水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将干燥后的乙酸乙酯层拉干，加入25ml石油醚溶解后，快速搅拌下降温至﹣5—﹣10℃，并伴有大量固体析出，减压抽滤，滤饼用石油醚淋洗。收集滤饼并在40℃下减压干燥得2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）苯胺（ⅲ）16.39g，收率83.2%，纯度90.1%。

实施例8

在250ml三口瓶中加入50g2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）苯胺（ⅲ）、30g二（2-氯乙基）胺盐酸盐（ⅳ）、75ml二乙二醇单甲醚，磁力搅拌，油浴165℃，反应4~6h。将反应液冷却至40℃左右后加入至250ml纯化水溶液中，再加入250ml甲基叔丁基醚，快速搅拌20min，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚再次搅洗，抽滤，滤饼再用冰冻乙醇洗涤，抽滤得1-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅴ）32.65g，收率65.3%，纯度86.1%。

实施例9

在100ml三口瓶中加入5g1-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅴ）、9gboc酸酐、3.4gn,n-二异丙基甲胺、0.2g4-二甲氨基吡啶、25ml二氯甲烷，室温下磁力搅拌2h。将反应液减压蒸馏至剩少量二氯甲烷，加入50ml饱和氯化铵溶液、50ml乙酸乙酯搅拌10min，分液，水层用25ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后柱层析分离得4-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅵ）3.92g，收率78.5%，纯度93.4%。

实施例10

在250ml三口瓶中加入24g4-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅵ）、60ml无水四氢呋喃，磁力搅拌，溶解完全后，降温至﹣70℃以下，缓慢滴加42.3ml正丁基锂，滴加完成后，维持低温0.5-1h。缓慢加入4.9ml氘代氯甲烷，滴加完成后，保温反应4h后使其温度缓慢升至室温。减压蒸馏反应液至拉干，加入100ml纯化水，100ml乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯相，用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏干燥，得4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅸ）17.09g，收率71.2%，纯度88.3%。

实施例11

在1l三口瓶中加入32g4-[2-（2甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（ⅸ）、100ml二氯甲烷，机械搅拌，溶解完全后滴加100ml盐酸，反应20min。向反应液中加入200mlnaoh溶液，搅拌至有机层显碱性，分液，有机层旋干得4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）24.7g，收率77.3%，纯度87.5%。4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）10g，30ml异丙醇溶解后，加入20ml纯化水，搅拌并降温至大量析出，静置，过滤，干燥得到4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）精制品7.9克，纯度98.3%。

实施例12

在250ml三口瓶中加入8g4-[2-（2甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪（ⅹ）、150ml异丙醇，磁力搅拌，溶解完全后，加入26.6ml1.5mol/l氢溴酸水溶液，调节ph至1~2，晶体析出后搅拌1小时以上，过滤，得4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐（ⅺ）8.2g，纯度98.7%。

以上所述的实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的设计关键所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。