本发明属于医药技术领域,具体涉及依度沙班三水合物的晶体及其制备方法,本发明还涉及使用这种晶体制造治疗抗血栓药物中的应用。
背景技术:
依度沙班是小分子口服抗凝药,为凝血因子x(fxa)阻滞剂。凝血过程中活化的凝血因子x(fxa)将凝血酶原fii激活成为凝血酶fiia促使纤维蛋白形成,由此形成血栓因而fxa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制fxa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物,其对fxa的选择性比fiia高104倍。国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发vte且安全可靠。
2015年1月fda批准日本第一三共株式会社的抗血栓药物对甲苯磺酸依度沙班(edoxaban),以商品名savaysa在美国上市,从而使全球抗血栓药物市场增添了新的活性因子。依度沙班成为继达比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后又一个获得fda批准的新型口服抗凝药(noac)。
在研究过程中,重复现有技术中文献记载的方法,得到的依度沙班杂质个数较多,杂质总量较高,放大后晶型难以重复。
令人惊奇地,本发明得到的依度沙班三水合物具有:纯度高,最大杂质小于1‰;稳定性好;在生产规模重复性好;良好的水溶解性能。
技术实现要素:
本发明的一个目的,公开了一种依度沙班三水合物的晶体。
本发明的另一个目的,公开了依度沙班三水合物晶体的制备方法。
本发明的又一个目的,公开了包含依度沙班三水合物晶体的药物组合物。
本发明还公开了依度沙班三水合物晶体在制造治疗抗血栓药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种依度沙班三水合物(式ⅰ所示)晶体,
该依度沙班三水合物晶体,采用d/max-2500.9161型x-射线衍射仪测定,测定条件:cuka靶,管电压40kv,管电流100ma。x射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和d值如下。
本发明中2θ值的测定使用光源,精度为±0.2°,因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的,公开了依度沙班三水合物晶体的制备方法,通过将依度沙班在丙酮—乙腈-氨水溶液中加热溶解,分阶段降温得到。
其特征在于包括下列步骤:依度沙班加入10-12倍(重量—体积比)丙酮—乙腈-氨水=9:1-0.5:0.3-0.7的混合液中,加热至50℃-55℃,保温20分钟,趁热过滤。滤液35℃-38℃,保温1-2小时;再自然冷却至室温,保温2-3小时,过滤析出的结晶,经室温自然干燥,得到高纯度上述依度沙班三水合物晶体。
在研究中,大量研究结果显示,丙酮-乙腈-氨水的比例,加入的倍数,分阶段降温都是得到本发明依度沙班三水合物晶体的保证。氨水含氨28%~29%。
同时,生成晶型形式的依度沙班三水合物的方法,需要适合工业化生产,也就是在工业规模上能获得均匀的晶型,并且很好的重现。
该方法重复性好,放大到中试规模,含量和晶型均能很好重现。
本发明的又一个目的,提供了包含依度沙班三水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的依度沙班三水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明晶体与制剂学上可接受的液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明晶体)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节,活性化合物的量范围为组合物的1%~20%(重量)。
本发明还提供了依度沙班三水合物晶体在制造治疗抗血栓药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究,考察条件为高温(60℃±2℃)、强光照射(4500lx±500lx),高湿(92.5%,rh)考察指标为外观,含量及有关物质。
结果:在强光、高温、高湿条件下从0—10天,外观,有关物质、含量没有改变,说明化学稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的依度沙班根据文献us7365205提供的方法合成,合成的依度沙班三水合物的化学结构经核磁共振谱、高分辨质谱、元素分析证明化学结构是正确的。
实施例1
在100l反应釜中,加入6公斤依度沙班纯度98.06%,hplc)和65l的丙酮—乙腈-氨水=9:1:0.5的混合液中,加热至50℃-55℃,保温20分钟,趁热过滤。滤液35℃-38℃,保温1.5小时;再自然冷却至室温,保温2.5小时,过滤析出的结晶,经室温自然干燥,得白色晶体5.71公斤,纯度99.91%,溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为8.97%。
仪器型号和测定条件:日本理学d/max2500型衍射仪;cuka40kv100ma;2θ扫描范围:0-50°。
实施例2
在100l反应釜中,加入6公斤依度沙班(纯度98.06%,hplc)和60l的丙酮—乙腈-氨水=9:0.8:0.3的混合液中,加热至50℃-53℃,保温20分钟,趁热过滤。滤液35℃-36℃,保温1小时;再自然冷却至室温,保温2小时,过滤析出的结晶,经室温自然干燥,得白色晶体5.56公斤,纯度99.92%,溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为8.98%。
测得的x射线衍射结果同实施例1。
实施例3
在100l反应釜中,加入6公斤依度沙班(纯度98.06%,hplc)和70l的丙酮—乙腈-氨水=9:0.5:0.7的混合液中,加热至52℃-54℃,保温20分钟,趁热过滤。滤液37℃-38℃,保温2小时;再自然冷却至室温,保温3小时,过滤析出的结晶,经室温自然干燥,得白色晶体5.66公斤,纯度99.92%,溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为8.88%。
实施例4
在100l反应釜中,加入4公斤依度沙班(纯度98.06%,hplc)和47l的丙酮—乙腈-氨水=9:1:0.5的混合液中,加热至54℃-55℃,保温20分钟,趁热过滤。滤液35℃-37℃,保温1.5小时;再自然冷却至室温,保温3小时,过滤析出的结晶,经室温自然干燥,得白色晶体3.77公斤,纯度99.91%,溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为8.99%。
使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例5
含有依度沙班三水合物的片剂
处方:依度沙班三水合物21.7克,n-甲基葡糖胺5克,聚乙烯吡咯烷酮20克,微晶纤维素255克,羧甲基淀粉钠190克,硬脂酸镁15克,蒸馏水适量,制成10000片。
工艺:将依度沙班三水合物和赋形剂溶于80℃蒸馏水中,加入微晶纤维素的百分之五量,混匀后真空干燥,粉碎,过100目筛,与其它物料混匀后压片。