本文涉及的是丹参酮ⅱa经衍生修饰后得到的一类新化合物及其制备方法，及其在制备心血管疾病、脑血管疾病、肝肾疾病、呼吸系统疾病、肿瘤等丹参酮iia相关靶点药物中的用途。
背景技术：
：目前，已有丹参酮类商品有：丹参酮iia磺酸钠注射液，丹参注射液，丹参片，丹参胶囊，丹参酮胶囊，丹参颗粒，丹参膏，丹参冲剂，注射用丹参多酚酸盐等。其中丹参酮iia和丹参酮iia磺酸钠注射液主要存在溶液稳定性较差，低温时容易析出结晶等缺陷。本文涉及的是丹参酮ⅱa经衍生修饰后得到的一类新化合物。丹参酮ⅱa为丹参中的脂溶性活性成分，有扩张冠状动脉、抑制血小板聚集、降低血桨粘度等药理作用，有利于改善微循环和预防血栓的形成、改善心肌缺血缺氧等情况。因其水溶性差，我们合成了全新的丹参酮ⅱa衍生物，基本保留发挥药效的活性结构，水溶性良好，纯度高，生物利用度得到极大的提高。技术实现要素：本发明的技术目的在于提供一种新的丹参酮iia衍生物，将来用于提供本发明所述丹参酮iia衍生物在制备治疗与丹参酮iia相关疾病的药物中的应用。为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。结构如式（i）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐：r选自：氢、饱和及不饱和烷基、饱和及不饱和杂环烷基，且烷基及杂环烷基均可被取代基取代，取代基为烷基、烷基氨基烷基。基本结构如下几种：一种药用组合物，其包含治疗有效量的式（ⅰ）化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。并且式（ⅰ）化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用作药物。进一步说明（ⅰ）化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用作治疗心血管疾病药物，脑血管疾病药物，治疗肝、肾疾病药物，治疗呼吸系统疾病药物，治疗肿瘤药物的应用。详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。“烷基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为：卤素、c2-c6烯基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、卤代c1-c6烷基、4至8元杂脂环基、羟基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳氧基。“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（d）或（l）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等。“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。具体实施方式实施例1：化合物h1的制备合成路线：250ml三口瓶中加入15g化合物02，thf约80ml，30gk2co3，控温50℃，搅拌，加入化合物01，搅拌过夜，原料反应完全，处理，水解后成盐，固体测hplc，显示纯度约为96%，烘干，得到化合物h1。1hnmr(400mhz,dmso-d6,tms):δ1.35(s,6h),1.60(m,4h),1.65-1.70(m,2h),1.90(m,2h),1.95(s,3h),2.35(m,2h),2.78(m,2h),3.43(t,1h),3.91(m,2h),7.38(d,2h)。实施例2：化合物h2的制备合成路线：同化合物h1的合成路线1hnmr(400mhz,dmso-d6,tms):δ1.37(s,6h),1.61(m,4h),1.68-1.72(m,2h),1.91(m,2h),2.0(s,3h),2.35(m,2h),3.08(m,2h),3.43(m,2h),3.91(m,2h),7.38(d,2h)。实施例3：化合物h3的制备合成路线：同化合物h1的合成路线1hnmr(400mhz,cdcl3,tms):δ1.32(s,6h),1.63(m,4h),1.68(m,2h),1.93(m,2h),2.14(s,3h),2.30(m,2h),3.12(m,2h),3.32(m,2h),3.91(m,2h),7.38(d,2h)。测试例：本文对所得到的化合物进行水溶性测试；测试标准：根据药典，对所得化合物溶解性进行比较，药品的近似溶解度以下列名词术语表示：极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g（ml）能在溶剂1~不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10~不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g（ml）能在溶剂30~不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g（ml）能在溶剂100~不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000~不到10000ml中溶解；测试方法：除另外有规定外，称取研成粉末的供试品或取液体供试品，于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。测试结果：表1序号化合物溶解度110.2mg/ml217.0mg/ml321.5mg/ml420.5mg/ml55.3mg/ml60.68mg/ml71.2mg/ml87.2mg/ml916.67mg/ml1015.5mg/ml本测试以水作为溶剂，测试结果显示化合物h3、h4溶解性较好。实施例4通过半最大效应浓度对比以上化合物活性。1细胞株复苏、传代细胞复苏后进行体外传代三次，细胞的复苏、换液、传代严格按照相关sop执行。确保进行接种时细胞生长状况处于最佳时期。2对异丙肾上腺素心肌细胞损伤的作用将分离的心肌细胞接种于96孔培养板中（细胞浓度1×104个/ml），每孔100μl，培养48h后更换培养基，加入异丙肾上腺素（终浓度10μmol/l），同时设平行孔3个。设立对照组，给药组加入异丙肾上腺素（终浓度10μmol/l）与不同浓度的供试品（1μm、2.5μm、5μm、10μm、20μm），阳性对照组加入相应浓度的艾司洛尔，于37℃、5%co2条件下继续培养48h，用cck-8法测定吸收度(a)值。计算药物抗心肌细胞损伤效果，公式为：[1-（od正常-od给药）/（od正常-od模型）]×100%。用spss软件分析半数抗损伤恢复浓度ec50。3实验结果从表2中可以看出，心肌细胞h9c2经异丙肾上腺素处理建立损伤模型后，样品h1、h2、h6、h7、h8处理模型细胞并未出现抗损伤作用。而h3、h4、h5、h9、h10均表现出抗损伤作用效果。当前第1页12