本发明属于培南类医药合成技术领域，具体的说是涉及一种厄他培南单钠盐的制备方法。
背景技术：
厄他培南钠为美国默克制药公司和阿斯利康制药公司共同开发的新型光谱碳青霉烯类抗生素，化学名称为（1R，5S，6S，8R，2S＊，4S＊）-2-[2-[3-羧基-苯基氨基-甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代] -6-（1-羟乙基）-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。
专利CN104130262中罗列了厄他培南钠的各种合成路线。主要起始原料为1β甲基碳青霉烯双环母核（式2化合物）和双保护厄他培南侧链（式a化合物）或单保护厄他培南侧链（式b化合物）或厄他培南侧链盐酸盐（式c化合物）。
R1为对硝基苄氧羰基(PNZ)或烯丙氧羰基；R2为对硝基苄基或烯丙基；
厄他培南钠主要合成路径为以MAP（式2化合物）为起始原料，与侧链（式3化合物）缩合得保护厄他培南（式4化合物），再经脱保护得厄他培南钠（式1化合物）。
R3为对硝基苄氧羰基或烯丙基或氢；
根据研究，MAP与厄他培南侧链反应，主要反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或吡咯烷类溶剂，以有机碱为缩合剂，反应于低温进行。
专利CN104788453和专利CN104788452中涉及的合成反应对缩合反应液进行了后处理，将反应液倒入卤代烷类溶剂中，缓冲溶液洗涤后浓缩有机层得到中间体。
专利WO2008062279中制备反应后处理操作复杂，得到的中间体收率低，纯度差。这主要与保护厄他培南，特别是双保护厄他培南稳定性差，对热敏感，极易降解有关。保护厄他培南于二氯甲烷或乙酸乙酯等溶剂中，室温浓缩1h左右，纯度由97%左右降低至90%左右，随着浓缩时间的延长，中间体纯度越差，收率越低。
由于中间体不稳定，使得对中间体的纯化困难，造成极大的成本压力。且采用较差的中间体进行后续反应，引入大量杂质，造成厄他培南钠纯化困难，工艺收率下降，并影响产品质量，而多次纯化必然导致收率降低，成本上升。
专利CN1752090提供了一条一锅法合成厄他培南钠的工艺路线，使用的溶剂为乙腈、DMF、NM和THF的单一溶剂或它们的混合溶剂。但实际实施例中，保护厄他培南合成采用DMF/NMP=1:3的混合溶剂，厄他培南钠合成步骤为将上步反应液与钯炭和碳酸氢钠、水混合进行氢化，反应完毕经过后处理洗涤除杂，蒸发结晶后过滤得到厄他培南钠。
根据文献，厄他培南钠极不稳定，通过蒸发结晶的方法，必然导致厄他培南钠的分解，从而造成收率降低，产品质量下降，且蒸发结晶的方式不利于大生产。因此有必要开发一种新的厄他培南单钠盐的合成工艺，并通过直接结晶的方式得到厄他培南钠，使产品工艺符合大生产要求，降低生产成本，提高产品质量。
技术实现要素：
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种厄他培南单钠盐的制备方法，本发明采用厄他培南单钠盐一锅法制备工艺，并采用直接析晶的方式得到厄他培南单钠盐。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种厄他培南单钠盐的制备方法，该制备方法采用直接析晶的方式得到厄他培南单钠盐，具体包括如下步骤：
1）首先将式2化合物1β甲基碳青霉烯双环母核与式3化合物厄他培南侧链溶于乙腈或DMF中，在有机碱存在的条件下进行缩合，直至反应结束；
2）然后向反应液中加入四氢呋喃或乙酸乙酯或四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂，再加入碳酸氢钠溶液和钯炭，通入氢气氢化；
3）反应完毕过滤，滤液洗涤，水相通过调节不同pH，洗涤后用醇、酯、醚中的两种或三种混合溶剂进行结晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到厄他培南单钠盐。
步骤1）中的反应是制备保护厄他培南，两种原料式2化合物与式3化合物按摩尔比溶于乙腈或DMF溶液中，溶解温度不超过25℃，反应温度为-8～-30℃，两种原料式2化合物与式3化合物的摩尔比为1：0.95～1：1.10，碱的用量为底物的1.2～3.0倍，反应溶剂为乙腈或DMF，用量为底物的4～7.5倍体积，反应时间为2～16h，采用的碱为DIPEA、DIPA或TEA。
步骤2）中的反应是氢化脱保护制备厄他培南钠，将四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或混合溶剂和碳酸氢钠水溶液加入到步骤1）的反应液中，加入钯炭后加压氢化，氢化温度为10～30℃，氢化压力0.6～1.5MPa，氢化时间为2～6h，碳酸氢钠用量为底物的1.0～5.5倍，钯炭用量为底物的15%～25%。
在步骤3）中，后处理是过滤后洗涤，水相调节pH=5.0～7.0，再用乙酸乙酯或正丁醇洗涤，水相调节pH=5.5～6.0,用异丙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的两种或三种混合溶剂结晶，结晶温度为-10～-30℃，析晶溶剂用量为1.5～2.5倍体积。
本发明的有益效果是：本发明厄他培南单钠盐的制备方法中，式4化合物不经分离，直接用于下一步反应，避免洗涤、浓缩等步骤造成式4化合物质量的下降，降低了中间体杂质对后续工艺的影响，使得终产品纯化更简单，产品质量更优，收率更高。本发明提供的合成方法考虑了式1化合物的稳定性，不必通过蒸发结晶的方式，直接于溶液中析晶，过滤后干燥得到厄他培南钠，使得产品质量更高，工艺收率更高，工艺步骤符合大量生产操作。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，以下结合具体实施对本发明作详细描述，但具体实施例并不是对本发明内容所做的限制。
实施例1：厄他培南钠的制备
在250ml洁净干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和14.5g（32.6mmol）单保护厄他培南侧链，加入150mlN,N-二甲基甲酰胺，氮气保护下搅拌溶解后降温至-30℃，滴加11g二异丙基乙胺（85.1mmol），滴毕控温-20～-30℃反应14～16h，取样检测，产物纯度97.34%；反应完毕，向反应液中加入150ml四氢呋喃，反应液转入氢化釜中，加入5%碳酸氢钠水溶液150ml，再加入3.0g钯炭，合釜，换气试压，加压至0.8MPa，于25～30℃反应2h，停止反应，过滤，滤液加乙酸乙酯洗涤，下层水相用乙酸调节pH=5.0，用正丁醇洗涤，下层水相调节pH=5.5，搅拌下于0～5℃加入0.7倍体积的甲醇和异丙醇（1:1.2）混合溶液，再于0～-5℃加入0.8倍体积的甲醇、乙酸甲酯和异丙醇（1:3:1）混合溶液，溶液于-10～-20℃搅拌析晶12h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，氮气干燥2h得厄他培南单钠盐12.3g，收率73.5%，纯度98.54%。
1H-NMR（400MHz，D2O）δ：7.86(s,1H,)，7.66(d,1H,J=8Hz)，7.56(d,1H,J=8.4Hz)，7.39(t,1H,J=7.8Hz)，4.59(t,1H,8.2Hz)，4.17(m,1H)，4.13(dd,1H,J=8.8Hz,2.4Hz)，3.99(m,1H)，3.79(dd,1H,J=12Hz,6.4Hz)，3.42(dd,1H,J=12.4Hz,5.6Hz)，3.55(dd,1H,J=6Hz,2.4Hz)，3.25(m,1H)，2.97(m,1H)，2.09(m,1H)，1.23(d,3H,J=6.4Hz)，1.10(d,3H,7.2Hz)。
实施例2：厄他培南钠的制备
在250ml洁净干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和16.48g（37.0mmol）单保护厄他培南侧链，加入80mlN,N-二甲基甲酰胺，氮气保护下搅拌溶解后降温至-25℃，滴加9.1g二异丙基乙胺（70.4mmol），滴毕控温-8～-15℃反应2～4h，取样检测，产物纯度96.85%；反应完毕，向反应液中加入300ml乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液，反应液转入氢化釜中，加入5%碳酸氢钠水溶液300ml，再加入4.0g钯炭，合釜，换气试压，加压至1.2MPa，于20～25℃反应4h，停止反应，过滤，滤液分层，下层水相用乙酸调节pH=7.0，用乙酸乙酯洗涤，下层水相调节pH=5.7，搅拌下于0～5℃加入0.3倍体积的甲醇和异丙醇（1:0.8）混合溶液，再于0～-5℃加入2.0倍体积的甲醇和异丙醇（1:1.5）混合溶液，溶液于-10～-20℃搅拌析晶16h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，氮气干燥1.0h得厄他培南单钠盐13.1g，收率78.3%，纯度98.25%。
实施例3：厄他培南钠的制备
在250ml洁净干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和15.0g（33.7mmol）单保护厄他培南侧链，加入150ml乙腈，氮气保护下搅拌溶解后降温至-35℃，滴加8.5g二异丙基胺（84.0mmol），滴毕控温-15～-25℃反应12～14h，取样检测，产物纯度97.32%；反应完毕，向反应液中加入300ml四氢呋喃，反应液转入氢化釜中，加入2%碳酸氢钠水溶液150ml，再加入5.0g钯炭，合釜，换气试压，加压至1.5MPa，于10～15℃反应6h，停止反应，过滤，滤液加乙酸乙酯洗涤，下层水相用乙酸调节pH=6.5，用乙酸乙酯洗涤，下层水相调节pH=6.0，搅拌下于0～5℃加入0.6倍体积的乙酸乙酯和异丙醇（1:1）混合溶液，再于0～-5℃加入1.5倍体积的四氢呋喃和异丙醇（1:2）混合溶液，溶液于-20～-30℃搅拌析晶8h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，氮气干燥1.5h得厄他培南单钠盐12.9g，收率77.1%，纯度98.66%。
实施例4：厄他培南钠的制备
在250ml洁净干燥三口瓶中，加入20.0gMAP（33.6mmol）和15.5g（34.8mmol）单保护厄他培南侧链，加入80ml乙腈，氮气保护下搅拌溶解后降温至-35℃，滴加4.1g二异丙基胺（40.5mmol），滴毕控温-15～-20℃反应2～4h，取样检测，产物纯度96.69%；反应完毕，向反应液中加入150ml乙酸乙酯，反应液转入氢化釜中，加入3.8%碳酸氢钠水溶液300ml，再加入3.5g钯炭，合釜，换气试压，加压至0.8MPa，于15～20℃反应5h，停止反应，过滤，滤液加乙酸乙酯洗涤，下层水相用冰乙酸调节pH=5.5，用正丁醇洗涤，下层水相调节pH=6.0，搅拌下于0～5℃加入0.5倍体积的甲醇、异丙醇和四氢呋喃（1:4:2）混合溶液，再于0～-5℃加入1.0倍体积的甲醇、四氢呋喃和乙酸乙酯（1:2:1）混合溶液，溶液于-20～-30℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，氮气干燥2.5h得厄他培南单钠盐12.5g，收率74.7%，纯度98.38%。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。