本发明涉及药物合成技术领域，具体的说，涉及一种磷苯妥英钠的制备工艺。
背景技术：
磷苯妥英钠，是由兰伯特公司开发的用于抗癫痫或心律失常的药物，于1996年在美国上市，1999年在英国、法国上市，商品名为Cerebyx(结构式如下所示)。磷苯妥英是苯妥英钠的磷酸酯前药，其水溶性是苯妥英钠的4000倍，在体内经磷酯酶作用转化为苯妥英，因此注射用磷苯妥英钠解决了癫痫病人发作时无法口服的问题。
韩莹、黄淑云等在天津理工大学学报第2期第26卷，2010年04月：磷苯妥英钠合成工艺的研究中报道了磷苯妥英钠制备工艺，其以3-氯甲基苯妥英为关键中间体与二苄基磷酸银缩合、氢化、成盐等步骤合成磷苯妥英钠，该工艺的步骤繁琐，并且合成过程需要使用重金属盐，最后采用氢化的方式脱除保护基，既增加了生产成本、又存在很大的安全隐患和重金属残留的问题。
金学平等人在化学与生物工程，2007,24(12)：56-57中报道了另一种磷苯妥英的合成工艺，其以苯妥英为起始原料，经羟甲基化、氯化、酯化、氢化、成盐等步骤得到磷苯妥英，工艺路线如下所示：
该路线较银盐的方法减少了重金属银盐的使用，但是仍然存在重金属钯残留、工艺中可能产生的基因毒性杂质甲磺酸烷酯难以控制、收率低、工艺可控性差等问题。
技术实现要素：
本发明人开发了一种操作步骤短、收率高、所得产品纯度高的磷苯妥英钠的制备工艺，成功地解决了现有技术中存在的问题。
本发明的目的是提供一种磷苯妥英钠的制备工艺。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种磷苯妥英钠的制备工艺，包括如下步骤：
(1).将苯妥英与甲醛反应，得3-羟甲基-苯妥英；
(2).将1,2,4-三氮唑、三氯氧磷在碱性条件下搅拌反应，然后加入3-羟甲基-苯妥英反应，再加入钠的无机碱调节pH值，得磷苯妥英钠粗品；
(3).将步骤(2)所得磷苯妥英钠粗品在水中溶解，加入水溶性有机溶剂结晶，得到磷苯妥英钠成品。
在本发明的实施方案中，本发明所述的磷苯妥英钠，指磷苯妥英钠的七水合物，其化学名称为2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(磷酰氧基)甲基]二钠盐七水合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(1)为苯妥英在甲醛水溶液中进行反应而得到3-羟甲基-苯妥英，所述甲醛水溶液包括：甲醛的水溶液和甲醛的水溶液与水溶性有机溶剂的混合液，所述水溶性有机溶剂选自C1-C4烷醇和丙酮组成的组，所述C1-C4烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选地为乙醇；甲醛的水溶液的浓度为25-38重量％，优选地为30-37重量％；甲醛的水溶液与水溶性有机溶剂的体积比为20:1至1:5。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(1)中，苯妥英与甲醛水溶液投料的质量比为1:4-8，优选地，为1:5-6。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(1)中，苯妥英与甲醛的反应温度为20-45℃，优选地为20-30℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(1)中，苯妥英与甲醛的反应时间为20-30h，优选地，为25-30h。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(2)为将1,2,4-三氮唑、三氯氧磷在碱性条件下搅拌反应1-5h，然后加入3-羟甲基-苯妥英反应0.5-1h，再加入钠的无机碱调节体系的pH值，经水溶性有机溶剂结晶，得磷苯妥英钠粗品；其中，3-羟甲基-苯妥英、1,2,4-三氮唑和三氯氧磷投料的摩尔比为1:6.0-7.0:1.5-2.5，优选地为1:6.5-6.8:1.8-2.1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(2)所述的碱性条件，是指三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、或DBU(1,8-二氮杂双环十一-7-烯)等有机碱存在的条件。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(2)所述钠的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠组成的组。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(2)中，优选地，加入钠的无机碱调节体系的pH值至7.0-9.0，优选地，为7.5-9.0。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(2)所述的水溶性有机溶剂选自C1-C4烷醇和丙酮组成的组，所述C1-C4烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选地为乙醇或甲醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(3)中，磷苯妥英钠粗品、水和水溶性有机溶剂投料的质量比为1:2.0-3.0:7.0-9.0；所述水溶性有机溶剂选自C1-C4烷醇和丙酮组成的组，所述C1-C4烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选地为乙醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(3)中，结晶温度为-5-10℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种磷苯妥英钠的制备工艺，包括如下步骤：
(1).将苯妥英与甲醛的水溶液或甲醛的水溶液与水溶性有机溶剂的混合液反应，得3-羟甲基-苯妥英；
(2).将1,2,4-三氮唑加入非质子有机溶剂中，加入有机碱溶解，降温，滴加三氯氧磷，保温反应1-5h，控温-10-20℃加入3-羟甲基-苯妥英，保温反应1-5h，加入钠的无机碱调节体系的pH值至7.5-9.0，搅拌0.5-4h，取水层加入水溶性有机溶剂进行结晶，得到磷苯妥英钠粗品；
(3).将步骤(2)所得磷苯妥英钠粗品溶于水中，加入乙醇或丙酮析晶，过滤、干燥得磷苯妥英钠成品。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(1)所述的水溶性有机溶剂选自C1-C4烷醇和丙酮组成的组，所述C1-C4烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选地为乙醇或甲醇。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(1)中，甲醛水溶液的浓度为30-37重量％。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(1)的反应温度为20-30℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(2)所述的非质子有机溶剂选自二氯甲烷和三氯甲烷组成的组，最优选地，为二氯甲烷。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(2)中，3-羟甲基-苯妥英、1,2,4-三氮唑和三氯氧磷投料的摩尔比为1:6.5-6.6:2.0。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(2)所述的有机碱选自三乙胺和吡啶组成的组。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(2)所述钠的无机碱选自碳酸钠和碳酸氢钠组成的组。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(2)所述水溶性有机溶剂选自C1-C4烷醇和丙酮组成的组，所述C1-C4烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选地为乙醇或甲醇。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(3)中，磷苯妥英钠粗品、水和水溶性有机溶剂投料的质量比为1:2.2-2.5:7.5-8.5。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，优选地，步骤(3)的析晶温度为-5-5℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(2)所述的保温反应，优选地，在0-15℃条件下反应。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其中，步骤(2)中，优选地，加入钠的无机碱调节体系的pH值至7.0-9.0，更优选地至7.5-9.0。
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了一种磷苯妥英钠的制备工艺，包括如下步骤：
(1)将苯妥英加入是其重量5-6倍的37重量％甲醛的水溶液中，在20℃-30℃反应25-30h，过滤，滤饼在60-100℃常压干燥至水分为0.5％以下，得到3-羟甲基-苯妥英；
(2)将1,2,4-三氮唑加入二氯甲烷中，加入三乙胺溶解，降至-10-20℃，滴加三氯氧磷，保温反应0.5-5h，控温-10-20℃加入3-羟甲基-苯妥英，保温反应1h，然后控温加入碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠等碱性水溶液调节体系的pH为7.5-9.0，搅拌反应0.5-4h，分液，水相加入乙醇或者丙酮等溶剂结晶，过滤得到磷苯妥英钠粗品；
(3)将上述磷苯妥英钠粗品加入水中溶解，加入乙醇或者丙酮析晶，过滤，得到磷苯妥英钠成品，干燥。
本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其有益技术效果体现在：将3-羟甲基-苯妥英与1,2,4-三氮唑、三氯氧磷反应，无需分步操作，一锅煮即可得到磷苯妥英钠粗品，不仅操作简便，缩短了生产周期、提高了生产效率，且相比于现有现有技术的分步骤操作(如中国专利申请CN102060874A)，其最终产品中的有关物质(3-羟甲基-苯妥英)含量更低，仅有0.02-0.03％，现有技术中磷苯妥英钠成品中的有关物质含量可达到0.9-1.1％。另外，本发明提供的磷苯妥英钠的制备工艺，收率可达到70％以上、产品纯度99.9％以上，与现有技术相比都有大幅提高。本发明提供的一种磷苯妥英钠的制备工艺，其具有操作简便、生产周期短、产品纯度高、有关物质含量低等优势，尤其适合于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明做进一步的说明，但是本发明不受以下实施例的限制。
在本发明的实施方案中，磷苯妥英钠的测定方法为USP39，第4051-4052页。
实施例1
(1)将苯妥英10g加入37重量％甲醛的水溶液50g中，在20-30℃下反应约25h，过滤，滤饼在80-90℃常压干燥至水分为0.5％以下，得到3-羟甲基-苯妥英10.2g，摩尔收率约91％。
(2)将1,2,4-三氮唑16g加入二氯甲烷130g中搅拌，加入三乙胺29g，降至0-10℃，滴加三氯氧磷11g，滴加完毕保温反应1h，控温0-10℃下加入3-羟甲基-苯妥英10.0g，加料完毕，保温反应1h。然后控温加入碳酸氢钠10g/水100g溶液调节体系的pH值至7.5-8.0，搅拌反应1h，分液，取水相加入乙醇100g结晶，再降温至0-10℃保温搅拌1h，过滤得到磷苯妥英钠粗品13.2g，摩尔收率92％，HPLC纯度99.2％。
(3)将步骤(2)所得磷苯妥英钠粗品加入30g水中溶解，加入100g乙醇析晶，降温至0-5℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用3g水和10g乙醇配制的洗液洗涤，得到磷苯妥英钠成品，50-60℃减压干燥，得磷苯妥英钠成品11.3g，摩尔收率85.6％，纯度99.95％。
实施例2
(1)将苯妥英10g加入37重量％甲醛的水溶液50g和乙醇10g的混合液中，在20-30℃下反应约25h，过滤，滤饼在80-90℃常压干燥至水分为0.5％以下，得到3-羟甲基-苯妥英10.1g，摩尔收率约90.1％。
(2)将1,2,4-三氮唑16g加入二氯甲烷130g中，加入三乙胺29g溶解，降至-5-5℃，滴加三氯氧磷11g，滴加完毕保温反应2h，控温-5-10℃加入3-羟甲基-苯妥英10.0g，保温反应1h，然后控温加入碳酸钠6g/水100g溶液中调节体系的pH值至7.5-8.0，搅拌反应1h，分液，水相加入100g丙酮结晶，降温至0-10℃保温搅拌1h，过滤得到磷苯妥英钠粗品13.4g，HPLC纯度99.15％，摩尔收率93.5％。
(3)将12.5g步骤(2)所得磷苯妥英钠粗品加入30g水中溶解，加入100g丙酮析晶，降温至0-5℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用3g水和10g丙酮配制的洗液洗涤，得到磷苯妥英钠成品，50-60℃减压干燥，得成品10.7g，摩尔收率85％，纯度99.97％。
实施例3
(1)将苯妥英10g加入37重量％甲醛的水溶液50g中，于28℃反应28-30h，过滤，滤饼在80-90℃常压干燥至水分为0.5％以下，得到3-羟甲基-苯妥英10.2g，摩尔收率约91％。
(2)将1,2,4-三氮唑16g加入130g二氯甲烷中，加入三乙胺29g溶解，降至0-10℃，滴加三氯氧磷11g，滴加完毕保温反应1h，控温0-10℃加入3-羟甲基-苯妥英10.0g，加料完毕，保温反应1h，然后控温加入7g碳酸钠溶解在100g水中的水溶液调节体系的pH值至8.0-9.0，搅拌反应1h，分液，水相加入100g乙醇结晶，降温至0-10℃保温搅拌1h，过滤得到磷苯妥英钠粗品13.4g，HPLC纯度99.4％，摩尔收率93％。
(3)将12.2g步骤(2)所得磷苯妥英钠粗品加入30g水中溶解，加入100g乙醇析晶，降温至0-5℃保温搅拌1h，过滤，滤饼用3g水和10g乙醇配制的洗液洗涤，得到磷苯妥英钠成品，50-60℃减压干燥，得成品10.3g，摩尔收率84.5％，纯度99.96％。