本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸替吡嘧啶的制备方法。
背景技术：
胸苷磷酸酶(TP)在许多人体实体瘤中高度表达，其通过促进肿瘤细胞的血管生成、转移以及抑制细胞凋亡，加速肿瘤生长。因此，选择性抑制胸苷磷酸酶可以作为抑制肿瘤生长的治疗策略。
盐酸替吡嘧啶(Tipiracil hydrochloride)是一种胸苷类似物，其化学名为5-氯-6-[(2-亚胺吡咯烷-1-基)甲基]-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮盐酸盐，分子式C9H12Cl2N4O2，化学结构式如下：
盐酸替吡嘧啶为一种有效的胸苷磷酸酶抑制剂，其在体内及体外均表现了良好的抗肿瘤活性。日本大鹏制药开发的曲氟尿苷替吡嘧啶组合物复方制剂于2014年3月获批上市，用于治疗不可缺出型或复发性晚期结直肠癌。中国在世界上属于结直肠癌低发地区，但其发生率在不少地区有程度不等的增加趋势，其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。对于晚期结肠癌患者，手术治疗已无效，放射治疗在杀灭肿瘤细胞同时对病人的副作用也较大，因此采用药物化学治疗不但可以减轻病人痛苦，而且可以有效抑制肿瘤生长，延长患者生命，提高患者晚期生活质量。
文献“EP0763529和US5744475”(简称背景技术1)报道了，以5-氯-6-氯甲基尿嘧啶和2-氨基吡咯烷盐酸盐为起始原料，通过乙醇钠催化合成盐酸替吡嘧啶的方法。该方法常温反应需14小时，收率为38％，该工艺生产周期较长，产品得率低，不利于开发为适合生产的工艺。
文献“Bioorganic&Medicinal Chemistry，12(2004)：3443–3450”(简称背景技术2)报道了，以5-氯-6-氯甲基尿嘧啶和2-氨基吡咯烷盐酸盐为起始原料，通过1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)催化合成盐酸替吡嘧啶的方法。该方法回流反应2小时，收率为68％，虽然该方法收率有所提高，但催化剂DBU的大量使用，导致其在产品中存在残留的风险，不易除去，使用成本较为高昂，不利于工业化生产。
盐酸替吡嘧啶作为曲氟尿苷替吡嘧啶组合物复方制剂有效成分之一，开发其利于生产的合成工艺是一项十分有意义的工作。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种制备盐酸替吡嘧啶的方法，本发明方法具有方法工艺简单﹑收率高﹑纯度高和易工业化生产的优点。
本发明的制备盐酸替吡嘧啶的方法，按照以下步骤进行：
(1)在有机溶剂中，于控温条件下，5-氯-6-氯甲基尿嘧啶与四氢吡咯-2-硫酮经缚酸剂催化后，得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶；
(2)将步骤(1)中得到的5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶于室温加入到有机溶剂中，通入氨气维持2-6小时，最后加入盐酸得到盐酸替吡嘧啶。
其中，步骤(1)中所述的有机溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤(1)中所述的控温范围为20～40℃，优选30～40℃。
步骤(1)中所述的缚酸剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠和三乙胺，优选氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和三乙胺。
步骤(1)中所述的缚酸剂与5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的摩尔比为1.1～3.0，优选1.5～2.5，更优选1.9～2.1。
步骤(2)中所述的有机溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合溶剂。
本发明的特点是：
本发明的制备方法是以5-氯-6-氯甲基尿嘧啶为原料，在有机相中，与四氢吡咯-2-硫酮反应得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶，接着向5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶的DMF和二氯甲烷的混合溶液中通入氨气，反应结束，用盐酸调剂pH值，最终得到较高纯度和较高收率的盐酸替吡嘧啶(5-氯-6-[(2-亚胺吡咯烷-1-基)甲基]-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮盐酸盐)，盐酸替吡嘧啶经过我方H-NMR(具体见图2)和MS(具体见图3)的检测结果，证明结构正确。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明采用了全新的制备路线；
(2)本发明提高了生产收率，降低了生产成本，使工业化生产更方便。
背景技术1是以5-氯-6-氯甲基尿嘧啶和2-氨基吡咯烷盐酸盐为起始原料，通过乙醇钠催化合成盐酸替吡嘧啶，由于反应时间较长，主反应的反应速率较慢，同时使用强碱乙醇钠作为催化剂，导致整个反应的副反应较多，收率偏低，约为38％。
背景技术2也是以5-氯-6-氯甲基尿嘧啶和2-氨基吡咯烷盐酸盐为起始原料，通过1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)催化，采用加热回流的条件，合成盐酸替吡嘧啶，虽然该方法解决背景技术1的收率偏低的问题，但大量DBU的使用，使其不易处理，在产品中残留的风险较大，不利于工业化生产。
发明人采用的现有的新制备方法，使用5-氯-6-氯甲基尿嘧啶与四氢吡咯-2-硫酮经缚酸剂催化后，再通入氨气胺化，最后盐酸成盐得到产品，该方法所用技术收率高，纯度高，非常适合于工业化生产。
附图说明
图1是本发明制备盐酸替吡嘧啶的具体反应步骤示意图；
式X为：5-氯-6-氯甲基尿嘧啶；
式2为：四氢吡咯-2-硫酮；
式3为：5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶；
式1为：盐酸替吡嘧啶，即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮单盐酸盐；
图2是本发明制备的盐酸替吡嘧啶的H-NMR图谱；
图3是本发明制备的盐酸替吡嘧啶MS图谱。
具体实施方案
下面结合实例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的制备盐酸替吡嘧啶的方法如图1所示，按照以下步骤进行：
(1)向反应釜中依次加入四氢吡咯-2-硫酮806g，DMF 3.45L，氢氧化钾370g，搅拌后，将5-氯-6-氯甲基尿嘧啶645g溶于3.45L DMF中加入到反应釜中，控温不超过40℃，在20-40℃之间保温反应，反应4h后HPLC中控至5-氯-6-氯甲基尿嘧啶含量≤1％终止反应；
向反应液中加入6.5L水，搅拌，过滤，滤饼用适量水洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶773g，收率为90％，纯度为98.3％；
(2)向反应釜中加入DMF 1.44L和二氯甲烷1.44L，将步骤(1)中得到的5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶液于室温加入到反应釜中，通入氨气维持2-6小时，向反应液中滴加6mol/L的盐酸水溶液直到pH小于5以下，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到盐酸替吡嘧啶753g，收率为91％，纯度为99.7％。
本实施例制备得到的盐酸替吡嘧啶的H-NMR图谱如图2所示，从图2中的化学位移、偶合常数及峰面积积分曲线可以看出本实施例制备的确实是盐酸替吡嘧啶产品；其MS图谱如图3所示，从图3中可以看出本实施例制备的产品与盐酸替吡嘧啶分子质量相同。
实施例2
本实施例的制备盐酸替吡嘧啶的方法如图1所示，按照以下步骤进行：
(1)向反应釜中依次加入四氢吡咯-2-硫酮806g，DMF 3.45L，氢氧化钠263g，搅拌后，将5-氯-6-氯甲基尿嘧啶645g溶于3.45L DMF中加入到反应釜中，控温不超过40℃，在20-40℃之间保温反应，反应4h后HPLC中控至5-氯-6-氯甲基尿嘧啶含量≤1％终止反应；
向反应液中加入6.5L水，搅拌，过滤，滤饼用适量水洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶730g，收率为85％，纯度为98.9％；
(2)向反应釜中加入DMF 1.44L和二氯甲烷1.44L，将步骤(1)中得到的5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶液于室温加入到反应釜中，通入氨气维持2-6小时，向反应液中滴加6mol/L的盐酸水溶液直到pH小于5以下，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到盐酸替吡嘧啶688g，收率为89％，纯度为99.1％。
实施例3
本实施例的制备盐酸替吡嘧啶的方法如图1所示，按照以下步骤进行：
(1)向反应釜中依次加入四氢吡咯-2-硫酮806g，DMF 3.45L，碳酸钾911g，搅拌后，将5-氯-6-氯甲基尿嘧啶645g溶于3.45L DMF中加入到反应釜中，控温不超过40℃，在20-40℃之间保温反应，反应4h后HPLC中控至5-氯-6-氯甲基尿嘧啶含量≤1％终止反应；
向反应液中加入6.5L水，搅拌，过滤，滤饼用适量水洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶755g，收率为88％，纯度为96.8％；
(2)向反应釜中加入DMF 1.44L和二氯甲烷1.44L，将步骤(1)中得到的5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶液于室温加入到反应釜中，通入氨气维持2-6小时，向反应液中滴加6mol/L的盐酸水溶液直到pH小于5以下，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到盐酸替吡嘧啶717g，收率为89％，纯度为99.3％。
实施例4
本实施例的制备盐酸替吡嘧啶的方法如图1所示，按照以下步骤进行：
(1)向反应釜中依次加入四氢吡咯-2-硫酮806g，DMF 3.45L，三乙胺667g，搅拌后，将5-氯-6-氯甲基尿嘧啶645g溶于3.45L DMF中加入到反应釜中，控温不超过40℃，在30-40℃之间保温反应，反应4h后HPLC中控至5-氯-6-氯甲基尿嘧啶含量≤1％终止反应；
向反应液中加入6.5L水，搅拌，过滤，滤饼用适量水洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶670g，收率为89％，纯度为99.3％；
(2)向反应釜中加入DMF 1.3L和二氯甲烷1.3L，将步骤(1)中得到的5-氯-6-(2-硫酮四氢吡咯基)甲基尿嘧啶液于室温加入到反应釜中，通入氨气维持2-6小时，向反应液中滴加6mol/L的盐酸水溶液直到pH小于5以下，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，滤饼于45±5℃于鼓风干燥至干燥失重≤1.0％，收料，即得到盐酸替吡嘧啶648g，收率为90％，纯度为99.2％。