一种精喹禾灵的制备方法与流程

本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种精喹禾灵的制备方法，获得的精喹禾灵化学含量98％以上，R/S＞99/1。

背景技术：

精喹禾灵(quizalofop-P-ethyl)，又名精禾草克，是由日本日产化学工业公司开发的芳氧苯氧丙酸酯类除草剂。其化学名称为(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸乙酯，其结构式如(Ⅰ)所示：

精喹禾灵是一种具备高度选择性的旱田茎叶处理剂，为乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂，其在禾本科杂草及双子叶作物间有高度的选择性，对阔叶作物田的禾本科杂草有很好的防效。精喹禾灵为低毒除草剂，对环境安全。

精喹禾灵的制备方法较多，目前通用的生产方法为：对甲苯磺酰氯与L-乳酸乙酯反应得到中间体(Ⅱ)S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯，中间体(Ⅱ)再与化合物(Ⅲ)6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉反应得到精喹禾灵。

反应式如下：

该两步反应路线工艺简单，易于工业化操作，原料成本较低，但是，其反应中多以甲苯、二甲苯等芳烃类溶剂为溶剂，获得的产品易消旋，且反应时间长，产品的光学纯度较低(R/S～95/5，～90％e.e.)。

国际专利WO2004/002925在上述第二步反应中公开了使用环己烷作溶剂的技术方案，可以得到高光学纯度的精喹禾灵，但由于环己烷的沸点低，造成反应时间很长，需要回流18h，不适合大规模工业化生产。

中国专利CN101531640公开了一种高光学含量精喹禾灵的合成方法，在上述第二步反应中，使用非极性溶剂石油醚或石脑油等作溶剂，可以抑制消旋的发生，得到高光学含量的精喹禾灵(R/S＞98.5/1.5)，但是，其得到精喹禾灵的收率较低，收率为85～87％。

中国专利CN102584724公开了一种精喹禾灵的制备方法：包括两步取代反应，第一步取代反应合成中间体(Ⅱ)S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯，第二步取代反应合成精喹禾灵，其在第一步反应中使用大量的芳烃溶剂及干燥剂，在第二步取代反应使用石油醚作溶剂，此合成方法操作简单，易于工业化。但是，其在第一步取代反应中使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱做缚酸剂，易造成L-乳酸乙酯的水解，产生的杂质难以除去，中间体(Ⅱ)的含量受到影响，该杂质在第二步反应中又生成相应的副产物，从而影响到终产品精喹禾灵的化学含量，获得的精喹禾灵化学含量在97％左右，其中有0.7～0.8％的杂质因L-乳酸乙酯水解产生；同时，其使用的芳烃溶剂对环境不友好，增加生产成本，在第二步反应收率仍然不高(约92％左右)，并且，在后处理中使用甲醇、DMF等作为结晶溶剂，反应结束后需先脱溶，甲醇还易使精喹禾灵发生酯交换反应，DMF对精喹禾灵的溶解度太大，使结晶收率明显偏低。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种精喹禾灵的制备方法，以液体有机叔胺作碱，使用无溶剂及干燥剂体系反应，降低了现有生产工艺中的杂质(对甲苯磺酸乙酯)的含量，进而降低了精喹禾灵中杂质(Ⅳ)6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉的含量，提高精喹禾灵化学含量至98％以上，简化了操作规程，降低了生产成本。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：

一种精喹禾灵的制备方法，包括以下步骤：

1)制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯

对甲苯磺酰氯与过量的L-乳酸乙酯在液体有机叔胺的存在下，控制反应温度不超过60℃，保温反应3～4小时，反应结束后酸洗、水洗、脱水得到S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯；

2)合成精喹禾灵

以甲基环己烷做溶剂，碳酸盐做碱，化合物6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉与过量的S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯回流反应2～6小时，经水洗、结晶、过滤、干燥得到目标产物精喹禾灵。

优选地，所述步骤1)中，所述的液体有机叔胺为三乙胺、四甲基乙二胺或吡啶。

进一步，所述步骤1)中，对甲苯磺酰氯、L-乳酸乙酯与液体有机叔胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～2.0。

优选地，步骤1)的反应温度为40～60℃。

优选地，步骤2)所述碳酸盐为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。

进一步，所述步骤2)中，6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉、S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯及碳酸盐的摩尔比为1:1.0～1.5：1.0～3.0。

优选地，步骤2)中的结晶溶剂为甲基环己烷或乙醇，所述乙醇的含水量在0～20％。

本发明人通过实验研究发现，在制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯时，使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱做缚酸剂，造成L-乳酸乙酯水解，产生杂质，其反应机理为：L-乳酸乙酯在氢氧化钠或氢氧化钾中水解产生乙醇，乙醇在碱性条件与对甲苯磺酰氯反应生成中间杂质对甲苯磺酸乙酯，对甲苯磺酸乙酯在精喹禾灵的制备中与中间体Ⅲ反应生成杂质Ⅳ，反应式如下：

在上述研究基础上，本发明在制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯时，以液体有机叔胺作为缚酸剂，避免L-乳酸乙酯发生水解，大大降低了精喹禾灵中杂质(Ⅳ)的含量，将其从原先的0.7～0.8％降低至0.1％以下，精喹禾灵化学含量提高至98％以上，同时，以液体有机叔胺(如三乙胺、吡啶等)作缚酸剂时，不仅减少了使用无机碱及干燥剂造成含盐废水的处理操作，有机叔胺还可以回收再利用，有效降低生产成本。

本发明在制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯时，采用无溶剂体系，反应原料L-乳酸乙酯及叔胺均为液体，反应可顺利进行，由于反应体系中无大量溶剂的稀释作用，反应物浓度变大，反应易于发生，进而缩短了反应时间；反应中也无需添加干燥剂，进一步简化了操作，节约了溶剂成本，提高生产产能。

本发明在步骤2)中使用甲基环己烷为溶剂，甲基环己烷同时作为反应和结晶溶剂，可在反应结束水洗后直接降温结晶，避免在同一反应和后处理过程中使用两种溶剂，可使精喹禾灵反应收率提高至95％以上，简化操作流程，更适合工业化生产。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1)本发明在制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯时，以叔胺作碱，有效降低了单一杂质的含量，提高了精喹禾灵的化学含量，同时，叔胺可回收再利用。

2)本发明在制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯时，不需添加芳烃类溶剂，采用无溶剂无干燥剂体系，缩短反应时间至3～4小时，节约成本。

3)本发明在合成精喹禾灵时以甲基环己烷作溶剂，提高了反应温度，加快反应进程，提高了反应收率(在95％以上)，反应结束后可用甲基环己烷做结晶溶剂，无需二次脱溶，简化了操作过程，可回收再利用。

附图说明

图1为对比例中杂质6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的LC-MS谱图。

图2为对比例中杂质6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的¹H-NMR谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

1)制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯

1000ml的四口反应瓶中依次加入对甲苯磺酰氯192.6g(99.0％，1.0mol)、L-乳酸乙酯121.7g(99.0％，1.02mol)，充分搅拌均匀后，滴加三乙胺112.4g(99.0％，1.1mol)，控制滴加温度<60℃，滴加结束后保温40～60℃反应3h，反应过程中取样进行GC中控，反应液中的对甲苯磺酰氯<0.1％时，反应结束。

反应结束后加入200g水，滴加31％工业盐酸调pH值至1～2，搅拌、静置分出下层有机相，有机相再次加入200g水洗两次至水相呈中性，静置分水，有机相减压脱水，控制真空度<-0.095MPa，温度<100℃，有机相澄清透明后脱水结束，得到S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯产品265.5g，含量99.5％，摩尔收率97％(以对甲苯磺酰氯计)，杂质对甲苯磺酸乙酯含量为0.03％。

2)合成精喹禾灵

在通入氮气的环境下，1000ml的四口反应瓶中依次加入甲基环己烷500ml、6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉(Ⅲ)139.1g(98.0％，0.5mol)、S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯139.6g、碳酸钾108g(96.0％，0.75mol)，升温回流反应3h，HPLC检测(Ⅲ)含量<0.1％时，反应结束。

降温至60～70℃，水洗三次，每次加水100g，水洗结束降温至0～5℃结晶，过滤、烘干得产品精喹禾灵180.9g，化学含量98.2％，光学含量99.3％，R体含量97.5％，摩尔收率95.3％(以Ⅲ计)，6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)含量为0.03％。

实施例2

1)制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯

1000ml的四口反应瓶中依次加入对甲苯磺酰氯192.6g(99.0％，1.0mol)、L-乳酸乙酯121.7g(99.0％，1.02mol)，充分搅拌均匀后，滴加吡啶95.9g(99.0％，1.2mol)，控制滴加温度<60℃，滴加结束后保温40～60℃反应3h，反应过程中取样进行GC中控，反应液中的对甲苯磺酰氯<0.1％时，反应结束。

加入200g水，滴加31％工业盐酸调pH值至1～2，搅拌、静置分出下层有机相，有机相再次加入200g水洗两次至水相呈中性，静置分水，有机相减压脱水，控制真空度<-0.095MPa，温度<100℃，有机相澄清透明后脱水结束，得到S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯产品264.9g，含量99.3％，摩尔收率96.6％(以对甲苯磺酰氯计)，杂质对甲苯磺酸乙酯含量为0.05％。

2)合成精喹禾灵

在通入氮气的环境下，1000ml的四口反应瓶中依次加入甲基环己烷500ml、6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉(Ⅲ)139.1g(98.0％，0.5mol)、S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯139.6g(实施例1)、碳酸钾108g(96.0％，0.75mol)，升温回流反应3h，HPLC检测(Ⅲ)含量<0.1％时，反应结束。

降温至60～70℃，水洗三次，每次加水100g，水洗结束后负压蒸馏回收溶剂甲基环己烷，降温至50-60℃，将入300ml含水10％的乙醇，保温搅拌充分溶解，缓慢降温至0～5℃结晶，过滤、烘干得产品精喹禾灵181.3g，化学含量98.5％，光学含量99.4％，R体含量97.9％，摩尔收率95.9％(以Ⅲ计)，6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)含量为0.01％。

对比例

1)制备S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯(Ⅱ)

1000ml的四口反应瓶中依次加入甲苯400ml、无水硫酸镁20g、氢氧化钠30.6g(98％，0.75mol)，混合搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯96.3g(99％，0.5mol)，控制温度在0-5℃之间，滴加L-乳酸乙酯71.5g(99％，0.6mol)，滴加结束后控制温度0-5℃保温反应3h，检测对甲苯磺酰氯含量<0.1％反应结束，反应过程中GC-MS跟踪杂质对甲苯磺酸乙酯的生成。反应结束后经酸洗、水洗、脱溶得S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯(Ⅱ)产品131.6g，含量98.1％，摩尔收率94.8％(以对甲苯磺酰氯计算)，杂质对甲苯磺酸乙酯0.8％。

2)合成精喹禾灵

在通入氮气的环境下，1000ml的四口反应瓶中依次加入石油醚500ml、6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹喔啉(Ⅲ)139.1g(98.0％，0.5mol)、S(-)-对甲苯磺酰基乳酸乙酯(Ⅱ)145.7g(对比例1)、碳酸钾108g(96.0％，0.75mol)，升温回流反应3h，HPLC检测(Ⅲ)含量<0.1％反应结束，降温至60～70℃，水洗三次，每次加水100g，水洗结束后负压蒸馏回收溶剂石油醚，脱溶结束降温至50-60℃，加入300ml乙醇，保温搅拌充分溶解，缓慢降温至0～5℃结晶，过滤、烘干得产品精喹禾灵173.2g，化学含量97.3％，光学含量99.2％，R体含量96.5％，摩尔收率90.5％(以Ⅲ计)，6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)含量为0.76％，杂质的结构确认谱图参见图1-图2，图1为杂质6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的LC-MS谱图，图2为杂质6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的¹H-NMR谱图。

从LC-MS谱图中可以看到分子离子峰M301＝(M+1)，M342＝(M+MeCN+1)；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)1.36(t，3H)，4.06(m，2H)，7.01(m，1H)，7.03(m，1H)，7.22(m，1H)，7.24(m，1H)，7.70(m，1H)，7.74(m，1H)，8.14(m，1H)，8.87(m，1H)。由¹H-NMR和LC-MS谱图可验证杂质(Ⅳ)的结构。