一种TMeQ[6]与D,L‑丝氨酸超分子配合物及制备方法和应用与流程

本发明涉及一种超分子配合物及制备和应用方法，尤其涉及一种TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物及制备方法和应用。

背景技术：

瓜环(Cucurbit[n]urils，Q[n])是一类新型的大环笼状化合物。由于瓜环仅微溶于水,几乎不溶于有机溶剂,使其应用受到限制。因此,近年来改性瓜环的合成成为瓜环研究的一个重要课题,如Kim等报道了能溶于醇-水体系的环己基取代五元及六元瓜环；Nakamura等合成了能溶于二甲亚砜等溶剂的二苯基取代六元瓜环。

氨基酸(amino acid)是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，构成动物营养所需蛋白质的基本物质，其分子结构(例如手性和侧链结构)是生命中最基本的分子信息。人体缺乏任何一种必需氨基酸和某些非必需氨基酸就可导致生理功能异常，影响机体代谢的正常进行，最后导致疾病。

分子识别最初是被用来在分子研究生物体系中的化学问题而提出的。分子识别通过变换和易位过程产生催化作用,在生物体系中,是理解酶反应、信息传递和不同介质间物种能量转移现象的信息来源,在分析化学领域则是构成分离、检测和定量测定的基础超分子包结物的形成则是建立在分子识别的基础之上。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物，本发明所述TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物具有能够识别D,L-丝氨酸和自组装结构稳定的特点。

本发明是这样实现的：一种TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物，包括水溶性瓜环TMeQ[6]与客体D-丝氨酸合成的TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物，还包括水溶性瓜环TMeQ[6]与客体L-丝氨酸合成的TMeQ[6]-L-丝氨酸超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-丝氨酸的分子式为C₄₃H₅₁O₁₅N₂₅，结构式为：

所述的TMeQ[6]-L-丝氨酸的分子式为C₄₃H₅₁O₁₅N₂₅，结构式为：

前述的TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物还包括水溶性瓜环TMeQ[6]与客体D-丝氨酸合成的TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物，水溶性瓜环TMeQ[6]与客体L-丝氨酸合成的TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd ²⁺超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺的分子式为C₈₃H₁₀₁O₃₀N₄₉Cd，结构式为：

所述的TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺的分子式为C₈₃H₁₀₁O₃₀N₄₉Cd，结构式为：

前述的TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物按下述步骤制备：

a.将TMeQ[6]加水溶解，得A品；

b.将TMeQ[6]与D-丝氨酸按摩尔比0.8～1：6～8混合，得B品；

c.按TMeQ[6]与Cd(NO₃)₂·4H₂O的摩尔比为0.8～1:1～2的比例将Cd(NO₃)₂·4H₂O加入B品混匀，得C品；

d.将C品加热溶解，至C品中无沉淀或有少量沉淀，之后冷却至室温并静置直至出现结晶，该结晶即为TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物；

前述的TMeQ[6]-L-丝氨酸超分子配合物的制备方法与TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物的制备方法相同。

前述的TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物按下述步骤制备：

a.将TMeQ[6]与Cd(NO₃)₂·4H₂O按摩尔比0.8～1:4～6混合，之后加水溶解，得A品；

b.按TMeQ[6]与D-丝氨酸的摩尔比为0.8～1:6～8的比例将D-丝氨酸加入A品中，得B品；

c.加热B品，至B品中无沉淀或有少量沉淀，之后冷却至室温并静置直至出现结晶，该结晶即为TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物；

前述的TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物的制备方法与TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物制备方法相同。

前述的TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物用于识别D,L-丝氨酸。

前述的TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物还用于对药物的包结,具体用于瓜环与多肽类药物的包结。

有益效果：与现有技术相比，本发明以苷脲二聚体与烷基取代苷脲组合的方式合成部分取代瓜环的方法,合成了甲基取代瓜环，其水溶性得到明显改善,对称四甲基六元瓜环(TMeQ[6])不仅具有良好的水溶性,而且具有椭圆形结构,能与多种有机分子和无机离子相互作用，因此本发明的对称四甲基六元瓜环与氨基酸分子超分子自组装能有效的将生物分子的结构信息转换为物理化学信号，通过对称四甲基六元瓜环具有疏水性空腔(椭圆形结构)，能够包结氨基酸形成超分子自组装体，而被包结的氨基酸手性基团仍裸露在瓜环端口外，因而使得形成的自组装体也具有手性；瓜环与氨基酸自组装体的这一特点对于手性氨基酸的分子识别提供了有利条件。而且，由于TMeQ[6]具有较小的瓜环空腔与氨基酸等小分子有着多种键合方式，能够形成1:1的主客体配合物；通过该晶体结构可以明显的识别D,L-丝氨酸，D,L-丝氨酸分子的手性基团仍裸露在瓜环外面，非手性部分进入到瓜环空腔里面，使得配合物也带有手性，从而可以识别D-谷氨酰胺和L-谷氨酰胺。因此能有效地应用于选择性地识别互为对映异构体的氨基酸(D，L-丝氨酸)，以做成具有特异选择性的生物学材料或靶向识别特定的基团的药物载体。本发明的超分子配合物再加入金属离子Cd²⁺配位，能够构筑更加新颖的超分子结构，能够更好的用于有机生物材料。

本发明还用于瓜环与多肽类药物的包结，通过瓜环与D,L-丝氨酸形成超分子配合物的方式，可以以相同的方式包结多肽类药物分子的某些基团，即瓜环可以与多肽类药物分子形成超分子配合物。

本发明的超分子配合物的氨基酸小分子可以位于对称四甲基六元瓜环TMeQ[6]空腔内或空腔端口，使瓜环与氨基酸小分子形成配位，通过配位形成的超分子配合物可以提高药物分子的稳定性，药物定向释放，增加其水溶性，降低毒性。

附图说明

图1为TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物晶体样品的X射线衍射图；

图2为TMeQ[6]-L-丝氨酸超分子配合物晶体样品的X射线衍射图；

图3为TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物晶体样品的X射线衍射图；

图4为TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物晶体样品的X射线衍射图；

图5为TMeQ[6]与D-丝氨酸的¹H NMR图；

图6为TMeQ[6]与D-丝氨酸相互作用的MS图谱；

图7为TMeQ[6]-D-丝氨酸的结构式；

图8为TMeQ[6]-L-丝氨酸的结构式；

图9为TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺的结构式；

图10为TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺的结构式。

具体实施方式

实施例1。一种TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物，包括水溶性瓜环TMeQ[6]与客体D-丝氨酸合成的TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物，还包括水溶性瓜环TMeQ[6]与客体L-丝氨酸合成的TMeQ[6]-L-丝氨酸超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-丝氨酸的分子式为C₄₃H₅₁O₁₅N₂₅，结构式为：

所述的TMeQ[6]-L-丝氨酸的分子式为C₄₃H₅₁O₁₅N₂₅，结构式为：

从上述的结构式可以明确地分辨出D-丝氨酸和L-丝氨酸与TMeQ[6]的自组装结构。D-丝氨酸和L-丝氨酸与TMeQ[6]相互作用形成自组装结构时的作用模式为：客体丝氨酸与TMeQ[6]之间存在氢键和离子偶极作用，形成物质的量之比为1：1的主客体配合物。

前述的TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物，还包括水溶性瓜环TMeQ[6]与客体D-丝氨酸合成的TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物，水溶性瓜环TMeQ[6]与客体L-丝氨酸合成的TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物；所述的TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺的分子式为C₈₃H₁₀₁O₃₀N₄₉Cd，结构式为：

所述的TMeQ[6]-L-丝氨酸-Zn²⁺的分子式为C₈₃H₁₀₁O₃₀N₄₉Cd，结构式为：

上述的超分子配合物的晶体单元中有两个大环配体TMeQ[6]、一个镉离子、一个D-丝氨酸和三个配位的水分子。Cd与相邻的TMeQ[6]配体上的两个羰基氧原子，D-丝氨酸的羟基以及三个水分子存在离子偶极作用，D-丝氨酸烷基上的碳原子和氨基上的氮原子分别与TMeQ[6]端口的羰基氧原子存在氢键作用。

利用粉末衍射方法考察TMeQ[6]-D，L-丝氨酸超分子配合物晶体样品的X射线衍射图，并与已知的晶态物质的X射线衍射谱图的对比分析发现：样品的X射线衍射图与晶态物质的X射线衍射谱图在衍射峰数目、角度位置、相对强度次序和衍射峰的形状上都基本吻合，从而证实了所得的单晶为纯相。(如图1，图2所示)

利用粉末衍射方法考察TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺和TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺的X射线衍射，并与已知的晶态物质的X射线衍射谱图的对比分析发现：样品的X射线衍射图与晶态物质的X射线衍射谱图在衍射峰数目、角度位置、相对强度次序和衍射峰的形状上都基本吻合，从而证实了所得的单晶为纯相。(如图3，图4所示)

利用核磁共振技术考察了D-丝氨酸与TMeQ[6]的相互作用，如图5所示，结果发现作用体系中，主客体各质子的化学位移没有明显的变化，原因是在溶液中主客体的相互作用较弱，用核磁共振技术较难获得主客体相互作用的信息。

利用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱考察了D-丝氨酸与TMeQ[6]形成主客体包结配合物的情况。图6展示了TMeQ[6]与D-丝氨酸形成包结配合物的质谱图，m/z 1159.05为TMeQ[6]+D-丝氨酸+H⁺(理论值为1158.04)，m/z 1092.01为TMeQ[6]+K⁺(理论值为1092.04)，质谱结果表明，TMeQ[6]与D-丝氨酸形成1：1的主客体包结配合物，其结果与单晶衍射技术分析一致。

前述的TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物按下述步骤制备：

a.将TMeQ[6]加水溶解，得A品；

b.将TMeQ[6]与D-丝氨酸按摩尔比0.8～1：6～8混合，得B品；

c.按TMeQ[6]与Cd(NO₃)₂·4H₂O的摩尔比为0.8～1:1～2的比例将Cd(NO₃)₂·4H₂O加入B品混匀，得C品；

d.将C品加热溶解，至C品中无沉淀或有少量沉淀，之后冷却至室温并静置直至出现结晶，该结晶即为TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物。

前述的TMeQ[6]-L-丝氨酸超分子配合物的制备方法与TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物的制备方法相同。

所述的TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物按下述步骤制备：

a.将TMeQ[6]与Cd(NO₃)₂·4H₂O按摩尔比0.8～1:4～6混合，之后加水溶解，得A品；

b.按TMeQ[6]与D-丝氨酸的摩尔比为0.8～1:6～8的比例将D-丝氨酸加入A品中，得B品；

c.加热B品，至B品中无沉淀或有少量沉淀，之后冷却至室温并静置直至出现结晶，该结晶即为TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物。

前述的TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物的制备方法与TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物制备方法相同。

前述的TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物用于识别D,L-丝氨酸。

前述的TMeQ[6]与D,L-丝氨酸超分子配合物还用于对药物的包结,具体用于瓜环与多肽类药物的包结。

实施例2。一种TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物的制备方法，按下述步骤制备：

a.将TMeQ[6](0.008-0.01mol)于烧杯中，用3-5mL蒸馏水加热溶解并震荡数分钟使之溶解完全；

b.取D-丝氨酸(0.048-0.08mol)固体于盛有TMeQ[6]的烧杯中；

c.取Cd(NO₃)₂·4H₂O(0.016-0.02mol)固体于盛有TMeQ[6]的烧杯中；

d.再次加热，至烧杯中无沉淀或有少量沉淀，冷却至室温并静置3-5天后有适于晶体结构测定的无色晶体析出。

实施例3。一种TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物的制备方法，按下述步骤制备：

a.称取TMeQ[6](0.008-0.01mol)于烧杯中；

b.取Cd(NO₃)₂·4H₂O(0.04-0.06mol)固体于盛有TMeQ[6]的烧杯中，用3-5mL蒸馏水加热溶解并震荡数分钟使之溶解完全；

c.取D-丝氨酸(0.048-0.08mol)固体于盛有TMeQ[6]的烧杯中；

d.再次加热，至烧杯中无沉淀或有少量沉淀，冷却至室温并静置3-5天后有适于晶体结构测定的无色晶体析出，该无色晶体即为TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物。

实施例4。一种TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物的制备方法，按下述步骤制备：

a.将TMeQ[6](0.008mol)于烧杯中，用3mL蒸馏水加热溶解并震荡数分钟使之溶解完全；

b.取D-丝氨酸(0.048mol)固体于盛有TMeQ[6]的烧杯中；

c.最后向体系中加入Cd(NO₃)₂(0.032mol),再次在55～65℃下加热2min，至烧杯中无沉淀或有少量沉淀，冷却至室温并静置，6-7天后有适于晶体结构测定的无色晶体析出,产率在30-40％。所述的无色晶体即为TMeQ[6]-D-丝氨酸超分子配合物。

实施例5。一种TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物的制备方法，按下述步骤制备：

a.称取TMeQ[6](0.01mol)，Cd(NO₃)₂·4H₂O(0.08mol)于烧杯中，用3mL蒸馏水在55～65℃下加热2～5min加热溶解并震荡数分钟使之溶解完全；

b.取固体D-丝氨酸(0.06mol)于盛有TMeQ[6]溶液的烧杯中；

c.再次在55～65℃下加热2min，至烧杯中无沉淀或有少量沉淀，冷却至室温并静置，3-5天后有适于晶体结构测定的无色晶体析出，产率在35-45％。所述的无色晶体即为TMeQ[6]-D-丝氨酸-Cd²⁺或TMeQ[6]-L-丝氨酸-Cd²⁺超分子配合物。