本发明涉及一种奥格列汀及其中间体的制备方法。
背景技术：
奥格列汀(MK-3102)是由美国默沙东公司开发一种超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服降糖药，每周口服一次，可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用，延长GLP-1的作用时间，从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度，并最终改善血糖控制，奥格列汀结构如式IV所示。
奥格列汀中间体I是奥格列汀IV的关键中间体，现有技术条件下的合成方法都是由中间体II和奥格列汀中间体III反应得到，中间体II和III对接过程中，大部分文献(J.Med.Chem.,2014,57(8),3205–3212和CN200980154484.2)报导的反应时间长、收率比较低、杂质多难以纯化，产品需要柱层析，不利于工业化生产。因此，需要寻找一种有效的合成方法，缩短反应时间、降低杂质含量、提高收率并避免使用柱层析。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中奥格列汀中间体的制备方法反应时间长、收率比较低、副产物多难以纯化，产品需要柱层析，不利于工业化生产等缺陷而提供了一种奥格列汀及其中间体的制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单、副产物少、得到的产品纯度高、收率高、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种奥格列汀中间体I的制备方法，其包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，路易斯酸和醋酸硼氢化钠存在的条件下，将化合物II与化合物III进行缩合反应，得到奥格列汀中间体I即可；
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂可以为本领域中该类反应的常规极性非质子有机溶剂，本发明中特别优选卤代烃类溶剂、C1～C4腈类溶剂、C1～C6酰胺类溶剂和C1～C4亚砜类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选三氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。所述的C1～C4腈类溶剂优选乙腈。所述的C1～C6酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的C1～C4亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～15mL/g，例如2.2mL/g、4.1mL/g、6.1mL/g、8.2mL/g、10.1mL/g或14.9mL/g。
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的醋酸硼氢化钠与所述的化合物III的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～4.5，例如1.5、2、3或4.1。
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的路易斯酸优选氯化锌、甲磺酸和原甲酸三乙酯中的一种或多种，所述的氯化锌优选无水氯化锌。
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的路易斯酸与所述的化合物III的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～5，例如2、3、4、4.1或5。
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的化合物II与所述的化合物III的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～4，例如1.1、1.2、1.4、1.9或3.8。
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～90℃，进一步优选0℃～60℃，例如0℃～10℃、35℃～45℃、45℃～55℃或50℃～60℃。
在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物III消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选2小时～16小时，例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时或16小时。
所述的奥格列汀中间体I的制备方法优选在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体可以为本领域中常规的惰性气体，优选氩气和/或氮气。
所述的奥格列汀中间体I的制备方法优选采用以下步骤：0～10℃下，向化合物II、化合物III与极性非质子有机溶剂形成的混合物中加入路易斯酸，然后再加入醋酸硼氢化钠，搅拌1～3小时(例如1小时、2小时或3小时)，加热至30℃～60℃(例如35℃～45℃、45℃～55℃或50℃～60℃)，进行缩合反应得到奥格列汀中间体I即可。所述的“加入路易斯酸”中，加入的方式优选滴加或分批加入，加入的速度以维持体系温度不超过10℃为准。所述的“再加入醋酸硼氢化钠”中，加入的方式优选分批加入，加入的速度以维持体系温度不超过10℃为准。
所述的奥格列汀中间体I的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，冷却至15℃以下，加水，在15℃以下搅拌1～3小时后(例如1小时)，加热至30℃～60℃(例如35℃～45℃、45℃～55℃或50℃～60℃)搅拌1～3小时(例如2小时)，过滤、洗涤、打浆得到奥格列汀中间体I粗品。所述的打浆采用的溶剂优选水。所述的洗涤优选采用水，所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如3次。
所述的奥格列汀中间体I粗品还可以通过重结晶的方法进一步纯化得到纯化后的奥格列汀中间体I。所述的重结晶采用的溶剂优选极性非质子有机溶剂与非极性有机溶剂的混合溶剂；所述的极性非质子有机溶剂与非极性有机溶剂的混合溶剂进一步优选异丙醚与正庚烷的混合溶剂、甲基叔丁基醚与正己烷的混合溶剂、丙酮与环己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂或者乙酸异丙酯与正己烷的混合溶剂。所述的非极性有机溶剂与所述的极性非质子有机溶剂的体积比值优选1～10，例如1、1.3、1.8或3。所述极性非质子有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选异丙醚。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮和/或甲基异丁基酮。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯和丙酸乙酯中的一种或多种。所述的非极性有机溶剂优选芳烃类溶剂和/或烷烃类溶剂；进一步优选烷烃类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的烷烃类溶剂优选正庚烷、正己烷和环己烷中的一种或多种，进一步优选正庚烷。
所述的重结晶优选采用以下步骤：40℃～100℃下(优选50℃～60℃、55℃～65℃、60℃～70℃或70℃～80℃)，向奥格列汀中间体I粗品与极性非质子有机溶剂形成的混合物中加入非极性有机溶剂，冷却至0℃～30℃(优选0℃～10℃、10℃～20℃或20℃～30℃)，析晶、过滤、干燥后得到纯化后的奥格列汀中间体I。所述的过滤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的过滤优选采用减压抽滤的方式。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选30℃～50℃，例如40℃，所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。
所述的纯化后的奥格列汀中间体I HPLC纯度达到98.50％以上，手性HPLC纯度达到99.50％以上。
所述的奥格列汀中间体I的制备方法优选进一步包括以下反应步骤：有机溶剂中，将化合物V与酸进行反应得到所述的化合物II即可；
所述的化合物II的制备方法可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g，例如9.8mL/g或10.4mL/g。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的酸优选有机酸；所述的有机酸优选苯磺酸。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～3，例如2.1或2。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的温度优选0℃～50℃，进一步优选5℃～40℃。例如5℃～15℃或20℃～30℃。
在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物V消失时为反应的终点，所述的反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
所述的化合物V的制备方法优选采用以下步骤：5℃～15℃，将化合物V与有机溶剂形成的溶液加入酸与有机溶剂形成的混合物中，搅拌10分钟～1小时(例如30分钟)，10℃～40℃(例如20℃～30℃)进行反应得到所述的化合物II即可。
所述的化合物V的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，固液分离、打浆、过滤、洗涤、干燥得到所述的化合物II。所述的固液分离、打浆、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的固液分离优选采用离心或者过滤的方法。所述的打浆采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的洗涤采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选40℃～60℃，例如40℃；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa；所述的真空干燥的时间优选5小时～24小时，例如8小时或10小时。
本发明还提供了奥格列汀IV的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得奥格列汀中间体I之后，再在有机溶剂中，酸存在的条件下，将所述的奥格列汀中间体I进行脱除氨基保护基的反应，得到奥格列汀IV即可；
所述的奥格列汀IV的制备方法可以为本领域中该类脱除氨基保护基反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂；所述的腈类溶剂优选乙腈。
在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的奥格列汀中间体I的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～20mL/g，例如10mL/g。
在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的酸优选有机酸；所述的有机酸优选苯磺酸。
在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的酸与所述的奥格列汀中间体I的摩尔比值优选1～5，优选2～4，例如3。
在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选15℃～35℃，例如20℃～30℃。
在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的进程可以采用本领域中常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，所述的脱除氨基保护基的反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
所述的奥格列汀IV的制备方法，优选采用以下步骤：15℃以下，将奥格列汀中间体I加入到有机溶剂与酸形成的混合物中，反应1小时～3小时(例如1小时)，升温至20℃～30℃进行脱除氨基保护基的反应，得到奥格列汀IV即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单安全、无需特种纯化设备、反应时间短、副产物少、收率高后处理操作简单、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、制得的产品纯度高(光学纯度大于99.9％；有关物质纯度大于98.5％，所有杂质均小于0.5％)、生产成本低、适合于工业化生产。并且采用将本发明的制备方法获得的奥格列汀中间体I制备的奥格列汀，纯度大于99.5％，所有杂质均小于0.1％，达到原料药标准。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：奥格列汀中间体II的制备方法
将苯磺酸6.65g加入乙酸乙酯30ml溶清，冰水浴降至5～15℃；将2-甲磺酰基5-叔丁氧羰基-(2-氢,4-氢,6-氢)-吡咯并[3,4-c]吡唑5.75g加入30ml乙酸乙酯中溶清，在5～15℃滴加入苯磺酸乙酸乙酯溶液中，搅拌30分钟，去冰水浴，于25±5℃搅拌16小时，抽滤，滤饼加入35ml乙酸乙酯打浆，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯冲洗，滤饼于-0.08MPa～-0.1MPa，40℃真空干燥10小时，得淡黄至类白色固体化合物II 6.3g，HPLC纯度96.52％，收率91.3％。
实施例2：奥格列汀中间体II的制备方法
将苯磺酸3.3Kg加入乙酸乙酯14L溶清，循环冷冻盐水浴降至5～15℃；将2-甲磺酰基5-叔丁氧羰基-(2-氢,4-氢,6-氢)-吡咯并[3,4-c]吡唑2.85Kg加入乙酸乙酯14L中溶清，在5～15℃滴加入苯磺酸乙酸乙酯溶液中，搅拌30分钟，去冰水浴，于25±5℃搅拌16小时，离心，固体加入17L乙酸乙酯搅拌1.5小时；离心，固体用4L乙酸乙酯冲洗，湿品于-0.08MPa～-0.1MPa，40℃真空干燥8小时得淡黄色固体化合物II 3.16Kg，收率92.3％。HPLC：96.75％。
实施例3：奥格列汀中间体I的制备方法
将化合物III 3.27g和化合物II 4.14g加入20mL N,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护下，5±5℃加入原甲酸三乙酯2.93g，分批加入醋酸硼氢化钠4.23g，加毕于冰水浴中搅拌2小时，加热至50±5℃反应约10小时；冰水浴，在15℃以下滴加入水60ml，加毕于此温度搅拌1小时，加热至50±5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用水冲洗三次，加入20ml水中打浆1小时，抽滤。滤饼加入异丙醚16ml，加热至60±5℃，再加入正庚烷16ml，冷却到15±5℃，保温搅拌1小时，抽滤，-0.08～-0.1MPa，真空40℃烘干，得到白色固体3.99g，收率80％。LCMS：m/z＝499(M+H)+；HPLC：98.62％；手性HPLC(ChiralHPLC)：99.87％。
实施例4：奥格列汀中间体I的制备方法
将化合物III 2.46Kg和化合物II 3.12Kg加入15L N,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护下，循环冷冻盐水浴降至5±5℃，滴加入原甲酸三乙酯2.2Kg，分批加入醋酸硼氢化钠3.19Kg，在5±5℃搅拌2小时，加热至50±5℃反应约10小时；循环冷冻盐水浴降至5±5℃，在15℃以下滴加入水45L，加毕于此温度搅拌1小时，加热至50±5℃搅拌2小时，离心，湿品用水5L冲洗三次，湿品加入水15L中打浆1小时，离心，50℃真空干燥12小时。得到的灰白色固体加入异丙醚12L，加热至60±5℃，再加入正庚烷12L，冷却到15±5℃，保温搅拌1小时，抽滤，40℃真空干燥12小时，得到白色固体3.1Kg，收率82.5％。LCMS：m/z＝499(M+H)+；HPLC：98.58％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.91％。
实施例5：奥格列汀中间体I的制备方法
将化合物III 2.68g和化合物II 3.27g加入22mL乙腈中，氩气保护下，5±5℃加入原甲酸三乙酯4.80g，分批加入醋酸硼氢化钠6.93g，加毕于冰水浴中搅拌3小时，加热至55±5℃反应约8小时；冰水浴，在15℃以下滴加入水50ml，加毕于此温度搅拌2小时，加热至55±5℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用水冲洗两次，加入20ml水中打浆1小时，抽滤。滤饼加入甲基叔丁基醚13ml，加热至65±5℃，再加入正己烷17ml，冷却到25±5℃，保温搅拌1小时，抽滤，-0.08～-0.1MPa，真空50℃烘干，得到白色固体3.28g，收率80.2％。HPLC：98.64％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.92％。
实施例6：奥格列汀中间体I的制备方法
将化合物III 2.68g和化合物II 4.02g加入11mLN,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护下，5±5℃加入原甲酸三乙酯3.60g，分批加入醋酸硼氢化钠5.20g，加毕于冰水浴中搅拌1小时，加热至40±5℃反应约16小时；冰水浴，在15℃以下滴加入水50ml，加毕于此温度搅拌3小时，加热至45±5℃搅拌3小时，抽滤，滤饼用水冲洗一次，加入20ml水中打浆1小时，抽滤。滤饼加入乙腈13ml，加热至75±5℃，再加入甲苯26ml，冷却到5±5℃，保温搅拌1小时，抽滤，-0.08～-0.1MPa，真空60℃烘干，得到白色固体3.17g，收率77.5％。HPLC：98.96％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.94％。
实施例7：奥格列汀中间体I的制备方法
将化合物III 2.68g和化合物II 5.36g加入27mL1,2-二氯乙烷中，氮气保护下，5±5℃加入无水氯化锌4.41g，分批加入醋酸硼氢化钠5.20g，加毕于冰水浴中搅拌2小时，加热至55±5℃反应约4小时；冰水浴，在15℃以下滴加入水50ml，加毕于此温度搅拌2小时，加热至55±5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用水冲洗三次，加入20ml水中打浆1小时，抽滤。滤饼加入丙酮13ml，加热至55±5℃，再加入环己烷39ml，冷却到15±5℃，保温搅拌1小时，抽滤，-0.08～-0.1MPa，真空40℃烘干，得到白色固体3.26g，收率79.7％。HPLC：98.68％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.91％。
实施例8：奥格列汀中间体I的制备方法
将化合物III 2.68g和化合物II 2.95g加入6mL二甲基亚砜中，氮气保护下，5±5℃加入甲磺酸3.89g，分批加入醋酸硼氢化钠2.60g，加毕于冰水浴中搅拌2小时，加热至55±5℃反应约6小时；冰水浴，在15℃以下滴加入水50ml，加毕于此温度搅拌2小时，加热至55±5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用水冲洗三次，加入20ml水中打浆1小时，抽滤。滤饼加入乙酸乙酯13ml，加热至55±5℃，再加入正庚烷23ml，冷却到15±5℃，保温搅拌1小时，抽滤，-0.08～-0.1MPa，真空40℃烘干，得到白色固体3.08g，收率75.3％。HPLC：99.16％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.92％。
实施例9：奥格列汀中间体I的制备方法
将化合物III 2.68g和化合物II 10.72g加入40mL氯仿中，氮气保护下，5±5℃加入无水氯化锌4.41g，分批加入醋酸硼氢化钠5.20g，加毕于冰水浴中搅拌2小时，加热至55±5℃反应约4小时；冰水浴，在15℃以下滴加入水50ml，加毕于此温度搅拌2小时，加热至55±5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用水冲洗三次，加入20ml水中打浆1小时，抽滤。滤饼加入乙酸异丙酯13ml，加热至55±5℃，再加入正己烷39ml，冷却到15±5℃，保温搅拌1小时，抽滤，-0.08～-0.1MPa，真空40℃烘干，得到白色固体3.26g，收率79.7％。HPLC：98.68％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.86％。
实施例10：奥格列汀IV的制备方法
将苯磺酸9.5g加入100ml乙腈中，冰水浴，于15℃以下加入奥格列汀中间体I 10g(可以为实施例3、4、5、6、7、8或9制得)，此温度下搅拌1小时，去冰水浴，升至25±5℃反应16小时；低于35℃真空浓缩溶剂，残留物加入50ml乙酸乙酯和50ml冰水搅拌溶清，分层，去有机层；水层用碳酸氢钠溶液调pH＝8，加入50ml乙酸乙酯，分层，水层再用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液在35℃下旋蒸溶剂至大约剩余50ml，残留悬浊液加热至30～35℃，加入甲醇刚好溶清，加入活性炭0.8g脱色0.5小时，抽滤，滤液在升至30～35℃，滴加入正庚烷40ml，搅拌15min，降至20～25℃搅拌3小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正庚烷＝1:4冲洗，烘干得白色固体6.63g；将白色固体加入33ml的乙酸乙酯中，升温至30～35℃，加入15ml甲醇溶清，抽滤，滤液加热至30～35℃，滴加入正庚烷13ml，降至20～25℃搅拌3小时，抽滤，滤饼烘干得到白色固体5.5g即得奥格列汀IV，收率68.8％。LCMS：m/z＝399(M+H)+。HPLC：99.87％；最大单杂：0.06％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.89％。
实施例11：奥格列汀IV的制备方法
将苯磺酸2.85Kg加入30L乙腈中，循环冷冻盐水浴降至5±5℃，于15℃以下加入奥格列汀中间体I 3Kg(可以为实施例3、4、5、6、7、8或9制得)，此温度下搅拌1小时，排空循环冷冻盐水，加热至25±5℃搅拌16小时；低于35℃真空浓缩溶剂，残留物加入15L乙酸乙酯和15L 5±5℃的水搅拌溶清，分层，弃去有机层；水层用7％碳酸氢钠溶液调pH＝8，加入15L乙酸乙酯，分层，水层再用12L乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，加压过滤，滤液在35℃下真空蒸馏至大约剩余15L，残留悬浊液加热至30～35℃，加入12L甲醇溶清，加入活性炭240g搅拌0.5～1小时，加压过滤，滤液加热至30～35℃，滴加入正庚烷12L，搅拌0.5小时，降至20～25℃搅拌3～4小时，离心，湿品用10L乙酸乙酯：正庚烷＝1:4冲洗，40℃真空干燥12小时得白色固体2.0Kg；将白色固体加入10L的乙酸乙酯中，升温至30加压过滤，35℃，加入4.4L甲醇溶清，加压过滤，滤液加热至30～35℃，滴加入正庚烷4L，降至20～25℃搅拌3小时，离心，湿品40℃真空干燥12小时，得奥格列汀IV 1.7Kg，收率70.9％。LCMS：m/z＝399(M+H)+；HPLC：99.88％；最大单杂：0.04％；手性HPLC(Chiral HPLC)：99.94％。