消旋山莨菪碱晶型及其制备方法与流程

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及消旋山莨菪碱的晶型及其制备方法。

背景技术：

消旋山莨菪碱是一种抗胆碱药，主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞痛、胆道痉挛以及有机磷中毒等，也可用于治疗感染中毒性休克、坐骨神经痛、胃及十二指肠溃疡、视网膜色素变性等疾病。其化学名称为：(±)-6β-羟基-1αH；5αH-托烷-3α-醇托品酸酯。分子式为：C₁₇H₂₃NO₄，分子量为305.38。

专利CN104130253A描述了一种山莨菪碱的生产方法，其中提到了用苯进行结晶后再进行干燥，但并未提及干燥后是否依然为结晶性固体。

刘永瀧等著的文献《泡囊草(Physochlaina Physaloides G.Don)中生物碱的研究》(药学学报.1979,14(8):497-501)报道了游离碱自苯中结晶，为无色针晶，熔点61～63℃，为带一分子苯的游离碱。

郑长胜等著的文献《山莨菪碱四个光学异构体的合成和分离》(药学学报.1991,26(2):96-102)报道了两种构型山莨菪碱的合成与分离。未提及消旋产品的结晶。

本发明人发现，CN104130253 A专利制备消旋山莨菪碱使用ICH溶剂分类中的一类溶剂四氯化碳和苯，该两种溶剂的ICH溶剂残留要求非常高，分别为4ppm和2ppm，按照CN104130253 A专利进行原料制备极易出现ICH溶残不合格的情况；无论参考已有专利或文献制备得到的消旋山莨菪碱还是市面上使用的消旋山莨菪碱均为同一无水晶型(在本文中又以“晶型A”表示)，本发明人在研究中发现，晶型A属于热力学稳定晶型，而稳态晶型具有能量低、溶解度相对小、溶解速度相对比较慢的特点，且该晶型经考察具有一定的吸湿性。由于消旋山莨菪碱的药用作用涉及胃肠绞痛、胆道痉挛、有机磷中毒、感染中毒性休克、消化道溃疡等急性凶险疾病，因此提高消旋山莨菪碱的溶解速度以缩短到达有效血药浓度的时间有着非常大的重要性。因此有必要开发出可以提高消旋山莨菪碱溶解速度的晶型，且该晶型的制备过程所选用的溶剂应满足ICH溶剂残留要求，特别是满足高毒的一类溶剂的ICH溶剂残留要求并且吸湿性低。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种消旋山莨菪碱晶型及其制备方法。所述晶型为结晶态固体，在多种介质如水、胃模拟液、肠模拟液中具有溶解速度快、晶型稳定性好等优势且不吸湿。此外，本发明还涉及所述晶型的制备方法，该方法选用乙腈等二类或三类溶剂作为结晶媒介，避免了高毒的一类溶剂的使用，并且终产品完全满足ICH溶残的要求。

根据本发明目的，本发明的内容是提供固态的消旋山莨菪碱晶型I及其制备方法。

使用Cu-Kα辐射，所述消旋山莨菪碱晶型I(在本文中又以“晶型I”表示)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.3±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°和22.2±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述消旋山莨菪碱晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.3±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、14.7±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、17.6±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、22.2±0.2°和23.2±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述消旋山莨菪碱晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述消旋山莨菪碱晶型I的一个典型实例具有如图2所示的XRPD图谱。

非限制性地，所述消旋山莨菪碱晶型I的TGA图谱如图3所示。

非限制性地，所述消旋山莨菪碱晶型I的DSC图谱如图4所示。

与已知的消旋山莨菪碱晶型A相比，本发明的晶型I具有以下有益性质：

1)由对比例1中等温吸附曲线可知，消旋山莨菪碱晶型A和晶型I的吸湿分别为1.8％和0.10％，本发明的晶型I具有更低的吸湿性；

2)由对比例2的溶解速度测试结果可知，消旋山莨菪碱晶型I在水、胃模拟液、饱腹肠模拟液、空腹肠模拟液中溶解速度均快于晶型A；

3)由对比例3可知，消旋山莨菪碱晶型I与晶型A在室温、高温、高湿、加速条件下放置14天晶型未发生改变，晶型稳定性均较好；

4)由对比例4可知，本发明中多种制备方法获得的消旋山莨菪碱晶型I均能满足ICH溶剂残留要求。

上述有益性质表明：与现有技术的消旋山莨菪碱晶型A相比，本发明的消旋山莨菪碱晶型I具有多种优势性能，适合作为药物制剂的活性成分。消旋山莨菪碱晶型I为结晶态固体，结晶度高、晶型稳定性好、吸湿性低、溶残低，能够避免或减少药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等，避免特殊和昂贵的包装；消旋山莨菪碱晶型I溶解速度快，能够更快地到达有效血药浓度，更快地发挥药效，对及时抢救中毒或休克病人尤为关键；消旋山莨菪碱晶型I制备所用溶剂均为二、三类溶剂且均能满足ICH溶剂残留要求，毒副作用小，安全性高。

本发明提供消旋山莨菪碱晶型I的制备方法，包括以下步骤：

将消旋山莨菪碱在乙腈或含乙腈的混合溶剂中形成混悬液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到消旋山莨菪碱晶型I；

优选地，所述混合溶剂选自乙腈与水、醇类、酮类、酯类、醚类、环醚类、芳香类形成的溶剂；

优选地，所述混合溶剂中乙腈的体积百分比为50％～100％，更优选为80％～100％；

优选地，所述消旋山莨菪碱与溶剂的质量体积比为65～200mg:1mL，更优选为65～100mg:1mL；

优选地，所述搅拌时间为5～10天；

优选地，所述搅拌过程在-10～20℃下进行，更优选-10～5℃；

优选的，所述干燥方式为真空干燥；

优选地，所述干燥温度为10～30℃，更优选为25～30℃；

优选地，所述干燥时间为10～48小时，更优选为24～48小时。

本发明还提供固态的消旋山莨菪碱晶型II及其制备方法。

使用Cu-Kα辐射，所述消旋山莨菪碱晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.5±0.2°、9.1±0.2°、11.8±0.2°、14.1±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.4±0.2°、17.7±0.2°、21.1±0.2°和22.0±0.2°。

非限制性地，所述消旋山莨菪碱晶型II的一个典型实例具有如图9所示的XRPD图谱。

本发明提供消旋山莨菪碱晶型II的制备方法，包括以下步骤：将消旋山莨菪碱在乙腈中形成混悬液，搅拌析晶，进而分离晶体，得到消旋山莨菪碱晶型II；

优选地，所述消旋山莨菪碱与溶剂的质量体积比为65～100mg:1mL；

优选地，所述搅拌温度为5℃，搅拌时间为5～7天；

优选地，所述分离方式为离心。

本发明中使用的术语有：

所述环醚类溶剂是指四氢呋喃、1,4-二氧六环；所述芳香类溶剂是指甲苯。

所述“室温”，是指10～30℃。

所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。

所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。

所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。

本发明中所述的“晶型”是指化合物被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。XRD图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器，不同样品等可能相差1°，0.8°，0.5°，0.3°，0.1°等，通常允许误差±0.2°，所以峰角度的差别不能作为唯一标准。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。

本发明所述的消旋山莨菪碱晶型是基本纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本纯的”当用来指新晶型时，指这个新晶型占所存在的化合物的至少80％(重量)，更指至少90％(重量)，尤其指至少95％(重量)，特别是指至少99％(重量)。

制备本发明所述消旋山莨菪碱晶型I的起始原料消旋山莨菪碱可参照专利文献CN104130253 A中实施例1所描述的方法制备得到，亦可由市售购买得到，该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。

附图说明

图1参照专利CN104130253 A中的生产方法制备得到的消旋山莨菪碱晶型A(上)和市售消旋山莨菪碱晶型A(下)的XRPD图谱

图2本发明实施例2制备得到的消旋山莨菪碱晶型I的XRPD图谱

图3本发明实施例2制备得到的消旋山莨菪碱晶型I的TGA图谱

图4本发明实施例2制备得到的消旋山莨菪碱晶型I的DSC图谱

图5对比例1中得到消旋山莨菪碱晶型A的XRPD图谱

图6对比例1中得到消旋山莨菪碱晶型A的PLM图谱

图7对比例1中得到消旋山莨菪碱晶型A的等温吸附曲线

图8对比例1中得到消旋山莨菪碱晶型I的XRPD图谱

图9对比例1中得到消旋山莨菪碱晶型I的PLM图谱

图10对比例1中得到消旋山莨菪碱晶型I的等温吸附曲线

图11本发明实施例1制备得到的消旋山莨菪碱晶型II的XRPD图谱

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8 Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。

差热分析数据采自于TA Instruments Q200 DSC。检测方法为：取1～10mg的样品放置于小孔铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至200℃。

热重分析数据采自于TA Instruments Q500 TGA。检测方法为：取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至350℃。

动态水份吸附分析数据和等温吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000 TGA。检测方法为：取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，检测相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。

气流粉碎：仪器为GJ-150×200气流粉碎机，进料气压为0.1～0.2MPa，粉碎气压大于0.3MPa。

气相色谱数据采自Agilent 7890B型气象色谱仪，检测方法为精密称定适量样品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中作为供试品溶液，精密称定相应溶剂，用N,N-二甲基甲酰胺溶解、稀释作为对照品溶液，进样后通过FID检测器检测。

单冲压片机：压片压力为5MPa，片剂直径为10mm，压片时间为1分钟。

实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。

实施例中如无特别说明均为室温操作。

制备例1

参照专利CN104130253 A中实施例1的方法制备得到消旋山莨菪碱。

市售消旋山莨菪碱选自河南普瑞。

其XRPD图谱如图1所示，参照专利CN104130253 A中实施例1制备获得和市售获得的消旋山莨菪碱原料产品均为晶型A。

实施例1

取65mg市售的消旋山莨菪碱，加入1.0mL乙腈形成混悬液，5℃搅拌析晶，7天后，离心，得到消旋山莨菪碱晶型II。

其XRPD图谱如图11所示。

实施例2

取325g市售的消旋山莨菪碱，加入5.0L乙腈形成混悬液，5℃搅拌析晶，10天后过滤，室温真空干燥48小时，得到230g消旋山莨菪碱晶型I，产率为71％。

其XRPD图谱如图2所示。

其TGA图谱如图3所示。

其DSC图谱如图4所示。

实施例3

取50mg市售的消旋山莨菪碱，加入0.75mL乙腈形成混悬液，5℃搅拌析晶，10天后过滤，室温真空干燥48小时，得到32mg消旋山莨菪碱晶型I，产率为64％。

实施例4

取50mg市售的消旋山莨菪碱，加入0.75mL乙腈形成混悬液，10℃搅拌析晶，5天后过滤，室温真空干燥24小时，得到28mg消旋山莨菪碱晶型I，产率为56％。

实施例5

取100mg市售的消旋山莨菪碱，加入1mL含80％乙腈的水溶液形成混悬液，-10℃搅拌析晶，5天后过滤，室温真空干燥24小时，得到75mg消旋山莨菪碱晶型I，产率为75％。

实施例6

取1g市售的消旋山莨菪碱，加入8mL含50％乙腈的水溶液形成混悬液，0℃搅拌析晶，7天后过滤，室温真空干燥30小时，得到630mg消旋山莨菪碱晶型I，产率为63％。

实施例7

取100mg市售的消旋山莨菪碱，加入1.2mL含70％乙腈的水溶液形成混悬液，20℃搅拌析晶，10天后过滤，室温真空干燥36小时，得到49mg消旋山莨菪碱晶型I，产率为49％。

实施例8

取1g市售的消旋山莨菪碱，加入5.0mL含90％乙腈的甲醇溶液形成混悬液，8℃搅拌析晶，7天后过滤，室温真空干燥40小时，得到500mg消旋山莨菪碱晶型I，产率为50％。

实施例9-22

对实施例8中的溶剂按以下表格进行替换均可获得消旋山莨菪碱晶型I。

实施例3～22制备得到的样品与实施例2的样品具有相同或相似的XRPD图谱(未示出)、DSC图谱(未示出)、TGA图谱(未示出)，说明实施例3～22样品与实施例2的样品是相同的晶型。

对比例1

步骤1：取100g制备例1的市售的消旋山莨菪碱晶型A进行微粉化处理，得到82g微粉化的晶型A颗粒。

其XRPD图谱如图5所示，与制备例1中晶型A一致。

其PLM图谱如图6所示，颗粒粒径基本小于25微米。

其等温吸附曲线如图7所示，20-80％RH范围内重量变化为1.8％。

步骤2：取100g实施例2的消旋山莨菪碱晶型I进行微粉化处理，得到78g微粉化的晶型I颗粒。

其XRPD图谱如图8所示，与实施例2中晶型I一致。

其PLM图谱如图9所示，颗粒粒径基本小于25微米。

其等温吸附曲线如图10所示，20-80％RH范围内重量变化为0.10％。

由晶型A和晶型I的等温吸附曲线可知，本发明的晶型I吸湿性明显低于晶型A。

对比例2

步骤1

参考邱怡红，陈义生.固体口服制剂的研发-药学理论与实践[M].北京：化学工业也出版社，2013:330-349中的方法配置饱腹肠模拟液、空腹肠模拟液和胃模拟液。

步骤2

样品：对比例1中微粉化的晶型A和晶型I。

实验温度：25℃±2℃；搅拌速度：100转/分钟。

实验操作：在5mL玻璃瓶中加入相应晶型样品100mg，边搅拌边缓慢添加相应溶解介质，至完全溶清，记录溶解介质用量，得到晶型A和晶型I的表观溶解度数据。

每个晶型取样品200mg压制成片剂。参考表观溶解度数据计算达到漏槽条件(即目标浓度远低于溶解度)的溶剂量，分别为水20mL、胃模拟液14mL、饱腹肠模拟液13mL、空腹肠模拟液24mL。将上述溶剂加入到相应的玻璃瓶中，开启搅拌，加入片剂后开始计时，记录完全溶解时间。结果见下表1。

表1消旋山莨菪碱晶型A和I在不同介质里的溶解时间

结果显示：各个溶解介质中，在满足漏槽条件的情况及相同配制浓度下，消旋山莨菪碱晶型I的溶解速度比晶型A更快，能更快地到达有效血药浓度。

对比例3

分别取适量制备例1得到的消旋山莨菪碱晶型A和实施例2消旋山莨菪碱晶型I进行晶型稳定性试验，试验条件为:室温敞口、高温敞口(50℃)、高湿敞口(75％RH)、加速敞口(40℃-75％RH)，试验结果见下表2：

表2消旋山莨菪碱晶型A和I晶型稳定性实验

结果显示：消旋山莨菪碱晶型A和消旋山莨菪碱晶型I在室温、高温、高湿、加速条件下放置14天晶型均未改变，晶型稳定性好。

对比例4

选取实施例2、实施例6、实施例8及实施例9、实施例14、实施例16、实施例19、实施例20、实施例21、实施例22的样品进行气相色谱检测，确定溶剂残留量是否符合要求，结果见下表3，表中括号内数据是该溶剂的ICH限度要求。结果显示本发明制备的晶型I样品均能满足ICH溶剂残留要求。

表3不同实施例中制备得到的消旋山莨菪碱晶型I的溶残检测结果