本发明涉及一种依格列汀中间体的合成方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：依格列汀(通用名：evogliptin，商品名为suganon)，化学名为:(r)-4-((r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量：401.42；cas登记号：1222102-29-5；结构式为式1所示：式1依格列汀由韩国东亚制药公司研发。2015年10月2日在韩国获韩国食品药品安全部（mfds）批准的治疗ⅱ型糖尿病的药物，依格列汀是dpp-4抑制剂类药物,用于治疗2型糖尿病。剂量规格：依格列汀5mg／片。现有技术文献非专利文献：1：lab.invest.,2016,96,5,p547-p560；非专利文献2：bioorgmedchemlett,2011,21,12,p3809-p12；专利文献：cn102883721a和cn103922971b。现有技术中，依格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。技术实现要素：发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种依格列汀中间体的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物依格列汀中间体的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀中间体：。作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经钯催化不对称烯丙位取代反应制得手性化合物（4）；手性化合物（4）经硼氢化－氧化反应制得化合物（5）；最后化合物（5）经氧化反应制得化合物（1），即所述依格列汀中间体。作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）得钯催化不对称烯丙位取代反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；所述化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的催化剂为：氯化钯，双(二亚芐基丙酮)钯，四（三苯基膦）钯，1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-基亚(1,4-萘苯醌)钯二聚体，[1,3-双（二苯膦基）丙烷]二氯化钯，烯丙基氯化[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯，1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯，[1,3-双(二苯基膦)丙烷]-双(苄腈)-双-四氟硼酸钯(ii)和[1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(ii),二氯甲烷复合物(1:1)中的一种或者几种；手性配体为：(s)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘，(s)-联萘(3,5-二甲苯基)膦和(s)-(-)-2,2-双（二对甲苯基膦）-1,1-二联萘中的一种或者几种；催化剂与配体的摩尔比为1：1～1.2；催化剂与化合物（2）摩尔比为1：100～1000；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，lihmds，nahmds，khmds，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）中的一种或者几种；作为优选，所述化合物（4）的硼氢化－氧化反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为-20℃～20℃；作为优选，所述化合物（5）的氧化反应中：反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、丙酮、甲苯、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～80℃；有益效果：相对于现有技术中依格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。本发明依格列汀中间体hplc的检测纯度的方法：试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪（dad检测器）。色谱条件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相a(%)流动相b(%)019930595502575604555紫外检测波长：210nm。实施例化合物（4）的制备在室温条件下往50l反应釜中加入反应溶剂无水甲苯20l和2.44kg(10mol)化合物（2）和1.62kg(11mol)化合物（3），再加入催化剂四（三苯基膦）钯116g（0.1mol）和手性配体(s)-(-)-2,2-双（二对甲苯基膦）-1,1-二联萘68g(0.1mol)，再缓慢加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）1.67kg(11mol)，加完后升温至50℃左右，tlc跟踪反应，18小时后反应结束，将反应液加入到20l5%氯化铵水溶液中，分液，有机相减压浓缩得化合物（4）粗品，粗品经甲苯重结晶得精制品3.13kg（9.46mol），收率为94.6%。hplc检测纯度：97.9%（ee98.9%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(m,2h),7.78–7.56(m,2h),6.91(m,1h),6.68(m,1h),6.11–5.72(m,1h),5.31(m,1h),5.15(m,1h),4.92(m,1h),3.15(m,1h),2.62(m,1h).esi+[m+h]+=332.化合物（5）的制备在氮气保护下，在－20℃左右条件下往50l反应釜中加入反应溶剂无水2-甲基四氢呋喃20l和2.98kg(9mol)化合物（4），再缓慢加入9-bbn（9-硼双环(3,3,1)-壬烷）1.21kg（9.9mol），tlc跟踪反应，3小时后反应结束，反应结束后加入双氧水700g(30%),tlc跟踪反应，6小时后反应结束，将反应液加入20l5%氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取（2次，每次10l），分液，合并有机相，有机相经减压浓缩得化合物（5），化合物（5）直接用于下步反应。esi+[m+h]+=350.化合物（1）的制备在室温条件下往50l反应釜中加入反应溶剂丙酮20l和上述化合物（5）粗品，再缓慢加入jones试剂3.5l，tlc跟踪反应，2小时后反应结束，经硅藻土过滤，再用乙酸乙酯萃取（2次，每次10l），合并有机相，有机相经减压浓缩得化合物（1）粗品，化合物（1）粗品经甲醇／水重结晶得精制品2.87kg（7.92mol），收率为88%（2步）。hplc检测纯度：98.3%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94–7.58(m,4h),7.02–6.55(m,2h),4.66(m,1h),3.80–3.56(m,1h),3.26–2.99(m,2h),2.78–2.53(m,1h).esi+[m+h]+=364.以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12