本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米格列奈中间体的合成工艺。
背景技术：
2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯是合成米格列奈的一种中间体，其结构式如下：
米格列奈是日本Kissei制药公司研制的ATP型离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市，临床用于治疗2型糖尿病，是继瑞格列奈、那格列奈之后上市的餐时血糖调节剂。米格列奈的作用主要集中于降低餐后血糖，血糖可促进米格列奈刺激胰岛素的释放，在有葡萄糖存在时，米格列奈促进胰岛素的分泌量比无葡萄糖时约增加50％，故起作用就像是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。
米格列奈于传统的磺酰脲类药物不同之处在于该药给药后药效迅速，作用时间段，有效抑制具备2型糖尿病特性的餐后高血糖，从而避免发生低血糖反应。
技术实现要素：
本发明提供了一种米格列奈中间体的合成工艺，其易操作，能够制备得到高含量和高纯度的的米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯(MGN-Bn)。
本发明工艺合成路线如下：
本发明通过以下工艺过程实现：
(1)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成
a、向反应瓶中加入乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸，每次添加后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；
b、保持20～35℃，向反应瓶中添加精制水，搅拌20min后加盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；
c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入精制水，10～30℃下再加入NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加乙酸乙酯，加入盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠，搅拌，过滤，洗涤，得乙酸乙酯溶液；
d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；10～20℃下加入溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；冷却至60℃以下，加入精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯洗涤，干燥，得2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品。
(2)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制
a、向反应瓶内投入乙酸乙酯，搅拌，20～30℃下加入2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，搅拌并温升至65～75℃，使该粗品完全溶解，溶解后搅拌5min，硅藻土助滤，过滤前述溶液，洗涤，得乙酸乙酯溶液；
b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃，析晶，之后冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤；用0～5℃的乙酸乙酯洗涤；湿品于60℃下干燥6h，得2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯纯品。
优选地，所述步骤(1)中S-2-苄基琥珀酸、1,1'-羰基二咪唑、顺式全氢异吲哚盐酸盐、溴苄的摩尔比为1：2.2：1.2：1.1。
优选地，所述步骤(1)中的无水碳酸钾为大颗粒状。
优选地，所述步骤(1)中的盐酸浓度为6mol/L，NaOH溶液的溶度为4mol/L。
优选地，所述步骤(1)中的步骤(d)中，使用0～5℃的乙酸乙酯对析出的晶体振荡洗涤两次。
优选地，所述步骤(2)中的步骤(b)中析晶条件为：35～40℃下搅拌40min。
本发明的有益效果是：
本发明具有高效、低危险，操作简单等优点，反应易于控制，并适合工业化生产，通过本发明合成工艺，可制备得到高含量和高纯度的米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
一种米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1))2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成
a、向反应瓶中加入400ml乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入137.1g 1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸，每次添加15g，每次添加完后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加74.5g顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；
b、保持20～35℃，向反应瓶中添加80ml精制水，搅拌20min后加6mol/L的盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；
c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入240ml精制水，10～30℃下再加入4mol/L的NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加200ml乙酸乙酯，加入6mol/L的盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入20g无水硫酸钠，搅拌20min，硅藻土助滤，滤去无水硫酸钠，并使用40ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；
d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入111.5g大颗粒状的无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；并于10～20℃下加入72.3g溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；将反应体系温度冷却至60℃以下，加入240ml精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶(35℃左右，固体会析出)；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯振荡洗涤两次，每次使用乙酸乙酯40ml，得140.7g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗湿品；将该粗湿品在50℃下干燥2h，得134g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，收率为86％。
(2))2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制
a、向反应瓶内投入300ml乙酸乙酯，搅拌，20～30℃下加入134g2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，搅拌并温升至65～75℃，使该粗品完全溶解，溶解后搅拌5min，硅藻土助滤，过滤前述溶液，并使用70ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；
b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃，晶体开始析出，35～40℃下搅拌40min，之后缓慢冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤；用80ml 0～5℃的乙酸乙酯洗涤；湿品于60℃下干燥6h，得124.6g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯纯品，收率为93％，之后进行粉碎，确保无块状。