本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法。
背景技术：
P物质是属于速激肽家族肽类的天然十一肽，速激肽的命名来源于它们对于血管外平滑肌的快速收缩作用。速激肽根据其保守的羧基末端序列而加以区分。除了P物质以外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。目前的命名法将P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽，特别是P物质的拮抗剂可用于治疗以速激肽特别是P物质存在过量为特征的临床病症，包括中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸道疾病。已尝试提供P物质和其它速激肽受体的拮抗剂以更有效地治疗上述各种疾病和病症。
1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮是一类P物质的拮抗剂，世界专利WO 9318023公开了1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的制备方法及其在中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸道等疾病中的应用，但存在收率低、反应路线复杂、成本高等缺点，因此本发明提供了一种原料廉价易得、路线操作简单、收率较高的1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮类化合物的合成方法。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成路线为：
其中R为或
本发明所述的非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成过程的具体步骤为：
(1)将色氨酸溶解在HCl/CH3OH混合体系中，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，减压浓缩得到色氨酸甲酯盐酸盐；
(2)将色氨酸甲酯盐酸盐溶解在CH3OH中，再依次加入TEA和Boc2O，然后在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后减压浓缩，所得粗产物溶于EtOAc中，依次用水洗涤1次，氢氧化钠溶液洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯；
(3)将N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH3OH/H2O混合体系中，然后加入氢氧化钠，室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩后将其用EtOAc萃取，用HCl调节混合体系的pH值为6，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸；
(4)将N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羟胺，室温搅拌反应过夜，加入水后用EtOAc萃取3次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)；
(5)将二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷却至-70℃，在N2保护下滴加正丁基锂，保持反应体系温度低于-55℃，滴加完毕后在-70℃继续反应1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)，搅拌反应0.5h，然后加入NH4Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮；
(6)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮和LiCl溶解在乙腈中，然后滴加DIPEA，室温条件下反应0.5h后加入3,5-双三氟甲基苯甲醛的THF溶液，搅拌反应0.5h，反应完成后加水并用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；
(7)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在甲苯中，再加入三正丁基氢化锡，在N2保护下回流反应过夜，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；
(8)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在HCl/CH3OH混合体系中，在室温下搅拌2h，减压浓缩得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐；
(9)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐、取代羧酸类化合物、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、三乙胺溶于二氯甲烷中，在室温下搅拌反应直至TLC检测原料反应完全，加水后用二氯甲烷萃取，有机相分出后旋干，粗品经柱层析分离提纯得到目标产物1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮类化合物。
进一步优选，所述的取代羧酸类化合物为氨基乙酸、3-吡啶基乙酸、哌嗪基乙酸或N,N-二乙基-3-丙酸。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：操作简单易行，原料廉价易得，反应效率较高且重复性较好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
色氨酸甲酯盐酸盐的合成
将色氨酸(15g,73.5mmol)溶解在HCl/CH3OH(4N)混合体系(200mL)中，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完成后，减压浓缩得到色氨酸甲酯盐酸盐粗产物18.2g，产率97.6％，粉色固体。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。
实施例2
N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯的合成
将色氨酸甲酯盐酸盐(18.2g,71.5mmol)溶解在CH3OH(200mL)中，再依次加入TEA(29.8mL,214.5mmol,3eq)和Boc2O(23.4g,107.3mmol,1.5eq)，然后在室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后减压浓缩，所得粗产物溶于EtOAc(200mL)中，依次用水(100mL)洗涤1次，氢氧化钠溶液(0.5N,100mL)洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯9.7g，产率42.7％。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。
实施例3
N-叔丁氧羰基色氨酸的合成
将N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯(9.7g,30.5mmol)溶于CH3OH/H2O(100mL/50mL)混合体系中，然后加入氢氧化钠(1.8g,45.8mmol)。室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩至100mL，然后将其用EtOAc(50mL)萃取。用HCl(1N)(aq)调节反应体系的pH值为6，然后用100mL乙酸乙酯萃取5次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸7.3g，产率78.7％。MS(ESI)m/z:305.3(M+H+)。
实施例4
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)的合成
将N-叔丁氧羰基色氨酸(7.3g,24.0mmol)溶解在DMF(100mL)中，再加入HATU(36.0mmol,1.5eq)、TEA(13.3mL,96.0mmol,4eq)和O,N-二甲基羟胺(4.6g,48.0mmol,2eq)，室温搅拌反应过夜，加入200mL水后用150mL EtOAc萃取3次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物经柱层析(PE：EtOAc＝7:1-5:1,v/v)纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)7.2g，产率86.5％。MS(ESI)m/z:348.2(M+H+)。
实施例5
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮的合成
将二甲基甲烷膦酸酯(6.4g,51.9mmol,6eq)溶于THF(32mL)中，冷却至-70℃，然后在N2保护下逐滴滴加正丁基锂(17.2mL,43.0mmol,5eq)并保持反应温度低于-55℃。将反应混合物在-70℃继续反应1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)(3.0g,8.6mmol)，搅拌反应0.5h，然后加入饱和NH4Cl溶液100mL，用100mL EtOAc萃取2次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗产品用柱层析(PE:EA＝10:1-7:1,v/v)纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮2.6g，产率73.7％。MS(ESI)m/z:411.2(M+H+)。
实施例6
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成
将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮(2.6g,6.3mmol)和LiCl(0.5g,12.6mmol,2eq)溶解在乙腈中，然后逐滴滴加DIPEA(1.6g,34.5mmol,2eq)，室温反应0.5h后加入3,5-双三氟甲基苯甲醛(2.1g,8.8mmol,1.4eq)的THF(23mL)溶液，反应完成后加入150mL水，然后用80mL EtOAc萃取2次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得粗产品用柱层析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮2.2g，产率66.4％。MS(ESI)m/z:527.2(M+H+)。
实施例7
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成
将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(2.2g,4.2mmol)溶解在甲苯中，再加入三正丁基氢化锡(1.4g,5mmol,1.2eq)，在N2保护下回流反应过夜，减压浓缩，所得粗产品用柱层析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮1.5g，产率62.9％。MS(ESI)m/z:529.2(M+H+)。
实施例8
1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐的合成
将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(1.0g,1.8mmol)溶解在HCl/CH3OH混合体系(15mL)中，在室温下搅拌2h，减压浓缩得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐0.8g，产率88.1％。MS(ESI)m/z:429.2(M+H+)。
实施例9
1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮化合物的合成
在反应瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、氨基乙酸8.2g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室温搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有机相，有机相蒸出后得到的粗产品经柱层析分离提纯后(洗脱剂：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮21g，收率43％。MS(ESI)m/z:486.1(M+H+)。
实施例10
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮化合物的合成
在反应瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、3-吡啶基乙酸15g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室温搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有机相，有机相蒸出后得到的粗产品经柱层析分离提纯后(洗脱剂：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮26g，收率48％。MS(ESI)m/z:548.2(M+H+)。
实施例11
1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成
在反应瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、哌嗪基乙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室温搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有机相，有机相蒸出后得到的粗产品经柱层析分离提纯后(洗脱剂：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪基乙酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮22g，收率39％。MS(ESI)m/z:555.5(M+H+)。
实施例12
1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N,N-二乙基-3-丙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成
在反应瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、N,N-二乙基-3-丙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室温搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合并有机相，有机相蒸出后得到的粗产品经柱层析分离提纯后(洗脱剂：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N,N-二乙基-3-丙酰胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮28g，收率51％。MS(ESI)m/z:556.2(M+H+)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。