一种精制他达拉非的方法与流程

本发明涉及一种精制他达拉非的方法。

背景技术：

他达拉非其化学名为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1’,2’,1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下所示：

他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)，由美国礼来公司开发，主要治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。

从目前已检索到的他达拉非合成路线来看，以D-色氨酸和胡椒醛为关键物料的合成路线因具有反应简单、收率高、原料毒性小等优点而被广泛使用(参考专利：WO2004011463、US7550479、EP1546149B1)。

通过WO2004011463制得的他达拉非粗品，存在一些杂质，通常情况下杂质B(非对映异构体)的含量最高，杂质B结构如下所示：

该专利精制他达拉非的方法如下：在80℃下将他达拉非溶解在13倍质量的乙酸中，将溶液浓缩至原体积的三分之一，然后冷却至室温。将晶体过滤，用甲基叔丁基醚(MTBE)清洗，在80℃下真空干燥。该精制方法得到的是他达拉非乙酸溶剂化物晶型V，存在烘干温度高且容易有乙酸残留等缺点，生产成本高。

WO2006049986A1公开了制备他达拉非晶型A的溶剂包括酮、C₃-C₇酯、DMF、DMSO、乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六环，N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。从环保和经济成本来看，酮、酯、醇类溶剂是制备他达拉非晶型A的理想溶剂，但是上述溶剂的体积与他达拉非的质量比较大，约为55-200mL/g。

CN102367253B公开了在C₁-C₄醇与乙酸的二元混合溶剂或C₁-C₄醇、乙酸与水的三元混合溶剂中直接冷却析晶制备晶型A的方法。但是该方法在醇与乙酸的二元混合溶剂中得到晶型A的收率仅为50％，大大地降低了粗品的利用率。

因此，对他达拉非的精制工艺进行进一步的研究，具有很大的实际应用价值。

技术实现要素：

本发明所解决的技术问题是提供一种高收率的精制他达拉非的方法。

本发明提供的精制他达拉非的方法，包括以下步骤：

(1)将他达拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶剂中，加热使粗品溶清；

(2)蒸除部分溶剂，晶体逐渐析出；

(3)缓慢降温，继续析晶；

(4)过滤，洗涤，干燥，得到他达拉非晶型A。

步骤(1)中甲醇和乙酸的质量比为1:1～1:15，优选为1:9。

步骤(1)中混合溶剂质量为他达拉非粗品质量的13.3～36.4倍，优选为13.3倍。

步骤(2)中蒸除部分溶剂的质量为混合溶剂总质量的1/4～4/5，优选为蒸除量为混合溶剂总质量的2/3。

他达拉非晶型A的粉末X射线衍射图中2θ在7.2°、10.5°、12.5°、14.5°、18.4°、21.6°、24.2°和24.9°±0.2°处具有特征衍射峰；并且在DSC差示扫描热分析图上在300±3℃具有单热吸收线。

本发明通过先蒸除部分溶剂后冷却析晶的方法来实现他达拉非晶型A的重结晶，相对现有技术报道的直接冷却析晶的方法，在不影响产品质量的情况下显著地提高了产品的收率，提高了产能，而且可以实现混合溶剂的回收利用，具有显著的经济价值和环保价值。

说明书附图：

图1：他达拉非晶型A的XRD图谱；

图2：他达拉非晶型A的DSC图谱。

具体实施方式

以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

参考实施例1：他达拉非粗品的制备

参考专利WO2004011463，制备他达拉非粗品，纯度(HPLC)：99.42％，杂质A(HPLC)：0.26％，其它最大单杂(HPLC)：0.17％。

实施例1

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品5.5g，加入到500mL四口瓶中。再加入100.0g甲醇和100.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除133g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 5.09g，收率92.5％，纯度(HPLC)：99.86％，杂质A(HPLC)：0.05％，其它最大单杂(HPLC)：0.07％。

实施例2

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品10.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入50.0g甲醇和150.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除133g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 9.29g，收率92.9％，纯度(HPLC)：99.88％，杂质A(HPLC)：0.04％，其它最大单杂(HPLC)：0.07％。

实施例3

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除133g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 14.04g，收率93.6％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质A(HPLC)：N.D，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。

实施例4

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入12.5g甲醇和187.5g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除133g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A14.00g，收率93.3％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质A(HPLC)：N.D，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。

实施例5

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入30.0g甲醇和270.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除200g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 12.36g，收率82.4％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质A(HPLC)：N.D，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。

实施例6

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入40.0g甲醇和360.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除267g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 11.03g，收率73.5％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质A(HPLC)：N.D，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。

实施例7

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除50g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 10.25g，收率68.3％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质A(HPLC)：N.D，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。

实施例8

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除100g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 11.04g，收率73.6％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质A(HPLC)：N.D，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。

实施例9

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。蒸除160g混合溶剂，晶体逐渐析出。缓慢降温至0℃继续析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 14.79g，收率98.6％，纯度(HPLC)：99.57％，杂质A(HPLC)：0.21％，其它最大单杂(HPLC)：0.13％。

对比实施例1

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品10.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入50.0g甲醇和150.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。缓慢降温至0℃析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 5.2g，收率52.0％，纯度(HPLC)：99.96％，杂质A(HPLC)：0.02％，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。

对比实施例2

室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品15.0g，加入到500mL四口瓶中。再加入20.0g甲醇和180.0g乙酸，开启搅拌。升温至80～85℃，物料溶清后保温搅拌1～2小时。缓慢降温至0℃析晶1～2小时，过滤，约5g甲醇洗涤，真空50℃烘干8小时，得他达拉非晶型A 7.5g，收率50.0％，纯度(HPLC)：99.97％，杂质A(HPLC)：0.03％，其它最大单杂(HPLC)：0.01％。