一种奥格列汀及其中间体的制备方法与流程

技术特征：

1.一种奥格列汀中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，路易斯酸和醋酸硼氢化钠存在的条件下，将化合物II与化合物III进行缩合反应，得到奥格列汀中间体I即可；

2.如权利要求1所述的奥格列汀中间体I的制备方法，其特征在于：在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂为卤代烃类溶剂、C₁～C₄腈类溶剂、C₁～C₆酰胺类溶剂和C₁～C₄亚砜类溶剂中的一种或多种；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的醋酸硼氢化钠与所述的化合物III的摩尔比值为1～5；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的路易斯酸为氯化锌、甲磺酸和原甲酸三乙酯中的一种或多种；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的路易斯酸与所述的化合物III的摩尔比值为1～5；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的化合物II与所述的化合物III的摩尔比值为1～5；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～90℃；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～24小时；

和/或，

所述的奥格列汀中间体I的制备方法在惰性气体保护下进行；

和/或，

所述的奥格列汀中间体I的制备方法采用以下步骤：0～10℃下，向化合物II、化合物III与极性非质子有机溶剂形成的混合物中加入路易斯酸，然后再加入醋酸硼氢化钠，搅拌1～3小时，加热至30℃～60℃，进行缩合反应得到奥格列汀中间体I即可；

和/或，

所述的奥格列汀中间体I的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，冷却至15℃以下，加水，在15℃以下搅拌1～3小时后，加热至30℃～60℃搅拌1～3小时，过滤、打浆得到奥格列汀中间体I粗品。

3.如权利要求2所述的奥格列汀中间体I的制备方法，其特征在于：

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的C₁～C₄腈类溶剂为乙腈；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的C₁～C₆酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的C₁～C₄亚砜类溶剂为二甲基亚砜；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为2mL/g～15mL/g；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的醋酸硼氢化钠与所述的化合物III的摩尔比值为1.1～4.5；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的路易斯酸与所述的化合物III的摩尔比值为2～5；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的化合物II与所述的化合物III的摩尔比值为1.1～4；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～60℃；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的时间为2小时～16小时；

和/或，

当所述的奥格列汀中间体I的制备方法在惰性气体保护下进行时，所述的惰性气体为氩气和/或氮气；

和/或，

所述的奥格列汀中间体I粗品通过重结晶的方法进一步纯化得到纯化后的奥格列汀中间体I，所述的重结晶采用的溶剂为极性非质子有机溶剂与非极性有机溶剂的混合溶剂。

4.如权利要求3所述的奥格列汀中间体I的制备方法，其特征在于：

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的氯代烃类溶剂为三氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为2.2mL/g、4.1mL/g、6.1mL/g、8.2mL/g、10.1mL/g或14.9mL/g；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的醋酸硼氢化钠与所述的化合物III的摩尔比值为1.5、2、3或4.1；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的路易斯酸与所述的化合物III的摩尔比值为2、3、4、4.1或5；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的化合物II与所述的化合物III的摩尔比值为1.1、1.2、1.4、1.9或3.8；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～10℃、35℃～45℃、45℃～55℃或50℃～60℃；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I的制备方法中，所述的缩合反应的时间为2小时、4小时、6小时、8小时、10小时或16小时；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I粗品重结晶的方法中，所述的非极性有机溶剂与所述的极性非质子有机溶剂的体积比值为1～10；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I粗品重结晶的方法中，所述极性非质子有机溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；

和/或，

在所述的奥格列汀中间体I粗品重结晶的方法中，所述的非极性有机溶剂为芳烃类溶剂和/或烷烃类溶剂；

和/或，

所述的重结晶采用以下步骤：40℃～100℃下，向奥格列汀中间体I粗品与极性非质子有机溶剂形成的混合物中加入非极性有机溶剂，冷却至0℃～30℃，析晶、过滤、干燥后得到纯化后的奥格列汀中间体I。

5.如权利要求1所述的奥格列汀中间体I的制备方法，其特征在于：所述的奥格列汀中间体I的制备方法进一步包括以下反应步骤：有机溶剂中，将化合物V与酸进行反应得到所述的化合物II即可；

6.如权利要求5所述的奥格列汀中间体I的制备方法，其特征在于：

在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂为酯类溶剂；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的酸为有机酸；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比值为1～5；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的温度为0℃～50℃；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的时间为1小时～24小时；

和/或，

所述的化合物V的制备方法采用以下步骤：5℃～15℃，将化合物V与有机溶剂形成的溶液加入酸与有机溶剂形成的混合物中，搅拌10分钟～1小时，10℃～40℃进行反应得到所述的化合物II即可。

7.如权利要求6所述的奥格列汀中间体I的制备方法，其特征在于：

在所述的化合物II的制备方法中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值为5mL/g～15mL/g；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的有机酸为苯磺酸；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比值为1～3；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的温度为5℃～40℃；

和/或，

在所述的化合物II的制备方法中，所述的反应的时间为10小时～20小时。

8.一种奥格列汀IV的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～7任一项所述的制备方法制得奥格列汀中间体I之后，再在有机溶剂中，酸存在的条件下，将所述的奥格列汀中间体I进行脱除氨基保护基的反应，得到奥格列汀IV即可；

9.如权利要求8所述的奥格列汀IV的制备方法，其特征在于：

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的奥格列汀中间体I的体积质量比值为1mL/g～100mL/g；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的酸为有机酸；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的酸与所述的奥格列汀中间体I的摩尔比值为1～5；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度为10℃～50℃；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的时间为5小时～24小时；

和/或，

所述的奥格列汀IV的制备方法，采用以下步骤：15℃以下，将奥格列汀中间体I加入到有机溶剂与酸形成的混合物中，反应1小时～3小时，升温至20℃～30℃进行脱除氨基保护基的反应，得到奥格列汀IV即可。

10.如权利要求9所述的奥格列汀IV的制备方法，其特征在于：

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的奥格列汀中间体I的体积质量比值为2mL/g～20mL/g；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的有机酸为苯磺酸；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的酸与所述的奥格列汀中间体I的摩尔比值为2～4；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度为15℃～35℃；

和/或，

在所述的奥格列汀IV的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的时间为10小时～20小时。