技术领域
本发明提供制备2,3,5-三甲基苯醌或包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：将2,3,6-三甲基苯酚在两相或多相反应介质中在至少包含铜(II)卤化物的催化剂或催化剂体系的存在下用氧气或含氧气体氧化以得到包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物，其中反应介质包含水和至少一种具有6个或更多，优选7个或更多碳原子的仲脂族无环醇。
本发明另一方面涉及包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物，所述混合物通过本发明方法可制备或制备。
本发明还提供具有6个或更多，优选7个或更多碳原子的仲脂族无环醇作为溶剂在将2,3,6-三甲基苯酚氧化成2,3,5-三甲基苯醌中的用途。
此外，本发明涉及通过本发明方法制备的2,3,5-三甲基苯醌或者包含2,3,5-三甲基苯醌并通过本发明方法制备的混合物在合成维生素E中，更特别是在制备2,3,6-三甲基氢醌中的用途。
背景技术：
2,3,6-三甲基苯醌(1)作为工业上合成α-生育酚，即维生素E(3)的前体是很重要的。对于该合成，首先将(1)催化氢化成2,3,6-三甲基氢醌(2)，然后使用路易斯酸作为催化剂经受与异植醇缩合以形成(3)(方案1)。
方案1：α-生育酚(3)的工业合成
关于(1)的合成，已知一系列工业上实现的合成。由现有技术已知的几乎所有方法使用2,3,6-三甲基苯酚(4)的氧化合成(1)，所述2,3,6-三甲基苯酚(4)又可通过多种路线得到。对于(4)氧化成(1)，氧气优选用作便宜的氧化剂(方案2)。
方案2：2,3,6-三甲基苯醌(1)的合成
将(4)氧化成(1)的最有效方法是使用铜(II)卤化物或铜(II)-卤素络合物作为催化剂。然而，这些方法不得不伴随其问题。实例包括例如昂贵且不方便的所用溶剂和/或所用催化剂再循环，特别是不想要的副产物形成。特别值得注意的是卤化，通常氯化副产物的形成，其在后处理期间分解，释放HCl，所以导致腐蚀和有价值产物(1)损失。
DE 2 221 624描述了将2,3,6-三甲基苯酚在水溶性或具有无限的水溶混性的极性溶剂，优选二甲基甲酰胺中在铜卤化物，主要是氯化铜(II)二水合物的存在下用氧气氧化。然而，该方法的缺点是难以将产物与反应混合物分离和回收催化剂。
EP 127 888描述了具有通式的铜(II)-卤化物络合物，例如Li[CuCl3]或K2[CuCl4]例如作为催化剂在将2,3,6-三甲基苯酚在水和具有4-10个碳原子的脂族醇的混合物作为溶剂中用氧气氧化中的用途。由于该溶剂显示出与水的溶混性差距，反应在由两个液相组成的混合物中进行。因此，实现高反应速率，且催化剂容易借助相分离而作为水溶液回收。所用脂族醇可包含4-10个碳原子，优选5-10个碳原子。优选的所述溶剂为伯醇，实例为正丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、2-乙基己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇和正癸醇。
EP 167 153描述了与EP 127 888相同的催化剂在作为溶剂的水和具有5-10个碳原子的脂族醇的混合物中的用途。优选描述了伯醇，例如正戊醇、异戊醇、正己醇、2-乙基己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇和正癸醇。反应以“半分批”模式进行，意指形成较少的副产物。此外，反应较容易地控制，并且需要较少的催化剂。
EP 294 584描述了氯化铜(II)和氯化锂的混合物作为催化剂以及芳族烃和具有1-4个碳原子的脂族醇的含水混合物作为溶剂的用途。例如描述了伯醇：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔丁醇。实际上描述了大量仲和叔醇，但仅与芳族烃组合。此外，这些醇具有最多4个碳原子。此外，EP 294 584的实施例9与11的对比显示异丙醇用作仲醇导致比使用正丙醇更低的收率(在其它相同条件下，91.6相对于94.1％)。此外，溶剂混合物的使用产生明显复杂化的溶剂再循环程序。
EP 369 823描述了氯化铜(II)与某些氮化合物(羟基铵盐、肟或铵盐)组合作为催化剂的用途。所用溶剂优选为具有3-10个碳原子的脂族醇，特别优选具有3-6个碳原子的支化醇，非常特别优选叔醇，例如叔丁醇或叔戊醇。然而，此处实现的(1)的最佳收率(实施例55：用叔戊醇94.5％，用叔丁醇95％)顶多在与不需要加入氮化合物的现有技术中的早先说明书中所述相同的水平。
M.Shimizu等人(Bull.Chem.Soc.Jpn.65(1992)1522)公开了使用氯化Cu(II)和各种胺、羟胺或肟的氢氯化物的混合物作为催化剂体系将(4)氧化的方法。此处，所用溶剂也不仅包括伯醇，而且包括仲醇，例如异丙醇、仲丁醇、2-戊醇和3-戊醇、叔丁醇和叔戊醇，其中未获悉关于使用仲醇的任何特别优点。羟胺优选用作在氧化中消耗的辅助剂使得该程序不具有吸引力。
EP 475 272描述了氯化铜(II)和碱土金属氯化物，尤其是MgCl2的混合物作为催化剂的用途。所列溶剂为具有5-10个碳原子的饱和脂族醇。特别优选描述了1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-乙基-1-己醇和环己醇—换言之，除环己醇外，都是伯醇。
EP 1 092 701描述了氯化铜(II)和选自Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Zn或稀土元素的其它金属氯化物的混合物作为催化剂的用途。所列溶剂为具有5-10个碳原子的支化和非支化脂族醇。特别优选描述了1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-乙基-1-己醇和环己醇—换言之，除环己醇外，都是伯醇。
JP 55 072 136描述了氯化铜(II)二水合物作为催化剂在聚乙二醇如CH3O(CH2CH2O)9CH3作为溶剂中的用途。可将反应混合物含水后处理以回收催化剂。所需产物作为低沸点物通过蒸馏除去。然而，该方法的优点是高沸点副产物变得富集在溶剂中且难以除去。
如同基于Cu卤化物催化剂的所有方法，上述方法然后也具有源自有机氯副产物的形成的基本缺点。这些副产物在氧化反应的执行期间产生，并由反应物(4)、产物(1)以及任选1-己醇溶剂的氯化产生。下式显示大量典型副产物，但没有给出完整的列举。
将2,3,6-三甲基苯酚(4)氧化成2,3,6-三甲基苯醌(1)中的典型副产物。
发生的氯化反应具有所需氧化反应中直接损失选择性以及可能损失溶剂的效应，所述溶剂的损失必须通过加入新鲜溶剂补偿。同时，催化剂相贫含氯化物，为此，必须将催化剂相定期用盐酸处理用于再生。
此外，特别是在热负荷下，有机氯副产物释放氯化氢，导致相应装置部件中(例如在加热反应混合物的蒸馏塔中)明显的腐蚀问题，意味着昂贵的专用钢必须用于装置的基本所有面积。此外，氯化氢引起有价值产物(1)的分解反应，导致收率损失，在蒸馏塔的液相中特别如此。有机氯副产物(例如所示化合物(7)-(11))通常具有类似于溶剂或类似于产物的沸点，由此妨碍反应混合物的蒸馏分离，并产生中沸点物馏分中的产物损失和溶剂损失。氯化杂质还毒害随后醌(1)反应以得到氢醌(2)中的氢化催化剂。
为避免这些缺点，通常进行其它后处理步骤。EP 0216351公开了从来自(4)至(1)的CuCl2调控氧化的粗排料中除去有机氯副产物的概念。副产 物的贫化在此处通过碱洗涤实现。然而，碱洗涤不是特别有效的，并且总是暗示有机氯化合物减少与产物损失之间的折衷。总之，该措施容许根据方案3的方法的技术实现，但由碱洗涤表示的其它工艺步骤产生较高的资本成本和生产成本，收率损失，以及最重要的，仅导致上述问题的缓解。
技术实现要素：
因此，本发明的主要目的是提供通过将2,3,6-三甲基苯酚在至少包含铜(II)卤化物的催化剂或催化剂体系的存在下氧化而制备2,3,5-三甲基苯醌或包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物的方法，所述方法具有由现有技术已知的方法的所有优点，但使不想要的氯化副产物的形成最小化。
本发明的优选目的是提供通过将2,3,6-三甲基苯酚在至少包含铜(II)卤化物的催化剂或催化剂体系的存在下氧化以制备2,3,5-三甲基苯醌或包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物的方法，所述方法非常大地避免形成氯化副产物，由此以改进反应的选择性，使通过溶剂氯化导致的溶剂损失最小化，以及任选避免对其它后处理步骤和使用专门材料的需要。
现在惊讶地发现通过在将2,3,6-三甲基苯酚在至少包含铜(II)卤化物的催化剂或催化剂体系的存在下氧化中使用具有6个或更多，优选7个或更多碳原子的仲脂族无环醇作为溶剂，可极大地抑制氯化副产物的形成，同时保持由现有技术已知的所有优点。
具体实施方式
因此，本发明提供制备2,3,5-三甲基苯醌或包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：将2,3,6-三甲基苯酚在两相或多相反应介质中在至少包含铜(II)卤化物的催化剂或催化剂体系的存在下用氧气或含氧气体氧化以得到包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物，其中反应介质包含水和至少一种具有6个或更多，优选7个或更多碳原子的仲脂族无环醇。
用本发明方法，不需要使用专用钢或者具有碱洗涤。在纯有效蒸馏期间，粗产物在热负荷下稳定得多，由此使收率损失最小化，同时产生较纯，因此较高价值的产物。
原则上适于本发明方法的是包含6个或更多，优选7个或更多碳原子的所有脂族无环醇。特别优选使用3-庚醇。
在本发明方法的一种有利的细化中，2,3,6-三甲基苯酚(4)的氧化在两相反应介质中在亚化学计量量的CuCl2催化剂和化学计量量的LiCl的存在下用含氧氮气进行(方案3)。
方案3：本发明方法的有利细化
在本发明方法中，可极大地降低2,3,6-三甲基苯酚(4)至2,3,5-三甲基苯醌(1)的氧化反应中有机氯副产物的形成。
除有机氯副产物的明显降低外，发现来自在仲醇中进行的氧化反应的流出物具有极大降低的量的金属离子和氯离子以及少得多的水。这促进用于回收有机相中的催化剂溶液的萃取。由于含水后处理期间的相分离快得多，与使用伯醇作为溶剂相比，后处理路线变得相当地更短且更容易。此外，给定这一事实：仲醇的水溶度比具有相同碳数目的伯醇更低，在萃取期间还存在溶剂损失的降低。
在本发明方法的上述有利细化中，反应混合物由下部的含水催化剂相和上部的有机相组成，所述有机相包含溶剂、基质和反应产物。随着搅拌将氧气-氮气料流供入该两相混合物中。该方法优选分批地进行。
在本发明方法的一个有利细化中，将包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物在步骤(ii)中用碱水溶液洗涤。
此外，根据本发明优选氧化在50℃至65℃的温度下，优选在53-58℃的温度下进行。
根据本发明进一步优选氧化经4-8小时时间，优选经5-7小时时间进行。
在本发明方法的一个有利细化中，在进行氧化以后，使反应介质在步骤(iii)中经受相分离，并将有机相萃取以回收有机相中的催化剂溶液。
本发明还提供包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物，所述混合物通过本发明方法可制备或制备。
通过本发明方法，可得到包含2,3,5-三甲基苯醌的混合物，所述混合物具有小于0.5g/100g的氯含量和/或小于0.3g/100g的锂含量和/或小于240mg/kg的铜含量。
本发明还提供具有6个或更多，优选7个或更多碳原子的仲脂族无环醇作为溶剂在将2,3,6-三甲基苯酚氧化成2,3,5-三甲基苯醌中的用途。
此外，本发明涉及通过本发明方法制备的2,3,5-三甲基苯醌和包含2,3,5-三甲基苯醌并通过本发明方法制备的混合物在合成维生素E中，更特别是在制备2,3,6-三甲基氢醌中的用途。
通过以下实施例更详细地阐明本发明。
分析：
在示例实验结束时，将相分离并分别称重，并分析有机相。有机相中(1)和(4)的量的定量测定通过气相色谱法进行。总氯含量通过元素分析测定，氯离子的量通过用硝酸银溶液电位滴定而测定。两个值之间的差给出有机结合氯的量。铜和锂的定量测定借助原子发射光谱法(ICP-OES)进行。
实施例1-10：
将4L钢反应器中装入657g含水反应介质以及用作溶剂的818g醇，所述反应介质由151g的CuCl2·2H2O、150g的LiCl和365g水组成。随着搅拌，使该两相混合物达到所需起始温度TD，使含氧气体在大气压力下通过它。当达到温度TD时，以恒定速率经时间tD供入500g 2,3,5-三甲基苯酚(4)在用作溶剂的醇中的60重量％浓度溶液。为完成反应，在温度TR下继续搅拌时间间隔tR。
在反应结束以后以及在冷却至室温以后，将相分离并单独地称重，并分析有机相。(4)的转化在所有情况下都是完全的(>99.9％)。醌(1)收率存在很小的变化，所述收率在所有实验中在90-95％范围内。结果描述于表1中。
如通过本发明实施例(I 2、4、6、8、10)与对比例(C1、3、5、7、9)的对比显示，当反应在用于本发明的仲醇中进行时，有机结合氯比使用伯醇时平均低3.5个因子。有机相的总氯含量、铜含量和锂含量同样低得多(总氯平均低6个因子，铜低4.5个因子，锂低18个因子)。
实施例11：
首先将由实施例I7(在3-庚醇中反应)得到的反应流出物用水洗涤。当进行相分离时，通过用含水HCl(25重量％)摇动而萃取，然后再次用水洗涤。加入氢氧化钠溶液(2重量％)以使溶液达到6的pH，并在降低的压力下除去溶剂至一定程度以得到约75重量％浓度的三甲基苯醌(1)溶液。
为测定该粗产物的热稳定性，将它加热至110℃，并定期通过气相色谱法测定(1)的量。在125小时以后，仅8％的起初存在的(1)经历分解。
对比例12：
用来自实施例C1(在1-己醇作为溶剂中的反应)的流出物重复实施例11。当加热至110℃时，44％的起初存在的醌(1)在125小时以后经历分解。