一种1,1‑二氟四氢萘化合物的制备方法与流程

文档序号:12054181阅读:240来源:国知局

本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法。



背景技术:

二氟亚甲基(-CF2)常常被用于药物以及生物活性分子的设计中,一方面,二氟亚甲基具有很好的代谢稳定性,常常被作氧原子、羰基和亚甲基的生物电子等排体;另一方面,在官能化的二氟甲基中,二氟亚甲基的吸电子效应还会影响到相邻官能团R的电子性质、化学性质以及反应活性。因此,含有二氟亚甲基片段的化合物在生物医药、农药、材料等领域都有着十分广泛的应用。将二氟亚甲基引入到有机化合物中,已成为一种提高化合物药物性能的可选途径。

近年来,由于利用过渡金属催化或参与的二氟烷基化反应受到化学家们的青睐,该类反应有着反应条件温和、反应适用性、官能团兼容性及选择性好等优点。过渡金属催化芳基硼酸或者有机含卤化合物与二氟烷基化试剂的偶联得到了广泛报道。通过过渡金属催化有机化合物C-H键活化直接二氟烷基化反应也受到了广泛关注。烯烃的芳基二氟烷基化反应因为能够同时引入芳基和二氟甲烷基两个高度合成有用的官能团成为了合成二氟烷基化合物的最为有效的方法之一。

四氢萘类化合物是一类重要的有机化工原料,广泛应用于农药、医药、助剂、染料等众多领域。四氢萘类化合物有着重要的药用价值,常用于抗炎类、抗风湿类、抗糖尿类等药物中间体的合成。同时以四氢萘为原料,通过脱氢可以进一步合成稠环芳香化合物及甾族类化合物。鉴于四氢萘类化合物的优良药用价值,发展简单、高效的1,1-二氟四氢萘化合物的合成路线,开发新的药物分子迫在眉睫。



技术实现要素:

本发明提供了一种1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法,首先实现了钯催化烯丙基苯甲醛的远程芳基二氟烷基化反应,将1,n-氢原子转移自由基加成策略用于烯烃的远程芳基二氟烷基化,再将所得的6-二氟烷基酮水解,通过酸化生成的5-芳基-2,2-二氟戊酸在银催化下实现脱羰环化形成二氟四氢萘化合物。

一种1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法,包括如下步骤:

(1)将式Ⅱ结构的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、钯催化剂、碱及第一溶剂加入混合,形成第一反应体系,反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮;

其中,式Ⅱ中,R为氢原子、氯原子、甲基、甲氧基中的一种,式Ⅰ中R与式Ⅱ中R具有相同含义;

(2)将式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮溶于甲醇中,加入LiOH水溶液搅拌,酸化萃取浓缩得到的水解产物溶于第二溶剂中,加入银催化剂、硫代硫酸钠形成第二反应体系,反应完成后经后处理得到式Ⅲ结构的1,1-二氟四氢萘化合物;

其中,式Ⅲ中R与式Ⅰ中R具有相同含义。

步骤(1)为式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮的制备方法。步骤(1)涉及的主要第一反应的具体合成路线如下所示:

从式Ⅱ结构的烯丙基苯甲醛出发,完成一溴二氟甲基化合物、烯丙基苯甲醛与硼酸的三组分反应,该制备方法简单、有效地实现了式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮的合成。

步骤(1)中,涉及的主要第一反应最优条件为:

所述的第一反应体系的反应条件为:反应温度为10~40℃,反应时间为5h~15h。进一步优选,所述的第一反应体系的反应条件为:反应温度为20~35℃,反应时间为8h~12h。

所述的钯催化剂为双三苯基磷二氯化钯,所述的碱为碳酸铯,所述的第一溶剂为二氯甲烷。

所述的式Ⅱ结构的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、钯催化剂及碱的摩尔比为1:1~1.4:1.7~2.3:0.02~0.06:1.2~1.8。进一步优选,所述的式Ⅱ结构的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、钯催化剂及碱的摩尔比为1:1.2:2:0.04:1.5。

所述的后处理包括:采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。

所述的萃取可采用二氯甲烷作为萃取剂。

所述的洗涤可采用饱和食盐水洗。

所述的柱层析分离的条件为:硅胶300-400目,洗脱液:石油醚/乙酸乙酯的体积比为50/1。

步骤(1)制备的6-二氟烷基酮可以用于1,1-二氟四氢萘化合物的合成。

步骤(2)为1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法。步骤(2)的第二反应的具体合成路线如下所示:

步骤(2)中,涉及的主要第二反应最优条件为:

所述的LiOH水溶液的浓度为0.5~2mol·L-1,进一步优选,所述的LiOH水溶液的浓度为1mol·L-1

在10~40℃搅拌1~3h,进一步优选,在20~30℃搅拌1~3h,更进一步优选,在25℃搅拌2h。

所述的第二反应体系的条件为:反应温度为10~40℃,反应时间为7h~17h。进一步优选,所述的第二反应体系的条件为:反应温度为20~35℃,反应时间为10h~14h。

所述的式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮、银催化剂、硫代硫酸钠的摩尔比为1:0.15~0.4:1.5~3.5。进一步优选,所述的式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮、银催化剂、硫代硫酸钠的摩尔比为1:0.2~0.3:2~3。更进一步优选,所述的式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮、银催化剂、硫代硫酸钠的摩尔比为1:0.25:2.5。

所述的银催化剂为硝酸银,所述的第二溶剂由乙腈和水混合而成的溶剂。进一步优选,所述的第二溶剂由体积比为1:1乙腈和水混合而成的溶剂。

所述的后处理包括:采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离等技术进行后处理,以得到高纯度的产物。

所述的萃取可采用乙酸乙酯作为萃取剂。

所述的洗涤可采用饱和食盐水洗。

所述的柱层析分离的条件为:硅胶300-400目,洗脱液:石油醚/乙酸乙酯的体积比为50/1。

同现有技术相比,本发明具有如下优点:

1、将1,n-氢原子转移自由基加成的策略应用于烯烃的远程芳基二氟烷基化,实现了6-二氟烷基酮的合成。2、实现了6-二氟烷基酮衍生物的水解酸化。3、利用银催化实现5-芳基-2,2-二氟戊酸脱羰环化,构建了1,1-二氟四氢萘骨架。4、反应条件温和,操作简单,底物适用范围广,官能团兼容性好,具有良好应用前景;故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。

具体实施方式

实施例1

取一支干燥的反应管,称入烯丙基苯甲醛1a(36.5mg,0.25mmol),苯硼酸2a(37.0mg,0.3mmol),二氟溴乙酸乙酯3a(101mg,0.5mmol),双三苯基磷二氯化钯(7mg,0.01mmol)、碳酸铯(122.2mg,0.375mmol),随后加入1mL干燥二氯甲烷形成反应体系。该体系在室温25℃下搅拌10h后,加10mL水淬灭,用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并后用饱和食用水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯的体积比为50/1)得到70mg无色液体4aaa,收率81%。产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77–7.80(m,2H),7.55–7.62(m,1H),7.41–7.49(m,3H),7.26–7.35(m,3H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.73(t,J=7.8Hz,2H),1.96–2.08(m,2H),1.72–1.80(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ198.3,164.2(t,J=33.1Hz),140.2,138.4,137.7,133.2,130.4,130.1,130.1,128.9,128.4,125.6,116.1(t,J=250.2Hz),62.7,34.0(t,J=23.3Hz),32.4,23.4(t,J=4.2Hz),13.9;19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–105.9;HRMS(ESI)calcd for C20H21F2O3(M+H)+347.1459,found 347.1459。

反应式如下:

实施例2

除用结构式1b所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基苯甲醛外,其余操作步骤同实施例1,产率:77%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75–7.82(m,2H),7.60–7.65(m,1H),7.47–7.50(m,2H),7.38–7.44(m,1H),7.25–7.29(m,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),2.67(t,J=7.8Hz,2H),1.95–2.06(m,2H),1.71–1.76(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.8,164.1(t,J=33.0Hz),140.0,138.5,137.0,133.7,131.6,131.5,130.4,130.1,128.7,128.4,116.0(t,J=250.4Hz),62.8,33.9(t,J=23.4Hz),31.8,23.2(t,J=4.2Hz),13.9;19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–105.9;HRMS(ESI)calcd for C20H20ClF2O3(M+H)+381.1069,found 381.1081。

反应式如下:

实施例3

除用结构式1c所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基苯甲醛外,其余操作步骤同实施例1,产率:81%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74–7.79(m,2H),7.58–7.62(m,1H),7.44–7.49(m,2H),7.33(s,1H),7.26–7.26(m,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),2.72(t,J=7.9Hz,2H),1.98–2.09(m,2H),1.72–1.81(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ197.2,164.1(t,J=32.9Hz),142.6,137.4,136.6,136.4,133.5,130.4,130.1,130.1,128.5,125.9,116.0(t,J=250.3Hz),62.8,33.9(t,J=23.3Hz),32.2,23.2(t,J=4.2Hz),13.9;19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–105.9;HRMS(ESI)calcd for C20H20ClF2O3(M+H)+381.1069,found 381.1080。

反应式如下:

实施例4

除用结构式1d所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基苯甲醛外,其余操作步骤同实施例1,产率:80%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76–7.78(m,2H),7.56–7.58(m,1H),7.43–7.46(m,2H),7.21–7.22(m,1H),7.13(s,1H),7.06–7.07(m,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),2.74(t,J=7.8Hz,2H),2.40(s,3H),1.98–2.09(m,2H),1.73–1.79(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ198.3,164.2(t,J=33.0Hz),140.8,140.7,138.1,135.3,132.9,131.0,130.1,129.5,128.3,126.2,116.1(t,J=250.2Hz),62.7,34.1(t,J=23.3Hz),32.4,23.5(t,J=4.2Hz),21.4,13.9;19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–105.8;HRMS(ESI)calcd for C21H23F2O3(M+H)+361.1615,found 361.1615。

反应式如下:

实施例5

除用结构式1e所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基苯甲醛外,其余操作步骤同实施例1,产率:72%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80–7.81(m,2H),7.58–7.60(m,1H),7.45–7.47(m,2H),7.22–7.23(m,1H),6.96–7.00(m,1H),6.82–6.82(m,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),1.95–2.04(m,2H),1.68–1.74(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ198.0,164.2(t,J=33.0Hz),157.2,139.4,137.4,133.3,131.8,131.1,130.1,128.5,116.1(t,J=250.1Hz),116.1,113.9,62.7,55.4,33.9(t,J=23.3Hz),31.5,23.4(t,J=4.0Hz),13.9;19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–105.8;HRMS(ESI)calcd for C21H23F2O4(M+H)+377.1564,found 377.1566。

反应式如下:

实施例6

反应瓶中加入上述制备的6-二氟烷基酮2a(692mg,2.0mmol)溶于甲醇(6mL)中,加入1M氢氧化锂水溶液(6mL),室温25℃反应2h,加1M的盐酸淬灭,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥浓缩得到5-芳基-2,2-二氟戊酸。

取一支干燥的反应管,称入水解产物5-芳基-2,2-二氟戊酸(63.6mg,0.2mmol)溶于4mL混合溶剂(乙腈:水=1:1)中,加入硝酸银(8.5mg,0.05mmol)和硫代硫酸钠(95mg,0.5mmol)反应,反应在室温25℃下搅拌12h后,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯的体积比为50/1)得到38mg无色液体3a,收率70%。产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83–7.88(m,1H),7.79–7.81(m,2H),7.60–7.62(m,1H),7.46–7.49(m,2H),7.37–7.42(m,2H),2.80–2.82(m,2H),2.25–2.35(m,2H),1.92–1.98(m,2H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ197.8,138.3,137.2,136.6(t,J=5.8Hz),133.6,133.6(t,J=26.0Hz),130.1,129.9(t,J=1.7Hz),128.6,127.8(t,J=3.6Hz),126.1(t,J=1.3Hz),119.6(t,J=237.4Hz),33.1(t,J=23.9Hz),26.6,19.7(t,J=4.7Hz);19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–83.5;HRMS(ESI)calcd for C17H15F2O(M+H)+273.1091,found 273.1094。

反应式如下:

实施例7

除用结构式2b所示的6-二氟烷基酮代替实施例6中结构式2a所示的6-二氟烷基酮外,其余操作步骤同实施例6,产率:61%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78–7.79(m,2H),7.61–7.64(m,1H),7.47–7.50(m,2H),7.41–7.42(m,1H),7.26–7.28(m,1H),2.79–2.81(m,2H),2.27–2.39(m,2H),1.86–1.90(m,2H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.9,139.8(t,J=5.4Hz),137.2,136.8,135.9,133.9,130.4(t,J=24.4Hz),130.1,130.1,129.2,128.8,119.4(t,J=240.6Hz),34.9(t,J=24.8Hz),28.0,19.3(t,J=4.7Hz);19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–86.6;HRMS(ESI)calcd for C17H13ClF2NaO(M+Na)+329.0521,found 329.0516。

反应式如下:

实施例8

除用结构式2c所示的6-二氟烷基酮代替实施例6中结构式2a所示的6-二氟烷基酮外,其余操作步骤同实施例6,产率:68%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75–7.86(m,3H),7.63–7.65(m,1H),7.49–7.51(m,2H),7.34–7.35(m,1H),2.70–2.77(m,2H),2.23–2.33(m,2H),1.90–1.98(m,2H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.2,140.1,136.5,135.2(t,J=26.3Hz),134.9(t,J=5.6Hz),134.0,132.2,130.1,129.7,128.8,127.7(t,J=3.8Hz),118.9(t,J=238.4Hz),32.8,26.1,19.5(t,J=4.6Hz);19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–84.1;HRMS(ESI)calcd for C17H14ClF2O(M+H)+307.0701,found 307.0686。

反应式如下:

实施例9

除用结构式2d所示的6-二氟烷基酮代替实施例6中结构式2a所示的6-二氟烷基酮外,其余操作步骤同实施例6,产率:66%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79–7.80(m,2H),7.57–7.63(m,1H),7.45–7.48(m,2H),7.23–7.24(m,1H),7.16–7.17(m,1H),2.79–2.81(m,2H),2.62(t,J=2.6Hz,3H),2.25–2.36(m,2H),1.84–1.88(m,2H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ198.0,141.1,137.7(t,J=6.4Hz),137.5,136.2,133.4,131.2(t,J=24.7Hz),130.1,129.60(t,J=0.9Hz),129.3(t,J=1.6Hz),128.6,121.5(t,J=238.5Hz),35.1(t,J=25.0Hz),27.9,20.8(t,J=4.9Hz),19.7(t,J=4.7Hz);19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–84.4;HRMS(ESI)calcd for C18H17F2O(M+H)+287.1247,found 287.1233。

反应式如下:

实施例10

除用结构式2e所示的6-二氟烷基酮代替实施例6中结构式2a所示的6-二氟烷基酮外,其余操作步骤同实施例6,产率:61%,无色液体;产物波谱分析1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81–7.82(m,2H),7.60–7.62(m,1H),7.46–7.49(m,2H),7.33–7.34(m,1H),6.93–6.94(m,1H),3.84(s,3H),2.68–2.70(m,2H),2.23–2.31(m,2H),1.89–1.96(m,2H);13C NMR(151MHz,CDCl3)δ197.4,157.5,139.6,136.9,134.5(t,J=25.6Hz),133.6,130.1,128.6,128.4(t,J=5.7Hz),119.7(t,J=237.7Hz),117.1,111.5(t,J=3.7Hz),55.6,33.1(t,J=23.8Hz),25.8,19.9(t,J=4.6Hz);19F NMR(565MHz,CDCl3)δ–83.6;HRMS(ESI)calcd for C18H16F2NaO2(M+Na)+325,1016,found325.1011。

反应式如下:

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