艾普拉唑晶型Ⅱ及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，涉及一种艾普拉唑晶型及其制备方法。

背景技术：

艾普拉唑(Ilaprazole)结构属于苯并咪唑类，是不可逆型的质子泵抑制剂。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。

第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。

艾普拉唑具有多晶型现象。专利CN103172618B、CN101687848A、CN101687849A中有对其晶型的描述。其中，CN101687849A描述了艾普拉唑溶剂合物及其制备方法，包括1，4-二氧六环外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体C、四氢呋喃外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体D、甲醇外消旋艾普拉唑半溶剂化晶体G、外消旋艾普拉唑水合物晶体K；专利CN101687848A描述了艾普拉唑的A、B、E、F、I晶型及其制备方法；专利CN103172618B描述了艾普拉唑的X晶型及其制备方法，同时据其描述A、B、E、F、I晶型存在药效低、稳定性差等问题，然而，在实践过程中，CN103172618B所公开的晶型X性质仍存在不足。

本发明的目的在于制备一种性质更优的艾普拉唑的新晶型。

技术实现要素：

一种艾普拉唑的晶型II及其制备方法。

一种艾普拉唑的晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图在以下2-Theta°处具有衍射峰：8.2±1、15.9±1、20.4±1、23.7±1、32.4±1处。

一种艾普拉唑的晶型II，其特征在于如说明书附图1所示的X粉末衍射图，其特征峰约在于2-Theta°＝8.2±1、8.7±1、13.5±1、15.9±1、20.4±1、21.1±1、23.7±1、25.3±1、26.9±1、28±1、32.4±1处。

具体地，所述的艾普拉唑晶型II差示扫描热分析数据为：integral＝-59mj，onset＝172℃，peak＝175℃。

更具体地，所述的艾普拉唑晶型II差示扫描热分析如说明书附图2所示。

具体地，所述的艾普拉唑晶型II的红外光谱(KBr，cm^-1)数据为：1624、1581、1507、1480、1458、1435、1296、1255、1096、1081、1066、1051、821、731。

更具体地，所述的艾普拉唑晶型II的红外光谱数据如说明书附图3所示。

本发明同时提供两种制备艾普拉唑晶型II的制备方法。

第一种制备艾普拉唑的II型结晶的方法：将任意晶型或无定型的艾普拉唑溶于溶解性较好的有机溶剂中，浓缩成油状，再加入其他有机溶剂降低溶解能力，使艾普拉唑重新析出，从而得到II型结晶。

上述方法中，溶解性较好的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、甲醇、三乙胺、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、氯仿等一种或多种，优选二氯甲烷、甲醇两种的混合溶剂。其中二氯甲烷与甲醇的混合比例(体积∶体积)1∶0.1～1，优选1∶1。

上述方法中，所述的其他有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙醚三种有机溶剂的混合溶剂。其中，加入的丙酮∶艾普拉唑体积质量比为1～5∶1。

上述方法中，所述的析晶温度范围选自-20℃至40℃，优选为25℃。

第二种制备艾普拉唑的II型结晶的方法：将任意晶型或无定型的艾普拉唑钠溶于水或者氯化钠水溶液，加入溶解性较好的有机溶剂，调节PH至中性，使艾普拉唑钠转变成艾普拉唑溶入有机相中，分去水层。加入其他溶解性较差的有机溶剂，降低溶解能力，使艾普拉唑重新析出，从而得到II型结晶。

上述方法中，溶解性较好的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿一种或多种，优选二氯甲烷。

上述方法中，氯化钠溶液浓度为1％～35％，优选35％。

艾普拉唑钠与二氯甲烷的比例(重量∶体积)1∶1～10。

上述方法中，所述的其他溶解性较差的有机溶剂为乙醚、丙酮的混合溶剂。二氯甲烷、丙酮、乙醚用量(体积)的比例为：二氯甲烷∶乙醚∶丙酮＝5∶8∶5～5∶8∶1。

上述方法中，所述的析晶温度范围选自-20℃至40℃，优选为25℃。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

附图1为实施例1艾普拉唑晶型II的x射线粉末衍射图。

附图2为实施例1艾普拉唑晶型II的差示扫描热分析图(DSC图)。

附图3为实施例1艾普拉唑晶型II的红外分析图(IR图)。

具体实施方式

以下结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明范围。实验所用仪器及测试条件。

实施例1

将艾普拉唑(10g)溶于二氯甲烷(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶剂，浓缩干成油状物，加入二氯甲烷(50ml)，丙酮(50ml)，溶解，加入乙醚(80ml)，25℃，析晶2小时。过滤，干燥即得艾普拉唑的II型结晶，产物为6.8g，产率为68％。

采用Bruker D8 Advance衍射仪测定艾普拉唑II型结晶，结果见附图1，条件如下：

仪器型号：Bruker D8 Advance

测试条件：X-ray source：Cu K

Working electricity：40mA

Working voltage：40KV

Detector：PSD

Start angle：4°(2-theta)

Stop angle：40°(2-theta)

Increment：0.05°/step

Scan speed：1sec/step

结果表征如下表1：

表1

对所得艾普拉唑II型晶型进行差示扫描热分析(DSC，仪器型号：METTLER TOLEDO)，结果如附图2。

对所得艾普拉唑II型晶型进行红外光谱扫描分析(IR，仪器型号：AVATAR330FT-IR)，结果如附图3，其表征结果在(cm^-1)1624、1581、1507、1480、1458、1435、1296、1255、1096、1081、1066、1051、821、731有特征峰。

实施例2

将艾普拉唑(10g)溶于二氯甲烷(100ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂，浓缩干成油状物，加入二氯甲烷(50ml)，丙酮(50ml)，溶解，加入乙醚(80ml)，25℃，析晶2小时。过滤，干燥即得艾普拉唑的II型结晶，产物为6.2g，收率为62％，纯度为99.9％。

实施例3

将艾普拉唑(10g)溶于二氯甲烷(100ml)和丙酮(10ml)的混合溶剂，浓缩干成油状物，加入二氯甲烷(50ml)，丙酮(50ml)，溶解，加入乙醚(80ml)，25℃，析晶2小时。过滤，干燥即得艾普拉唑的II型结晶，产物为6g，收率为60％，纯度为99.9％

实施例4

将艾普拉唑(10g)溶于二氯甲烷(100ml)和丙酮(50ml)的混合溶剂，浓缩干成油状物，加入二氯甲烷(50ml)，丙酮(50ml)，溶解，加入乙醚(80ml)，25℃，析晶2小时。过滤，干燥即得艾普拉唑的II型结晶，产物为5.9g，收率为59％纯度为99.9％

实施例5

将艾普拉唑(10g)溶于二氯甲烷(100ml)和三乙胺(100ml)的混合溶剂，浓缩干成油状物，加入二氯甲烷(50ml)，丙酮(50ml)，溶解，加入乙醚(80ml)，25℃，析晶2小时。过滤，干燥即得艾普拉唑的II型结晶，产物为5.8g，收率为58％纯度为99.9％

实施例6

将艾普拉唑钠(11g)溶于二氯甲烷(50ml)和水(100ml)的混合溶剂，使用醋酸调到中性，分层，有机层加入丙酮(50ml)，乙醚(80ml)，25℃，析晶2小时。过滤，干燥即得艾普拉唑的II型结晶。产物为6.5g，收率为63％，纯度为99.9％

实例6所得艾普拉唑进行X粉末衍射，分析结果与实例1吻合。说明此方法也能重复制备稳定的艾普拉唑的II型结晶。

实施例7

将艾普拉唑钠(11g)溶于二氯甲烷(50ml)和氯化钠水溶液(100ml，浓度35％)的混合溶剂，使用醋酸调到中性，分层，有机层加入丙酮(50ml)，乙醚(80ml)，25℃，析晶2小时。过滤，干燥即得艾普拉唑的II型结晶。产物为6.7g，收率为65％，纯度为，99.9％

实施例8 艾普拉唑加速试验稳定性考察

X型艾普拉唑制备按CN103172618实例1，将所得X型结晶的艾普拉唑与II型结晶的艾普拉唑分别在高温、高湿、强光条件下做稳定性加速实验，以比较其稳定性。

A型艾普拉唑制备按CN101687848A实例1，将所得A性结晶的艾普拉唑与II型结晶的艾普拉唑分别在高温、高湿、强光条件下做稳定性加速实验，以比较其稳定性。

(1)高温试验：

各取X、A、II三种晶型的艾普拉唑30mg于西林瓶内，密封，避光，60℃加速。分别于与0、5、10、15天取样检测。实验结果如下表2：

表2

(2)高湿实验：

各取X、A、II三种晶型的艾普拉唑0.5g平铺在培养皿中，敞口，避光，25℃下，分别在含饱和硝酸钾溶液的干燥器中(相对湿度92.5％)做加速实验。分别于与0、5、10天取样检测。实验结果如下表3：

表3

(3)强光实验：

各取X、A、II三种晶型的艾普拉唑0.5g，在照度4500±500勒克斯条件下放置，分别于与0、5、10天取样检测。实验结果如下表4：

表4

结论：从影响因素试验中可以看出II型结晶艾普拉唑的稳定性不亚于X型结晶艾普拉唑，在高温条件下加速15天后，杂质含量的变化明显小于X、A型结晶艾普拉唑，说明其在稳定性方面更稳定。