背景技术：
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Niraparib(分子实体为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺),属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。
PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase，它能够识别DNA单链断点，启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤，而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性，因此1990s开始研发PARP抑制剂，试图增强化疗药物的疗效，PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。开始的研究很不顺利，化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大，PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展，单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复)。
Niraparib预提交适应症为BRCA基因突变相关的卵巢癌、乳腺癌，应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib奥拉帕尼(也叫Lynparza)，它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！YNPARZA(olaparib)奥拉帕尼硬胶囊剂为卵巢癌患者口服治疗新药，美国最初批准：2014年公司：AstraZeneca
卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子)；癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等)，以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。
卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现，病因不明，除遗传性卵巢癌外，没有一级预防措施，目前主张早诊早治，争取早期发现病变，有关早期诊断的研究正在进行中。
卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70％诊断时为进展期疾病。
流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30％-60％风险；从未生育过、＞35岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢LMP肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇综合征影响的家族史(病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早期发病有关，此类病人占5％的卵巢癌病人。
高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌，但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌，说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。
原研公司在制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐一水合物时，用到了以下几中方法：
路线1中为Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.22报道合成路线：在合成Niraparib过程中，在还原吡啶环时用的是氧化铂，该试剂成本较高，其中吡唑环的合成用的是叠氮化钠，该步骤在放大制备中较危险，以避免使用该试剂，该路线最后合成出消旋的Niraparib后，采用超临界手性分离柱进行手性拆分，该工艺成本高，不利于放大制备。
路线2 Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840报道：该合成路线首先通过手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，后与3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯缩合，并在叠氮化钠的作用下构建了吡唑环，后在氨气和酸的条件下合成出Niraparib分子，该路线中在还原吡啶环时采用的也是氧化铂，成本较高，在构建吡唑环是采用的也是叠氮化钠法，不利于放大生成。
路线3 Org.Process Res.Dev.2014,18,215-227报道：(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶是由(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮的还原得到，而(S)-3-(4-氨基苯基)-2哌啶酮选用特定的酶利用生物发酵的方式制得，该方法具有一定的局限性，选用的酶需要特定的培养出，并且该合成路线较长，成本较高。
本发明采用路线4，以3-(4-氨基苯基)吡啶为原料，通过硼氢化钠还原季铵盐，再用钯试剂还原后手性拆分的方法来制备出(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶，避免原研公司的采用氧化铂直接3-(4-硝基苯基)吡啶来制备3-(4-氨基苯基)哌啶的方法,降低了成本，(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶与2-甲酰基-6-甲酸甲酯硝基苯缩合后，在叠氮化钠的作用下成三氮咗环，并在碳酸氢铵的作用进行胺解制备出2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(Nirapari)，该方法降低了制备的成本，条件较温和，收率较高且操作简单等优点，适合工艺放大生成。
技术实现要素：
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本发明为公布一种制备2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐的方法,其中：
式1X＝Cl，Br
式2还原剂为:NaBH4，硼烷，红铝，LiAlH4
式3钯试剂为:Pd/C，Pd(OH)2，Raney-Ni
式4的拆分试剂为：L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸
式5中氨解的试剂为：氨气，碳酸氢铵
本发明的式1中用来苄基的试剂为溴化苄,氯化苄，用甲苯、四氢呋喃、氯化苄或溴化苄做溶剂，加热70-110℃。
式2中用来选择性还原吡啶环的试剂为NaBH4，硼烷，红铝，LiAlH4，溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃。
式3中用来还原硝基，烯烃及脱苄的还试剂为钯碳(5％，10％)，氢氧化钯，铑碳，Raney-Ni，优选钯碳(10％)，氢氧化钯，其中氢气压力为8-15个大气压，优选12个大气压，溶剂为溶剂为甲醇，乙醇，甲苯。
式4中在手性拆分3-(4-卤代苯基)哌啶时，当卤素原子可以为氯、溴、碘原子时，拆分试剂为L-酒石酸，L-(-)-二苯甲酰酒石酸，溶剂为甲醇，乙腈，乙醇，四氢呋喃，丙酮，优选甲醇。
式5中氨解步骤中用的氨解试剂为氨气，碳酸氢铵，反应温度可以在室温下，或在加热条件下密闭条件反应。
式1的合成操作为：将底物与卤化苄混合后，加热到一定温度后反应，反应完毕后冷却至室温，有固体析出，将固体过滤，滤饼用已完洗，得淡棕色固体。
式2的合成操作为：将底物中加入溶剂溶解后，将体系降温到0℃，将还原剂分批加入到反应体系中，加入完毕后，并在该温度下反应30分钟，后升至室温反应8小时，反应完毕后，将大部分溶剂蒸掉后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸掉溶剂后的固体。
式3的合成操作为：在高压釜中，将底物溶于溶剂中(甲醇、乙醇)中，加入醋酸、催化剂，在通入氢气，在一定的压力下反应，后过滤，滤液减压蒸出，加入乙酸乙酯溶解，并用氢氧化钠溶液洗，减压蒸出溶剂得产物。
式4的合成操作为：将底物溶于溶剂中,加入拆分试剂后,加热回流1小时后,缓慢降温至室温,缓慢析出晶体,过滤出晶体,固体
式5的合成操作为：底物中加入溶剂(溶剂可以为甲醇，乙醇，乙腈)，将其溶解后，加入碳酸氢铵后，封闭反应，加热100℃反应12小时，冷却至室温，过滤出不溶物，滴加稀盐酸并不断搅拌直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂，加入水，并用二氯甲烷洗，减压蒸出溶剂得类白色固体。
具体实施方式
实例1将化合物2 30.0g(0.15mol)中加入溴化苄120mL，将反应液加热到110℃反应10小时，后冷却至室温，有固体析出，过滤出固体，并用己烷洗2次，将所得固体放入鼓风烘箱45℃干燥,得棕色色45.2g。
实例2化合物4得制备参照实例1
实例3将化合物3(43.0g,0.12mol)中加入130mL甲醇中，将反应液冷却至3-5℃，分配加入硼氢化钠(18.2g,0.48mol)，加入完毕后，在该温度下搅拌30分钟后，升至室温反应8小时，减压蒸出大部分甲醇后，加入水110mL，并用乙酸乙酯萃取用乙酸乙酯萃取2次(2*150mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体22.8g。
实例4化合物5，6的制备也可以通过化合物4来制备，具体参照实例3
实例5在高压釜中，将化合物5，6混合物(19.0g,0.065mol)中加入甲醇110mL，加入醋酸30mL，加入氢氧化钯1.5g，后通入氢气，后在12个大气压下反应24小时，反应完毕后，过滤出固体，并将滤液中甲醇大部分减压蒸出，加入1mL氢氧化钠溶液130mL，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取2次(2*100mL)，有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体9.3g。
实例6将化合物7(25g,0.13mol)中加入乙腈110mL，加热至回流后，分批加入L-酒石酸(15.2g,0.104mol)，加入完毕后在回流2小时，缓慢降至10℃(1.5小时内)，并在该温度下搅拌过夜，过滤出固体后，将固体中加入乙醇85mL，加热至回流后并搅拌1小时，后降至室温析晶8小时，过滤出固体，并减压干燥(45℃)得类白色固体16.4g，将所得固体中加入乙酸乙酯50mL，并加入0.1M氢氧化钠溶液30mL，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取2次(2*50mL)，有机相用饱和柠檬酸洗1次(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色油状物8.7g，中加入二氯甲烷60mL，二碳酸二叔丁酯(10.8g,0.05mol)，加入三乙胺(5.70g,0.057mol)，DMAP(0.460g,3.80mmol),在室温下反应8小时，将反应液用饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体12.1g。
实例7将化合物9(83.0g,0.43mol)中加入DMF 210mL，加入DMF-DMA 220mL，后加热至130℃反应18小时，冷却至室温，加入水450mL搅拌，有固体析出，过滤出固体并用水洗，并减压干燥(45℃)得棕色固体96.3g
实例8将化合物10(90.0g,0.36mol)中加入DMF 350mL，将高碘酸钠(192.6g,1.44mol)溶解到490mL中，滴加到反应液中，半小时内加完，滴加入完毕后，在室温下反 应3小时，加入水650mL搅拌，有固体析出，过滤出固体并用水洗，并减压干燥(45℃)得棕色固体77.2g。
实例9将化合物11(23.0g,0.11mol)和化合物8(30.4.0g,0.11mol)中加正己烷160mL，并加热至回流温度，在该温度下反应18小时，过滤出固体，并用正己烷洗，并减压干燥(45℃)得棕色固体41.2g。
实例10将化合物12(25.0g,0.054mol)中加DMF 80mL，加入叠氮化钠(3.5g,0.054mol),并加入2,6-二甲基吡啶(7.1g),反应液加热至120℃，在该温度下反应24小时，冷却至室温，加入水100mL，用四氢呋喃萃取2次(2*50mL)，有机相用水洗1次，后无水硫酸钠干燥，将有机相加压蒸出得淡黄色固体18.6g。用甲醇重结晶。
实例11化合物13(12.0g,0.028mol)中加入甲醇80mL，将其溶解后，加入碳酸氢铵后，封闭反应，加热100℃反应12小时，冷却至室温，过滤出不溶物，滴加稀盐酸并不断搅拌直至反应液pH为3左右,室温下搅拌3小时减压蒸出到部分溶剂，加入水，并用二氯甲烷洗，减压蒸出溶剂得类白色固体，固体用乙醇重结晶，并减压干燥(45℃)得类白色固体8.2g。