羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.一类羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：

式中：R₁和R₂各自独立地表示C₁~C₁₂烷基、苄基、取代苄基、炔丙基；NR₁R₂也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-位被C₁~C₁₂烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基，-CH₂NR₁R₂和OH可在苯环任意可能的位置；Ar表示如下所示的（A）和（B）中任一结构单元；

上述术语“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、硝基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。

2.如权利要求1所述的羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C_1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、硫辛酸、C_1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。

3.如权利要求1-2任一项所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：

式中：R₁、R₂和Ar的定义与化学结构通式（I）相同；-CH₂NR₁R₂和OH可在苯环任意可能的位置；X表示Cl或Br；R₃表示C₁-C₁₂烷基；

步骤a)：5-(卤甲基)-2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧六环[4,5-c]吡啶类化合物（1）在无溶剂或有溶剂条件下与亚磷酸酯（P(OR₃)₃）反应，得相应吡啶甲基磷酸酯类化合物（2）；

步骤b)：由步骤a)制备得到的化合物（2）在溶剂和碱性条件下与羟基苯甲醛类化合物（HO-PhCHO）缩合，得异丙甲叉羟基苯乙烯吡啶类化合物（3）；

步骤c)：由步骤b)制备得到的化合物（3）在酸性水溶液中脱除异丙甲叉保护基，羟基苯乙烯吡啶类化合物（4）；

步骤d)：由步骤b)制备得到的化合物（3）或由步骤c)制备得到的化合物（4）在溶剂中与甲醛、胺类化合物（HNR₁R₂）经Mannich反应，即可得到羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物（I）；

利用上述两种方法所得之羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物（I）分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐。

4.如权利要求3所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤a)中，反应所用溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯、二氯苯、苯、甲苯、二甲苯或二苯醚；化合物（1）：亚磷酸酯的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0；反应温度为50~250℃；反应时间为30分钟~24小时。

5.如权利要求3所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤b)中，反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或C_5-8烷烃；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢化物、C_1-8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵；化合物（2）：羟基苯甲醛类化合物：碱的摩尔投料比为1.0：0.9~5.0：1.0~10.0；反应温度为-30~120℃；反应时间为1~24小时。

6.如权利要求3所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤c)中，反应所用溶剂为：水、C_1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C_3-8脂肪酮、乙腈、1,4-二氧六环、或二甲基亚砜；所用酸为：氯化氢、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、C_1-6脂肪酸、C_1-6烷基磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸；酸在反应体系中的质量分数为0.1%-98%；反应温度为0~150℃；反应时间为30分钟~24小时。

7.如权利要求3所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤d)中，反应所用溶剂为：C_1-8脂肪醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或C_5-8烷烃；化合物（3）或（4）：甲醛：胺类化合物的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为0~120℃；反应时间为1~24小时。

8.一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1-2任一项所述的羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比5%～99.5%。

10.如权利要求1-2任一项所述的羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，这类神经退行性相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、或青光眼。