4‑氨基‑1，3‑二甲基吡唑及其药学可接受盐的合成方法与流程

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及4-氨基-1，3-二甲基吡唑及其药学可接受盐的合成方法。

背景技术：

4-氨基-1，3-二甲基吡唑及其药学可接受盐作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，如4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐：

4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐化合物因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注。如用于合成治疗恶性肿瘤，心血管疾病，趋化因子相关疾病(如哮喘,过敏，风湿性关节炎等疾病)，神经系统疾病，细菌及病毒感染，免疫系统相关疾病，癌症等药物。

而4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐化合物的合成鲜有报道。已知的方法是专利PCT Int.APPl.,2015153959，报道的合成4-氨基-1，3-二甲基吡唑的方法。该方法以3-氨基2-丁烯腈为原料，和甲基肼回流三小时得到最终产物4-氨基-1，3-二甲基吡唑。该方法中3-氨基2-丁烯腈价格昂贵，工业放大成本高，自己合成3-氨基2-丁烯腈需用到钠，氨基钠等危险试剂，操作危险，不易进行放大生产。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供4-氨基-1，3-二甲基吡唑及其药学可接受盐的合成方法，该方法成本交较低，容易操作、产率较高。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种4-氨基-1，3-二甲基吡唑的合成方法，包括步骤：

(1)使4，4-二甲基-2-丁酮与甲基肼反应，生成式1化合物：1，3-二甲基吡唑；

(2)将1，3二甲基吡唑与浓硝酸反应，得式Ⅱ化合物：4-硝基-1，3-二甲基吡唑；

(3)将4-硝基-1，3-二甲基吡唑还原，生成式Ⅲ:4-氨基-1，3-二甲基吡唑：

优选的，步骤(1)中还包括以下步骤：

a1：甲基肼加入到4，4-二甲基-2-丁酮，然后加升温到60-90℃，搅拌反应；进一步优选的温度条件为90℃；

a2：将a1反应完后的反应萃取、减压浓缩、蒸馏得到1，3-二甲基吡唑。

优选的，所述有甲基肼与4，4-二甲基-2-丁酮的摩尔比为1～1.5:1～2:1。

优选的，步骤(2)中1，3-二甲基吡唑与浓硝酸的反应中还添加有酸a。

优选的，步骤a2中萃取的有机溶剂为甲基叔丁基醚。

优选的，酸a与1，3-二甲基吡唑的体积重量比为5～20ml:1g。

优选的，酸a选自浓硫酸，磷酸，三氟乙酸，乙酸酐中的一种或多种。

利用上述方法制备4-氨基-1，3-二甲基吡唑药学可接受盐的合成方法，还包括步骤(4)：将步骤(3)得到的4-氨基-1，3-二甲基吡唑转化为4-氨基-1，3-二甲基吡唑药学可接受盐；或者，用步骤(3-1)代替步骤(3)：直接将4-硝基-1，3-二甲基吡唑还原盐化得4-氨基-1，3-二甲基吡唑药学可接受盐。

优选的，药学可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。

优选的，药学可接受的盐为盐酸盐，步骤(3-1)还包括：4-硝基-1，3-二甲基吡唑用SnCl₂还原，生成式Ⅳ化合物：4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐：

优选的，4-硝基-1，3-二甲基吡唑用SnCl₂还原在酸b的条件下进行的，所述酸b选自盐酸或醋酸。

进一步优选的，步骤(3-1)还包括：

b1：将4-硝基-1，3-二甲基吡唑溶于酸b中，在40-80℃的条件下，搅拌反应；进一步优选的温度条件为60℃。搅拌3h，其中酸b与4-硝基-1，3-二甲基吡唑的体积重量比为5～20ml:1g；

b2：萃取，干燥，向溶液中通入盐酸气，然后过滤打浆，干燥得到4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐。

说明：本发明所使用的试剂，如浓硫酸，浓盐酸，浓硝酸等，均为市售常用化学品。如浓硫酸指质量分数大于或等于70％的硫酸溶液，浓盐酸或浓盐酸溶液指质量分数不小于20％的浓盐酸溶液。浓硝酸是指质量分数约为65％的浓硝酸溶液。

本发明所达到的有益效果：

本发明所述的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化。本发明降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。

附图说明

图1为实施例1和实施例7的合成路线图；

图2为4-硝基-1，3-二甲基吡唑的核磁谱图，¹HNMR(CDCl₃.ppm),8.1(s,1H),3.88(s,3H),2.5(s,3H)；

图3为4-氨基-1，3-二甲基吡唑的核磁谱图,¹HNMR(DMSO.ppm),6.9(s,1H),3.63(s,2H),3.57(s,3H),1.97(s,3H)。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1 4-氨基-1，3-二甲基吡唑的合成，合成路线见图1，包括以下步骤：

(1)1，3-二甲基吡唑的合成：将原料甲基肼加入4，4-二甲基-2-丁酮中，甲基肼4，4-二甲基-2-丁酮的摩尔比为1～1.5:1～2:1，在90℃度搅拌至反应完全(约2.5h左右)，冷却到68度，3N盐酸加入，搅拌1h.冷却到30度，用50％氢氧化钠调PH值到14.叔丁基甲醚萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩蒸馏，70度馏收集分得到1，3-二甲基吡唑,收率：50％；

(2)4-硝基-1，3-二甲基吡唑的合成：将步骤(1)得到的1，3-二甲基吡唑加入浓硫酸中，浓硫酸1，3-二甲基吡唑的体积重量比(ml/g)为1～5:1，1，3-二甲基吡唑硫酸溶液加入到浓硫酸和硝酸的混和酸中，其中浓硫酸与1，3-二甲基吡唑的体积重量比(ml/g)为1～5:1，硝酸和1，3-二甲基吡唑的摩尔比为1～2:1，滴加完后50-60度搅拌至反应完全，冷却到室温加入到冰水中通过过滤、干燥、得到4-硝基-1，3-二甲基吡唑，收率70-80％。

(3)4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐的合成：将步骤(2)所述的4-硝基-1，3-二甲基分批加入到二氯化锡的浓盐酸溶液。所述的浓盐酸与所述的4-硝基-1，3-二甲基的体积重量比(ml/g)为5～20:1，所述的二氯化锡与所述的4-硝基-1，3-二甲基的摩尔比为1～3:1，乙醇加入到反应液中，反应液变澄清。所述的乙醇与所述的4-硝基-1，3-二甲基的体积重量比(ml/g)为2～1:1。60度搅拌至反应完全，减压浓缩、饱和碳酸钾溶液和二氯甲烷稀释分层，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，通入盐酸气，搅拌30分钟，减压抽滤，所得粗产物用二氯甲烷打浆，减压抽滤得白色固体，收率80-90％。

实施例2：1，3-二甲基吡唑的合成：

在带有搅拌器的三口反应瓶中加入40％甲基肼水溶液87克和4，4-二甲基-2-丁酮100克，在90℃度搅拌2.5h左右至反应完全，冷却到68度，3N盐酸200毫升加入，搅拌1h.冷却到30度，用50％氢氧化钠75克调PH值到14.叔丁基甲醚萃取1升、无水硫酸钠干燥、减压浓缩蒸馏，70度馏收集分得到无色油1，3-二甲基吡唑36.4克,GC纯度93％以上,收率：50％；

实施例3：1，3-二甲基吡唑的合成：

在带有搅拌器的三口反应瓶中加入40％甲基肼水溶液174克和4，4-二甲基-2-丁酮100克，在90℃度搅拌2.5h左右至反应完全，冷却到68度，3N盐酸200毫升加入，搅拌1h.冷却到30度，用50％氢氧化钠100克调PH值到14.叔丁基甲醚萃取1升、无水硫酸钠干燥、减压浓缩蒸馏，70度馏收集分得到无色油1，3-二甲基吡唑35克,GC纯度90％以上,收率：48％；

实施例4：4-硝基-1，3-二甲基吡唑的合成：

在带有搅拌器的三口反应瓶中加入浓硫酸50毫升和硝酸12.7克,1，3-二甲基吡唑9.7克的浓硫酸10毫升溶液慢慢滴加入到混和酸中，滴加完后50-60度搅拌至反应完全，冷却到室温加入到冰水100克中，过滤、干燥、得到4-硝基-1，3-二甲基吡唑11.4克，LC纯度90％以上,收率：80％。

实施例5：4-硝基-1，3-二甲基吡唑的合成：

在带有搅拌器的三口反应瓶中加入乙酸酐50毫升和硝酸12.7克,1，3-二甲基吡唑9.7克的乙酸酐10毫升溶液慢慢滴加入到混和酸中，滴加完后50-60度搅拌至反应完全，冷却到室温加入到冰水100克中，过滤、干燥、得到4-硝基-1，3-二甲基吡唑12克，LC纯度80％,收率：84％。

实施例6：4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐的合成：

在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯化锡22.6克和浓盐酸56毫升，乙醇10毫升加入，溶液变澄清。4-硝基-1，3-二甲基5.6克分批慢慢加入，加完后60度搅拌3h至反应完全，减压浓缩、饱和碳酸钾溶液100毫升和二氯甲烷毫升加入，分层，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，通入盐酸气30分钟，搅拌30分钟，减压抽滤，所得粗产物用二氯甲烷40毫升打浆，减压抽滤得白色固体5.3克，LC纯度98％以上，收率88％.

实施例7：4-氨基-1，3-二甲基吡唑盐酸盐的合成：

在带有搅拌器的三口反应瓶中加入二氯化锡22.6克和醋酸56毫升，乙醇10毫升加入，溶液变澄清。4-硝基-1，3-二甲基5.6克分批慢慢加入，加完后60度搅拌3h至反应完全，减压浓缩、饱和碳酸钾溶液100毫升和二氯甲烷毫升加入，分层，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，通入盐酸气30分钟，搅拌30分钟，减压抽滤，所得粗产物用二氯甲烷40毫升打浆，减压抽滤得白色固体4.5克，LC纯度98％以上，收率74.7％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。