本申请要求2015年11月5日提交的美国临时专利申请第62/251,507号的优先权权益，该临时专利申请为了所有目的通过引用完全并入本文。发明领域本文描述了赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和结晶形式。发明背景在医学领域中存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。赖氨酸特异性脱甲基酶-1已经涉及到许多疾病或状况，例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤和白血病以及其他疾病或状况。发明概述本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相以及其使用方法。在一方面，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐呈结晶形式。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是苯磺酸盐，其中所述药学上可接受的盐呈结晶形式。在一方面，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式1，所述结晶形式1被表征为具有：(a)与图1中所示大体上相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)具有在4.9°2-θ、9.7°2-θ、13.4°2-θ、18.0°2-θ、18.5°2-θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)具有吸热峰的dsc热谱图，所述吸热峰具有在约317℃的起始温度；(d)与图2中陈述的dsc热谱图大体上类似的dsc热谱图；或(e)其组合。本文还描述了药物组合物，所述药物组合物包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐的结晶形式和至少一种另外的成分，该至少一种另外的成分选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐是苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物组合物呈适合于口服施用至哺乳动物的形式。在一些实施方案中，药物组合物呈口服固体剂型。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg到约200mg的结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐。在一些实施方案中，本文描述了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式和至少一种另外的成分，该至少一种另外的成分选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的形式1。在一些实施方案中，药物组合物呈适合于口服施用至哺乳动物的形式。在一些实施方案中，药物组合物呈口服剂型。在一些实施方案中，药物组合物呈口服固体剂型。在一些实施方案中，药物组合物呈片剂、丸剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，药物组合物呈胶囊的形式。在一些实施方案中，药物组合物呈片剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物呈防潮层包衣片剂(moisturebarriercoatedtablet)的形式。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg到约200mg的结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg到约200mg的结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐。还提供了一种制造的物品(articleofmanufacture)，该制造的物品包括在配备有高密度聚乙烯(hdpe)盖的高密度聚乙烯(hdpe)瓶中的多个单位剂量的本文所描述的口服固体剂型药物组合物。在一些实施方案中，高密度聚乙烯(hdpe)瓶还包含铝箔感应密封件和硅胶干燥剂。本文还描述了呈无定形形式的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐。本文还描述了药物组合物，所述药物组合物包含无定形的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐和至少一种另外的成分，该至少一种另外的成分选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物呈适合于口服施用至哺乳动物的形式。在一些实施方案中，药物组合物呈口服固体剂型。在一方面，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐的结晶形式在治疗哺乳动物的癌症中的用途。在另一方面，本文描述了结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐在治疗哺乳动物的癌症中的用途。在另一方面，本文描述了无定形的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐在治疗哺乳动物的癌症中的用途。在一些实施方案中，癌症适合于用赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂治疗。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤或白血病。在本文描述的某些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐的结晶形式被用于制造药剂，该药剂用于治疗或预防与赖氨酸特异性脱甲基酶-1活性相关的疾病、紊乱或状况。还描述了治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的结晶的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的结晶的药学上可接受的盐是苯磺酸盐。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤或白血病。还提供了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐用于制造用于治疗或预防人类的癌症的药剂的用途。还提供了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐用于制造用于治疗或预防人类的癌症的药剂的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤或白血病。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐是结晶的。本文还描述了用于制备4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐的结晶形式的工艺。本文还描述了用于制备结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的工艺。所公开的工艺提供了以良好的收率和高纯度制备结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐。根据以下详细描述，本文描述的方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得明显。然而，应当理解的是，详细描述和具体实施例虽然指出了具体实施方案，但是仅以例证的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改根据此详细描述对于本领域技术人员而言将变得明显。附图简述图1图示了结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的形式1的xrpd。图2图示了结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的形式1的dsc热谱图。图3图示了无定形的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的xrpd。详细描述表观遗传学是对由除了基础的dna序列(underlyingdnasequence)以外的机制引起的基因表达的遗传性变化(heritablechange)的研究。在表观遗传调节中发挥作用的分子机制包括dna甲基化和染色质/组蛋白修饰。真核生物体的基因组在细胞核内高度地组织化。将人类基因组的30亿个核苷酸打包到细胞核中需要巨大的压实。染色质是组成染色体的dna和蛋白质的复合体。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当dna围绕其缠绕的线轴(spool)。染色质结构的变化受组蛋白蛋白质的共价修饰以及非组蛋白结合蛋白质影响。已知在各种位点修饰组蛋白的若干类别的酶。总共有组织成两组的六类组蛋白(hi、h2a、h2b、h3、h4和h5)：核心组蛋白(h2a、h2b、h3和h4)和连接组蛋白(hi和h5)。染色质的基本单元是核小体，核小体由围绕核心组蛋白八聚体环绕的约147个碱基对的dna组成，所述核心组蛋白八聚体由核心组蛋白h2a、h2b、h3和h4中的每个的两个拷贝组成。然后，基本核小体单元通过核小体的聚集和折叠进一步组织化和浓缩，以形成高度浓缩的染色质结构。一系列不同的浓缩状态是可能的，并且染色质结构的紧密度在细胞周期期间变化，在细胞分裂的过程期间是最紧凑的。染色质结构在调节基因转录中起关键作用，其不能从高度浓缩的染色质有效地发生。染色质结构受对组蛋白蛋白质的一系列翻译后修饰控制，特别是组蛋白h3和h4，并且最常见于延伸超出核心核小体结构的组蛋白尾部内。这些修饰是乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、类泛素化(sumoylation)、泛素化、瓜氨酸化、脱亚氨基化(deimination)和生物素化。组蛋白h2a和h3的核心也可以被修饰。组蛋白修饰对于多种生物过程例如基因调节、dna修复和染色体浓缩是必不可少的。组蛋白甲基化是最重要的染色质标记中的一种；这些在转录调节(transcriptionalregulation)、dna-损伤应答、异染色质形成和维持以及x染色体失活中发挥重要作用。最近的发现还揭示了，组蛋白甲基化通过影响剪接调节子(splicingregulator)的募集来影响前mrna的剪接结果。组蛋白甲基化包括赖氨酸的单甲基化、二甲基化和三甲基化，以及精氨酸的单甲基化、对称二甲基化和不对称二甲基化。取决于甲基化的位点和程度，这些修饰可以是激活标记或抑制标记。组蛋白脱甲基酶如本文所提及的“脱甲基酶”或“蛋白质脱甲基酶”是指从多肽除去至少一个甲基基团的酶。脱甲基酶包含jmjc结构域，并且可以是甲基-赖氨酸脱甲基酶或甲基-精氨酸脱甲基酶。一些脱甲基酶作用于组蛋白，例如充当组蛋白h3或h4脱甲基酶。例如，h3脱甲基酶可以使h3k4、h3k9、h3k27、h3k36和/或h3k79中的一个或更多个脱甲基。代替地，h4脱甲基酶可以使组蛋白h4k20脱甲基。已知可以使单甲基化、二甲基化和/或三甲基化的底物脱甲基的脱甲基酶。此外，组蛋白脱甲基酶可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体(dinucleosome)底物和/或寡核小体底物、肽底物和/或染色质(例如在基于细胞的测定中)。发现的第一个赖氨酸脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1/kdm1)，其使用黄素(flavin)作为辅因子使单甲基化和二甲基化的h3k4或h3k9两者脱甲基。第二类包含jumonjic(jmjc)结构域的组蛋白脱甲基酶被预测，并且当使用甲醛释放测定法发现h3k36脱甲基酶时被证实，其被命名为含有jmjc结构域的组蛋白脱甲基酶1(jhdm1/kdm2a)。随后识别了更多的含有jmjc结构域的蛋白质，并且它们可以系统发生地群集成7个亚家族：jhdm1、jhdm2、jhdm3、jmjd2、jarid、phf2/phf8、utx/uty和仅jmjc结构域。lsd-1赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1)是组蛋白赖氨酸脱甲基酶，其特异性地使单甲基化和二甲基化的组蛋白h3在k4处脱甲基，并且还使二甲基化的组蛋白h3在k9处脱甲基。尽管lsd1的主要靶标看起来是单甲基化和二甲基化的组蛋白赖氨酸，特别是h3k4和h3k9，但文献中有以下证据：lsd1可以使非组蛋白蛋白质，如p53、e2f1、dnmt1和stat3上的甲基化赖氨酸脱甲基。lsd1具有与多胺氧化酶和单胺氧化酶相当程度的结构相似性和氨基酸同一性/同源性，所有这些(即mao-a、mao-b和lsd1)都是黄素依赖性胺氧化酶，其催化氮-氢键和/或氮-碳键的氧化。lsd1还包含n-末端swrim结构域。存在由可选择的剪接产生的lsd1的两种转录变体。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈能够通过使生物样品与4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈接触来抑制生物样品中的lsd1活性。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈能够调节生物样品中的组蛋白3赖氨酸4的甲基化水平。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈能够调节生物样品中的组蛋白3赖氨酸9的甲基化水平。一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，包括向患者施用化合物4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈或其药学上可接受的盐。一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，包括向患者施用化合物4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈或其药学上可接受的盐。一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，包括向患者施用包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈或其药学上可接受的盐的组合物。另一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，包括向患者施用包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的组合物。在另外的实施方案中的是用于治疗受试者中的癌症的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤和白血病。在另外的实施方案中的是用于治疗受试者中的癌症的方法，其中所述癌症选自急性髓细胞性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、小圆蓝细胞瘤、成胶质细胞瘤或er(-)乳腺癌。4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈术语“4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈”是指具有以下结构的化合物：美国专利申请第14/701,304号描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈。4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐包括但不限于酸加成盐，该酸加成盐通过使化合物与药学上可接受的无机酸或与有机酸反应而形成，该药学上可接受的无机酸为比如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸及类似物，该有机酸为比如例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸及类似物。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是对甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))、硫酸盐、甲烷磺酸盐(也称为甲磺酸盐)、苯磺酸盐(benzenesulfonicacidsalt)(也称为苯磺酸盐(besylate))、磷酸盐或苯甲酸盐。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是对甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是硫酸盐。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是甲烷磺酸盐。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是苯磺酸盐。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是磷酸盐。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是苯甲酸盐。无定形相在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐是无定形的。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的无定形相具有示出缺少结晶度的xrpd图。形式1在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐是结晶的。在一些实施方案中，本文描述了4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式1。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的形式1被表征为具有：(a)与图1中所示大体相同的x射线粉末衍射(xrpd)图；(b)具有在4.9°2-θ、9.7°2-θ、13.4°2-θ、18.0°2-θ、18.5°2-θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图；(c)具有吸热峰的dsc热谱图，所述吸热峰具有在约317℃的起始温度；(d)与图2中所陈述的dsc热谱图大体上类似的dsc热谱图；或(e)其组合。在一些实施方案中，形式1具有与图1中所示大体上相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，形式1具有带有在4.9°2-θ、9.7°2-θ、13.4°2-θ、18.0°2-θ、18.5°2-θ处的特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，形式1在40℃和75％rh储存持续至少一周后具有大体上相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，形式1在25℃和96％rh储存持续至少一周后具有大体上相同的x射线粉末衍射(xrpd)图。在一些实施方案中，形式1具有带有吸热峰的dsc热谱图，所述吸热峰具有在约317℃的起始温度。在一些实施方案中，形式1具有与图2中所陈述的dsc热谱图大体上类似的dsc热谱图。在一些实施方案中，形式1被表征为具有性质(a)、(b)、(c)和(d)或其任何组合。结晶形式的制备在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式如实施例中所概述的制备。注意的是，本文中呈现的溶剂、温度和其它反应条件可以变化。合适的溶剂可施用至哺乳动物例如人类的治疗剂必须通过遵循监管指南来制备。这种政府规定的指南被称为良好生产规范(gmp)。gmp指南概述活性治疗剂的可接受的污染水平，比如例如最终产品中残余溶剂的量。优选的溶剂是适用于gmp设施并且与工业安全考虑相一致的溶剂。在例如internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse(ich)，impurities:guidelinesforresidualsolvents，q3c(r3)，(2005年11月)中定义了溶剂类别。溶剂分为三个类别。类别1溶剂是有毒的，并且应被避免。类别2溶剂是在制造治疗剂期间被限制使用的溶剂。类别3溶剂是具有低毒性可能性和对人体健康的风险较低的溶剂。类别3溶剂的数据指示，它们在急性或短期研究中是较小毒性的且在基因毒性研究中是阴性的。应避免的类别1溶剂包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷。类别2溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、n-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。具有低毒性的类别3溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(mtbe)、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式的组合物包含残余量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式的组合物包含可检测量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式的组合物包含残余量的类别3溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是类别3溶剂。在一些实施方案中，类别3溶剂选自由以下组成的组：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，类别3溶剂是乙醇。本文描述的方法和组合物包括4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式的用途。此外，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。特定术语如本文所使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖并且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。如本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓和、减轻或改善疾病或状况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展，缓解疾病或状况，引起疾病或状况的消退，延迟状况的进展，缓解由疾病或状况引起的状况，或预防性地和/或治疗性地停止疾病或状况的症状。在一些实施方案中，治疗包括延长无进展的存活(progression-freesurvival)。在一些实施方案中，治疗包括与其它治疗选项相比降低疾病进展的相对风险。术语“无进展的存活”是在治疗疾病例如癌症期间和之后患者在疾病下生存但并未恶化的时间量。在临床试验中，测量无进展的存活是确定治疗功效的一种技术。如本文所使用的术语“药学上可接受的赋形剂”指的是例如载体、稀释剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂等的材料，所述材料允许将活性药物成分(api)加工成适合于施用于哺乳动物的形式。在一方面，哺乳动物是人类。药学上可接受的赋形剂是指大体上不废除化合物(即api)的期望的生物学活性或期望的性质并且相对无毒的材料，即将该材料施用于个体而不引起不合意的生物学效果或不以有害的方式与组合物中所包含的组合物的任何组分相互作用。“活性药物成分”或api是指具有期望的生物学活性或期望的性质的化合物。在一些实施方案中，api是4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，api是结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐。在一些实施方案中，api具有大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于98％或大于99％的纯度。术语“药物组合物”是指4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式与其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂等的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于哺乳动物。“可检测量”是指使用标准分析方法(例如离子色谱法、质谱法、nmr、hplc、气相色谱法、元素分析、ir光谱学、电感耦合等离子体原子发射光谱测定法，usp<231>methodii等)可测量的量(ich指导，q2atextonvalidationofanalyticalprocedures(1995年3月)以及q2bvalidationofanalyticalprocedures:methodology(1996年11月))。如本文所使用的，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对被治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指被施用的剂的足够量，该量将在某种程度上缓解被治疗的疾病或状况的症状中的一种或更多种。结果可以是减少和/或缓和疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状在临床上的显著减少所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。有效量将基于特定患者和疾病水平来选择。应当理解的是，由于药物代谢、年龄、体重、受试者的一般状况、被治疗的状况、被治疗的状况的严重程度以及处方医师的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”因受试者而变化。在一种实施方案中，使用诸如剂量递增研究的技术来确定任何个体情况的适当的“有效”量。术语“试剂盒”和“制造的物品”被用作同义词。如本文所使用的，术语“调节”意指直接地或间接地与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。在一方面，哺乳动物是人类。药物组合物/制剂使用一种或更多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，所述生理学上可接受的载体包括有助于将活性化合物加工成药学上使用的制品的赋形剂和助剂。合适的技术、载体和赋形剂包括但不限于，例如在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版(easton,pa.:mackpublishingco.,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975)；liberman,h.a.和lachman,l.编辑,pharmaceuticaldosageforms(marceldecker,newyork,n.y.,1980)；以及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)中找到的那些，上述文献通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式被配制成用于口服施用于哺乳动物。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式被配制成口服剂型。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式被配制成固体口服剂型。在一些实施方案中，4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式被配制成片剂、粉末、丸剂、胶囊等，用于由哺乳动物口服摄取。预期的药物组合物提供使得能够例如一天一次、一天两次、一天三次等施用的治疗有效量的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式。在一方面，药物组合物提供使得能够一天一次给药的有效量的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式。剂量在一种实施方案中，适合于4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式的日剂量是从约1mg/kg体重至约30mg/kg体重。试剂盒/制造的物品为了用于本文所描述的用途的治疗方法，本文还描述了试剂盒/制造的物品。这样的试剂盒包括载体、包装或容器，载体、包装或容器被任选地分隔以接纳4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式的药物组合物的一个或更多个剂量，用于本文所描述的方法中。本文提供的试剂盒含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括但不限于例如在美国专利第5,323,907号中所描述的那些。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装(blisterpack)、瓶、管、包、容器、瓶以及适用于选定的制剂和预期的施用模式和治疗的任何包装材料。预期4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式以及其组合物的大量的制剂，同样也预期将受益于用lsd-1抑制剂治疗的任何疾病、紊乱或状况的多种治疗。试剂盒通常包括列出内容物和/或使用说明的标签，以及具有使用说明的包装插入物。通常还将包括一套说明。在一种实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在一种实施方案中，当形成标签的字母、数字或其它字符被附着、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上；当标签存在于也容纳容器的接收器(receptacle)或载体内时，例如作为包装插入物时，标签与容器相关联。在一种实施方案中，标签用于指示内容物将被用于特定的治疗应用。该标签还指示用于使用内容物的指导，例如本文所描述的方法中的指导。在某些实施方案中，药物组合物呈现在包含一种或更多种含有本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。该包装包含例如金属或塑料箔，例如泡罩包装。在一种实施方案中，包装或分配器装置伴随有用于施用的说明。在一种实施方案中，包装或分配器还伴随有与容器相关联的通知，该通知呈由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，该通知反映了该机构批准该形式的药物用于人类或兽医施用。例如，这种通知是由美国食品和药品管理局批准的用于处方药的标签或批准的产品插页。在一种实施方案中，在相容的药物载体中配制的包含4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的药学上可接受的盐例如4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的结晶形式的组合物也被制备，被放置在适当的容器中，并被标记用于治疗指定的状况。实施例方法x射线粉末衍射(xrpd)brukeraxsc2gadds在brukeraxsc2gadds衍射仪上使用cukα辐射(40kv，40ma)，自动化的xyz阶段，用于自动样品定位的激光视频显微镜和histar2维区域检测器收集x射线粉末衍射图。x射线光学器件由联接有0.3mm的针孔准直仪的单一的多层镜组成。光束发散度，即样品上x射线光束的有效尺寸，约为4mm。采用θ-θ连续扫描模式，其中样品-检测器的距离为20cm，给出3.2°-29.7°的有效2θ范围。通常，将样品暴露于x射线光束持续120秒。用于数据收集的软件是用于xp/20004.1.43的gadds，并且使用diffracplusevav15.0.0.0分析和呈现数据。环境条件所有样品(潮湿或干燥)在环境条件下作为扁试样(flatspecimen)运行。将约1-2mg的样品轻轻地压在载玻片上以获得平坦的表面。非环境条件(变温实验)将在非环境条件下运行的样品安装在具有导热化合物的硅晶圆上。然后将样品以10℃/分钟加热到适当的温度，并且随后等温保持持续1分钟，之后启动数据收集。brukeraxsd8advance在brukerd8衍射仪上使用cukα辐射(40kv，40ma)，θ-2θ测角仪以及v4的发散度和接收狭缝，ge单色仪和lynxeye检测器收集高分辨率x射线粉末衍射图。使用经认证的刚玉标准(nist1976)对该仪器进行性能检查。用于数据收集的软件是diffracplusxrdcommanderv2.6.1，并且使用diffracplusevav15.0.0.0分析和呈现数据。使用如接收到的粉末，作为扁平板试样(flatplatespecimen)在环境条件下运行样品。将样品温和地装入切割成抛光的、零背景(510)的硅晶圆的空腔中。样品在分析期间以其自身的平面旋转。数据收集的细节是：角度范围：2至42°2θ步长：0.05°2θ收集时间：0.5s/步核磁共振(nmr)在配备有自动取样器并由drx400控制台控制的bruker400mhz仪器上收集nmr谱。使用标准bruker装载实验，使用与topspinv1.3一起运行的iconnmrv4.0.7获得自动化实验。在dmso-d6中制备样品并使用acdspectrusprocessor2012进行离线分析。差示扫描量热法(dsc)在配备有34位自动取样器的mettlerdsc823e上收集dsc数据。使用经认证的铟针对能量和温度校准了该仪器。通常，在针孔铝盘中将0.9-6mg的每种样品以10℃/分钟从25℃加热至350℃。以50ml/分钟吹扫的氮气保持在样品上方。仪器控制和数据分析软件是starev12.1。热重分析(tga)在配备有16位自动取样器的tainstrumentsq500tga上收集tga数据。使用经认证的镍铝合金和镍(alumelandnickel)校准了该仪器的温度。通常，将8mg-11mg的每种样品装载到预先去皮重的铝dsc盘上，并以10℃/分钟从环境温度加热至350℃。以60ml/分钟吹扫的氮气被保持在样品上方。仪器控制软件是advantageforqseriesv2.5.0.256和thermaladvantagev5.5.3，并且使用universalanalysisv4.5a分析数据。通过卡尔费休滴定法(kf)的水分测定使用hydranalcoulomatag烘箱试剂和氮气吹扫，在metrohm874烘箱样品处理器上在150℃用851titranocoulometer测量每种样品的水含量。将称量的固体样品引入密封的样品小瓶中。每次滴定使用约10mg的样品并进行重复测定。使用tiamov2.2进行数据收集和分析。通过滴定分析法的氯化物含量测定用于分析氯化物的方法是通过氧气瓶燃烧样品。在燃烧和吸收到溶液中已经发生后，使用校准的硝酸汞溶液滴定样品。将样品与空白和有机分析标准试剂一起分析以确保精确度。利用该方法的精确度为±0.3％绝对值，其中检测限为0.10％。通过hplc的化学纯度测定在配备有二极管阵列检测器并使用chemstation软件vb.04.03的agilenthp1100系列系统上使用下文详述的方法进行纯度分析：表1：用于化学纯度测定的hplc方法重量法蒸气吸附(gvs)使用由dvsintrinsiccontrol软件v1.0.1.2(或v1.0.1.3)控制的smsdvsintrinsic水分吸附分析仪获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度保持在25℃。通过混合干燥氮气和潮湿氮气的流来控制湿度，其中总流量为200ml/分钟。相对湿度通过位于样品附近的经校准的rotronic探针(1.0-100％rh的动态范围)测量。作为％rh的函数的样品的重量变化(质量松弛)由微量天平持续监测(精确度±0.005mg)。在环境条件下将约13mg的样品放置于去皮重的网状不锈钢篮中。样品在40％rh和25℃(典型的室内条件)装载和卸载。如下文所概述进行水分吸附等温线(两次扫描给出一个完整循环)。标准等温线在0-90％rh范围内以10％rh间隔在25℃进行。使用microsoftexcel使用dvsanalysissuitev6.2(或6.1或6.0)进行数据分析。样品在完成等温线之后回收并通过xrpd重新分析。表2：用于smsdvsintrinsic实验的方法参数值吸附-扫描140-90脱附/吸附-扫描290-0、0-40间隔(％rh)10扫描次数4流量(ml/分钟)200温度(℃)25稳定性(℃/分钟)0.2吸附时间(小时)6小时超时pka测定和预测在具有d-pas附件的siriusglpka仪器上收集数据。在25℃在甲醇/水混合物中通过电势测定法进行测量。用0.15mkcl(含水的)对滴定介质进行离子强度调节(isa)。经由yasuda-shedlovsky外推方法将在甲醇/水混合物中发现的值校正至0％共溶剂。数据使用refinementpro软件v2.2.3进行了提炼。使用acd/labspercepta2012进行pka值的预测。logp测定和预测通过siriusglpka仪器上的电势滴定收集数据，使用三种比率的辛醇：离子强度调节(isa)的水以产生logp、logpion和logd值。数据使用refinementpro软件v2.2.3提炼。使用acd/labspercepta2012进行logp值的预测。fessif中的热力学溶解度通过将足够的化合物悬浮于模拟进食状态的肠液(fessif)中来测定溶解度，以给出化合物的母体游离形式的>3mg/ml的最大最终浓度。将悬浮液在25℃平衡持续24小时，然后测量ph。然后通过玻璃纤维c过滤器过滤悬浮液。通过xrpd分析作为潮湿固体的残余物。在通过hplc分析之前，将滤液按适当的因子稀释。参照在dmso中约0.2mg/ml的标准溶液进行通过hplc的定量。注射不同体积的标准的、稀释的和未稀释的样品溶液。使用峰面积来计算溶解度，峰面积通过在与标准注射中的主峰相同的保留时间处发现的峰的积分确定。在配备有二极管阵列检测器并且使用chemstation软件vb.04.03的agilenthp1100系列系统上进行分析。表3：用于热力学溶解度测量的hplc方法离子色谱法(ic)使用icnet软件v2.3在metrohm861advancedcompactic上收集数据。将精确称量的样品在适当的溶解溶液中制备为储备溶液，并在测试前适当稀释。通过与被分析的离子的已知浓度的标准溶液进行比较来实现定量。表4：用于阴离子色谱法的ic方法实施例1：4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的盐研究进行盐形式的研究以发现适合用作药物产品的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈的结晶的、非吸湿性的盐形式。游离碱和单盐酸盐的表征4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈游离碱是结晶的并具有>96％的hplc纯度，示出在203.5℃的dsc吸热峰(δh＝-89j/g)以及0.28mg/ml的在fessif中的溶解度。dsc、tga和kf分析表明，该材料含有松散吸附的水。4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈盐酸盐是弱结晶单盐酸盐(hcl形式1)。样品中无定形内容物的存在由xrpd衍射图中卤素的存在和dsc热谱图中可能的重结晶事件推断出。该材料是吸湿性的，具有通过gvs的在90％rh的14％摄取。通过gvs在60％-90％rh的可逆滞后与新的水合物形式的形成有关。通过xrpd证实在40℃/75％rh储存14天之后新形式的部分结晶。在290.6℃的dsc吸热峰(δh＝-84j/g)与降解开始同时发生，因此吸热峰不指示纯粹的样品熔化。盐酸盐的97.6％的hplc纯度与游离碱相当，而fessif溶解度较高，在0.75mg/ml。材料商业化学品和溶剂购自aldrich或fluka。筛选(screen)中使用的酸性储备溶液如表5中所描述的构成：盐可行性评估材料的溶解度评估如下进行：用逐渐增加的体积的溶剂处理4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈游离碱(10mg)，直到材料完全溶解或直到已经使用最大70倍体积。在每次添加溶剂之后，将体系温和地加热至50℃，并且然后允许在室温静置持续5分钟，之后添加新的溶剂等份。为了评估在不同溶剂中盐形成的可行性，将来自溶解度评估的样品在50℃用1.1当量的对甲苯磺酸(thf中25μl的1m酸溶液)处理，保持持续30分钟，然后以0.1℃/分钟冷却至5℃。将样品在5℃搅拌持续12小时，过滤或蒸发至干燥，并通过xrpd分析。ipa筛选程序在50℃将4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈游离碱(30mg)悬浮在1.2ml的ipa中并添加1.1当量的反离子溶液。样品在此温度搅拌持续30分钟，然后以0.1℃/分钟冷却至5℃。在整个实验中使用400转/分钟(rpm)的搅拌速率。在5℃保持持续多达48小时之后，将样品迅速加热至50℃保持持续2小时，然后冷却至室温。还进行了没有添加反离子的对照实验。将固体在室温过滤，在真空(30℃)下干燥持续多达24小时并通过xrpd分析。1,4-二噁烷筛选程序在50℃将4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈游离碱(30mg)溶解在1.5ml的1,4-二噁烷中，以给出饱和溶液，并添加1.1当量反离子溶液。样品在此温度搅拌持续30分钟，然后以0.1℃/分钟冷却至5℃。在整个实验中使用400rpm的搅拌速率。在5℃保持持续18小时之后，将样品迅速加热至50℃保持持续2小时，然后冷却至室温。进行了没有添加反离子的对照实验。固体在室温过滤，在真空(30℃)下干燥持续18小时并最终通过xrpd分析。二氯甲烷筛选程序在35℃将4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈游离碱(30mg)溶解在0.3ml的二氯甲烷中，并添加1.1当量的反离子溶液。样品在此温度搅拌持续30分钟，然后以0.1℃/分钟冷却至5℃。在整个实验中使用400rpm的搅拌速率。在5℃保持持续18小时之后，将固体在室温过滤，在真空(30℃)下干燥持续72小时或空气干燥并通过xrpd分析。进行了没有添加反离子的对照实验。结果概述表6-10中概述了来自使用以上描述的程序的盐筛选的xrpd结果。每一种新模式标记有反离子和数字，例如甲烷磺酸-msa标记为msa1，msa2。使用三种溶剂(ipa、1,4-二噁烷和dcm)与十二种反离子的筛选实验给出二十六种新的固体形式。在所有三种溶剂中从使用硫酸的筛选中分离出一种固体形式(so4-1)。使用酒石酸的实验仅仅给出利用ipa的结晶形式(tar1)，以及来自1,4-二噁烷筛选和dcm筛选的无定形固体。剩下的十种反离子中的每一种获得至少两种固体形式。通过nmr/ic和dsc进一步分析二十六种形式的代表性样品。还通过xrpd评估了在40℃/75％rh储存之后样品的稳定性。针对选定的样品测定在fessif介质中的溶解度。表6-10示出了新形式的初步表征概述。所有形式的nmr数据示出了与盐形式相一致的峰位移，并且在适用的情况下获得反离子和溶剂的当量(equivalence)。采用ic来测定无机反离子、硫酸根和磷酸根的摩尔当量。dsc事件的起始温度给出该形式的热稳定性的指示。ptsa1、so41、msa1、bsa1、phoa1和ba1样品示出良好的热稳定性。dsc事件的开始大于200℃，此数据与非溶剂化结晶固体相一致。其余二十种形式使热学事件发生于低至～30℃。这些可能是溶剂化形式/水合形式。非溶剂化形式在40℃/75％rh储存后通过xrpd保持不变，而其它形式示出图变化。这六种形式的fessif溶解度(0.72-1.01mg/ml)与0.74mg/ml的hcl盐值相当。当与hcl盐相比时，以下已被识别为具有改进的稳定性和溶解度：ptsa1、so4-1、msa1、bsa1、phoa1和ba1。实施例2：4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的制备步骤1：2,5,6-三氯嘧啶-4-醇的制备向2,4,5,6-四氯嘧啶(1kg，4.63mol)在thf(6l)中的溶液逐滴添加1nnaoh(6l，6.0mol)，并且将混合物在室温搅拌过夜。将溶液用1nhcl酸化并且用dcm(3x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。将固体在et2o中浆化持续30分钟，过滤，用et2o洗涤并且干燥，以给出635g(69％)的标题化合物。lcms(c18柱，柱尺寸：4.6×50mm；流动相：20％-40％，乙腈-水-0.02％nh4oac)：rt＝2.785分钟；c4hcl3n2o[m+h]计算值：199，实测值：199。步骤2：2,5,6-三氯-3-甲基-3-氢嘧啶-4-酮的制备将2,5,6-三氯嘧啶-4-醇(670g，3.38mol)和k2co3(560g，4.06mol)在dmf(5l)中的溶液在室温搅拌持续15分钟，并且然后冷却到0℃。逐滴添加碘甲烷(528g，3.72mol)并且将混合物在室温搅拌持续17小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(pe：ea，10:1)纯化残余物，以给出447g(62％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.74(s,3h)。lcms(c18柱；柱尺寸：4.6×50mm；流动相：20％-95％，乙腈-水-0.02％nh4oac)：rt＝2.986分钟；c5h3cl3n2o[m+h]计算值：213，实测值：213。步骤3：n-[1-(5,6-二氯-3-甲基-4-氧代(3-氢嘧啶-2-基))(4-哌啶基)](叔丁氧基)甲酰胺的制备将2,5,6-三氯-3-甲基-3-氢嘧啶-4-酮(532g，2.51mol)，diea(648g，5.02mol)和(叔丁氧基)-n-(4-哌啶基)甲酰胺(502g，2.51mol)在dmf(800ml)中的溶液加热至120℃持续1小时。在真空中除去溶剂，并且残余物通过硅胶色谱法(pe：ea，1:1)纯化，以给出751g(80％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.45(s,9h)，1.50-1.58(m,2h)，2.06-2.10(m,2h)，2.98-3.05(m,2h)，3.48(s,3h)，3.53-3.56(m,2h)，3.70(s,1h)，4.52(s,1h)。lcms(c18柱；柱尺寸：4.6×50mm；流动相：20％-95％，乙腈-水-0.02％nh4oac)：rt＝4.006分钟；c15h22cl2n4o3[m+h]计算值：377，实测值：321(mw-tbu)。步骤4：1-(5-氯-4-(3-氟-4-氰基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备在n2气氛下，向n-[1-(5,6-二氯-3-甲基-4-氧代(3-氢嘧啶-2-基))(4-哌啶基)](叔丁氧基)甲酰胺(150g，0.40mol)在acn(4l)中的溶液添加3-氟-4-氰基苯基硼酸(65.8g，0.40mol)、pd(ph3p)4(9.3g，8mmol)和0.4nna2co3(2l，0.80mol)。将混合物在85℃搅拌持续2小时，并且允许冷却至室温。添加水(2l)，并且用乙酸乙酯萃取含水混合物(3x)。将有机物合并，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe：ea，3:1)纯化，以给出95g(57％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.45(s,9h)，1.54-1.61(m,2h)，2.05-2.13(m,2h)，2.99-3.08(m,2h)，3.53-3.58(s,5h)，3.70(s,1h)，4.54(d,j＝6.0hz,1h)，7.68-7.80(m,3h)。lcms(c18柱；柱尺寸：4.6×50mm；流动相：5％-95％，乙腈-水-0.1％tfa)：rt＝4.443分钟；c22h25clfn5o3[m+h]计算值：462，实测值：462。步骤5：n-[1-[4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备将(叔丁氧基)-n-{1-[5-氯-6-(4-氰基-3-氟苯基)-3-甲基-4-氧代(3-氢嘧啶-2-基)](4-哌啶基)}甲酰胺(295.8g，640mmol)、3-氟-4-甲氧基苯硼酸(217.7g，1281mmol)、pd(ph3p)4(18.5g，16.0mmol)和k2co3(265.5g，1921mmol)在脱气的二噁烷:h2o(3:1,3550ml:887ml)中的混合物在n2气氛下在80℃搅拌直至反应完成(至少2小时)。允许反应混合物冷却至室温。添加水(11l)，并且将浆料搅拌持续1小时。过滤浆料，并且将固体用水(4l)洗涤以及用meoh:水(1:1，4l)洗涤。将滤饼在meoh(4l)中搅拌持续10分钟。过滤浆料，并且将固体用meoh(4l)冲洗并用mtbe(4l)洗涤。将固体放入dcm(16l)中，并将反应混合物搅拌持续15分钟。然后添加2-巯基乙基乙基硫醚二氧化硅(400g)，并且将反应混合物在室温在n2气氛下搅拌持续至少1小时。将反应混合物在熔块过滤器(fritfilter)中通过硅藻土(celite)过滤，并且将固体用dcm(1l)冲洗。dcm滤液的体积减少至接近干燥。添加meoh(4l)，并且将溶剂减少至干燥。将固体放入meoh(4l)中，并将浆料冷却至15℃。过滤浆料，并且将滤饼用meoh(0.7l)洗涤、用mtbe(0.7l)洗涤并且在45℃在真空下干燥至恒重，以给出324.6g(91.9％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.46(s,9h)，1.60(d,j＝10.11hz,2h)，2.11(d,j＝11.62hz,2h)，3.06(t,j＝12.00hz,2h)，3.54(s,3h)，3.60(d,j＝13.64hz,2h)，3.72(br.s.,1h)，3.88(s,3h)，4.52(br.s.,1h)，6.79-6.89(m,2h)，6.97(d,j＝12.38hz,1h)，7.13(d,j＝8.34hz,1h)，7.31(d,j＝9.85hz,1h)，7.42(br.s.,1h)。lcms(c18柱；柱尺寸：4.6×50mm；流动相：5％-95％，乙腈-水-0.1％tfa)：rt＝6.979分钟；c29h31f2n5o4[m+h]计算值：552，实测值：552。步骤6：4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈苯磺酸盐的制备在室温搅拌n-[1-[4-(4-氰基-3-氟苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g，9.06mmol)和苯磺酸单水合物(1.9g，10.9mmol)在甲酸(41.5ml)中的溶液，直至反应完成。将该溶液通过0.45μm过滤器过滤。将水(25ml)添加到甲酸溶液。引入4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的晶种(0.05g)，并且将溶液老化持续30分钟。在6小时内将水(多达50ml)添加到混合物。然后允许该批次老化持续至少12小时。过滤该批次，并且将滤饼用80/20水/甲酸(v/v)洗涤，并且在40-50℃在真空烘箱中用氮气流干燥，以给出(5.25g，95％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,cd3od)：δ1.69(q,2h,j＝11.4hz)，2.00(d,2h,j＝10.2hz)，2.99(t,2h,j＝12.3hz)，3.31(bs,1h)，3.42(s,3h)，3.72(d,2h,j＝13.2hz)，3.81(s,3h)，6.78(d,1h,j＝8.4hz)，7.01-7.06(m,1h)，7.04-7.06(m,1h)，7.19(dd,1h,1.2hz)，7.32(m,2h)，7.32(m,1h)，7.46(dd,1h,j＝10.5,1.2hz)，7.61(m,2h)，7.82(dd,1h,j＝8.1,7.2hz)，7.92(bs,1h)，7.92(bs,2h)。lcms(柱：agilentzorbaxsb-c8，4.6×50mm，3.5μm粒度；流动相：5％-95％，乙腈-水-0.1％tfa)：rt＝3.854；c24h23f2n5o2[m+h]计算值：452；实测值：452。如以上所描述进行从80/20水/甲酸中的第二次重结晶以提供如由lc分析所测定的大于99％纯度的材料。图2中提供了标题化合物的dsc热谱图。图1中提供了标题化合物的形式1的xrpd图。特征衍射峰包括4.9°2-θ、9.7°2-θ、13.4°2-θ、18.0°2-θ和18.5°2-θ。实施例3：无定形的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的制备无定形的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐通过将形式1的结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐以30hz球磨持续99分钟来制备。如图3中所示，通过xrpd分析观察到所得到的材料是无定形的。实施例4：药物组合物-胶囊制剂在一种实施方案中，利用以下成分制备用于施用于人类的结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的胶囊制剂：表11：胶囊制剂的组分制备在胶囊中的结晶的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐的工艺如下：称量所需的量的4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苯甲腈苯磺酸盐，添加到适当尺寸的胶囊中，并且封闭胶囊。本文描述的实施例和实施方案是例证性的，并且向本领域技术人员所建议的各种修改或改变应被包括在本公开内容内。如本领域技术人员将理解的，以上实施例中列出的具体组分可以用其它功能上等效的组分例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、填料及类似物代替。当前第1页12当前第1页12