本申请要求2015年11月17日递交的美国临时申请no.62/256,531的优先权，将其全部内容通过引用并入本文中。
本文提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法。
背景技术：
美国专利申请系列no.13/527,387、13/527,426和13/528,283尤其描述了某些金属酶抑制剂化合物以及它们作为杀菌剂(fungicides)的用途。各申请的公开通过引用明确地并入本文中。这些专利申请各自描述了生成金属酶抑制杀菌剂的各种途径。例如，通过使用提供改进的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体来提供更直接且有效地制备金属酶抑制杀菌剂和相关化合物的方法会是有利的。
技术实现要素：
本文提供化合物4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)以及其制备方法。在一个实施方案中，本文提供式i的化合物的制备方法：
其包括将式ii的化合物与卤化三烷基氧化锍(trialkylsulfoxoniumhalide)、碱和1h-1,2,4-三唑接触。
在另一个实施方案中，式ii的化合物可以通过将式iii的化合物与通过将1-溴-2,4-二氟苯与金属或有机金属试剂组合而形成的混合物和酸接触来制备。
在另一个实施方案中，式iii的化合物可以通过将式iv的化合物与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯和金属接触来制备。
在另一个实施方案中，式iv的化合物可以通过将式v的化合物与4-氟苄腈或4-硝基苄腈和碱接触来制备。
在另一个实施方案中，式v的化合物可以通过将式vi的化合物与镁-卤素交换试剂、硼酸酯(borate)和氧化剂接触来制备。
术语“羟基”是指-oh取代基。
术语“卤素”或“卤代(halo)”是指一种以上的卤素原子，定义为f、cl、br和i。
术语“有机金属”是指包含金属的有机化合物，特别是其中金属原子直接键合至碳原子的化合物。
室温(rt)在本文中定义为约20℃至约25℃。
在整篇公开中，提及的式i的化合物也视为包括光学异构体和盐。具体地，当式i的化合物包含手性碳时，应当理解此类化合物包括其光学异构体和外消旋体。示例性盐可以包括：盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐等。
此文件中公开的某些化合物可以作为一种以上的异构体存在。本领域技术人员应当理解，一种异构体可以比其它异构体更有活性。为了清楚，本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘出，但是旨在表示分子的所有几何和互变异构形式。
上述实施方案仅旨在为示例性的，并且本领域技术人员将认识到或者将能够确定使用不超过常规的实验，特定方法、材料和步骤的多个等效者。认为所有此类等效者在本发明的范围内，并且被所附的权利要求所涵盖。
具体实施方式
本文中提供4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)，并且可以如实施例1～5中所示由2,5-二溴吡啶(vi)制备。
实施例1：6-溴吡啶-3-醇(v)的制备
在装配有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的250ml三颈烧瓶中，将2,5-二溴吡啶(vi)(9.98g,42.1mmol)在氮气下溶解于53ml无水thf中。形成浅褐色溶液。经3min经由注射器添加i-prmgcl在乙醚(23ml)中的2m溶液。当已经添加大约50％的格氏溶液(grignardsolution)时，形成棕色悬浮液。i-prmgcl的添加导致达到36℃的放热。搅拌90min后，将悬浮液冷却至2℃，并且经由注射器快速地添加纯的硼酸三甲酯(b(ome)3)。反应放热至6℃，并且移除冰浴。搅拌过夜后，添加冰乙酸(3.79g)，使得所有固体溶解并且形成深棕色溶液。将溶液在冰浴中冷却并且以保持反应温度不超过12℃的速度滴加5.25g30％过氧化氢(氧化剂)。将反应混合物搅拌90分钟，然后添加二乙醚(diethylether)(150ml)和水(100ml)。将水层分离并且用乙醚(ether)(2×100ml)萃取。将合并的有机物用100ml10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将萃取物干燥(mgso4)并且旋转蒸发至棕色油状物，其静置时形成褐色固体(7.95g)。将粗产物吸附至15g
实施例1中示例的方法可以用另外的格氏试剂进行，例如etmgx、memgx、i-prmgx、n-bumgx或phmgx，其中x为cl或br。所述方法还可以在如n-buli等金属-卤素交换试剂的存在下用如n-bumgx等格氏试剂进行。所述方法还可以用如b(oet)3或b(oi-pr)3等替代的硼酸酯来进行。该方法中使用的溶剂可以包括选自thf、2-methf、mtbe和二噁烷的那些溶剂。
实施例1中示例的方法中使用的氧化剂可以选自包括过氧化氢、过乙酸、和过氧化氢与乙酸的混合物的组。
实施例2：4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(iv)的制备
方法a：向250-ml烧瓶中投入6-溴吡啶-3-醇(v)(10g,57.5mmol)、4-氟苄腈(8.35g,69.0mmol)、碳酸钾(15.89g,115mmol)和dmf(50ml)。在90℃下加热反应20h，此时hplc分析表明反应完成。使反应混合物冷却至20℃，然后进一步冷却至0℃。添加水(150ml)，同时保持内部温度低于15℃(在添加水期间放热)。将所得悬浮液在20℃下搅拌1h并且过滤。将滤饼用水(2×25ml)冲洗以得到白色固体。将固体悬浮于95％乙醇(65ml)中并且加热至75℃以得到澄清溶液。使其经1h冷却至20℃，并且将所得白色悬浮液在20℃下搅拌2h。将悬浮液过滤，并且用95％乙醇(2×10ml)冲洗固体。将固体在真空下干燥以得到作为白色固体的期望产物(13.2g,83％收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝3.0hz,1h),7.73–7.63(m,2h),7.53(d,j＝8.6hz,1h),7.33–7.23(m,1h),7.14–7.00(m,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.13,151.47,142.54,136.81,134.47,130.10,129.12,118.33,118.23,107.56；esims:m/z277.1([m+h]+)。
方法b：向250-ml圆底烧瓶中投入6-溴吡啶-3-醇(v)(10g,57.5mmol)、4-硝基苄腈(8.94g,60.3mmol)、碳酸钾(15.9g,114.9mmol)和dmf(30ml)。在90℃下加热反应18h，此时hplc分析表明反应完成。使反应冷却至20℃，并且在低于50℃下用水(90ml)稀释。将所得悬浮液搅拌1h并且过滤。用水(2×50ml)冲洗滤饼以得到米黄色固体。将所得固体悬浮于etoh(40ml)中并且加热至75℃以得到澄清溶液。使其经2h冷却至20℃，并且在此温度下搅拌1h。将所得悬浮液过滤，并且用etoh(2×10ml)冲洗滤饼。将滤饼干燥以得到作为白色固体的期望产物(12.9g,82％收率)。mp：116至119℃。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝3.0hz,1h),7.67(d,j＝8.8hz,2h),7.53(d,j＝8.6hz,1h),7.29(dd,j＝8.7,2.9hz,1h),7.07(d,j＝8.8hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.13,151.47,142.55,136.81,134.48,130.13,129.13,118.34,107.55。esims:m/z277.0([m+h]+)。
实施例2中示例的方法可以在选自二甲基亚砜(dmso)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基甲酰胺(dmf)和n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)的一种以上的溶剂中进行。该方法中使用的碱可以包括如碳酸钾和碳酸铯等金属碳酸盐，如nah等金属氢化物，如naoh和koh等金属氢氧化物，以及金属碳酸氢盐。
实施例2中示例的方法可以在约室温与约120℃之间进行。
实施例3：2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(iii)的制备
方法a：在氮气下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(12.27ml,94mmol)和铜粉末(14-25μm,9.60g,151mmol)添加至4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(iv)(20g,72.0mmol)在dmf(140ml)中的溶液中。将所得棕色悬浮液在60℃下在氮气下加热18h，此时hplc分析表明反应完成。将混合物冷却至20℃，并且添加mtbe(280ml)。将所得混合物搅拌10min并且通过
方法b：在氮气下向15l夹套反应器中添加4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苄腈(iv)(900g,3173mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(541ml,4125mmol)、铜(423g,6664mmol)和dmso(4500ml)以得到棕色悬浮液。在40℃下加热反应8h，此时hplc分析表明反应完成。使其冷却至20℃，并且添加mtbe(4000ml)。将混合物搅拌30min并且通过
实施例3中示例的方法可以在选自dmso、dmf、thf和nmp的一种以上的溶剂中并且用如铜等金属进行。
实施例3中示例的方法可以在约室温与约100℃之间进行。
实施例4：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)的制备
方法a：将镁屑(3.47g,143mmol)在thf(250ml)中的悬浮液在氮气下加热至35℃。将一部分1-溴-2,4-二氟苯(1ml,8.85mmol)添加至反应器中，并且将所得混合物在35℃下加热30min以引发反应。将反应混合物冷却至30℃，并且将剩余的1-溴-2,4-二氟苯(16.4ml,145.15mmol)在28至32℃下经30min添加至反应器中。在30℃下搅拌反应2小时，此时观察到mg完全消耗。将反应冷却至低于0℃，并且经30min在低于5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(iii)(35g,110mmol)在thf(100ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应1h，并且在低于10℃下(ph＝1-2)淬灭至2nhcl溶液(150ml)中。在20℃下搅拌反应18h，此时hplc分析表明仍有约10％半缩酮中间体(iia)残留。将其在30℃下进一步搅拌5h，此时hplc分析表明半缩酮(iia)中间体完全消耗。分离各层，并且用etoac(100ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和nahco3溶液(100ml)洗涤，经由无水na2so4干燥，过滤，并且浓缩以得到浅褐色固体(45.6g)。在60℃下将固体溶解于etoac(60ml)中，并且添加庚烷(100ml)。接种混合物并且在20℃下搅拌18h以得到悬浮液。将悬浮液过滤并且将固体干燥以得到作为白色固体的期望产物(25.5g)。将滤液浓缩并且由mtbe(50ml)和庚烷(100ml)重结晶以在干燥后得到浅棕色固体(14.1g)，得到90％的合并收率。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(d,j＝2.7hz,1h),8.08(td,j＝8.4,6.4hz,1h),7.87(d,j＝8.6hz,1h),7.75–7.66(m,2h),7.54(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),7.17–7.08(m,2h),7.01(dddd,j＝8.6,7.6,2.5,0.9hz,1h),6.84(ddd,j＝11.0,8.6,2.4hz,1h)；esimsm/z387.0([m+h]+)。
方法b：将镁屑(107g,4.3mol)在thf(6000ml)中的悬浮液在氮气下加热至35℃。在35℃下将一部分1-溴-2,4-二氟苯(32ml,0.28mol)添加至反应器中，并且将所得混合物在35℃下加热30min以引发反应。将反应混合物冷却至15℃，并且将剩余的1-溴-2,4-二氟苯(500ml,4.45mol)在15至20℃下经80min添加至反应器中。将反应在20℃下搅拌1h并且冷却至-20℃。经40min在低于-5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(iii)(1052g,3.07mol)在thf(100ml)中的溶液。用thf(200ml)冲洗容器和加料漏斗，并且将冲洗溶剂添加至反应中。将反应在-20℃下搅拌2h，并且在低于10℃下淬灭至4nhcl溶液(1500ml)中。使反应升温至20℃并且搅拌16h，此时hplc分析表明反应完成。分离各层，并且用mtbe(3×400ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和nahco3溶液(2×1000ml)、盐水(2×1000ml)、和水(1000ml)洗涤。将有机层干燥，过滤并且浓缩以得到棕色固体(1264g)。将所得固体悬浮于3:1庚烷/mtbe(1000ml)中并且在60℃下加热1h。将所得悬浮液冷却至周围温度(ambienttemperature)并且过滤。将固体悬浮于3:1庚烷/mtbe(1000ml)中并且在60℃下加热1h。将所得悬浮液冷却至周围温度并且过滤以在干燥后得到作为褐色固体的期望产物(1080g,86％收率)。分离产物的分析与之前获得的样品的分析一致。
实施例4中示例的方法(方法a和b)可以在选自二乙醚、四氢呋喃(thf)、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、甲苯、二噁烷和甲基叔丁基醚(mtbe)的一种以上的作为非质子溶剂的溶剂中进行。
实施例4中示例的方法(方法a和b)可以用有机金属试剂来进行，所述有机金属试剂为通过2,4-二氟-1-溴苯与镁、如正丁基锂等烷基锂试剂、或如异丙基氯化镁等格氏试剂中的一者的反应形成的芳基格氏试剂或芳基锂试剂。
实施例4中示例的方法(方法a和b)可以在约-80℃与约50℃之间进行。
式iia的半缩酮可以在该方法中作为中间体分离以在某些反应条件(例如参见方法c)下制备式ii的化合物。向式iia的半缩酮中添加酸(例如参见方法d)或者在升高的温度下将其加热(例如参见方法e)使得其转化为期望的式ii的产物。
实施例4中示例的方法(方法a-d)中使用的适合的酸可以包括hcl、hbr、h2so4、h3po4、hno3、乙酸、三氟乙酸、及其混合物。
方法c：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基-1,1-二氟-2-羟乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(iia)的制备
将镁屑(0.458g,18.85mmol)在thf(25ml)中的悬浮液在氮气下加热至35℃。将一部分1-溴-2,4-二氟苯(0.25ml,2.99mmol)添加至反应器中，并且将所得混合物在35℃下加热30min以引发反应。将反应混合物冷却至30℃，并且将剩余的1-溴-2,4-二氟苯(1.46ml,17.43mmol)在低于35℃下添加至反应器中。在30℃下搅拌反应2h，此时观察到mg完全消耗。将反应冷却至低于0℃，并且在低于5℃下添加2-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(ii)(5.0g,15.71mmol)在thf(25ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应1h，并且在低于10℃下淬灭至2nhcl溶液(24ml)中。将反应混合物用水(30ml)稀释并且用etoac(50ml)萃取。将有机层浓缩以得到半固体。将粗产物在加热下溶解于etoac(5ml)中，并且经15min添加庚烷(40ml)以得到黄色悬浮液。将混合物在20℃下搅拌1h并且过滤。将固体用庚烷(2×10ml)冲洗并且空气干燥以得到作为黄色固体的期望产物(5.1g,75％收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(d,j＝2.7hz,1h),7.89–7.77(m,2h),7.75–7.67(m,2h),7.59–7.49(m,1h),7.25(s,1h),7.17–7.10(m,2h),6.95(tdd,j＝8.7,2.6,0.9hz,1h),6.85(ddd,j＝11.4,8.9,2.6hz,1h),3.66(dq,j＝9.6,7.1hz,1h),3.33(dq,j＝9.6,7.0hz,1h),1.04(t,j＝7.1hz,3h)；esimsm/z433.1([m+h]+)。
方法d：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)的制备
将4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基-1,1-二氟-2-羟乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(iia)的样品(200mg,0.463mmol)溶解于2nhcl(1ml)和thf(2ml)中并且在20℃下搅拌18h。将其用nahco3中和至ph6-7并且用etoac萃取。将有机层浓缩至干燥以得到作为黄色油状物的期望产物。分离产物的分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法e：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)的制备
将4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-2-乙氧基-1,1-二氟-2-羟乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(iia)的样品(8.8g,20.35mmol)悬浮于甲苯(30ml)中并且在105℃下加热8h。将其冷却至20℃并且在减压下浓缩以得到黄色油状物。将残余物溶解于etoac(8ml)中，并且添加庚烷(64ml)。将混合物搅拌2h并且过滤。将滤饼用庚烷(2×20ml)冲洗并且干燥以得到浅黄色固体(5.8g,74％收率)。分离产物(ii)的分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
实施例5：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)的制备
方法a：在低于5℃下，将碳酸钾(32.6g,236mmol)投入至碘化三甲基氧化锍(26.5g,118mmol)在nmp(190ml)中的悬浮液中，并且在20℃下搅拌反应2h以得到白色悬浮液。一次性(inoneportion)添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(38g,94mmol)，并且在35℃下在n2下搅拌反应18h，此时hplc分析表明原料完全地转化为环氧化物中间体(ia)。添加1h-1,2,4-三唑(8.56g,123mmol)，并且在60℃下搅拌反应18h，此时hplc分析显示残留约10％环氧化物中间体(ia)。在80℃下进一步搅拌反应1h，此时hplc分析表明反应完成。使混合物冷却至20℃并且倒入至冰水(1200ml)中。将所得悬浮液过滤，并且将固体溶解于dcm(1200ml)中。将溶液用盐水(2×300ml)洗涤并且将有机层浓缩至约200ml。使用etoac/己烷作为洗脱液通过柱层析法(750g二氧化硅)将所得溶液纯化，以得到作为淡黄色发泡体的期望产品(39.2g,85％收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.7hz,1h),8.15(d,j＝1.0hz,1h),7.74(s,1h),7.73–7.67(m,2h),7.58(dd,j＝8.7,0.6hz,1h),7.51–7.44(m,1h),7.42(dd,j＝8.7,2.8hz,1h),7.15–7.03(m,2h),6.81–6.68(m,2h),6.27(s,1h),5.40(d,j＝14.4hz,1h),4.93–4.82(m,1h)；esimsm/z470.0([m+h]+)。
方法b：向100-ml、3颈圆底烧瓶中投入碘化三甲基氧化锍(0.356g,1.618mmol)和nmp(5ml)。在低于25℃下添加naot-bu(0.143g,1.488mmol)，并且在20℃下搅拌反应1h。将反应冷却至低于-15℃并且添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(0.5g,1.294mmol)。在低于-10℃下搅拌反应1h，此后hplc分析表明原料已经完全地转化为环氧化物中间体(ia)。添加1h-1,2,4-三唑(0.103g,1.488mmol)和naot-bu(0.143g,1.488mmol)，并且在40℃下加热反应6h。将反应冷却至20℃并且添加水(20ml)。将混合物用etoac(2×20ml)萃取。将有机物浓缩至干燥并且通过柱层析法(40g二氧化硅，经5个柱体积0-60％etoac/己烷，保持5个体积)纯化。将包含纯产物的级分浓缩以得到无色油状物(400mg,66％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法c：向100-ml、3颈圆底烧瓶中投入溴化三甲基氧化锍(0.560g,3.24mmol)和nmp(5ml)。在低于25℃下添加k2co3(1.073g,7.77mmol)，并且在20℃下搅拌反应1h。添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(1.0g,2.59mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此后hplc分析表明反应不完全。将其在35℃下进一步搅拌4h，此后hplc分析表明原料被消耗。添加1h-1,2,4-三唑(0.215,3.11mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此时hplc分析表明反应不完全。将其在35℃下进一步加热4h，并且冷却至20℃。添加水(20ml)，并且将反应混合物搅拌30min以得到胶状沉淀物，通过倾析掉溶剂将其分离。粗产物通过柱层析法(40g二氧化硅，经10min0-50％etoac/己烷，保持15min)纯化。将包含纯产物的级分浓缩以得到白色发泡体(0.89g,73％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法d：向100-ml、3颈圆底烧瓶中投入氯化三甲基氧化锍(0.832g,6.48mmol)和nmp(10ml)。在低于25℃下添加k2co3(2.146g,15.554mmol)，并且在20℃下搅拌反应1h。添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(2.0g,5.18mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此后hplc分析表明原料被完全地消耗。添加1h-1,2,4-三唑(0.43g,6.11mmol)，并且在20℃下搅拌反应18h，此时hplc分析表明反应完全。添加水(25ml)，并且将反应混合物搅拌30min以得到胶状沉淀物，通过倾析掉溶剂将其分离。粗产物通过柱层析法(80g二氧化硅，经10min0-50％etoac/己烷，保持15min)纯化。将包含纯产物的级分浓缩以得到白色发泡体(1.5g,62％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法e：向夹套设定为25℃的250ml夹套反应器中添加溴化三甲基氧化锍(6.16g,35.6mmol)、碳酸钾(11.18g,81mmol)和dmso(37.5ml)。将浆料搅拌30min，然后添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(12.5g,32.4mmol)并且将夹套加热至55℃。1h之后，添加1h-1,2,4-三唑(2.458g,35.6mmol)，并且将混合物在55℃下搅拌5h。将夹套调低至25℃并且将125mlmtbe添加至反应中，然后添加125ml水。将混合物剧烈搅拌30min，然后使其沉降。除去水层，并且将125ml水添加至有机层中，并且使两者混合15min。添加25mlmtbe和10ml饱和盐水并且将各层混合2分钟，然后使其沉降。从反应器除去水层。将反应器安装有蒸馏头并且将夹套设定为65℃。在塔顶常压蒸馏出82g溶剂(约115ml)，然后添加甲醇(53g,约70ml)。继续蒸馏直至塔顶温度为65℃，并且已经在塔顶蒸馏出总计130g溶剂(约110gmtbe和约20gmeoh；33g甲醇残留在反应器中)。将夹套冷却至60℃并且滴加水(3.4g)。然后将混合物用化合物i接种。缓慢地添加额外的水(3.2g)，导致更多固体沉淀。将浆料经4h冷却至20℃。在20℃下搅拌1h后，将固体通过过滤分离，并且用母液洗涤反应容器以清除固体。将固体用2:1甲醇/水w/w(2×10ml)洗涤。将固体空气干燥至恒定质量以得到作为褐色固体的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)(10.08g,20.40mmol,63.0％收率)。分析数据与之前获得的样品的分析数据一致。
方法f：向设定为25℃的250ml夹套反应器中添加溴化三甲基氧化锍(6.16g,35.6mmol)、碳酸钾(11.18g,81mmol)、thf(62.6ml)和水(12.51ml)。将该浆料在25℃下搅拌15min，然后添加4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(ii)(12.5g,32.4mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将夹套冷却至25℃，添加水(37.5ml)并且将各层混合5min。从反应器除去水层。在夹套为85℃的情况下常压蒸馏有机层。在塔顶蒸馏出40ml后，添加37.5mldmso。继续蒸馏，仅5ml多的溶剂来到塔顶。将夹套冷却至55℃，在反应混合物中留下约20mlthf。添加碳酸钾(11.18g,81mmol)，随后添加1h-1,2,4-三唑(2.458g,35.6mmol)。在55℃下搅拌反应5h，然后添加mtbe(125ml)和水(125ml)并且混合15min。分离各层。用125ml水和20ml盐水的混合物洗涤有机层。将留在夹套反应器中的有机层常压蒸馏。在塔顶蒸馏出67g溶剂后，添加55.7g甲醇，并且继续蒸馏直至47g多的溶剂来到塔顶。将深棕色溶液冷却至60℃，然后缓慢添加3.02g水，并且接种混合物。添加额外的8.5g水，得到约3:1甲醇/水w/w。将混合物经2h冷却至20℃，并且将浆料保持在20℃下过夜。将形成的固体通过过滤而分离，用母液洗涤反应器。将固体用3:1甲醇/水w/w(20g)洗涤并且空气干燥至恒定质量，得到作为褐色固体的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈(i)(11.62g,24.76mmol,77％收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝2.7hz,1h),8.36(s,1h),7.99–7.89(m,2h),7.71(s,1h),7.69(dd,j＝8.7,2.8hz,1h),7.51(d,j＝8.7hz,1h),7.30–7.19(m,3h),7.13(ddd,j＝12.0,9.2,2.6hz,1h),7.05(s,1h),6.88(td,j＝8.5,2.6hz,1h),5.35(d,j＝14.6hz,1h),4.83(d,j＝14.6hz,1h)。19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-102.83(td,j＝22.5,21.9,9.2hz),-107.66(dd,j＝21.7,13.5hz),-110.46(d,j＝9.4hz)。esimsm/z470.2[(m+h)+]。
实施例5中示例的方法可以在范围为约-20℃至约100℃，或者约20℃至约80℃的温度下进行。
可以用于实施例5中示例的方法中的溶剂可以包括二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、环丁砜、水和n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)中的至少一种。
可以用于实施例5中示例的方法中的碱可以包括例如碳酸钾和碳酸钠等金属碳酸盐，例如叔丁醇钾等金属醇盐，或者例如碳酸氢钠和碳酸氢钾等金属碳酸氢盐。