技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种拉西地平化合物及其制备方法。
背景技术：
拉西地平是为特异、强效持久的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要选择性的阻滞血管平滑肌的钙通道，扩张周围动脉，减低周围血管阻力，减低心脏后负荷，降低血压，是一种理想的抗高血压药物，具有剂量小、起效快、降压作用强、不良反应发生率低等明显优点。目前，拉西地平采用化学方法合成，合成方法存在收率低、生产周期长，生产成本高，产品不够稳定，有效期短等不足，并且性状为无定形粉末，溶出性能不好，影响疗效。
技术实现要素：
本发明为克服上述不足，对拉西地平合成工艺进行了探索和优化，在关键步骤采用二氧化钛为催化剂，在微波辐射下进行合成，在超声条件下进行结晶，获得了一种新的拉西地平二水合物晶体，反应条件温和，产品收率提高，反应时间缩短，成本降低，产品稳定性增加，产品有效期延长，溶出性能得到改善，提高了疗效，取得了满意效果。
发明实施方案如下：
将52.4份的三苯基膦和45.0份的氯乙酸叔丁酯，置微波反应釜中，加入甲苯200份，二氧化钛1份，选择微波频率2250MHz，升温至105～110℃，反应1小时，冷却，过滤，滤饼用适量异丙醚洗涤，干燥得到白色固体，加水100份，搅拌10分钟，滴加氢氧化钠溶液，过滤，干燥，得到白色固体，加入二氯甲烷，制成三苯亚膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液；将邻苯二甲醛5.0份加入二氯甲烷50份，在冰盐浴中，滴加三苯亚膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液，反应40分钟，蒸出二氯甲烷，滤饼用适量异丙醚洗涤，蒸出异丙醚得黄色油状物，加入氨基巴豆酸乙酯12份，硫酸铵1份，溶于适量无水乙醇中，在冰盐浴中，反应1.5小时，将反应物加入碳酸氢钠水溶液中，得黄褐色固体，过滤，干燥，置超声反应釜中，加入乙酸乙酯200份，加热溶解，趁热过滤，选择超声频率15kHz，冷却，有结晶体析出，抽滤，干燥，得拉西地平二水合物晶体。
本发明方案和现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是：
1 选用二氧化钛、硫酸铵为催化剂，提高了反应收率，降低了生产成本。
2 选用微波辐射进行化学合成反应，缩短了反应时间，降低了生产成本。
3 选用超声析晶，得到新的拉西地平二水合物晶体，增加了产品稳定性，延长了产品有效期，增强了溶出性能，提高了疗效。
本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关规范解释为准。
上述发明方案中所述的“份”指重量份。
上述发明方案中设备的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家设备说明书规定即可实现本发明。
上述发明方案中如未指明温度、压力，皆指常温、常压，冷却未指明冷却温度，指冷至室温。
上述发明方案中溶液如未指明浓度，皆指饱和溶液。
上述实施方案所提到的原料如下：
三苯基膦:CAS号: 603-35-0；企业标准；
氯乙酸叔丁酯:CAS号: 107-59-5；企业标准；
甲苯:CAS号: 108-88-3；中国药典2015年版四部标准；
二氧化钛：CAS号: 1317-80-2；中国药典2015年版四部标准；
氢氧化钠：CAS号:1310-73-2；中国药典2015年版四部标准；
二氯甲烷：CAS号: 75-09-2；中国药典2015年版四部标准；
邻苯二甲醛：CAS号: 643-79-8；企业标准；
氨基巴豆酸乙酯：CAS号: 7318-00-5；企业标准；
硫酸铵：CAS号: 7783-20-2；中国药典2015年版四部标准；
乙醇：CAS号: 64-17-5；中国药典2015年版四部标准；
碳酸氢钠：CAS号: 144-55-8；中国药典2015年版四部标准；
以上拉西地平所用到的原料无特殊要求，均可从医药公司购买得到，只要满足质量标准均可用来实施本发明。
上述实施方案所提到的关键设备如下：
超声化学反应仪：频率5kHz～100kHz，功率50～5000W；
微波化学反应仪：频率2000MHz～3000 MHz，功率1000～5000W；
以上拉西地平所用到的设备无特殊要求，市场均有销售，只要满足参数范围均可用来实施本发明。
四 具体实施方式
本发明的具体实施例
将52.4g的三苯基膦和45.0g的氯乙酸叔丁酯，置微波反应釜中，加入甲苯200g，二氧化钛1g，选择微波频率2450MHz，升温至105～110℃，反应1小时，冷却，过滤，滤饼用适量异丙醚洗涤，干燥得到白色固体，加水100g，搅拌10分钟，滴加氢氧化钠溶液，过滤，干燥，得到白色固体，加入二氯甲烷，制成三苯亚膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液；将邻苯二甲醛5.0g加入二氯甲烷50g，在冰盐浴中，滴加三苯亚膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液，反应40分钟，蒸出二氯甲烷，滤饼用适量异丙醚洗涤，蒸出异丙醚得黄色油状物，加入氨基巴豆酸乙酯12g，硫酸铵1g，溶于适量无水乙醇中，在冰盐浴中，反应1.5小时，将反应物加入碳酸氢钠水溶液中，得黄褐色固体，过滤，干燥，置超声反应釜中，加入乙酸乙酯200g，加热溶解，趁热过滤，选择超声频率15kHz，冷却，有结晶体析出，抽滤，干燥，得拉西地平二水合物晶体，收率82.45%。
以上实施例说明，采用本发明实施方案可以制成拉西地平二水合物晶体，下面以实施例制得的拉西地平二水合物晶体考察本发明的实际效果：
1 本发明方案制备的拉西地平分子式与晶形测定。
按中国药典2015年版四部0661热重分析法测定，结果表明本发明方案制备的拉西地平为二水合物，分子式为C26H33NO6.2H2O,分子量491.59；
按中国药典2015年版四部0451X射线衍射法测定，表明本发明方案制备的拉西地平为晶态结构。
2本发明方案制备拉西地平与采用现有技术方法制备拉西地平生产周期对比。
表1生产周期对比表
上述结果表明, 本发明制备拉西地平比采用现有技术方法制备拉西地平生产周期显著缩短。
3 本发明方案制备拉西地平与采用现有技术方法制备拉西地平生产成本对比。
表2 生产成本对比表
上述结果表明, 本发明制备拉西地平比采用现有技术方法制备拉西地平生产成本显著降低。
4本发明方案制备拉西地平与采用现有技术方法制备拉西地平总收率对比。
表3 总收率对比表
上述结果表明, 本发明制备拉西地平比采用现有技术方法制备拉西地平总收率显著提高，进一步降低生产成本。
5 本发明方案制备拉西地平与采用现有技术制备拉西地平有效期对比。
按中国药典2015年版四部附录，取本发明方案制备的拉西地平样品和现有技术制备的拉西地平样品置于温度25℃±2℃，RH60%±10%环境中，于第0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样，按照拉西地平标准进行检测。
结果：
表4 有效期对比表
上述结果表明, 本发明制备拉西地平比采用现有技术制备拉西地平有效期限显著延长，稳定性增加。
6本发明方案制备拉西地平与采用现有技术方法制备拉西地溶出性能对比。
方法：采用实施例一原料和市售拉西地平原料，分别采用相同处方制成拉西地平片，按中国药典2015年版四部0931测定溶出度。
表5 溶出度对比表
上述结果表明, 本发明制备拉西地平片比采用现有技术方法制备拉西地平片溶出度显著提高，p≤0.01.
7 发明方案制备的拉西地平安全性试验。
按照国家食品药品监督管理局公布的《化学药物急性、长期毒性研究技术指导原则》所附方法进行试验。
结果：
本发明方案制备的拉西地平对试验白鼠未发现急性、长期毒性反应，作用安全可靠。