本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。
背景技术：
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：
艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司Chugai Pharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。
专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。
专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：
以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的制备方法。
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人同时提出一份专利申请，该专利申请公开了一种艾乐替尼的制备方法[文件代号(B1-1)]，其中涉及的关键中间体是4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种艾乐替尼中间体的制备方法。所述艾乐替尼中间体的化学名称为4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，化学结构式如式(I)所示：
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
所述艾乐替尼中间体的制备方法包括如下步骤：
(1)制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：将2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，反应式为：
(2)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：将5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，反应式为：
(3)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，反应式为：
(4)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中进行水解反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，反应式为：
(5)制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，反应式为：
优选地，步骤(1)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。
优选地，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(3)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(4)所述的碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇；其中，2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、碱试剂、溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(10.0～25.0)∶(5.0～10.0)。
优选地，步骤(5)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯；所述的溶剂为甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；其中，2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸、丙二酸单叔丁酯、氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂之间的摩尔比为1.0∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.2)∶(4.0～5.6)∶(1.1～1.2)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(1)所述的三氟甲磺酸酯化反应的温度为0～25℃，反应时间为1～4小时；步骤(2)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(3)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时；步骤(4)所述的水解反应的温度为60～90℃，反应时间为6～12小时；步骤(5)所述的缩合反应的温度为60～80℃，反应时间为2～4小时。
下面对本发明作进一步说明：
本发明所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，首先以2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯为原料，通过与三氟甲基磺酸酐进行的三氟甲磺酸酯化反应得到相应的三氟甲磺酸酯化合物，接着与另一原料4-(4-哌啶基)吗啉进行取代反应，制备得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，接着进行双甲基化反应和水解反应，得到的2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯进行缩合反应，制备得到艾乐替尼中间体4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，该路线方法设计合理，原料价廉易得，反应条件容易有效控制。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药生产的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。
具体实施方式
实施例1
A)制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：
2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯(10.0g,48.0mmol)溶于三乙胺(9.7g,95.9mmol)，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(18.3g,64.9mmol)，20℃搅拌反应2小时，经过后处理和纯化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，浅黄色固体(15.8g)，收率97％。
B)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：
5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯(15.0g,44.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(16.9g,99.3mmol)、甲醇钠(6.0g,111.1mmol)，反应混合物100℃搅拌反应12小时，反应液降至室温，加入水(180mL)，冷却至0℃析晶3小时，过滤，得2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固体(15.2g)，收率96％。
C)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(15.0g,41.6mmol)溶于甲醇(200mL)，缓慢加入甲醇钠(5.4g,100.0mmol)，冷却至0℃左右，滴加碘甲烷(14.2g,100.0mmol)，反应混合物70℃搅拌反应4小时，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，类白色固体(13.9g)，收率86％。
D)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(13.5g,34.8mmol)溶于甲醇(30mL)，加入氢氧化钠溶液(NaOH＝1.7g；水5.0g)，加热至75℃反应9小时，降至室温，经过后处理和纯化，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，类白色固体(12.2g)，收率97％。
E)制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(12.0g,33.3mmol)和丙二酸单叔丁酯(8.5g,53.1mmol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)，加入氯化镁(3.5g,36.8mmol)、三乙胺(16.2g,160.1mmol)、N,N’-羰基二咪唑(6.2g,38.2mmol)，加热至70℃反应3小时，降至室温，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸至干，异丙醇重结晶，得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固体(12.0g)，收率79％。
实施例2
A)制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：
2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯(12.0g,57.6mmol)溶于N,N-二异丙基乙胺(18.6g,143.9mmol)，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(24.4g,86.5mmol)，25℃搅拌反应1小时，经过后处理和纯化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，浅黄色固体(18.6g)，收率95％。
B)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：
5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯(18.0g,52.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(350mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(24.3g,142.7mmol)、乙醇钠(10.8g,158.7mmol)，反应混合物110℃搅拌反应6小时，反应液降至室温，加入水(200mL)，冷却至0℃析晶3小时，过滤，得2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固体(16.4g)，收率86％。
C)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(16.0g,44.4mmol)溶于甲醇(200mL)，缓慢加入乙醇钠(9.1g,133.2mmol)，冷却至0℃左右，滴加碘甲烷(18.9g,133.2mmol)，反应混合物80℃搅拌反应2小时，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，类白色固体(16.2g)，收率94％。
D)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(16.0g,41.2mmol)溶于乙醇(60mL)，加入氢氧化钾溶液(KOH＝3.2g；水7.5g)，加热至80℃反应6小时，降至室温，经过后处理和纯化，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，类白色固体(14.2g)，收率96％。
E)制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(14.0g,38.8mmol)和丙二酸单叔丁酯(11.2g,69.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，加入氯化镁(4.4g,46.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(28.0g,216.6mmol)、N,N’-二环己基碳二亚胺(9.6g,46.5mmol)，加热至80℃反应2小时，降至室温，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸至干，异丙醇重结晶，得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固体(15.4g)，收率87％。
实施例3
A)制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：
2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯(2.0g,9.6mmol)溶于吡啶(1.2g,15.2mmol)，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(3.3g,11.7mmol)，0℃搅拌反应4小时，经过后处理和纯化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，浅黄色固体(2.6g)，收率80％。
B)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：
5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯(2.5g,7.3mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(2.3g,13.5mmol)、异丙醇钠(1.2g,14.6mmol)，反应混合物90℃搅拌反应18小时，反应液降至室温，加入水(30mL)，冷却至0℃析晶3小时，过滤，得2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固体(2.0g)，收率76％。
C)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(2.0g,5.6mmol)溶于异丙醇(50mL)，缓慢加入异丙醇钠(0.9g,11.0mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(1.6g,11.3mmol)，反应混合物60℃搅拌反应6小时，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，类白色固体(1.5g)，收率70％。
D)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(1.5g,3.9mmol)溶于异丙醇(3mL)，加入氢氧化锂溶液(LiOH＝0.11g；水0.5g)，加热至60℃反应12小时，降至室温，经过后处理和纯化，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，类白色固体(1.3g)，收率92％。
E)制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：
2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(1.3g,3.6mmol)和丙二酸单叔丁酯(0.9g,5.6mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(40mL)，加入氯化镁(0.4g,4.2mmol)、吡啶(1.2g,15.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.8g,4.2mmol)，加热至60℃反应4小时，降至室温，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸至干，异丙醇重结晶，得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固体(1.3g)，收率79％。