一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法与流程

本发明涉及一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法。

背景技术：

专利WO2005062897(同族专利US20050171080A1)报道了依折麦布晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和无定形及其制备方法。上述专利中宣称晶型Ⅰ的特征2θ值为13.8±0.1、15.8±0.1、24.5±0.1、26.3±0.1。上述专利描述了一种由化合物1制备依折麦布晶型1(化合物2)的方法，如下：

步骤1：将甲苯(187ml)加入化合物1(25g)中，然后加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(15.1ml)和氟化四丁铵(1.3g)，在25～35℃保持反应30～60分钟；

步骤2：用醋酸淬灭步骤1中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品；

步骤3：将步骤2所得粗品加入甲醇(38ml)和2N硫酸溶液(25ml)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀；

步骤4：过滤，用甲醇(25ml)和水(25ml)洗涤，在25～35风℃干10～40小时得依折麦布晶型1。

表一为化合物1和化合物2的化学式：

表一：

技术实现要素：

本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，旨在减少依折麦布晶型Ⅰ的反应副产物，提高产品质量和收率。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，其特征在于，包括如下步骤：

S101、将甲苯加入化合物1中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵进行反应；

S102、在氮气保护下，用醋酸淬灭步骤S101中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品；

S103、将所得粗品加入异丙醇和2N硫酸溶液的混合溶液中进行沉淀；

S104、过滤，洗涤及干燥后得到成品。

进一步：步骤S101中，甲苯与化合物1的体积重量比为7-9L/kg，双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵的体积重量比为49-50L/kg。

进一步：步骤S101中，反应温度为28-32℃，反应时间为160-200分钟。

进一步：步骤S102中，按体积计醋酸添加量为步骤S101中甲苯添加量的0.01-0.015倍。

进一步：步骤S103中，异丙醇和2N硫酸溶液的体积比为9.5-10.2。

进一步：步骤S103中，温度为25～35℃，时间为30～60。

进一步：步骤S104中，异丙醇和水的体积比为0.18-0.22。

进一步：步骤S104中，干燥时间45～50℃，干燥时间5-7小时。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本方法操作方便，产品的质量与收率均提高，节约成本，利于商业化生产。

附图说明

图1为实施例一中依折麦布晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图。

图2为实施例一中依折麦布晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图特征峰列表。

具体实施方式

一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤：

S101、将甲苯加入化合物1中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵进行反应；

S102、在氮气保护下，用醋酸淬灭步骤S101中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品；

S103、将所得粗品加入异丙醇和2N硫酸溶液的混合溶液中进行沉淀；

S104、过滤，洗涤及干燥后得到成品。

步骤S101中，甲苯与化合物1的体积重量比为7-9L/kg，双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵的体积重量比为49-50L/kg。

步骤S101中，反应温度为28-32℃，反应时间为160-200分钟。

步骤S102中，按体积计醋酸添加量为步骤S101中甲苯添加量的0.01-0.015倍。

步骤S103中，异丙醇和2N硫酸溶液的体积比为9.5-10.2。

步骤S103中，温度为25～35℃，时间为30～60。

步骤S104中，异丙醇和水的体积比为0.18-0.22。

步骤S104中，干燥时间45～50℃，干燥时间5-7小时。

实施例一：制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤，S101：将甲苯(240L)加入化合物1(30kg)中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(19.8L)和氟化四丁铵(0.40Kg)，在30℃保持反应180分钟；

S102：在氮气保护下，用醋酸(3.0L)淬灭步骤1中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品；

S103：将所得粗品加入异丙醇(150L)和2N硫酸溶液(15.2L)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀；

S104：过滤，用异丙醇(5.0L)和水(25.0L)洗涤，在45～50℃干燥6小时得依折麦布晶型1。

本发明中，将反应釜与氮气钢瓶连接，在加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(19.8L)和氟化四丁铵(0.40Kg)时，打开钢瓶阀门并一直通入氮气至用醋酸淬灭反应溶液。终产品的干燥步骤中，将干燥温度升温至45～50℃，干燥时间从10～40小时缩短至6小时。

产品收率(w/w)：从约35％提高至85％；终产品纯度(HPLC法)：≥99.0％；终产品水分(KF法)：≤0.1％。表二为本方法制备的产品与文献所得产品2θ值对比：

表二：

实施例二：制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤，S101：将甲苯(230L)加入化合物1(25kg)中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(17.5L)和氟化四丁铵(0.35Kg)，在28℃保持反应160分钟；

S102：在氮气保护下，用醋酸(2.53L)淬灭步骤1中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品；

S103：将所得粗品加入异丙醇(138L)和2N硫酸溶液(14L)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀；

S104：过滤，用异丙醇(4.0L)和水(21.0L)洗涤，在45～50℃干燥5小时得依折麦布晶型1。

实施例三：制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤，S101：将甲苯(250L)加入化合物1(35kg)中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(22.3L)和氟化四丁铵(0.45Kg)，在32℃保持反应200分钟；

S102：在氮气保护下，用醋酸(3.75L)淬灭步骤1中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品；

S103：将所得粗品加入异丙醇(160L)和2N硫酸溶液(16.5L)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀；

S104：过滤，用异丙醇(5.5L)和水(30.0L)洗涤，在45～50℃干燥7小时得依折麦布晶型1。

以上所述仅为本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅限于上述实施方式，凡是属于本发明原理的技术方案均属于本发明的保护范围。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的原理的前提下进行的若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。